CN116120243A - aPKC抑制剂化合物中间体片段及其制备方法和应用 - Google Patents

aPKC抑制剂化合物中间体片段及其制备方法和应用 Download PDF

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CN116120243A CN202111354185.2A CN202111354185A CN116120243A CN 116120243 A CN116120243 A CN 116120243A CN 202111354185 A CN202111354185 A CN 202111354185A CN 116120243 A CN116120243 A CN 116120243A
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Abstract

本发明涉及一种aPKC抑制剂化合物中间体片段及其制备方法和用途。具体地，本发明化合物具有通式I结构；其中，R2选自Boc、Bn、Cbz、PMB、SEM、Cbz、Ts、Bz、F‑moc和Ac中的一种或多种，R3选自—C(＝O)OH、—C(＝O)NH2或—CN。本发明还公开了所述化合物的制备方法以及进一步反应得到2‑哌嗪乙腈及其药学上可接受的盐等的方法，具有所用原料便宜、避免了易燃易爆、剧毒试剂，适合工业放大等优点。本发明有利于推动非典型蛋白激酶C抑制剂的发展。通式I

Description

aPKC抑制剂化合物中间体片段及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于药物领域，特别涉及一种aPKC抑制剂化合物中间体片段及其制备方法和应用。
背景技术
非典型蛋白激酶C(atypical PKC，aPKC)是蛋白激酶C(protein kinase C，PKC)家族中的亚家族，具有不同于PKC家族中其他亚型的结构特征和功能特性。aPKC在调控细胞极性建立，细胞骨架的动态组装，细胞的非对称性分裂，囊泡运输等多种生物学事件中发挥重要调控作用，从而广泛影响多种组织器官的发育及多类疾病的发生发展。aPKC包括非典型蛋白激酶Cι(PKC-iota，PKCι)和非典型蛋白激酶Cζ(PKC-zeta，PKCζ)。PKCι是非小细胞肺癌(NSCLC)中一种已知的致癌基因。PKCζ通过磷酸化去除掉Bax的促凋亡功能，以及其活性与针对多种细胞毒剂和基因毒剂的抗性有关，可作为肿瘤细胞化学致敏的靶点。因此，aPKC抑制剂有望成为肿瘤治疗中的重磅药物。
目前发现的aPKC抑制剂有氮杂喹唑啉类抑制剂。2-哌嗪乙腈作为生产该类抑制剂的重要中间产物而备受重视。然而目前2-哌嗪乙腈的制备方法存在诸多问题。
比如专利WO2014052699中采用如下技术路线制备：
Figure BDA0003353652230000011
其存在的问题是：
1、原料化学式5表示的化合物和化学式6表示的化合物的价格高；
2、步骤A2用到四氢铝锂(LiAlH4)，有一定的危险性，不适合工业放大；
3、步骤A4用到剧毒品氰化钾(KCN)或氰化钠(NaCN)；
4、步骤A5用到钯碳氢气(Pd/H2)脱苄基，钯碳价格高，不适合工业放大。
再如，专利CN112694475A中采用如下技术路线制备：
Figure BDA0003353652230000021
其存在的问题是：
1、步骤B1中化学式7表示的化合物(烯丙基腈)属于高毒物质，且价格昂贵，反应用到溴素(Br2)，属高腐蚀性试剂，不适合工业化生产；
2、步骤B1得到的产物为油状物，分离纯化不方便，报道收率为67％，收率较低；
3、步骤B2中，化学式6表示的化合物(N1,N2-dibenzylethane-1,2-diamine)，高毒且价格昂贵，报道收率为54％，收率较低，不适合工业化生产。
发明内容
本发明为了解决上述技术问题中的至少一个，提供了一种非典型蛋白激酶C(aPKC)抑制剂化合物中间体片段及其制备方法，以及该aPKC抑制剂化合物中间体片段进一步反应生成aPKC抑制剂化合物的关键中间体片段——2-哌嗪乙腈、其立体异构体、互变异构体、晶型、药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或前药的制备方法。
本发明的第一方面，提供一种aPKC抑制剂化合物中间体片段，为具有通式I结构的化合物、其立体异构体、互变异构体、晶型、药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或前药，
通式I
Figure BDA0003353652230000031
其中，R2选自Boc、Bn、Cbz、PMB、SEM、Cbz、Ts、Bz、F-moc和Ac中的一种或多种，R3选自-C(＝O)OH、-C(＝O)NH2或-CN。
本发明的第二方面，提供如上所述的aPKC抑制剂化合物中间体片段在制备抗肿瘤药物方面的应用。
进一步地，所述抗肿瘤药物为非典型蛋白激酶C抑制剂。
进一步地，所述aPKC抑制剂为氮杂喹唑啉类抑制剂。
本发明的第三方面，本发明还提供了了如上所述的aPKC抑制剂化合物中间体片段的制备方法，其中，
Figure BDA0003353652230000032
包括以下步骤：
步骤C4、化学式Cpd-3表示的化合物和反应溶剂混合，加入碳酸氢钠溶液、TEMPO、催化剂溴化钾，加次氯酸钠，反应，然后用亚硫酸钠淬灭反应，反应液调pH为9-12，萃取分液，有机相舍去，水相调pH为1-4，析晶得到化学式Cpd-4表示的化合物。
在一些实施方案中，所述步骤C4中：加入TEMPO使得TEMPO的当量浓度为0.1-1.0N。
在一些实施方案中，所述步骤C4具体为：化学式Cpd-3表示的化合物和反应溶剂混合，加入碳酸氢钠溶液、TEMPO、催化剂溴化钾，滴加次氯酸钠且滴加温度为0-10℃，反应，反应温度为0-30℃，然后用亚硫酸钠淬灭反应，反应液调pH为9-12，萃取分液，有机相舍去，水相调pH为1-4，在0-20℃下析晶得到化学式Cpd-4表示的化合物。
在一些实施方案中，R3选自-C(＝O)NH2或-CN；
化学式Cpd-5
Figure BDA0003353652230000041
还包括以下步骤：
步骤C5、将化学式Cpd-4表示的化合物与氯甲酸乙酯和/或氯甲酸苄酯反应生成酸酐，所述酸酐再和胺反应生成化学式Cpd-5表示的化合物。
在另一些实施方案中，R3选自-C(＝O)NH2或-CN；
化学式Cpd-5
Figure BDA0003353652230000042
还包括以下步骤：
步骤C5、化学式Cpd-4表示的化合物和反应溶剂混合，加入缩合试剂，加入氨试剂，加碱，反应，然后反应液萃取，取有机相，浓缩，得到化学式Cpd-5表示的化合物。
在一些实施方案中，所述步骤C5中：所述缩合试剂选自TBTU、HATU、CDI、EDCI、HOBt中的一种或多种；所述氨试剂为氯化铵、氨水、氨甲醇、氨乙醇、氨四氢呋喃、氨二氧六环溶剂的一种或多种；所述碱选自DIPEA、三乙胺中的一种或多种。
在一些实施方案中，所述步骤C5中：用氯甲酸乙酯、氯甲酸苄酯先合成活性酯再氨解。
在一些实施方案中，R3为-CN；
Figure BDA0003353652230000043
还包括以下步骤：
步骤C6、化学式Cpd-5表示的化合物和反应溶剂混合，加入脱水试剂，再加入碱，反应，然后反应液萃取，取有机相，浓缩，得到化学式Cpd-6表示的化合物。
在一些实施方案中，所述步骤C6中：所述反应溶剂选自甲苯、二氯甲烷、2-甲基四氢呋喃、乙酸乙酯、醋酸异丙酯、甲叔醚中的一种或多种；所述脱水试剂选自三氯氧磷、五氯化磷、五氧化二磷、二氯亚砜、TFAA-TEA、溴化二甲基溴化硫中的一种或多种。
在一些实施方案中，所述步骤C6中：所述碱为三乙胺。
在一些实施方案中，还包括以下步骤：
步骤C1、化学式SM1表示的化合物与化学式SM2表示的化合物反应得到化学式Cpd-1表示的化合物；
步骤C2、氮气氛围下，加入硼烷四氢呋喃溶液，降温，加入化学式Cpd-1表示的化合物，升温反应，然后加入甲醇、盐酸水溶液，升温解络合，得到化学式Cpd-2表示的化合物；
步骤C3、化学式Cpd-2表示的化合物和反应溶剂混匀，加入碱，加入R2保护试剂，反应，然后反应液用碱液调pH，萃取分液，浓缩得到化学式Cpd-3表示的化合物；
Figure BDA0003353652230000051
其中，R1选自甲基、乙基、丙基和异丙基中的一种或多种。
在一些实施方案中，所述步骤C1中：化学式SM1表示的化合物溶于反应溶剂中，混匀后，再与化学式SM2表示的化合物反应；所述反应溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、甲苯、四氢呋喃、甲基四氢呋喃中的一种或多种。
在一些实施方案中，所述步骤C1具体为：反应釜中加入化学式SM1表示的化合物(富马酸二酯)和所述反应溶剂，搅拌均匀，滴加入化学式SM2表示的化合物(乙二胺)，继续搅拌10-12h，抽滤，滤饼甲叔醚洗涤，干燥得化学式Cpd-1表示的化合物。
在一些实施方案中，所述步骤C1中：反应温度为20-30℃、40-60℃或70-90℃。
在一些实施方案中，所述步骤C2中：加入硼烷四氢呋喃使得硼烷四氢呋喃的当量浓度为3.0-6.0N。
在一些实施方案中，所述步骤C2中：反应温度为30-70℃。
在一些实施方案中，所述步骤C2中：升温解络合后降温析晶，过滤，得到化学式Cpd-2表示的化合物；析晶温度为0-20℃。
在一些实施方案中，所述步骤C2的反应溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯中的一种或多种。
在一些实施方案中，所述步骤C3中：所述R2保护试剂选自Boc酸酐、苄氯、Cbz-氯中的一种或多种。
本发明的第四方面，提供一种2-哌嗪乙腈、其立体异构体、互变异构体、晶型、药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或前药的制备方法，包括如上所述的aPKC抑制剂化合物中间体片段的制备方法；
化学式TM-2
Figure BDA0003353652230000061
2-哌嗪乙腈为化学式TM-2表示的化合物。
在一些实施方案中，包括上所述的aPKC抑制剂化合物中间体片段的制备方法；还包括以下步骤：
步骤C7、化学式Cpd-6表示的化合物和反应溶剂混合，加入脱保护试剂，反应，然后反应液抽滤得到2-哌嗪乙腈、其立体异构体、互变异构体、晶型、药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或前药。
在一些实施方案中，所述步骤C7中：所述反应溶剂为乙酸乙酯；所述脱保护试剂选自钯碳氢气、哌啶、盐酸、盐酸甲醇、盐酸乙酸乙酯、盐酸二氧六环、三氟乙酸、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或者多种。
在一些实施方案中，采用如下技术路线：
Figure BDA0003353652230000071
本发明中所述的药学上可接受的盐包括但不限于：源自无机酸的盐，所述无机酸例如盐酸、硝酸、磷酸、硫酸、氢溴酸、氢碘酸、亚磷酸；源自有机酸的盐，所述有机酸例如脂肪族单羧酸、脂肪族二羧酸、苯基-取代的链烷算、羟基链烷酸、链烷双酸、芳香族酸、脂肪族磺酸和芳香族磺酸。因此这样的盐包括但不限于硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、一氢磷酸盐、二氢磷酸盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、盐酸盐、溴化物、碘化物、乙酸盐、辛酸盐、异丁酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、延胡索酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、马来酸盐、酒石酸盐和甲磺酸盐。参见例如Berge等，“药用盐(Pharmaceutical Salts)”，J.of PharmaceuticalScience,1977；66:1-19。通式I所示结构的化合物以及化学式TM-2表示的化合物可通过与足够量的所需酸接触以生成盐而制备其相应的药学上可接受的盐。
本发明相对于现有的技术路线而言具有如下优点：
1、原料，富马酸二甲酯或富马酸二乙酯，乙二胺，都是常规的工业原料，较为廉价；
2、步骤C1到步骤C7中，每步反应收率基本在80-95％；
3、每步后处理操作都较为简便，析晶或打浆，过滤就能得到高纯中间体或产品(2-哌嗪乙腈或其药学上可接受的盐等)；
4、革除了四氢铝锂、氰化钾或氰化钠、钯碳、烯丙基腈、溴素、化学式6表示的化合物等易燃易爆、剧毒和/或价格昂贵的试剂。
具体实施方式
为了使发明实现的技术手段、创造特征、达成目的和功效易于明白了解，下结合具体实施例，进一步阐述本发明。但本发明不仅限于以下实施的案例。
实施例1：
2-(3-氧-2-哌嗪基)乙酸乙酯(化学式Cpd-1表示的化合物，其中R1为乙基)合成：50L反应釜中，加入富马酸二乙酯(化学式SM1表示的化合物，R1为乙基，2.0kg)，异丙醇16L，搅拌均匀，控温10±5℃，将乙二胺(化学式SM2表示的化合物，768g)滴加至上述反应瓶中，滴毕于20-30℃反应16h。后处理：抽滤，滤饼用甲基叔丁基醚(1.0L)洗涤，滤饼真空干燥至恒重，得白色固体化学式Cpd-1表示的化合物：(1.80kg，摩尔收率：83.3％)，HPLC：99.72％，MS(m/z,ESI+):187M+H。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.60(s,1H),4.01(q,J＝7.1Hz,2H),3.47(dd,J＝8.0,4.6Hz,1H),3.20–3.06(m,1H),3.07–2.96(m,1H),2.87(dt,J＝12.6,3.8Hz,1H),2.75–2.68(m,1H),2.69–2.62(m,1H),2.55(s,1H),1.14(t,J＝7.1Hz,3H).
实施例2：
2-(3-氧-2-哌嗪基)乙酸甲酯(化学式Cpd-1表示的化合物，R1为甲基)合成：50L反应釜中，加入富马酸二甲酯(化学式SM1表示的化合物,2.0kg)，异丙醇16L，搅拌均匀，控温10±5℃，将乙二胺(化学式SM2表示的化合物，R1为甲基，917g)滴加至上述反应瓶中，滴毕于20-30℃反应16h。后处理：反应液减压浓缩至固体析出，加入甲基叔丁基醚(8.0L)打浆，抽滤，滤饼用甲叔醚(1.0L)洗涤，滤饼真空干燥至恒重，得白色固体化学式Cpd-1表示的化合物：(1.97kg，摩尔收率：82.6％)，HPLC：99.53％。MS(m/z,ESI+):173M+H。
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ3.72–3.68(m,1H),3.67(s,3H),3.37(ddd,J＝12.1,10.1,4.5Hz,1H),3.24(dt,J＝12.2,3.9Hz,1H),3.11–3.03(m,1H),2.98–2.87(m,1H),2.83(dd,J＝16.7,4.2Hz,1H),2.70(dd,J＝16.7,7.7Hz,1H).
实施例3：
2-哌嗪乙醇二盐酸盐(化学式Cpd-2表示的化合物)合成：50L反应釜中，氮气置换后，加入硼烷四氢呋喃溶液(1mol/L，26.8L)，降温至10±5℃，分批加入2-(3-氧-2-哌嗪基)乙酸乙酯(化学式Cpd-1表示的化合物，R1为乙基，1.0kg)，控温不超过30℃，加毕于58±5℃搅拌16h，反应完毕后，反应液降温至10±5℃，滴加甲醇(5L)淬灭反应，滴毕，搅拌30min，开始滴加6M盐酸(5L)，滴毕，升温至回流搅拌2h，降温至10±5℃静置过夜，抽滤，滤饼用乙腈(5.0L)打浆，抽滤，滤饼真空干燥至恒重，得白色固体化学式Cpd-2表示的化合物(906g，摩尔收率：83.11％)，MS(m/z,ESI+):131,M+H。
1H NMR(400MHz,Deuterium Oxide)δ3.73–3.55(m,5H),3.40–3.22(m,2H),3.22–3.11(m,1H),1.94–1.70(m,2H).
实施例4：
2-乙醇-1,4-双(叔丁氧羰基)哌嗪(化学式Cpd-3表示的化合物，R2为叔丁氧羰基)合成：3.0L反应瓶中，加入2-哌嗪乙醇二盐酸盐(化学式Cpd-2表示的化合物,400g)，加入水(2.0L)中，搅拌均匀，饱和碳酸钠调pH＝8-9，降温至0-10℃，加入甲醇(1.0L)，加入Boc酸酐(859g)，加毕于25±5℃搅拌16h，反应完毕后，减压浓缩除去甲醇，剩余液体加入甲基叔丁基醚(3.0L×2)萃取，有机相水洗后干燥浓缩，剩余物加入乙酸乙酯和正庚烷打浆得白色固体(化学式Cpd-3表示的化合物，R2为叔丁氧羰基，555g，摩尔收率：85.3％)，MS(m/z，ESI+):131&175,M+H,Boc在系统中碎片化。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ4.50–3.97(m,1H),3.73(dd,J＝37.0,12.5Hz,2H),3.46–3.20(m,2H),2.73(d,J＝60.0Hz,2H),2.46(p,J＝1.8Hz,1H),1.53(d,J＝11.5Hz,2H),1.39(d,J＝28.8Hz,18H).
实施例5：
2-乙醇-1,4-双(叔丁氧羰基)哌嗪(化学式Cpd-3表示的化合物，R2为叔丁氧羰基)合成：3.0L反应瓶中，加入2-哌嗪乙醇二盐酸盐(化学式Cpd-2表示的化合物,400g)，加入THF(4.0L)中，搅拌均匀，加入三乙胺(895g)，降温至0-10℃，加入Boc酸酐(859g)，加毕于25±5℃搅拌16h，反应完毕后，减压浓缩除去溶剂，剩余液体加入乙酸乙酯(3.0L)，加入水(5.0L)萃取，水相继续用乙酸乙酯(3.0L)萃取，合并有机相，干燥浓缩，剩余物加入乙酸乙酯和正庚烷打浆得白色固体化学式Cpd-3表示的化合物(R2为叔丁氧羰基，561g，摩尔收率：86.2％)，MS(m/z,ESI+):131&175,M+H,Boc在系统中碎片化。
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ4.23(s,1H),3.93(d,J＝15.3Hz,2H),3.88–3.77(m,1H),3.63–3.47(m,3H),3.11–2.63(m,3H),1.85–1.58(m,3H),1.44(s,18H).
实施例6：
2-乙酸-1,4-双(叔丁氧羰基)哌嗪(化学式Cpd-4表示的化合物，R2为叔丁氧羰基)合成：3.0L反应瓶中，加入2-乙醇-1,4-双(叔丁氧羰基)哌嗪(化学式Cpd-3表示的化合物，R2为叔丁氧羰基,100g)，加入丙酮(800mL)中，搅拌溶解，加入5％碳酸氢钠溶液(1.4L)，TEMPO(23.6g)，加入溴化钾(3.6g)，降温至0-10℃，滴加10％次氯酸钠溶液(400mL)，滴毕于15±5℃搅拌16h，反应完毕后，加入5％亚硫酸钠溶液(200mL)，1N盐酸调pH＝2-3，搅拌析晶2-3h，抽滤，滤饼干燥得白色固体(化学式Cpd-4表示的化合物，R2为叔丁氧羰基，89.9g，摩尔收率：86.3％)，MS(m/z,ESI+):145、189&367,M+H,M+Na，Boc在系统中碎片化。
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ4.48(d,J＝13.0Hz,1H),3.96(d,J＝12.8Hz,2H),3.83(d,J＝12.2Hz,1H),3.00(s,2H),2.81(d,J＝7.3Hz,1H),2.65–2.27(m,2H),1.43(s,19H).
实施例7：
2-乙酰氨基-1,4-双(叔丁氧羰基)哌嗪(di-tert-butyl2-(2-amino-2-oxoethyl)piperazine-1,4-dicarboxylate，化学式Cpd-5表示的化合物)的合成：500mL反应瓶中，加入2-乙酸-1,4-双(叔丁氧羰基)哌嗪(化学式Cpd-4表示的化合物，R2为叔丁氧羰基，34.4g)，加入DMF(350mL)溶解，加入TBTU(35.3g)，DIPEA(19.3g)，降温至0-10℃，开始滴加胺的甲醇溶液(7N，18mL)，滴毕，升温至20±5℃，反应2-3h，反应完全，减压浓缩除去溶剂，加入EA(200mL)，5％碳酸钠溶液(350mL)，萃取，水相继续用EA(200mL)萃取，合并有机相，用1N盐酸(300mL)洗涤，饱和食盐水(300ml)，洗涤，有机相干燥浓缩至固体析出，加入正庚烷(350ml)打浆，固体抽滤，干燥，得类白色产品化学式Cpd-5表示的化合物(31.7g，摩尔收率：92.5％)。MS(m/z,ESI+):144、188&366，M+H,M+Na，Boc在系统中碎片化。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.25(s,1H),6.84(s,1H),4.31(s,1H),3.80(d,J＝16.2Hz,2H),3.69(d,J＝13.0Hz,1H),2.85(d,J＝5.8Hz,3H),2.29(s,1H),2.06(s,1H),1.34(s,18H).
实施例8：
(2-氰甲基)-1,4-双(叔丁氧羰基)哌嗪(di-tert-butyl2-(cyanomethyl)piperazine-1,4-dicarboxylate，化学式Cpd-6表示的化合物)的合成：500mL反应瓶中，加入2-乙酸-1,4-双(叔丁氧羰基)哌嗪(化学式Cpd-6表示的化合物,34.4g)，加入二氯甲烷(350mL)，加入三乙胺(20.2g)，降温至0-10℃，开始滴TFAA(42.0g)，滴毕，升温至25±5℃，反应12h，反应完全，加入5％碳酸钠溶液(200mL)，萃取，水相继续用DCM(100mL)萃取，合并有机相，用1N盐酸(100mL)洗涤，饱和食盐水(300ml),洗涤，有机相干燥浓缩，加入正庚烷(350ml)打浆，固体抽滤，干燥，得类白色产品化学式Cpd-6表示的化合物(29.9g，摩尔收率：92.1％)。MS(m/z,ESI+):170&348，M+H,M+Na，Boc在系统中碎片化。
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ4.47(s,1H),3.92(dd,J＝29.9,12.1Hz,3H),3.05(s,2H),2.78(d,J＝45.3Hz,3H),1.46(d,J＝3.9Hz,18H).
实施例9：
2-哌嗪乙腈二盐酸盐(2-(piperazin-2-yl)acetonitrile dihydrochloride，化学式TM-1表示的化合物)的合成：500mL反应瓶中，加入化学式Cpd-6表示的化合物(di-tert-butyl 2-(cyanomethyl)piperazine-1,4-dicarboxylate)(16.3g)，加入乙酸乙酯(160mL)，降温至0-10℃，滴加4N盐酸乙酸乙酯溶液(63mL)，滴毕升温至25±5℃，反应12h，反应完全，固体大量析出，加入正庚烷(160mL)打浆抽滤，滤饼干燥得白色固体终产品化学式TM-1表示的化合物(8.62g，摩尔收率：87.1％)。MS(m/z,ESI+):126.2，M+H。
1H NMR(400MHz,Deuterium Oxide)δ3.91(dtd,J＝12.2,6.1,3.3Hz,1H),3.72(ddd,J＝13.9,3.3,1.3Hz,1H),3.69–3.57(m,2H),3.41–3.18(m,3H),3.02(d,J＝6.2Hz,2H).
缩写：
为方便起见，本文中使用了下列常用缩写(可能不含前文已解释过的缩写，以及不含常用单位缩写，比如h、min、N、ml、g、Hz、℃等)：
HPLC表示高效液相色谱法
MS表示质谱法
NMR表示核磁共振
Boc表示叔丁氧羰基
Bn表示苄基
Cbz表示苄氧羰基
PMB表示对甲氧基苄基
SEM表示三甲基硅乙氧基甲基
Ts表示对甲苯磺酰基
Bz表示苯甲酰基
F-moc表示芴甲氧羰酰基
Ac表示乙酰基
TBTU表示2-(1H-苯并三偶氮L-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲四氟硼酸酯
HATU表示N,N,N′,N′-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)六氟磷酸脲
CDI表示N,N'-羰基二咪唑
EDCI表示1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐
HOBt表示1-羟基苯并三唑(HOBT)
TEMPO表示2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物
TFAA-TEA表示三氟乙酸酐-三乙胺
DMSO表示二甲基亚砜
DIPEA表示N,N-二异丙基乙胺
DMF表示N,N-二甲基甲酰胺
EA表示乙酸乙酯。
以上详细描述了本发明的较佳具体实施例。应当理解，本领域的普通技术无需创造性劳动就可以根据本发明的构思作出诸多修改和变化。因此，凡本技术领域中技术人员依本发明的构思在现有技术的基础上通过逻辑分析、推理或者有限的实验可以得到的技术方案，皆应在由权利要求书所确定的保护范围内。

Claims (13)

1.一种aPKC抑制剂化合物中间体片段，其特征在于，为具有通式I结构的化合物、其立体异构体、互变异构体、晶型、药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或前药，
通式I
Figure FDA0003353652220000011
其中，R2选自Boc、Bn、Cbz、PMB、SEM、Cbz、Ts、Bz、F-moc和Ac中的一种或多种，R3选自—C(＝O)OH、—C(＝O)NH2或—CN。
2.如权利要求1所述的aPKC抑制剂化合物中间体片段在制备抗肿瘤药物方面的应用。
3.一种如权利要求1所述的aPKC抑制剂化合物中间体片段的制备方法，其特征在于，
Figure FDA0003353652220000012
包括以下步骤：
步骤C4、化学式Cpd-3表示的化合物和反应溶剂混合，加入碳酸氢钠溶液、TEMPO、催化剂溴化钾，加次氯酸钠，反应，然后用亚硫酸钠淬灭反应，反应液调pH为9-12，萃取分液，有机相舍去，水相调pH为1-4，析晶得到化学式Cpd-4表示的化合物。
4.如权利要求3所述的aPKC抑制剂化合物中间体片段的制备方法，其特征在于，所述步骤C4中：加入TEMPO使得TEMPO的当量浓度为0.1-1.0N。
5.如权利要求3所述的aPKC抑制剂化合物中间体片段的制备方法，其特征在于，所述步骤C4具体为：化学式Cpd-3表示的化合物和反应溶剂混合，加入碳酸氢钠溶液、TEMPO、催化剂溴化钾，滴加次氯酸钠且滴加温度为0-10℃，反应，反应温度为0-30℃，然后用亚硫酸钠淬灭反应，反应液调pH为9-12，萃取分液，有机相舍去，水相调pH为1-4，在0-20℃下析晶得到化学式Cpd-4表示的化合物。
6.如权利要求3所述的aPKC抑制剂化合物中间体片段的制备方法，其特征在于，R3选自—C(＝O)NH2或—CN；
化学式Cpd-5
Figure FDA0003353652220000021
还包括以下步骤：
步骤C5、将化学式Cpd-4表示的化合物与氯甲酸乙酯和/或氯甲酸苄酯反应生成酸酐，所述酸酐再和胺反应生成化学式Cpd-5表示的化合物。
7.如权利要求3所述的aPKC抑制剂化合物中间体片段的制备方法，其特征在于，R3选自—C(＝O)NH2或—CN；
化学式Cpd-5
Figure FDA0003353652220000022
还包括以下步骤：
步骤C5、化学式Cpd-4表示的化合物和反应溶剂混合，加入缩合试剂，加入氨试剂，加碱，反应，然后反应液萃取，取有机相，浓缩，得到化学式Cpd-5表示的化合物。
8.如权利要求7所述的aPKC抑制剂化合物中间体片段的制备方法，其特征在于，所述步骤C5中：所述缩合试剂选自TBTU、HATU、CDI、EDCI、HOBt中的一种或多种；所述氨试剂为氯化铵、氨水、氨甲醇、氨乙醇、氨四氢呋喃、氨二氧六环溶剂的一种或多种；所述碱选自DIPEA、三乙胺中的一种或多种。
9.如权利要求7所述的aPKC抑制剂化合物中间体片段的制备方法，其特征在于，R3为—CN；
Figure FDA0003353652220000031
还包括以下步骤：
步骤C6、化学式Cpd-5表示的化合物和反应溶剂混合，加入脱水试剂，再加入碱，反应，然后反应液萃取，取有机相，浓缩，得到化学式Cpd-6表示的化合物。
10.如权利要求9所述的aPKC抑制剂化合物中间体片段的制备方法，其特征在于，所述步骤C6中：所述反应溶剂选自甲苯、二氯甲烷、2-甲基四氢呋喃、乙酸乙酯、醋酸异丙酯、甲叔醚中的一种或多种；所述脱水试剂选自三氯氧磷、五氯化磷、五氧化二磷、二氯亚砜、TFAA-TEA、溴化二甲基溴化硫中的一种或多种。
11.如权利要求3所述的aPKC抑制剂化合物中间体片段的制备方法，其特征在于，还包括以下步骤：
步骤C1、化学式SM1表示的化合物与化学式SM2表示的化合物反应得到化学式Cpd-1表示的化合物；
步骤C2、氮气氛围下，加入硼烷四氢呋喃溶液，降温，加入化学式Cpd-1表示的化合物，升温反应，然后加入甲醇、盐酸水溶液，升温解络合，得到化学式Cpd-2表示的化合物；
步骤C3、化学式Cpd-2表示的化合物和反应溶剂混匀，加入碱，加入R2保护试剂，反应，然后反应液用碱液调pH，萃取分液，浓缩得到化学式Cpd-3表示的化合物；
Figure FDA0003353652220000041
其中，R1选自甲基、乙基、丙基和异丙基中的一种或多种。
12.一种2-哌嗪乙腈、其立体异构体、互变异构体、晶型、药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或前药的制备方法，其特征在于，包括如权利要求3-11任一项所述的aPKC抑制剂化合物中间体片段的制备方法；
化学式TM-2
Figure FDA0003353652220000042
2-哌嗪乙腈为化学式TM-2表示的化合物。
13.如权利要求12所述的制备方法，其特征在于，包括如权利要求9所述的aPKC抑制剂化合物中间体片段的制备方法；还包括以下步骤：
步骤C7、化学式Cpd-6表示的化合物和反应溶剂混合，加入脱保护试剂，反应，然后反应液抽滤得到2-哌嗪乙腈、其立体异构体、互变异构体、晶型、药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或前药。
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