CN116102509A - 一种二氟甲基硫醚类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

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CN116102509A CN202211622806.5A CN202211622806A CN116102509A CN 116102509 A CN116102509 A CN 116102509A CN 202211622806 A CN202211622806 A CN 202211622806A CN 116102509 A CN116102509 A CN 116102509A
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崔冬梅
张铖
仲彭珍
周卫
张辰
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Abstract

本发明提供了一种二氟甲基硫醚类化合物及其制备方法和应用，本发明所提供的二氟甲基硫醚类化合物显示一定的抗肿瘤活性，为新药筛选及开发奠定了基础，且制备工艺操作方便，成本低，有着广泛的实际应用前景。

Description

一种二氟甲基硫醚类化合物及其制备方法和应用
(一)技术领域
本发明涉及一种二氟甲基硫醚类化合物及其制备方法和应用。
(二)背景技术
二氟甲硫基是一类重要的官能团，作为亲脂氢键供体，在改善药物的药代动力学方面具有较好的应用前景。关于二氟甲基硫醚类化合物的制备主要有硫醇化合物的二氟甲基化，二硫醚化合物的二氟甲基化等方法，但上述方法存在使用原料不易得、反应条件苛刻、操作繁琐及收率不佳等缺点受到一定限制。另一方面，三嗪类化合物具有抗病毒、抑菌、神经调节等多种生物活性，研究三嗪二氟甲基硫醚类化合物的制备方法及其在制备抗肿瘤药物中的应用具有一定的社会意义。
(三)发明内容
针对现有技术的上述缺陷，本发明提供一种二氟甲基硫醚类化合物及其制备方法与应用。
本发明采用如下技术方案：
一种式(I)所示二氟甲基硫醚类化合物：
式(I)中，R1为C1～C10烷基、苯基或C1～C5的取代苯基，R2为氢或C1～C10烷基，或者R1、R2和两者之间的N组合形成含N或含N、O的C4～C8的杂环；R3为氢或C1～C10烷基，R4为C1～C10烷基、苯基或C1～C5的取代苯基，或者R3、R4和两者之间的N组合形成含N或含N、O的C4～C8的杂环。
进一步，R1为甲基、乙基、苯基、对甲苯基、间甲苯基或3，5-二甲苯基；R2为氢、甲基或乙基，或者R1、R2和两者之间的N组合形成四氢吡咯环、哌啶环或吗啉环。
进一步，R3为氢、甲基或乙基，R4为甲基、乙基、苯基、对甲苯基、间甲苯基或3，5-二甲苯基，或者R3、R4和两者之间的N组合形成四氢吡咯环、哌啶环或吗啉环。
最优选所述式(I)所示二氟甲基硫醚类化合物为下列之一：
本发明提供一种式(I)所示二氟甲基硫醚类化合物的制备方法，所述方法包括以下步骤：
将式(II)所示氯三嗪化合物与硫脲混合加入醚类溶剂中，60～100℃下第一次搅拌反应7～10小时(优选100℃下搅拌反应7小时)；加入碱性物质、二氟甲基化试剂和酰胺类溶剂，50～70℃下第二次搅拌反应1～8小时(优选60℃搅拌反应3小时)，所得反应液经后处理，得到种式(I)所示二氟甲基硫醚类化合物；所述式(II)所示氯三嗪化合物、硫脲、二氟甲基化试剂与碱性物质的物质的量之比为1：1.2～2.0：1.0～3.0：2.0～8.0(优选1：1.2：3：3)；
式(I)、(II)中，R1、R2、R3、R4各自如上述所定义。
进一步，所述的二氟甲基化试剂为溴二氟乙酸乙酯、氯二氟乙酸钠中的一种或二者的混合物，优选氯二氟乙酸钠。
进一步，所述的碱性物质为Cs2CO3、K2CO3、NaOH、KOH中的一种或两种以上的混合物，优选氢氧化钠或碳酸钾，最优选为氢氧化钠。
优选地，所述的醚类溶剂为二氧六环。
进一步，所述醚类溶剂的体积以式(II)所示的氯三嗪化合物的物质的量计为2～4mL/mmol，
优选地，所述酰胺类溶剂为N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，所述酰胺类溶剂的体积以式(II)所示的三嗪化合物的物质的量计为8～12mL/mmol。
本发明所述制备方法中，所述后处理为：向所述反应液中加水，用乙酸乙酯萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩，以体积比为4：1的石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂为洗脱剂进行柱层析分离，收集含目标化合物的洗脱液，浓缩，干燥，得到式(I)所示的二氟甲基硫醚类化合物。
本发明还提供一种上述式(I)所示的二氟甲基硫醚类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
进一步，所述的肿瘤为肝癌或乳腺癌，在本发明的一个实施例中为人肝癌细胞(HEPG2)或人乳腺癌(T47D)。
再进一步，所述的肿瘤为人肝癌细胞(HEPG2)时，所述的化合物(I-1)、(I-7)、(I-9)、(I-10)或(I-14)有较好的抗肿瘤活性；所述的肿瘤为人乳腺癌(T47D)时，化合物(I-2)、(I-7)、(I-9)、(I-11)、(I-12)、(I-14)或(I-15)有一定的抗肿瘤活性。
与现有技术相比，本发明的有益效果在于：
本发明开发了结构新颖的二氟甲基硫醚类化合物及其制备方法，该工艺操作方便，成本低，有着广泛的实际应用前景。本发明所提供的二氟甲基硫醚类化合物显示一定的抗肿瘤活性，为新药筛选及开发奠定了基础。
(四)具体实施方式
下面将通过实施例对本发明作进一步的说明，但本发明的保护范围不限于此。本发明所使用的原料式(II)三嗪化合物由三聚氯氰和胺在碱性条件下，于室温反应制得；具体合成方法参见文献(Tetrahedron,2009,65(36):7393-7402.)实施例中得到式(I)所示的二氟甲基硫醚类化合物纯度均在97％以上。
实施例1：化合物(I-1)的制备
在反应容器中依次加入2-氯-4，6-二吗啉基-1,3,5-三嗪(142.9mg,0.5mmol),硫脲(45.7mg,0.6mmol)和二氧六环(1mL)，100℃油浴中搅拌反应7小时；再向反应容器中依次加入氢氧化钠(60mg,1.5mmol)，氯二氟乙酸钠(228.7mg,1.5mmol)，N,N-二甲基甲酰胺(4ml)，60℃油浴中搅拌反应3小时。反应结束后，加入水30ml，用乙酸乙酯(4×20mL)萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液，柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝4:1，v：v)，减压浓缩，干燥得到目标化合物(I-1)，109mg，收率为65％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.70(t,J＝56.0Hz,1H),3.85-3.73(m,8H),3.72-3.65(m,8H)
实施例2:
将硫脲的量改成(76.12mg,1mmol),二氧六环的量改为2mL，其他操作同实施例1，50mg，收率为30％。
实施例3:
其他操作同实例1，只将氢氧化钠替换成碳酸铯(488.7mg,1.5mmol)，68.5mg，收率为41％。
实施例4:
其他操作同实例1，只将氢氧化钠替换成碳酸钾(207.3mg,1.5mmol)，93.8mg，收率为56％。
实施例5:
其他操作同实例1，只将氢氧化钠替换成氢氧化钾(84.2mg,1.5mmol)，38mg，收率为23％。
实施例6:
其他操作同实例1，只将第一次反应的温度从100℃降低至60℃，15.1mg，收率为9％。
实施例7:
其他操作同实例1，只将第一次反应的时间由7小时延长至10小时，100.6mg，收率为60％。
实施例8:
其他操作同实例1，只将第二次反应的温度从60℃降低至50℃，DMF的量改为6mL，46.6mg，收率为28％。
实施例9:
其他操作同实例1，将第二次反应的温度从60℃升高至70℃，第二次反应的时间改为1小时，92.5mg，收率为55％。
实施例10:
其他操作同实例1，将氯二氟乙酸钠的量改成(152.4mg,1mmol)，第二次反应的时间改为8小时，38mg，收率为23％。
实施例11:
其他操作同实例1，只将氯二氟乙酸钠的量改成(304.9mg,2mmol),97.5mg，收率为58％。
实施例12:
其他操作同实例1，只将氢氧化钠的量改成(40mg,1mmol),79.5mg，收率为48％。
实施例13:
其他操作同实例1，只将氢氧化钠的量改成(80mg,4mmol),83.3mg，收率为50％。
实施例14:
其他操作同实例1，只将氯二氟乙酸钠改成溴二氟乙酸乙酯(345.39mg,1.5mmol)，25mg，收率为15％。
实施例15:化合物(I-2)的制备
其他操作同实施例1，将2-氯-4，6-二吗啉基-1,3,5-三嗪换成2-氯-4，6-二哌啶基-1,3,5-三嗪(140.8mg,0.5mmol),得到目标化合物(I-2)，135.3mg，收率为82％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.76(t,J＝56.1Hz,1H),3.70(t,J＝5.4Hz 8H),1.67-1.61(m,4H),1.60-1.49(m,8H).
实施例16:化合物(I-3)的制备
其他操作同实施例1，将2-氯-4，6-二吗啉基-1,3,5-三嗪换成2-氯-4-哌啶基-6-吡咯烷基-1,3,5-三嗪(134.9mg,0.5mmol),得到目标化合物(I-3)，133.6mg，收率为84％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.80(t,J＝56.0Hz,1H),3.71(t,J＝5.5Hz,4H),3.54-3.48(m,4H),1.93-1.90(m,4H),1.67-1.52(m,6H).
实施例17:化合物(I-4)的制备
其他操作同实施例1，将2-氯-4，6-二吗啉基-1,3,5-三嗪换成2-氯-4-吗啉基-6-吡咯烷基-1,3,5-三嗪(134.9mg,0.5mmol)，得到目标化合物(I-4)，86.6mg，收率为54％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.77(t,J＝56.0Hz,1H),3.80-3.74(m,4H),3.73-3.66(m,4H),3.55-3.48(m,4H),1.95-1.91(m,4H).
实施例18:化合物(I-5)的制备
其他操作同实施例1，将2-氯-4，6-二吗啉基-1,3,5-三嗪换成2-氯-4,6-二吡咯烷基-1,3,5-三嗪(126.9mg,0.5mmol),得到目标化合物(I-5)，113.5mg，收率为75％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.83(t,J＝56.0Hz,1H),3.59-3.44(m,8H),2.09-1.78(m,8H).
实施例19:化合物(I-6)的制备
其他操作同实施例1，将2-氯-4，6-二吗啉基-1,3,5-三嗪换成成2-氯-4-吗啉基-6-哌啶基-1,3,5-三嗪(141.9mg,0.5mmol),得到目标化合物(I-6)，90.0mg，收率为54％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.73(t,J＝56.0Hz,1H),3.77-3.69(m,12H),1.73-1.61(m,2H),1.60-1.51(m,4H).
实施例20:化合物(I-7)的制备
其他操作同实施例1，将2-氯-4，6-二吗啉基-1,3,5-三嗪换成2-氯-4,6-N-二苯胺基-1,3,5-三嗪(148.9mg,0.5mmol),得到目标化合物(I-7)，100.1mg，收率为58％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.73(t,J＝56.1Hz,1H),7.50(d,J＝8.0Hz,4H),7.34(t,J＝8.0Hz,4H),7.18(br,2H),7.15-7.11(m,2H).
实施例21:化合物(I-8)的制备
其他操作同实施例1，将2-氯-4，6-二吗啉基-1,3,5-三嗪换成2-氯-4,6-二N,N二甲基-1,3,5-三嗪(100.8mg,0.5mmol),得到目标化合物(I-8)，63.2mg，收率为51％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.79(t,J＝56.1Hz,1H),3.11(s,12H).
实施例22:化合物(I-9)的制备
其他操作同实施例1，将2-氯-4，6-二吗啉基-1,3,5-三嗪换成2-氯-4,6-二N,N-对甲苯胺基-1,3,5-三嗪(162.9mg,0.5mmol),得到目标化合物(I-9)，103.8mg，收率为56％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.71(t,J＝55.7Hz,1H),7.37(d,J＝8.0Hz,4H),7.13(m,J＝8.0Hz,4H),7.09(br,2H),2.34(s,6H).
实施例23:化合物(I-10)的制备
其他操作同实施例1，将2-氯-4，6-二吗啉基-1,3,5-三嗪换成2-氯-4-吗啉基-6-N-苯胺基-1,3,5-三嗪(145.9mg,0.5mmol),得到目标化合物(I-10)，70.1mg，收率为41％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.73(t,J＝55.9Hz,1H),7.52-7.45(m,2H),7.34(t,J＝8.4Hz,2H),7.17-7.06(m,1H),7.02(br,1H),3.81(t,J＝4.6Hz,4H),3.73(t,J＝4.6Hz,4H).
实施例24:化合物(I-11)的制备
其他操作同实施例1，将2-氯-4，6-二吗啉基-1,3,5-三嗪换成2-氯-4-N-苯胺基-6-N,N二甲基-1,3,5-三嗪(156mg,0.5mmol),得到目标化合物(I-11)，63.9mg，收率为43％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.77(t,J＝55.9Hz,1H),7.55(d,J＝7.9Hz,2H),7.33(t,J＝7.9Hz,2H),7.08(t,J＝7.9Hz,1H),6.94(br,1H),3.16(s,6H).
实施例25:化合物(I-12)的制备
其他操作同实施例1，将2-氯-4，6-二吗啉基-1,3,5-三嗪换成2-氯-4-N-苯胺基-6-吡咯烷基-1,3,5-三嗪(137.8mg,0.5mmol),得到目标化合物(I-12)，55.4mg，收率为34％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.79(t,J＝55.9Hz,1H),7.57(d,J＝7.7Hz,2H),7.32(t,J＝7.7Hz,2H),7.06(t,J＝7.7Hz,1H),6.98(br,1H),3.61-3.56(m,4H),2.14-1.79(m,4H).
实施例26:化合物(I-13)的制备
其他操作同实施例1，将2-氯-4，6-二吗啉基-1,3,5-三嗪换成2-氯-4-吗啉基-6-N,N二甲基-1,3,5-三嗪(121.8mg,0.5mmol),得到目标化合物(I-13)，66mg，收率为40％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.75(t,J＝56.1Hz,1H),3.78-3.76(m,4H),3.72-3.69(m,4H),3.11(s,3H),3.09(s,3H).
实施例27:化合物(I-14)的制备
其他操作同实施例2，将2-氯-4，6-二吗啉基-1,3,5-三嗪换成2-氯-4-N-苯胺基-6-N,N二乙基-1,3,5-三嗪(139mg,0.5mmol),得到目标化合物(I-14)，74.1mg，收率为46％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.75(t,J＝56.0Hz,1H),7.58-7.48(m,2H),7.37-7.27(m,2H),7.12-7.03(m,1H),6.95(br,1H),3.61-3.54(m,4H),1.24-1,17(m,6H).
实施例28:化合物(I-15)的制备
其他操作同实施例1，将2-氯-4，6-二吗啉基-1,3,5-三嗪换成2-氯-4,6-二N,N-3,5-二甲苯胺基-1,3,5-三嗪(176.9mg,0.5mmol)，得到目标化合物(I-15)，105mg，收率为52％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.74(t,J＝55.9Hz,1H),7.23-6.97(m,6H),6.77(s,2H),2.29(s,12H).
实施例29:化合物(I-16)的制备
其他操作同实施例1，将2-氯-4，6-二吗啉基-1,3,5-三嗪换成2-氯-4,6-二N-间甲苯胺基-1,3,5-三嗪(162.9mg,0.5mmol),得到目标化合物(I-16)，110.8mg，收率为60％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.74(t,J＝55.8Hz,1H),7.33-7.31(m 4H),7.24-7.2(m,2H),7.16(br,2H),6.95(d,J＝7.5Hz 2H),2.34(s,6H).
实施例30：抗人肝癌细胞(HEPG2)或人乳腺癌(T47D)生物活性测试
体外抗人肝癌细胞(HEPG2)或人乳腺癌(T47D)活性测试方法：MTT法
实验步骤：
1)样品的准备：对于可溶样品，每1mg用20μL DMSO溶解，取2uL用1000μL培养液稀释，使浓度为100μg/mL，再用培养液连续稀释至使用浓度。
2)细胞的培养
2.1)培养基的配制:每1000mL培养基中含80万单位青霉素，1.0g链霉素，10％灭活胎牛血清。
2.2)细胞的培养：将肿瘤细胞接种于培养基中，置37℃，5％CO2培养箱中培养，3～5d传代。
3)测定样品对肿瘤细胞生长的抑制作用
将细胞用EDTA-胰酶消化液消化，并用培养基稀释成1×105/mL，加到96孔细胞培养板中，每孔100uL，置37℃，5％CO2培养箱中培养。接种24h后，加入用培养基稀释的样品，每孔100μL，每个浓度加3孔，置37℃，5％CO2培养箱中培养，72h后在细胞培养孔中加入5mg/mL的MTT，每孔10μL，置37℃孵育4h，加入DMSO，每孔150μL，用振荡器振荡，使甲臢完全溶解，用酶标仪在570nm波长下比色。以同样条件用不含样品，含同样浓度DMSO的培养基培养的细胞作为对照，计算样品对肿瘤细胞的IC50，结果如表1所示。
以人肝癌细胞(HEPG2)或人乳腺癌(T47D)为模型，测定了化合物(I-1)、(I-2)、(I-7)、(I-9)～(I-12)、(I-14)、(I-15)9个样品体外对肝癌细胞或人乳腺癌细胞的抑制作用(结果详见表1)。
表1各化合物对人肝癌细胞(HEPG2)或人乳腺癌(T47D)的抑制活性(IC50:μmol/L)
化合物(III)是根据文献的方法制得(Tetrahedron 2009,65(36):7393-7402)。

Claims (10)

1.一种式(I)所示二氟甲基硫醚类化合物：
Figure FDA0004002745490000012
式(I)中，R1为C1～C10烷基、苯基或C1～C5的取代苯基，R2为氢或C1～C10烷基，或者R1、R2和两者之间的N组合形成含N或含N、O的C4～C8的杂环；R3为氢或C1～C10烷基，R4为C1～C10烷基、苯基或C1～C5的取代苯基，或者
R3、R4和两者之间的N组合形成含N或含N、O的C4～C8的杂环。
2.如权利要求1所述的式(I)所示二氟甲基硫醚类化合物，其特征在于：R1为甲基、乙基、苯基、对甲苯基、间甲苯基或3，5-二甲苯基；R2为氢、甲基或乙基，或者R1、R2和两者之间的N组合形成四氢吡咯环、哌啶环或吗啉环；R3为氢、甲基或乙基，R4为甲基、乙基、苯基、对甲苯基、间甲苯基或3，5-二甲苯基，或者R3、R4和两者之间的N组合形成四氢吡咯环、哌啶环或吗啉环。
3.如权利要求1所述的式(I)所示二氟甲基硫醚类化合物，其特征在于所述式(I)所示二氟甲基硫醚类化合物为下列之一：
Figure FDA0004002745490000013
Figure FDA0004002745490000021
4.如权利要求1所述的式(I)所示二氟甲基硫醚类化合物的制备方法，其特征在于所述方法包括以下步骤：
将式(II)所示氯三嗪化合物与硫脲混合加入醚类溶剂中，60～100℃下第一次搅拌反应7～10小时；加入碱性物质、二氟甲基化试剂和酰胺类溶剂，50～70℃下第二次搅拌反应1～8小时，所得反应液经后处理，得到种式(I)所示二氟甲基硫醚类化合物；
所述式(II)所示氯三嗪化合物、硫脲、二氟甲基化试剂与碱性物质的物质的量之比为1：1.2～2.0：1.0～3.0：2.0～8.0；
Figure FDA0004002745490000022
式(I)、(II)中，R1为C1～C10烷基、苯基或C1～C5的取代苯基，R2为氢或C1～C10烷基，或者R1、R2和两者之间的N组合形成含N或含N、O的C4～C8的杂环；R3为氢或C1～C10烷基，R4为C1～C10烷基、苯基或C1～C5的取代苯基，或者
R3、R4和两者之间的N组合形成含N或含N、O的C4～C8的杂环。
5.如权利要求1所述的式(I)所示二氟甲基硫醚类化合物的制备方法，其特征在于：所述的二氟甲基化试剂为溴二氟乙酸乙酯、氯二氟乙酸钠中的一种或二者的混合物。
6.如权利要求4所述的式(I)所示二氟甲基硫醚类化合物的制备方法，其特征在于：所述的碱性物质为Cs2CO3、K2CO3、NaOH、KOH中的一种或两种以上的混合物。
7.如权利要求4所述的式(I)所示二氟甲基硫醚类化合物的制备方法，其特征在于：所述的醚类溶剂为二氧六环；所述醚类溶剂的体积以式(II)所示的氯三嗪化合物的物质的量计为2～4mL/mmol；
所述酰胺类溶剂为N,N-二甲基甲酰胺，所述酰胺类溶剂的体积以式(II)所示的三嗪化合物的物质的量计为8～12mL/mmol。
8.如权利要求4所述的式(I)所示二氟甲基硫醚类化合物的制备方法，其特征在于所述后处理为：向所述反应液中加水，用乙酸乙酯萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩，以体积比为4：1的石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂为洗脱剂进行柱层析分离，收集含目标化合物的洗脱液，浓缩，干燥，得到式(I)所示的二氟甲基硫醚类化合物。
9.如权利要求1所述的式(I)所示的二氟甲基硫醚类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
10.如权利要求9所述的应用，其特征在于：所述的肿瘤为肝癌或乳腺癌。
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