CN116133649A - 包含二氨基嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐的药物组合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含具有作为5‑HT4受体激动剂的活性的(S)‑N‑(1‑(2‑((4‑氨基‑3‑硝基苯基)氨基)‑6‑丙基嘧啶‑4‑基)吡咯烷‑3‑基)乙酰胺或其药学上可接受的盐和酸化剂；以及制备所述药物组合物的方法。

Description

包含二氨基嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐的药物组合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及包含具有作为5-HT4受体激动剂的活性的二氨基嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐的药物组合物及其制备方法。
背景技术
下文的式1的二氨基嘧啶衍生物具有化学名称(S)-N-(1-(2-((4-氨基-3-硝基苯基)氨基)-6-丙基嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)乙酰胺。式1的二氨基嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐(例如，盐酸盐)起5-HT4受体激动剂的作用，因此可用于预防或治疗作为胃肠疾病之一的胃肠蠕动功能障碍，如胃食管反流病(GERD)、便秘、肠易激综合征(IBS)、消化不良、术后肠梗阻、胃排空延迟、胃轻瘫、假性肠梗阻、药物诱导的延迟转运或糖尿病性胃弛缓(WO2012/115480)。
<式1>
Figure BDA0004041438070000011
WO 2019/221522披露了改进的用于制备式1的二氨基嘧啶衍生物或其盐的方法，连同新型晶型及其制备方法。
当将式1的二氨基嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐配制成用于口服施用的组合物时，可以考虑将其配制成常释(IR)药物组合物的形式，该形式具有如下吸收机制：活性成分常释于胃中，然后递送到小肠。为了配制成这种常释药物组合物，需要使得胃中pH变化的影响，例如与食物或共同施用的药物(例如，抗酸药等)相关的影响最小化。在进食状态下，胃中的平均pH范围为pH 3至pH 5(即，不是恒定的)，并且可显示出更高的pH，这取决于个体。抗酸药等药物的共同施用也会增加胃中的pH。当根据常规的配制方法配制受胃中的pH环境影响的药物时，可能发生药物释放的变化，因此吸收率和生物利用度可能会发生变化。
发明内容
技术问题
诸位发明人已经发现，式1的二氨基嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐展现出pH依赖性理化特性(例如，溶出速率)，从而受到胃中的pH变化的很大影响。诸位发明人还发现，当使用酸化剂进行其配制方法时，酸化剂在释放式1的二氨基嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐(例如，其HCl盐)期间在胃中提供低pH微环境，这使得可以使得胃中pH环境变化的影响最小化，并且因此可以配制成常释药物组合物，其不仅可以在各种胃pH环境中提供快速的药物释放，而且还可以提供快速且高的胃肠道吸收速率。
因此，本发明的目的是提供包含式1的二氨基嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐和酸化剂的药物组合物(例如，常释药物组合物)。
本发明的另一个目的是提供制备所述药物组合物的方法。
问题的解决方案
根据本发明的一个方面，提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含式1的化合物或其药学上可接受的盐；和酸化剂。
<式1>
Figure BDA0004041438070000021
在本发明的药物组合物中，式1的化合物的药学上可接受的盐可以是式1的化合物的酸加成盐，优选HCl盐。
所述酸化剂可选自柠檬酸、依地酸、苹果酸及其混合物，优选柠檬酸。基于1重量份的所述式1的化合物或其药学上可接受的盐，所述酸化剂可以优选以范围为0.1至10重量份的量存在。在一个实施方案中，基于1重量份的所述式1的化合物或其药学上可接受的盐，所述酸化剂以约1重量份的量存在。
本发明的药物组合物可以进一步包含一种或多种选自添加剂、崩解剂、润滑剂和粘合剂的赋形剂。本发明的药物组合物可以是常释药物组合物；并且是选自以下的口服固体剂型的形式：散剂、颗粒剂、丸粒、片剂和胶囊。
根据本发明的另一方面，提供了一种制备片剂形式的药物组合物的方法，所述方法包括压缩所述式1的化合物或其药学上可接受的盐、酸化剂和药学上可接受的赋形剂的混合物。所述药学上可接受的赋形剂可以是选自添加剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂中的一种或多种。
根据本发明的再另一方面，提供了一种制备片剂形式的药物组合物的方法，所述方法包括(a)制备包含所述式1的化合物或其药学上可接受的盐和酸化剂的颗粒，以及(b)压缩在步骤(a)中制备的颗粒和药学上可接受的赋形剂的混合物。
在制备片剂形式的本发明的药物组合物的方法中，步骤(a)中的颗粒可以进一步包含添加剂。在一个实施方案中，可以通过以下方式进行所述步骤(a)：将包含所述式1的化合物或其药学上可接受的盐和酸化剂的水性溶液喷洒到在流化床造粒机中流化的添加剂上来进行造粒。在所述实施方案中，所述添加剂可以是微晶纤维素。在制备片剂形式的本发明的药物组合物的方法中，步骤(b)中的药学上可接受的赋形剂可以是选自添加剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂中的一种或多种。
发明的有益效果
本发明已发现，式1的二氨基嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐展现出pH依赖性理化特性(例如，溶出速率)，从而受到胃中的pH变化的很大影响。本发明还已发现，当使用酸化剂(优选柠檬酸)进行配制为常释药物组合物的配制方法时，可以使得胃中pH环境的变化对式1的二氨基嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐(例如，其HCl盐)的影响最小化。也就是说，本发明的常释药物组合物不仅可以提供快速的药物释放，而且可以在各种胃pH环境中提供快速且高的胃肠道吸收速率。
附图说明
图1示出了通过测量实施例1-1和对比实施例中制备的常释片剂在pH 1.2下的溶出速率获得的结果。
图2示出了通过测量实施例1-1和对比实施例中制备的常释片剂在pH 4.0下的溶出速率获得的结果。
图3示出了通过测量实施例1-1和对比实施例中制备的常释片剂在pH 6.8下的溶出速率获得的结果。
具体实施方式
本发明提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含式1的化合物或其药学上可接受的盐；和酸化剂。
<式1>
Figure BDA0004041438070000031
在本发明的药物组合物中，式1的化合物的药学上可接受的盐可以是WO2012/115480中披露的各种盐的形式，例如无机盐、有机盐或金属盐。无机盐包括盐酸盐、磷酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐等。有机酸盐包括苹果酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、苯磺酸盐、樟脑磺酸盐、乙二磺酸盐等。金属盐包括钙盐、钠盐、镁盐、锶盐、钾盐等。式1的化合物的药学上可接受的盐可以优选为式1的化合物的酸加成盐，更优选HCl盐(即盐酸盐)。本发明的药物组合物可以包含每单位配制品(每单位药物组合物)治疗有效量(例如，范围为0.03至20mg，优选0.05至10mg)的式1的化合物或其药学上可接受的盐，但不限于此。
本发明已发现，当使用酸化剂进行配制方法时，可以使胃中pH环境的变化对展现出pH依赖性理化特性(例如，溶出速率)的式1的二氨基嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐(例如，其HCl盐)的影响最小化。酸化剂即使在高pH环境(如pH 6.8)下也能保持式1的二氨基嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐的高溶出速率，从而不仅确保药物的快速释放，而且确保在各种pH环境中的快速且高的吸收速率。
所述酸化剂可选自柠檬酸、依地酸、苹果酸及其混合物，优选柠檬酸。基于1重量份的所述式1的化合物或其药学上可接受的盐，所述酸化剂可以以10重量份或更少的量，优选以范围为0.1至10重量份的量，更优选以范围为0.5至2重量份的量存在。在一个实施方案中，基于1重量份的所述式1的化合物或其药学上可接受的盐，所述酸化剂以约1重量份的量存在。当基于1重量份的所述式1的化合物或其药学上可接受的盐，所述酸化剂的量超过10重量份时，所获得的药物组合物的稳定性可能劣化。此外，当基于1重量份的所述式的1化合物或其药学上可接受的盐，所述酸化剂的量小于0.1重量份时，可能难以使得胃中pH环境变化的影响最小化。
除了式1的化合物或其药学上可接受的盐和所述酸化剂之外，本发明的药物组合物还可包含常规用于常释配制品中的赋形剂，例如一种或多种选自添加剂、崩解剂、润滑剂和粘合剂的赋形剂。添加剂(或稀释剂)包括乳糖、微晶纤维素、甘露醇及其混合物，但不限于此。崩解剂包括玉米淀粉、交聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲淀粉钠、低取代羟丙基纤维素及其混合物，但不限于此。粘合剂包括聚维酮、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素及其混合物，但不限于此。润滑剂包括二氧化硅、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酰富马酸钠及其混合物，但不限于此。在一个实施方案中，本发明的药物组合物可以进一步包含作为添加剂(或稀释剂)的微晶纤维素、作为崩解剂的交聚维酮、以及作为润滑剂的二氧化硅和硬脂酰富马酸钠的混合物。所述赋形剂可以按常规用于常释配制品中的量使用，并且其量不受特别限制。
本发明的药物组合物可以是例如常释药物组合物。其剂型不受特别限制。例如，本发明的药物组合物可以是选自以下的口服固体剂型的形式：散剂、颗粒剂、丸粒、片剂和胶囊，优选片剂的形式。
本发明在其范围内包括制备上述药物组合物的方法。也就是说，本发明在其范围内包括一种制备常释药物组合物的方法，所述常释药物组合物选自散剂、颗粒剂、丸粒、片剂和胶囊。例如，散剂或胶囊形式的本发明的药物组合物可以通过将活性成分(式1的化合物或其药学上可接受的盐)、酸化剂和药学上可接受的赋形剂混合或通过将所得混合物填充到胶囊中来制备。散剂或丸粒形式的本发明的药物组合物可以通过将活性成分(式1的化合物或其药学上可接受的盐)和酸化剂以及药学上可接受的赋形剂一起或单独造粒或制粒来制备。
例如，片剂形式的本发明的药物组合物可以根据直接压缩法或间接压缩法制备。在制备片剂形式的本发明的药物组合物的方法中，式1的化合物的药学上可接受的盐和酸化剂与上文关于本发明的药物组合物所述的相同。
根据直接压缩法的方法可以包括压缩式1的化合物或其药学上可接受的盐、酸化剂和药学上可接受的赋形剂的混合物。所述药学上可接受的赋形剂可以是选自添加剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂中的一种或多种。可以通过以下方式获得混合物：同时混合所有组分；或将这些组分中的一些进行混合、然后另外混合其他组分。基于本说明书的公开内容，本领域技术人员将能够根据药学领域中常规实践的方法制备所述混合物。
根据间接压缩法的方法可以包括(a)制备包含式1的化合物或其药学上可接受的盐的颗粒；以及(b)压缩步骤(a)中制备的颗粒和药学上可接受的赋形剂的混合物。
在根据间接压缩法的方法中，步骤(a)中的颗粒可以进一步包含添加剂。步骤(a)的造粒可以根据干法造粒方法或湿法造粒方法进行。例如，湿法造粒方法可以通过以下方式进行：制备其中溶解或分散有酸化剂的粘合剂溶液，然后将活性成分和药学上可接受的赋形剂与粘合剂溶液捏合。本发明已发现，可以在不使用粘合剂(即，仅使用水)的情况下，通过将包含式1的化合物或药学上可接受的盐和酸化剂的水性溶液喷洒到在流化床造粒机中流化的添加剂(或稀释剂)上进行造粒方法。因此，在一个实施方案中，可以通过以下方式进行所述步骤(a)：将包含所述式1的化合物或其药学上可接受的盐和酸化剂的水性溶液喷洒到在流化床造粒机中流化的添加剂上来进行造粒。在所述实施方案中，所述添加剂(或稀释剂)可以是微晶纤维素。
在根据间接压缩法制备片剂的方法中，步骤(b)中的药学上可接受的赋形剂可以是选自添加剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂中的一种或多种。当使用流化床造粒机进行步骤(a)时，步骤(b)中使用的赋形剂中的添加剂(或稀释剂)可以与步骤(a)中使用的添加剂(或稀释剂)相同或不同。在步骤(a)和步骤(b)中使用的添加剂(或稀释剂)的重量比可以为2至5:1，优选3至4:1，但是其重量比可以根据所使用的添加剂(或稀释剂)的种类而变化。
将参考以下实施例和实验实施例进一步详细地描述本发明。这些实施例和实验实施例仅用于说明性目的，并不旨在限制本发明的范围。
在以下实施例和实验实施例中，“化合物1”是指(S)-N-(1-(2-((4-氨基-3-硝基苯基)氨基)-6-丙基嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)乙酰胺盐酸盐。
实施例1：含有酸化剂的片剂的制备
根据表1中所示的组分和量制备包含化合物1的常释片剂。表1的量表示每单位片剂中各组分的重量(mg)。具体地，为了制备实施例1-1至1-3的片剂，将化合物1和酸化剂溶解在纯水中(以每1mg化合物1约150ml的比率)。为了制备对比实施例的片剂，将化合物1溶解在纯水中(以每1mg化合物约150ml的比率)。在流化床造粒机(Glatt，美国)中使微晶纤维素流化时，通过向其上喷洒上文制备的水性溶液进行每次造粒(入口：60℃-70℃，产物：35℃-40℃，排气：30℃-40℃)。将所得颗粒与微晶纤维素、交聚维酮和二氧化硅混合，然后再与硬脂酰富马酸钠混合。将所得混合物分别使用压片机(XP-1，Korsch)压缩以制备常释片剂。
[表1]
Figure BDA0004041438070000051
实施例2：含有柠檬酸作为酸化剂的片剂的制备
根据表2中所示的组分和量，以与实施例1-1中相同的程序制备包含化合物1的常释片剂。表2的量表示每单位片剂中各组分的重量(mg)。
[表2]
Figure BDA0004041438070000052
实验实施例1：溶出测试
根据美国药典的装置1(篮式装置)在pH 1.2、pH 4.0和pH 6.8下对实施例1-1和对比实施例中制备的常释片剂进行溶出测试。根据美国药典中所述的缓冲液组成制备溶出介质。在预定时间从各溶出介质中取出样品，并在以下条件下通过超高效液相色谱(UPLC)测量各样品中化合物1的量。
<UPLC条件>
-检测器：紫外可见分光光度计
-柱：ZORBAX Eclipse Plus C18快速解析HD(2.1×50mm，1.8μm)
-流速：0.2mL/min
-注射体积：5μL
-流动相：
流动相A：碳酸氢铵缓冲液(pH 7.0)
流动相B：乙腈和甲醇的混合溶液(4/1，v/v)
时间(分钟) 流动相A(％) 流动相B(％)
0.0 80 20
0.6 80 20
3.5 10 90
4.0 10 90
4.1 80 20
6.0 80 20
-温度：约40℃
-波长：272nm
通过进行如上所述的溶出测试获得的结果示于图1至图3中。从图1至3的结果可以看出，无论溶出介质的pH如何，根据本发明获得的片剂(即，实施例1-1的片剂)从一开始就显示出高溶出速率。在另一方面，对比实施例的片剂在pH 6.8的条件下显示出明显低的溶出速率(包括初始溶出速率)。因此，根据本发明获得的常释片剂不仅可以确保药物的快速释放，而且可以确保在各种胃pH环境中快速且高的胃肠道吸收速率。
实验实施例2：稳定性测试
通过以下方式进行应力条件下的稳定性测试：将实施例2-1至2-6中制备的常释片剂置于HDPE容器(高密度聚乙烯瓶)中，然后在温度为25±2℃和相对湿度为60％±5％的条件下储存24个月。将储存了24个月的每个样品溶解在测试溶液(即，通过混合1000mL水、1000mL甲醇和2mL三氟乙酸获得的溶液)中，然后在以下条件下通过超高效液相色谱(UPLC)测定总降解产物的量。
<UPLC条件>
-检测器：紫外可见分光光度计
-柱：ACQUITY
Figure BDA0004041438070000061
HSS T3(2.1×100mm，1.8μm)
-流速：0.3mL/min
-注射体积：5μL
-流动相：
流动相A：碳酸氢铵缓冲液(pH 7.0)
流动相B：乙腈和甲醇的混合溶液(4/1，v/v)
时间(分钟) 流动相A(％) 流动相B(％)
0.0 95 5
2.0 95 5
8.5 50 50
11.0 48 52
15.0 10 90
17.0 10 90
17.1 95 5
20.0 95 5
-温度：约40℃
-波长：272nm
如上所述的稳定性测试的结果示于下表3中。
[表3]
总降解产物的量
实施例2-1 4.68％
实施例2-2 1.38％
实施例2-3 1.13％
实施例2-4 0.96％
实施例2-5 0.82％
实施例2-6 0.69％
从表3的结果可以看出，随着酸化剂的比率的增加，降解产物的量趋于增加。从以上结果可以看出，基于1重量份的化合物1，可以按如下量使用酸化剂：10重量份或更少，优选0.1至10重量份，更优选0.5至2重量份，并且特别优选约1重量份。

Claims (22)

1.一种药物组合物，所述药物组合物包含式1的化合物或其药学上可接受的盐；和酸化剂。
<式1>
Figure FDA0004041438060000011
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述式1的化合物的药学上可接受的盐是式1的化合物的酸加成盐。
3.根据权利要求2所述的药物组合物，其中所述式1的化合物的药学上可接受的盐是式1的化合物的HCl盐。
4.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述酸化剂选自柠檬酸、依地酸、苹果酸及其混合物。
5.根据权利要求4所述的药物组合物，其中所述酸化剂是柠檬酸。
6.根据权利要求1所述的药物组合物，其中基于1重量份的所述式1的化合物或其药学上可接受的盐，所述酸化剂以范围为0.1至10重量份的量存在。
7.根据权利要求6所述的药物组合物，其中基于1重量份的所述式1的化合物或其药学上可接受的盐，所述酸化剂以约1重量份的量存在。
8.根据权利要求1所述的药物组合物，所述药物组合物进一步包含一种或多种选自添加剂、崩解剂、润滑剂和粘合剂的赋形剂。
9.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述药物组合物是常释药物组合物。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物是选自以下的口服固体剂型的形式：散剂、颗粒剂、丸粒、片剂和胶囊。
11.一种制备片剂形式的药物组合物的方法，所述方法包括压缩式1的化合物或其药学上可接受的盐、酸化剂和药学上可接受的赋形剂的混合物。
<式1>
Figure FDA0004041438060000012
12.一种制备片剂形式的药物组合物的方法，所述方法包括：
(a)制备包含式1的化合物或其药学上可接受的盐和酸化剂的颗粒，以及
<式1>
Figure FDA0004041438060000021
(b)压缩在步骤(a)中制备的颗粒和药学上可接受的赋形剂的混合物。
13.根据权利要求11或12所述的方法，其中所述式1的化合物的药学上可接受的盐是式1的化合物的酸加成盐。
14.根据权利要求13所述的方法，其中所述式1的化合物的药学上可接受的盐是式1的化合物的HCl盐。
15.根据权利要求11或12所述的方法，其中所述酸化剂选自柠檬酸、依地酸、苹果酸及其混合物。
16.根据权利要求15所述的方法，其中所述酸化剂是柠檬酸。
17.根据权利要求11或12所述的方法，其中基于1重量份的所述式1的化合物或其药学上可接受的盐，以范围为0.1至10重量份的量使用所述酸化剂。
18.根据权利要求17所述的方法，其中基于1重量份的所述式1的化合物或其药学上可接受的盐，以约1重量份的量使用所述酸化剂。
19.根据权利要求12所述的方法，其中步骤(a)中的颗粒进一步包含添加剂。
20.根据权利要求12所述的方法，其中通过以下方式进行所述步骤(a)：将包含所述式1的化合物或其药学上可接受的盐和酸化剂的水性溶液喷洒到在流化床造粒机中流化的添加剂上来进行造粒。
21.根据权利要求19或20所述的方法，其中所述添加剂是微晶纤维素。
22.根据权利要求11或12所述的药物组合物，其中所述药学上可接受的赋形剂是选自添加剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂中的一种或多种。
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