CN115607730B

CN115607730B - 一种可降解的仿生人工气管

Info

Publication number: CN115607730B
Application number: CN202211515814.XA
Authority: CN
Inventors: 张海军; 顾健美; 王燕; 袁坤山
Original assignee: Shandong Branden Medical Devices Co Ltd
Current assignee: Shandong Branden Medical Devices Co Ltd
Priority date: 2022-11-30
Filing date: 2022-11-30
Publication date: 2023-02-17
Anticipated expiration: 2042-11-30
Also published as: CN115607730A

Abstract

本发明公开了一种可降解的仿生人工气管，属于医疗器械领域，包括C型环支架、管状通道、外周胶原蛋白和抗增生药物涂层。C型环支架由聚己内酯和羟基磷灰石构成的复合材料制成；C型环支架内设置管状通道；管状通道由可降解高分子材料制作；C型环支架与管状通道通过可吸收缝合线固定；仿生人工气管外周涂覆胶原蛋白，两端设置抗增生药物涂层。C型环支架模拟人体软骨环，可防止气管塌陷，羟基磷灰石可促进骨组织再生；管状通道可实现密闭通气且具有伸缩弹性；选用材料具有良好生物相容性和可降解性。综上所述，本发明提供的人工气管是一种移植后不会出现气管塌陷、移位、狭窄的可降解人工气管，对缺损气管功能维持和组织再生具有积极作用。

Description

一种可降解的仿生人工气管

技术领域

本发明涉及医疗器械领域，具体来说涉及一种可降解的仿生人工气管。

背景技术

近年来，气管肿瘤、颈部外伤、气管插管等各种原因导致气管病变的病人数目不断增加。在进行外科治疗时，其理想方法是将病变气管节段性切除并行一期对端吻合。由于气管本身解剖结构的特殊性，当环行切除气管超过50mm~60mm时，会出现直接吻合困难等问题，需通过植入气管替代物才能重建气管的连续性以维持气道畅通。气管外科重建主要通过自体组织重建、异体气管移植、人工气管假体和组织工程气管来完成。利用自体组织构建气管，气管的生物学、结构和力学强度等无法达到使用要求，且存在手术创伤；异体气管移植的主要问题是供体有限并且存在着免疫排斥问题；利用组织工程培养气管的技术尚且不成熟，并且通常来说耗时较长，对于急症病人并不适用。人工气管是一种管状医疗器材，在经过适当处理后移植到人体气管切除处，能够对周围组织产生持续而均匀的支撑力，以维持气道的畅通，且不受供体限制，无需长时间等待，是一种前景广阔的气管代替物。

目前，研究者们对于人工气管的研制已经开展了大量工作，已经完成气管的初级仿生，比如申请号CN201510468731.3专利中描述了一种气管支架及其应用，气管支架由支撑环和支撑连杆组成，可通过气管外支撑悬吊法修复气管狭窄，采用一体式的支撑连杆设计，缺少对气管节段性活动需求的考虑。又如申请号CN202021306140.9专利中描述了一种仿生人工气管，由生物补片层、可吸收生物材料层以及碳纤维支架构成，多个并排缝合的碳纤维支架结构以及两层补片的结构设计避免了上述问题，然而碳纤维支架存留体内，有感染风险。另外，临床研究表明，在人工气管移植到患者体内后，术后吻合口往往会形成多少不等的肉芽组织，需要反复通过内镜切除，增加了患者的痛苦，并有可能因严重的肉芽组织增生和慢性纤维化导致气管再狭窄。气管组织环境的复杂性对气管替代物要求诸多，移植于体内无法与机体达到生物学融合固定，常常导致脱落、泄漏等问题；除此之外，人工气管的长期植入存在感染、增生导致的气管狭窄等安全问题，因此现有技术中的绝大部分人工气管至今不能成熟地应用于临床。

发明内容

针对上述问题，本发明提供一种具有良好的力学性能，可与自体组织良好吻合，基本不会限制颈部活动，不会发生气管塌陷、移位、感染等问题，在发挥既定作用后降解的仿生人工气管。

本发明提供了一种可降解的仿生人工气管，包括C型环支架、管状通道、外周胶原蛋白和抗增生药物涂层。所述C型环支架由聚己内酯和羟基磷灰石构成的复合材料制成；所述C型环支架内设置管状通道；所述管状通道由可降解高分子材料制成；所述C型环支架与管状通道通过可吸收缝合线固定；所述人工气管的内外壁涂覆外周胶原蛋白，两端设置抗增生药物涂层。C型环支架模拟人体软骨环，起到提供径向支撑力的作用，可防止气管塌陷，并且羟基磷灰石材料可促进骨组织再生，聚己内酯的引入可改善羟基磷灰石的脆性；高分子材料管状通道不仅能实现密闭通气的目的，而且具有一定的伸缩弹性；人工气管选用的材料均具有良好的生物相容性和可降解性。

进一步的，所述C型环支架的圆心角为240°，C型开口有利于在呼吸过程中实现收缩扩张，具有良好的仿生结构。

进一步的，所述C型环支架厚度为2-4mm，宽度为4~6mm，相邻两个支架之间的间距为2~4mm。

进一步的，所述C型环支架有3或5个固定孔，孔直径为0.5~1mm。

进一步的，所述管状通道由静电纺丝工艺制成。

进一步的，所述人工气管两端涂覆抗增生药物涂层，涂层长度为1-3mm，药物为雷帕霉素或紫杉醇，以抑制吻合口的过度增生。

进一步的，所述聚己内酯和羟基磷灰石构成的复合材料为多孔结构，可加入氯化钠等颗粒作为致孔剂，孔径分布在200~300μm，孔隙率为50%~60%。

进一步的，所述可降解高分子材料可由聚己内酯、聚乳酸、聚羟基乙酸、聚乳酸-羟基乙酸中的一种或两种构成。

进一步的，所述C型环支架与管状通道用可吸收缝合线通过固定孔牢固连接。

与现有技术相比，本发明的有益效果是：

1.羟基磷灰石材料有利于软骨组织的生长，其多孔结构可促进软骨组织的长入从而形成生物学固定；与聚己内酯高分子材料结合以便改善羟基磷灰石的脆性，提高了支架的力学性能，可防止气管塌陷。

2.管状通道不仅能够实现密闭通气的目的，而且具有一定的伸缩弹性，使得吻合口不易裂开，并且使得机体颈部可以自如活动。

3.人工气管两端设置抗增生药物涂层有利于抑制吻合口的过度增生，以防止再狭窄的发生。

本发明提供的人工气管具有良好的生物相容性和可降解性，具有良好径向支撑力与纵向拉伸性能的人工气管，并且植入后不会发生移位、吻合口裂开以及局部感染、狭窄问题，对气管缺损组织的修复和再生具有促进作用。

附图说明

图1是本发明提供的可降解仿生人工气管的结构示意图。

其中，1为C型环支架，2为管状通道，3为外周胶原蛋白，4为抗增生药物涂层（虚线至人工气管两端）。

图2为成纤维细胞增殖生长曲线。

具体实施方式

下面将结合本发明实施例，对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

如图1所示是一种可降解的仿生人工气管的示意图，包括C型环支架1、管状通道2、外周胶原蛋白3和抗增生药物涂层4。C型环支架1由聚己内酯和羟基磷灰石构成的复合材料制成；C型环支架1内设置管状通道2；管状通道2由可降解高分子材料制成；C型环支架1与管状通道2通过可吸收缝合线固定；人工气管的内外壁涂覆胶原蛋白3，两端设置抗增生药物涂层4。

实施例1：

所述人工气管的制备按以下步骤进行：

第一步：C型环支架的制备。方法如下：将100 g羟基磷灰石浆液（5 wt%）加入三口瓶中，同时加入100 mL溶剂二甲基乙酰胺和5 g聚乙二醇(Mn=6000)。升温至105 ℃脱水，然后加入7.5 g的聚己内酯（Mn=80000），于125 ℃下搅拌4 h，取出试样，用60 ℃的去离子水洗涤4次，再用乙醇洗涤3次，并于55 ℃干燥48 h获得复合材料。将食盐过50目筛后与羟基磷灰石/聚己内酯复合材料按6:1的质量比例混合放入不锈钢模具（槽深2 mm，宽度4 mm，圆心角240°）中，模具置于100 ℃烘箱中熔融加压固化1 h后取出，冷却后放入去离子水中24h，洗涤3次后于烘箱中50 ℃干燥，最后可得到常温下固态的三维多孔的C型环支架，孔径分布在200~300 μm，孔隙率为55 %。

第二步：聚己内酯管状通道的制备。步骤如下：将1.0 g聚己内酯颗粒溶解于10 mL六氟异丙醇溶液中，在磁力搅拌器中搅拌12 h后得到10 % PCL的纺丝前溶液。将溶液置于10 mL的注射器中，内径为0.8 mm针头，调整纺丝距离15 cm，打开电源设置注射速度为1.0mL/h，快推注射器使纺丝液滴落，最后设置纺丝电压为15 kV，通过静电纺丝机制备壁厚为1mm的纳米纤维管状通道。

第三步：将C型环支架在连接部位打孔备用，孔直径为1 mm，将管状通道与制备好的每个C型环支架通过3个固定孔用可吸收缝合线固定，相邻C型环支架之间的距离为4 mm。

第四步：将固定好的人工气管置于浓度为2 %的胶原蛋白溶液中，冷冻干燥、真空热交联处理。

第五步：将0.3 g聚乳酸-羟基乙酸溶于5 mL二氯甲烷中，充分搅拌后加入0.2 g雷帕霉素，搅拌均匀后得到药物溶液；将上述人工气管样品两端先后置入深度为2 mm的药物溶液中，分别静置24 h；取出样品后常温真空干燥24 h，经辐射灭菌后完成人工气管的制作。

实施例2：

制备方法与实施例1大致相同，不同的是C型环支架的制备过程中使用的模具型号、固定孔以及相邻C型环支架之间的距离。该实施例使用的模具槽深3 mm，宽度5 mm；固定孔的孔直径为0.75 mm，管状通道与每个C型环支架通过5个固定孔用可吸收缝合线固定，相邻C型环支架之间的距离为3 mm。

实施例3：

制备方法与实施例1大致相同，不同的是，该实施例使用的模具槽深4 mm，宽度6mm；固定孔的孔直径为0.5 mm，管状通道与每个C型环支架通过5个固定孔用可吸收缝合线固定，相邻C型环支架之间的距离为2 mm。

实施例4：

制备方法与实施例1大致相同，不同的是，该实施例在人工气管制备的最后一步中，所用药物溶液的深度为1 mm，得到药物涂层长度为1 mm的人工气管。

实施例5：

制备方法与实施例1大致相同，不同的是，该实施例在人工气管制备的最后一步中，所用药物溶液的深度为3 mm，得到药物涂层长度为3 mm的人工气管。

实施例6：

制备方法与实施例1大致相同，不同的是，该实施例在人工气管制备的最后一步中，选用的药物为紫杉醇。

实施例7：制备方法与实施例1大致相同，不同的是，该实施例在管状通道的制备过程中选用聚己内酯和聚乳酸两种聚合物，具体制备方法如下：用六氟异丙醇配制体积质量分数为8 %的聚己内酯/聚乳酸溶液，将溶液置于10 mL的注射器中，内径为0.8 mm针头，调整纺丝距离12 cm，打开电源设置注射速度为1.0 mL/h，快推注射器使纺丝液滴落，最后设置纺丝电压为3 kV，通过静电纺丝机制备壁厚为1 mm的纳米纤维管状通道。

实施例8：制备方法与实施例1大致相同，不同的是，该实施例在管状通道的制备过程中选用聚羟基乙酸，具体制备方法如下：用六氟异丙醇配制体积质量分数为10 %的聚羟基乙酸溶液，将溶液置于10 mL的注射器中，内径为0.8 mm针头，调整纺丝距离15 cm，打开电源设置注射速度为1.0 mL/h，快推注射器使纺丝液滴落，最后设置纺丝电压为15 kV，通过静电纺丝机制备壁厚为1 mm的纳米纤维管状通道。

对比例1：制备方法与实施例2大致相同，不同的是C型环支架的制备过程。方法如下：将100g羟基磷灰石浆液（5 wt%）加入三口瓶中，同时加入100 mL溶剂二甲基乙酰胺和5g聚乙二醇(Mn=6000)。升温至105 ℃脱水，于125 ℃下搅拌4 h，取出试样，用60 ℃的去离子水洗涤4次，再用乙醇洗涤3次，并于55 ℃干燥48 h。将食盐过50目筛后与上述材料按6:1的质量比例混合放入1号锈钢模具（槽深3 mm，宽度5 mm，圆心角240°）中，模具置于100 ℃烘箱中熔融加压固化1 h后取出，冷却后放入去离子水中24 h，洗涤3次后于烘箱中50 ℃干燥，最后可得到常温下固态的三维多孔的C型环支架，孔径分布在200~300 μm，孔隙率为55%。

对比例2：制备方法与实施例2大致相同，第五步处理方法不同，在本对比例中，直接将第四步处理好的人工气管进行辐射灭菌操作。

1.力学性能测试：

用拉力试验机以5 mm/min的压缩速率分别压缩实施例1、2、3中制备的9个人工气管试样，压至应变为50 %时停止，记录此时的压力。

以相同的实验条件压缩对比例1中制备的3个人工气管试样，3个人工气管在压至应变分别至26 %、30 %、35 %时，管被压碎，记录此时的压力。

表1 压缩测试中人工气管样品的载荷值

通过比较实施例1、2、3的载荷大小可知，在C型环支架厚度为2-4 mm，宽度为4~6mm，相邻两个支架之间的间距为2~4 mm，孔直径为0.5~1 mm的范围内，增加C型环支架厚度、宽度，减小相邻两个支架之间的间距、缩小孔径有利于提高人工气管的抗压能力。

通过比较实施例2和对比例1的载荷大小可知，对于相同尺寸规格的C型环支架，在C型环支架中添加聚己内酯之后，明显改善了C型环支架的脆性，使得支架拥有更优的压缩性能，从而有助于C型环支架在体内发挥更好的支撑作用。

2.运用MTT法观察人工气管两端管材部分对成纤维细胞增殖的影响：

准备4张96孔板(分别于孵育后1,3,5,7天后取出)，每张板上分为三个组：实验A组（实施例人工气管两端载药涂层部分浸提液），实验B组（对比例2人工气管两端浸提液），对照组（未加人工气管浸提液）。

（1）将上述三组对应放入96孔板中，调整成纤维细胞悬液的细胞密度为5×10⁴/mL，每孔加样200 μL；

（2）将96孔板放置于37℃、5% CO₂培养箱中培养；每24h取出1个96孔板，每孔加入20 μL MTT溶液（5 mg/mL），继续孵育4 h；

（3）弃上清液，每孔加200 μL二甲基亚砜，振荡器震荡10 min；

（4）使用自动酶标仪测定在490 nm波长处的吸光度（A）值，根据A₄₉₀值绘制的生长曲线。

表2 成纤维细胞增殖实验中波长490 nm处的吸光度（A）值

对比上述结果可知，设置抗增生药物涂层的人工气管对成纤维细胞具有明显的抑制作用，有望抑制吻合口过度增生，从而降低再狭窄发生的几率。

Claims

1.一种可降解的仿生人工气管，其特征在于：包括C型环支架（1）、管状通道（2）、外周胶原蛋白（3）和抗增生药物涂层（4）；所述C型环支架（1）由聚己内酯和羟基磷灰石构成的复合材料制成；所述C型环支架（1）内设置管状通道（2）；所述管状通道（2）由可降解高分子材料制成；所述C型环支架（1）与管状通道（2）通过可吸收缝合线固定；所述仿生人工气管涂覆外周胶原蛋白（3），两端设置抗增生药物涂层（4）。

2.根据权利要求1所述的一种可降解的仿生人工气管，其特征在于：所述C型环支架（1）的圆心角为240°。

3.根据权利要求1所述的一种可降解的仿生人工气管，其特征在于：所述C型环支架（1）的厚度为2~4mm，宽度为4~6mm，相邻两个支架之间的间距为2~4mm。

4.根据权利要求1所述的一种可降解的仿生人工气管，其特征在于：所述C型环支架（1）有3或5个固定孔，孔直径为0.5~1mm；所述C型环支架（1）与管状通道（2）用可吸收缝合线通过固定孔牢固连接。

5.根据权利要求1所述的一种可降解的仿生人工气管，其特征在于：所述管状通道（2）由可降解高分子材料通过静电纺丝工艺制成。

6.根据权利要求1所述的一种可降解的仿生人工气管，其特征在于：所述人工气管两端设置抗增生药物涂层（4），涂层长度为1~3mm，药物为雷帕霉素或紫杉醇。

7.根据权利要求1所述的一种可降解的仿生人工气管，其特征在于：所述聚己内酯和羟基磷灰石构成的复合材料为多孔结构，孔径分布在200~300μm，孔隙率为50%~60%。

8.根据权利要求1所述的一种可降解的仿生人工气管，其特征在于：所述可降解高分子材料可由聚己内酯、聚乳酸、聚羟基乙酸、聚乳酸-羟基乙酸中的一种或两种构成。