JP2023534186A - ジアミノピリミジン誘導体又は薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物、及びそれを調製する方法 - Google Patents
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Abstract
本発明は、5-HT4受容体アゴニストとしての活性を有する(S)-N-(1-(2-((4-アミノ-3-ニトロフェニル)アミノ)-6-プロピルピリミジン-4-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド又は薬学的に許容されるその塩及び酸性化剤を含む医薬組成物、並びにそれを調製する方法を提供する。【選択図】図3
Description
本発明は、5-HT4受容体アゴニストとしての活性を有するジアミノピリミジン誘導体又は薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物、及びそれを調製する方法に関する。
下記の式1のジアミノピリミジン誘導体は、(S)-N-(1-(2-((4-アミノ-3-ニトロフェニル)アミノ)-6-プロピルピリミジン-4-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミドの化学名を有する。式1のジアミノピリミジン誘導体又は薬学的に許容されるその塩(例えば、塩酸塩)は、5-HT4受容体アゴニストとして機能し、したがって、胃腸疾患、例えば、胃食道逆流性疾患(GERD)、便秘、過敏性腸症候群(IBS)、消化不良、術後イレウス、胃排出遅延、胃不全麻痺、偽性腸閉塞、薬物誘発遅延輸送又は糖尿病性胃アトニーの1つである胃腸運動の機能不全を防止又は処置するのに有用に適用できる(WO2012/115480)。
WO2019/221522は、式1のジアミノピリミジン誘導体又はその塩を調製する改善された方法を、新規結晶形態及びそれを調製する方法と共に開示している。
式1のジアミノピリミジン誘導体又は薬学的に許容されるその塩が経口投与のための組成物に配合される場合、活性成分が胃内で即時に放出され、次いで、小腸に送達される吸収機序を有する即時放出(IR)医薬組成物の形態に配合することが考えられ得る。そのような即時放出医薬組成物に配合するために、例えば、食物又は共投与された薬物(例えば、制酸剤等)と関連して、胃内のpHを変化させる効果を最小にする必要がある。摂食状態における胃内の平均pHは、pH3~pH5の範囲であり(すなわち、一定ではない)、個体によってはより高いpHを示すことがある。薬物、例えば制酸剤の共投与はまた、胃内のpHを増加させる。胃内のpH環境によって影響される薬物が従来の配合法に従って配合される場合、薬物放出の変動が起こることがあり、したがって、吸収速度及びバイオアベイラビリティが変化し得る。
本発明者らは、式1のジアミノピリミジン誘導体又は薬学的に許容されるその塩が、pH依存性物理化学特性(例えば、溶解速度)を示し、それによって、胃内のpHの変化によって大幅に影響されることを見出した。本発明者らはまた、酸性化剤を使用してその配合法を実施した場合、酸性化剤は式1のジアミノピリミジン誘導体又は薬学的に許容されるその塩(例えば、そのHCl塩)の放出の間、胃内の低pH微小環境をもたらし、これにより、胃内のpH環境の変化の効果を最小にすること、したがって、様々な胃のpH環境において急速な薬物放出だけでなく、急速で高い胃腸吸収速度ももたらすことができる即時放出医薬組成物に配合することが可能となることを見出した。
したがって、本発明の目的は、式1のジアミノピリミジン誘導体又は薬学的に許容されるその塩及び酸性化剤を含む医薬組成物(例えば、即時放出医薬組成物)を提供することである。
本発明の別の目的は、前記医薬組成物を調製する方法を提供することである。
本発明の一態様によると、式1の化合物又は薬学的に許容されるその塩及び酸性化剤を含む医薬組成物が提供される。
本発明の医薬組成物において、式1の化合物の薬学的に許容される塩は、式1の化合物の酸付加塩、好ましくはHCl塩であってもよい。
酸性化剤は、クエン酸、エデト酸、リンゴ酸及びそれらの混合物からなる群から選択され、好ましくはクエン酸であり得る。酸性化剤は、好ましくは、1重量部の式1の化合物又は薬学的に許容されるその塩に対して0.1~10重量部の範囲の量で存在してもよい。一実施形態では、酸性化剤は、1重量部の式1の化合物又は薬学的に許容されるその塩に対して約1重量部の量で存在する。
本発明の医薬組成物は、添加剤、崩壊剤、滑沢剤及び結合剤からなる群から選択される1種以上の賦形剤をさらに含んでもよい。本発明の医薬組成物は、即時放出医薬組成物であってもよく、散剤、顆粒剤、ペレット剤、錠剤及びカプセル剤からなる群から選択される経口固体剤形の形態であってもよい。
本発明の別の態様によると、錠剤の形態の医薬組成物を調製する方法であって、式1の化合物又は薬学的に許容されるその塩、酸性化剤及び薬学的に許容される賦形剤の混合物を圧縮するステップを含む、方法が提供される。薬学的に許容される賦形剤は、添加剤、崩壊剤、結合剤及び滑沢剤からなる群から選択される1種以上であってもよい。
本発明のなお別の態様によると、錠剤の形態の医薬組成物を調製する方法であって、(a)式1の化合物又は薬学的に許容されるその塩及び酸性化剤を含む顆粒を調製するステップ、並びに(b)ステップ(a)で調製した顆粒及び薬学的に許容される賦形剤の混合物を圧縮するステップを含む、方法が提供される。
錠剤の形態の本発明の医薬組成物を調製する方法において、ステップ(a)の顆粒は添加剤をさらに含んでもよい。一実施形態では、ステップ(a)は、式1の化合物又は薬学的に許容されるその塩及び酸性化剤を含む水溶液を、流動床造粒機において流動化する添加剤上に噴霧することにより造粒することによって実施されてもよい。前記実施形態では、添加剤は微結晶セルロースであってもよい。錠剤の形態の本発明の医薬組成物を調製する方法において、ステップ(b)の薬学的に許容される賦形剤は、添加剤、崩壊剤、結合剤及び滑沢剤からなる群から選択される1種以上であってもよい。
本発明によって、式1のジアミノピリミジン誘導体又は薬学的に許容されるその塩がpH依存性物理化学特性(例えば、溶解速度)を示し、それによって、胃内のpHの変化によって大幅に影響されることが見出された。本発明によってまた、酸性化剤(好ましくは、クエン酸)を使用して即時放出医薬組成物へのその配合法を実施した場合、式1のジアミノピリミジン誘導体又は薬学的に許容されるその塩(例えば、そのHCl塩)に対する胃内のpH環境の変化の効果を最小にすることが可能であることも見出された。つまり、本発明の即時放出医薬組成物は、様々な胃のpH環境において急速な薬物放出だけでなく、急速で高い胃腸吸収速度ももたらすことができる。
本発明は、式1の化合物又は薬学的に許容されるその塩及び酸性化剤を含む医薬組成物を提供する。
本発明の医薬組成物において、式1の化合物の薬学的に許容される塩は、WO2012/115480に開示される様々な塩の形態、例えば、無機塩、有機塩又は金属塩であってもよい。無機塩としては、塩酸塩、リン酸塩、硫酸塩、重硫酸塩等が挙げられる。有機酸塩としては、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、ベシル酸塩、カンシル酸塩、エジシル酸塩(edicylate)等が挙げられる。金属塩としては、カルシウム塩、ナトリウム塩、マグネシウム塩、ストロンチウム塩、カリウム塩等が挙げられる。式1の化合物の薬学的に許容される塩は、好ましくは、式1の化合物の酸付加塩、より好ましくはHCl塩(すなわち、塩酸塩)であってもよい。本発明の医薬組成物は、例えば、単位製剤1つ当たり(単位医薬組成物1つ当たり)0.03~20mg、好ましくは0.05~10mgの範囲であるがそれらに限定されない治療有効量の式1の化合物又は薬学的に許容されるその塩を含んでもよい。
本発明によって、酸性化剤を使用して配合法を実施した場合、pH依存性物理化学特性(例えば、溶解速度)を示す式1のジアミノピリミジン誘導体又は薬学的に許容されるその塩(例えば、そのHCl塩)に対する胃内のpH環境の変化の効果を最小にすることが可能であることが見出された。酸性化剤は、高pH環境、例えばpH6.8においてさえ、式1のジアミノピリミジン誘導体又は薬学的に許容されるその塩の高い溶解速度を維持でき、それによって、様々なpH環境において急速な薬物放出だけでなく、急速で高い吸収速度も確実にする。
酸性化剤は、クエン酸、エデト酸、リンゴ酸及びそれらの混合物からなる群から選択され、好ましくはクエン酸であり得る。酸性化剤は、1重量部の式1の化合物又は薬学的に許容されるその塩に対して、10重量部以下の量、好ましくは0.1~10重量部の範囲の量、より好ましくは0.5~2重量部の範囲の量で存在してもよい。一実施形態では、酸性化剤は、1重量部の式1の化合物又は薬学的に許容されるその塩に対して約1重量部の量で存在する。酸性化剤の量が1重量部の式1の化合物又は薬学的に許容されるその塩に対して10重量部を超える場合、得られる医薬組成物の安定性が悪化することがある。さらに、酸性化剤の量が1重量部の式1の化合物又は薬学的に許容されるその塩に対して0.1重量部未満である場合、胃内のpH環境における変化の効果を最小にすることは困難となり得る。
本発明の医薬組成物は、式1の化合物又は薬学的に許容されるその塩及び前記酸性化剤に加えて、即時放出製剤において従来使用される賦形剤、例えば、添加剤、崩壊剤、滑沢剤及び結合剤からなる群から選択される1種以上の賦形剤をさらに含んでもよい。添加剤(又は希釈剤)としては、ラクトース、微結晶セルロース、マンニトール及びそれらの混合物が挙げられるが、それらに限定されない。崩壊剤としては、トウモロコシデンプン、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース及びそれらの混合物が挙げられるが、それらに限定されない。結合剤としては、ポビドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びそれらの混合物が挙げられるが、それらに限定されない。滑沢剤としては、二酸化ケイ素、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム及びそれらの混合物が挙げられるが、それらに限定されない。一実施形態では、本発明の医薬組成物は、添加剤(又は希釈剤)として微結晶セルロース、崩壊剤としてクロスポビドン、並びに滑沢剤として二酸化ケイ素及びフマル酸ステアリルナトリウムの混合物をさらに含んでもよい。前記賦形剤は、即時放出製剤において従来使用される量で使用されてもよく、その量は特に限定されない。
本発明の医薬組成物は、例えば、即時放出医薬組成物であってもよい。その剤形は特に限定されない。例えば、本開示の医薬組成物は、散剤、顆粒剤、ペレット剤、錠剤及びカプセル剤からなる群から選択される経口固体剤形の形態、好ましくは錠剤の形態であってもよい。
本発明は、その範囲内に、上記の医薬組成物を調製する方法を含む。つまり、本発明は、その範囲内に、散剤、顆粒剤、ペレット剤、錠剤及びカプセル剤からなる群から選択される即時放出医薬組成物を調製する方法を含む。例えば、散剤又はカプセル剤の形態の本発明の医薬組成物は、活性成分(式1の化合物又は薬学的に許容されるその塩)、酸性化剤及び薬学的に許容される賦形剤を混合することによって、又は得られた混合物をカプセル剤中に充填することによって、調製され得る。顆粒剤又はペレット剤の形態の本発明の医薬組成物は、活性成分(式1の化合物又は薬学的に許容されるその塩)及び酸性化剤を、薬学的に許容される賦形剤と共に、一緒に又は別々に造粒又はペレット化することによって調製され得る。
例えば、錠剤の形態の本発明の医薬組成物は、直接圧縮法又は間接圧縮法に従って調製されてもよい。錠剤の形態の本発明の医薬組成物を調製する方法において、式1の化合物の薬学的に許容される塩及び酸性化剤は、本発明の医薬組成物に関して上記と同じである。
直接圧縮法による方法は、式1の化合物又は薬学的に許容されるその塩、酸性化剤及び薬学的に許容される賦形剤の混合物を圧縮するステップを含んでもよい。薬学的に許容される賦形剤は、添加剤、崩壊剤、結合剤及び滑沢剤からなる群から選択される1種以上であってもよい。混合物は、すべての成分を同時に混合することによって、又は成分の一部を混合し、次いで、他の成分を追加的に混合することによって得られ得る。当業者であれば、本記載の開示に基づいて、薬学分野で従来慣用されている方法に従って前記混合物を調製することができる。
間接圧縮法による方法は、(a)式1の化合物又は薬学的に許容されるその塩及び酸性化剤を含む顆粒を調製するステップ、並びに(b)ステップ(a)で調製された顆粒及び薬学的に許容される賦形剤の混合物を圧縮するステップを含んでもよい。
間接圧縮法による方法において、ステップ(a)の顆粒は添加剤をさらに含んでもよい。ステップ(a)の造粒は、乾式造粒法又は湿式造粒法に従って実施されてもよい。例えば、湿式造粒法は、酸性化剤が溶解又は分散した結合剤溶液を調製し、次いで、活性成分及び薬学的に許容される賦形剤を結合剤溶液と混練することによって実施されてもよい。本発明によって、造粒法は、結合剤を使用することなく(すなわち、水のみを使用して)、式1の化合物又は薬学的に許容される塩及び酸性化剤を含む水溶液を、流動床造粒機において流動化する添加剤(又は希釈剤)上に噴霧することにより実施できることが見出された。したがって、一実施形態では、ステップ(a)は、式1の化合物又は薬学的に許容されるその塩及び酸性化剤を含む水溶液を、流動床造粒機において流動化する添加剤上に噴霧することにより造粒することによって実施されてもよい。前記実施形態では、添加剤(又は希釈剤)は微結晶セルロースであってもよい。
間接圧縮法に従って錠剤を調製する方法において、ステップ(b)の薬学的に許容される賦形剤は、添加剤、崩壊剤、結合剤及び滑沢剤からなる群から選択される1種以上であってもよい。ステップ(a)が流動床造粒機を使用して実施される場合、ステップ(b)において使用される賦形剤の中でも添加剤(又は希釈剤)は、ステップ(a)において使用される添加剤(又は希釈剤)と同じであっても異なっていてもよい。ステップ(a)及びステップ(b)において使用される添加剤(又は希釈剤)の重量比は、2~5:1、好ましくは3~4:1であってもよいが、その重量比は使用される添加剤(又は希釈剤)の種類に応じて変動し得る。
本発明は、以下の実施例及び実験例を参照してさらに詳細に記載される。これらの実施例及び実験例は、例示のみを目的とし、本発明の範囲を限定することは意図しない。
以下の実施例及び実験例において、「化合物1」は、(S)-N-(1-(2-((4-アミノ-3-ニトロフェニル)アミノ)-6-プロピルピリミジン-4-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド塩酸塩を指す。
[実施例1]
酸性化剤を含有する錠剤の調製
化合物1を含む即時放出錠剤を、表1に示される成分及び量に従って調製した。表1の量は、単位錠剤1つ当たりの各成分の重量(mg)を表す。具体的には、実施例1-1~1-3の錠剤を調製するために、化合物1及び酸性化剤を精製水に(1mgの化合物1当たり約150mlの比で)溶解した。比較例の錠剤を調製するために、化合物1を精製水に(1mgの化合物当たり約150mlの比で)溶解した。微結晶セルロースを流動床造粒機(Glatt、USA)において流動化する間、各造粒を、上記で調製した水溶液をその上に噴霧することによって実施した(入口:60~70℃、生成物:35~40℃、排出:30~40℃)。得られた顆粒を微結晶セルロース、クロスポビドン及び二酸化ケイ素と混合し、次いで、フマル酸ステアリルナトリウムとさらに混合した。得られた混合物を、それぞれ、打錠機(XP-1、Korsch)を使用して圧縮して、即時放出錠剤を調製した。
酸性化剤を含有する錠剤の調製
化合物1を含む即時放出錠剤を、表1に示される成分及び量に従って調製した。表1の量は、単位錠剤1つ当たりの各成分の重量(mg)を表す。具体的には、実施例1-1~1-3の錠剤を調製するために、化合物1及び酸性化剤を精製水に(1mgの化合物1当たり約150mlの比で)溶解した。比較例の錠剤を調製するために、化合物1を精製水に(1mgの化合物当たり約150mlの比で)溶解した。微結晶セルロースを流動床造粒機(Glatt、USA)において流動化する間、各造粒を、上記で調製した水溶液をその上に噴霧することによって実施した(入口:60~70℃、生成物:35~40℃、排出:30~40℃)。得られた顆粒を微結晶セルロース、クロスポビドン及び二酸化ケイ素と混合し、次いで、フマル酸ステアリルナトリウムとさらに混合した。得られた混合物を、それぞれ、打錠機(XP-1、Korsch)を使用して圧縮して、即時放出錠剤を調製した。
[実施例2]
酸性化剤としてクエン酸を含有する錠剤の調製
化合物1を含む即時放出錠剤を、表2に示される成分及び量に従って、実施例1-1と同じ手順で調製した。表2の量は、単位錠剤1つ当たりの各成分の重量(mg)を表す。
酸性化剤としてクエン酸を含有する錠剤の調製
化合物1を含む即時放出錠剤を、表2に示される成分及び量に従って、実施例1-1と同じ手順で調製した。表2の量は、単位錠剤1つ当たりの各成分の重量(mg)を表す。
実験例1:溶解試験
実施例1-1及び比較例で調製した即時放出錠剤の溶解試験を、米国薬局方の装置1(バスケット装置)に従ってpH1.2、pH4.0及びpH6.8で実施した。溶解媒体を、米国薬局方に記載の緩衝剤組成物に従って調製した。サンプルを所定の時間で各溶解媒体から取り出し、各サンプル中の化合物1の量を、以下の条件下で超高速液体クロマトグラフィー(UPLC)によって測定した。
実施例1-1及び比較例で調製した即時放出錠剤の溶解試験を、米国薬局方の装置1(バスケット装置)に従ってpH1.2、pH4.0及びpH6.8で実施した。溶解媒体を、米国薬局方に記載の緩衝剤組成物に従って調製した。サンプルを所定の時間で各溶解媒体から取り出し、各サンプル中の化合物1の量を、以下の条件下で超高速液体クロマトグラフィー(UPLC)によって測定した。
<UPLC条件>
- 検出器:UV-Vis分光光度計
- カラム:ZORBAX Eclipse Plus C18 Rapid Resolution HD(2.1×50mm、1.8μm)
- 流量:0.2mL/分
- 注入量:5μL
- 移動相:
移動相A:重炭酸アンモニウム緩衝剤(pH7.0)
移動相B:アセトニトリル及びメタノールの混合溶液(4/1、v/v)
- 検出器:UV-Vis分光光度計
- カラム:ZORBAX Eclipse Plus C18 Rapid Resolution HD(2.1×50mm、1.8μm)
- 流量:0.2mL/分
- 注入量:5μL
- 移動相:
移動相A:重炭酸アンモニウム緩衝剤(pH7.0)
移動相B:アセトニトリル及びメタノールの混合溶液(4/1、v/v)
上記の通りの溶解試験を実施することによって得られた結果を図1~3に示す。図1~3の結果から分かる通り、本発明に従って得られた錠剤(すなわち、実施例1-1の錠剤)は、溶解媒体のpHにかかわらず、開始から高い溶解速度を示した。他方、比較例の錠剤は、pH6.8の条件下で顕著に低い溶解速度(初期溶解速度を含む)を示した。したがって、本発明に従って得られた即時放出錠剤は、様々な胃のpH環境において急速な薬物放出だけでなく、急速で高い胃腸吸収速度も確実にすることができる。
実験例2:安定性試験
応力条件下での安定性試験を、実施例2-1~2-6で調製した即時放出錠剤をHDPE容器(高密度ポリエチレンボトル)に入れ、次いで、25±2℃の温度及び60±5%の相対湿度の条件下で24ヶ月間保存することによって実施した。24ヶ月間保存した各サンプルを、試験溶液(すなわち、1000mLの水、1000mLのメタノール及び2mLのトリフルオロ酢酸を混合することによって得られた溶液)に溶解し、次いで、総分解生成物の量を、以下の条件下で超高速液体クロマトグラフィー(UPLC)によって決定した。
応力条件下での安定性試験を、実施例2-1~2-6で調製した即時放出錠剤をHDPE容器(高密度ポリエチレンボトル)に入れ、次いで、25±2℃の温度及び60±5%の相対湿度の条件下で24ヶ月間保存することによって実施した。24ヶ月間保存した各サンプルを、試験溶液(すなわち、1000mLの水、1000mLのメタノール及び2mLのトリフルオロ酢酸を混合することによって得られた溶液)に溶解し、次いで、総分解生成物の量を、以下の条件下で超高速液体クロマトグラフィー(UPLC)によって決定した。
<UPLC条件>
- 検出器:UV-Vis分光光度計
- カラム:ACQUITY UPLC(登録商標)HSS T3(2.1×100mm、1.8μm)
- 流量:0.3mL/分
- 注入量:5μL
- 移動相:
移動相A:重炭酸アンモニウム緩衝剤(pH7.0)
移動相B:アセトニトリル及びメタノールの混合溶液(4/1、v/v)
- 検出器:UV-Vis分光光度計
- カラム:ACQUITY UPLC(登録商標)HSS T3(2.1×100mm、1.8μm)
- 流量:0.3mL/分
- 注入量:5μL
- 移動相:
移動相A:重炭酸アンモニウム緩衝剤(pH7.0)
移動相B:アセトニトリル及びメタノールの混合溶液(4/1、v/v)
上記の通りの安定性試験の結果を、以下の表3に示す。
表3の結果から分かる通り、酸性化剤の比が増加するにつれて、分解生成物の量は増加する傾向がある。上記の結果から、酸性化剤は、1重量部の化合物1に対して、10重量部以下、好ましくは0.1~10重量部、より好ましくは0.5~2重量部、特に好ましくは約1重量部の量で使用されてもよいことが分かる。
Claims (22)
- 式1の化合物の薬学的に許容される塩が式1の化合物の酸付加塩である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 式1の化合物の薬学的に許容される塩が式1の化合物のHCl塩である、請求項2に記載の医薬組成物。
- 酸性化剤がクエン酸、エデト酸、リンゴ酸及びそれらの混合物からなる群から選択される、請求項1に記載の医薬組成物。
- 酸性化剤がクエン酸である、請求項4に記載の医薬組成物。
- 酸性化剤が、1重量部の式1の化合物又は薬学的に許容されるその塩に対して0.1~10重量部の範囲の量で存在する、請求項1に記載の医薬組成物。
- 酸性化剤が、1重量部の式1の化合物又は薬学的に許容されるその塩に対して約1重量部の量で存在する、請求項6に記載の医薬組成物。
- 添加剤、崩壊剤、滑沢剤及び結合剤からなる群から選択される1種以上の賦形剤をさら含む、請求項1に記載の医薬組成物。
- 即時放出医薬組成物である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 散剤、顆粒剤、ペレット剤、錠剤及びカプセル剤からなる群から選択される経口固体剤形の形態である、請求項1から9のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 式1の化合物の薬学的に許容される塩が式1の化合物の酸付加塩である、請求項11又は12に記載の方法。
- 式1の化合物の薬学的に許容される塩が式1の化合物のHCl塩である、請求項13に記載の方法。
- 酸性化剤がクエン酸、エデト酸、リンゴ酸及びそれらの混合物からなる群から選択される、請求項11又は12に記載の方法。
- 酸性化剤がクエン酸である、請求項15に記載の方法。
- 酸性化剤が、1重量部の式1の化合物又は薬学的に許容されるその塩に対して0.1~10重量部の範囲の量で使用される、請求項11又は12に記載の方法。
- 酸性化剤が、1重量部の式1の化合物又は薬学的に許容されるその塩に対して約1重量部の量で使用される、請求項17に記載の方法。
- ステップ(a)の顆粒が添加剤をさらに含む、請求項12に記載の方法。
- ステップ(a)が、式1の化合物又は薬学的に許容されるその塩及び酸性化剤を含む水溶液を、流動床造粒機において流動化する添加剤上に噴霧することにより造粒することによって実施される、請求項12に記載の方法。
- 添加剤が微結晶セルロースである、請求項19又は20に記載の方法。
- 薬学的に許容される賦形剤が、添加剤、崩壊剤、結合剤及び滑沢剤からなる群から選択される1種以上である、請求項11又は12に記載の医薬組成物。
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