CN110423234B - 含吲哚片段的缩氨基硫脲衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了含吲哚片段的缩氨基硫脲衍生物及其制备方法和应用，属于药物化学技术领域。本发明提供了一种含吲哚片段的缩氨基硫脲衍生物。本发明提供的含吲哚片段的缩氨基硫脲衍生物对PC3细胞和MGC803细胞具有较强的抗细胞增殖抑制活性，同时表现出对正常细胞更小的毒副作用，为药物筛选提供了基础。此外，本发明提供的含吲哚片段的缩氨基硫脲衍生物制备方法简单，且具有较高的收率，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学技术领域，尤其涉及含吲哚片段的缩氨基硫脲衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
癌症是一种严重危害人类健康的疾病，主要受年龄、种族和家族史的影响。近些年来，尽管不断有新的上市药出现，用于治疗肿瘤，然而由于药物的耐药特性以及肿瘤侵袭转移的不可控性，导致肿瘤的治疗仍然是一个巨大的挑战。此外，由于药物选择性差而导致的严重副作用也是一个不容忽视的问题。因此，迫切需要研发一种具有高效、高选择性和低毒副作用的抗肿瘤药物。
近几十年来，缩氨基硫脲(TSC)因其广泛的生物活性而受到化学家和生物学家的关注。这类结构及其衍生物已被证明具有显著的抗菌、抗病毒、抗真菌和抗肿瘤等多种活性。自20世纪50年代以来，这类结构的生物学功能被大量研究。铁(Fe)、铜(Cu)和锌(Zn)是肿瘤细胞生长所必须的，缩氨基硫脲类似物通过其N-N-S骨架与这些过渡金属进行螯合，从而有效的抑制了肿瘤细胞的生长，因此使用金属螯合物达到抗肿瘤目的具有重要意义。与3-AP(核糖核苷酸还原酶抑制剂，如式-1所示)相比，含有缩氨基硫脲结构的Dp44mT(如式-2所示)和DPC(如式-3所示)显示出改善的抗肿瘤活性和选择性。
但是现有的含有缩氨基硫脲结构的药物种类较少，药物筛选范围有限，且对正常细胞的毒性相对较高。
发明内容
本发明的目的在于提供含吲哚片段的缩氨基硫脲衍生物及其制备方法和应用，本发明提供的含吲哚片段的缩氨基硫脲衍生物具有抗肿瘤活性，为药物筛选提供了基础，且具有更低的毒性。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了含吲哚片段的缩氨基硫脲衍生物，具有式Ⅰ或式Ⅱ所示结构：
式Ⅰ中，R1为甲基、甲氧基、氯、溴或氢；R2为氢或甲基；R3为氢或甲基；R4为
式Ⅱ中，R1为甲基、甲氧基、氯或氢；R2为氢或甲基；R3为氢或甲基；R4为
优选的，所述含吲哚片段的缩氨基硫脲衍生物为化合物I-1～I-15和化合物Ⅱ-1～Ⅱ-8中的任意一种，
化合物I-1具有式I所示结构，其中R1为氢，R2为氢，R3为氢，R4为
化合物I-2具有式I所示结构，其中R1为甲基，R2为氢，R3为氢，R4为
化合物I-3具有式I所示结构，其中R1为甲氧基，R2为氢，R3为氢，R4为
化合物I-4具有式I所示结构，其中R1为氯，R2为氢，R3为氢，R4为
化合物I-5具有式I所示结构，其中R1为溴，R2为氢，R3为氢，R4为
化合物I-6具有式I所示结构，其中R1为氢，R2为甲基，R3为氢，R4为
化合物I-7具有式I所示结构，其中R1为氯，R2为氢，R3为氢，R4为
化合物I-8具有式I所示结构，其中R1为氯，R2为氢，R3为氢，R4为
化合物I-9具有式I所示结构，其中R1为氯，R2为氢，R3为氢，R4为
化合物I-10具有式I所示结构，其中R1为氯，R2为氢，R3为氢，R4为
化合物I-11具有式I所示结构，其中R1为氯，R2为氢，R3为氢，R4为
化合物I-12具有式I所示结构，其中R1为氯，R2为氢，R3为氢，R4为
化合物I-13具有式I所示结构，其中R1为氯，R2为氢，R3为氢，R4为
化合物I-14具有式I所示结构，其中R1为氯，R2为氢，R3为氢，R4为
化合物I-15具有式I所示结构，其中R1为氯，R2为氢，R3为甲基，R4为
化合物Ⅱ-1具有式Ⅱ所示结构，其中R1为氢，R2为氢，R3为氢，R4为
化合物Ⅱ-2具有式Ⅱ所示结构，其中R1为甲基，R2为氢，R3为氢，R4为
化合物Ⅱ-3具有式Ⅱ所示结构，其中R1为甲氧基，R2为氢，R3为氢，R4为
化合物Ⅱ-4具有式Ⅱ所示结构，其中R1为氯，R2为氢，R3为氢，R4为
化合物Ⅱ-5具有式Ⅱ所示结构，其中R1为氢，R2为甲基，R3为氢，R4为
化合物Ⅱ-6具有式Ⅱ所示结构，其中R1为氢，R2为甲基，R3为氢，R4为
化合物Ⅱ-7具有式Ⅱ所示结构，其中R1为氢，R2为甲基，R3为氢，R4为
化合物Ⅱ-8具有式Ⅱ所示结构，其中R1为氢，R2为甲基，R3为氢，R4为
本发明还提供了上述技术方案所述含吲哚片段的缩氨基硫脲衍生物的制备方法，包括如下步骤：
色胺类化合物与CS2发生加成反应，然后进行消去反应，得到含异硫氰基化合物；
所述含异硫氰基化合物和水合肼发生还原反应，得到缩氨基硫脲类化合物；
所述缩氨基硫脲类化合物与2-吡啶甲醛类化合物发生醛胺缩合反应，得到含吲哚片段的缩氨基硫脲衍生物；
所述色胺类化合物具有式a或式a'所示结构：
式a中，R1为甲基、甲氧基、氯、溴或氢；R2为氢或甲基；
式a'中，R1为甲基、甲氧基、氯或氢；R2为氢或甲基；
所述2-吡啶甲醛类化合物为2-吡啶甲醛、5-甲氧基-2-吡啶甲醛、5-羟基-2-吡啶甲醛、5-氯-2-吡啶甲醛、5-溴-2-吡啶甲醛、5-甲基-2-吡啶甲醛、3-甲基-2-吡啶甲醛、4-甲基-2-吡啶甲醛、6-甲基-2-吡啶甲醛、2-乙酰基吡啶、5-甲氧基-2-乙酰基吡啶、5-羟基-2-乙酰基吡啶、5-氯-2-乙酰基吡啶、5-溴-2-乙酰基吡啶、5-甲基-2-乙酰基吡啶、3-甲基-2-乙酰基吡啶、4-甲基-2-乙酰基吡啶或6-甲基-2-乙酰基吡啶。
优选的，所述加成反应的催化剂为三乙烯二胺；溶剂为乙醇；加成反应的温度为10～40℃，时间为2～4h。
优选的，所述消去反应的催化剂为4-二甲氨基吡啶和二碳酸二叔丁酯；消去反应的温度为10～40℃，所述消去反应的终止以反应液变澄清为准。
优选的，所述还原反应的溶剂为二氯甲烷，还原反应的温度为10～40℃，时间为2～4h。
优选的，所述醛胺缩合反应的溶剂为甲醇或乙醇；醛胺缩合反应的温度为10～40℃，时间为5～10h。
优选的，所述式a'所示结构的色胺类化合物的制备方法，包括如下步骤：
色胺和对硝基苯甲酸发生缩合反应，得到式a”所示结构化合物；
将所述式a”所示结构化合物进行加氢反应，得到式a'所示结构的色胺类化合物；
其中，R1为甲基、甲氧基、氯或氢；R2为氢或甲基。
本发明提供了上述技术方案所述含吲哚片段的缩氨基硫脲衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。
优选的，所述抗肿瘤药物的肿瘤细胞系为前列腺癌细胞PC3和胃癌细胞MGC803。
本发明提供了含吲哚片段的缩氨基硫脲衍生物，本发明提供的含吲哚片段的缩氨基硫脲衍生物对PC3细胞和MGC803细胞具有较强的抗细胞增殖抑制活性，同时表现出对正常细胞更小的毒副作用，为药物筛选提供了基础。
此外，本发明提供的含吲哚片段的缩氨基硫脲衍生物制备方法简单，且具有较高的收率，适合工业化生产。
具体实施方式
本发明提供了含吲哚片段的缩氨基硫脲衍生物，具有式Ⅰ或式Ⅱ所示结构：
式I中，R1为甲基、甲氧基、氯、溴或氢；R2为氢或甲基；R3为氢或甲基；R4为
式Ⅱ中，R1为甲基、甲氧基、氯或氢；R2为氢或甲基；R3为氢或甲基；R4为
在本发明中，所述含吲哚片段的缩氨基硫脲衍生物优选为化合物I-1～I-15和化合物Ⅱ-1～Ⅱ-8中的任意一种，
化合物I-1具有式I所示结构，其中R1为氢，R2为氢，R3为氢，R4为
化合物I-2具有式I所示结构，其中R1为甲基，R2为氢，R3为氢，R4为
化合物I-3具有式I所示结构，其中R1为甲氧基，R2为氢，R3为氢，R4为
化合物I-4具有式I所示结构，其中R1为氯，R2为氢，R3为氢，R4为
化合物I-5具有式I所示结构，其中R1为溴，R2为氢，R3为氢，R4为
化合物I-6具有式I所示结构，其中R1为氢，R2为甲基，R3为氢，R4为
化合物I-7具有式I所示结构，其中R1为氯，R2为氢，R3为氢，R4为
化合物I-8具有式I所示结构，其中R1为氯，R2为氢，R3为氢，R4为
化合物I-9具有式I所示结构，其中R1为氯，R2为氢，R3为氢，R4为
化合物I-10具有式I所示结构，其中R1为氯，R2为氢，R3为氢，R4为
化合物I-11具有式I所示结构，其中R1为氯，R2为氢，R3为氢，R4为
化合物I-12具有式I所示结构，其中R1为氯，R2为氢，R3为氢，R4为
化合物I-13具有式I所示结构，其中R1为氯，R2为氢，R3为氢，R4为
化合物I-14具有式I所示结构，其中R1为氯，R2为氢，R3为氢，R4为
化合物I-15具有式I所示结构，其中R1为氯，R2为氢，R3为甲基，R4为
化合物Ⅱ-1具有式Ⅱ所示结构，其中R1为氢，R2为氢，R3为氢，R4为
化合物Ⅱ-2具有式Ⅱ所示结构，其中R1为甲基，R2为氢，R3为氢，R4为
化合物Ⅱ-3具有式Ⅱ所示结构，其中R1为甲氧基，R2为氢，R3为氢，R4为
化合物Ⅱ-4具有式Ⅱ所示结构，其中R1为氯，R2为氢，R3为氢，R4为
化合物Ⅱ-5具有式Ⅱ所示结构，其中R1为氢，R2为甲基，R3为氢，R4为
化合物Ⅱ-6具有式Ⅱ所示结构，其中R1为氢，R2为甲基，R3为氢，R4为
化合物Ⅱ-7具有式Ⅱ所示结构，其中R1为氢，R2为甲基，R3为氢，R4为
化合物Ⅱ-8具有式Ⅱ所示结构，其中R1为氢，R2为甲基，R3为氢，R4为
本发明还提供了上述技术方案所述含吲哚片段的缩氨基硫脲衍生物的制备方法，包括如下步骤：
色胺类化合物与CS2发生加成反应，然后进行消去反应，得到含异硫氰基化合物；
所述含异硫氰基化合物和水合肼发生还原反应，得到缩氨基硫脲类化合物；
所述缩氨基硫脲类化合物与2-吡啶甲醛类化合物发生醛胺缩合反应，得到含吲哚片段的缩氨基硫脲衍生物；
所述色胺类化合物具有式a或式a'所示结构：
式a中，R1为甲基、甲氧基、氯、溴或氢；R2为氢或甲基；
式a'中，R1为甲基、甲氧基、氯或氢；R2为氢或甲基；
所述2-吡啶甲醛类化合物为2-吡啶甲醛、5-甲氧基-2-吡啶甲醛、5-羟基-2-吡啶甲醛、5-氯-2-吡啶甲醛、5-溴-2-吡啶甲醛、5-甲基-2-吡啶甲醛、3-甲基-2-吡啶甲醛、4-甲基-2-吡啶甲醛、6-甲基-2-吡啶甲醛、2-乙酰基吡啶、5-甲氧基-2-乙酰基吡啶、5-羟基-2-乙酰基吡啶、5-氯-2-乙酰基吡啶、5-溴-2-乙酰基吡啶、5-甲基-2-乙酰基吡啶、3-甲基-2-乙酰基吡啶、4-甲基-2-乙酰基吡啶或6-甲基-2-乙酰基吡啶。
当色胺类化合物为式a所示结构的化合物时，所得含吲哚片段的缩氨基硫脲衍生物具有式Ⅰ所示结构；当色胺类化合物为式a'所示结构的化合物时，所得含吲哚片段的缩氨基硫脲衍生物具有式Ⅱ所示结构。
在本发明中，色胺类化合物与CS2发生加成反应，然后进行消去反应，得到含异硫氰基化合物，所述含异硫氰基化合物具有式b或式b'所示结构，
式b中，R1为甲基、甲氧基、氯、溴或氢；R2为氢或甲基；
式b'中，R1为甲基、甲氧基、氯或氢；R2为氢或甲基。
在本发明中，所述色胺类化合物具有式a或式a'所示结构：
式a中，R1为甲基、甲氧基、氯、溴或氢；R2为氢或甲基；
式a'中，R1为甲基、甲氧基、氯或氢；R2为氢或甲基。
本发明对所述色胺类化合物的来源没有特殊限定，可以采用市售产品或自制。在本发明中，所述式a'所示结构的色胺类化合物优选自制，其制备方法优选包括如下步骤：
色胺和对硝基苯甲酸发生缩合反应，得到式a”所示结构化合物；
将所述式a”所示结构化合物进行加氢反应，得到式a'所示结构的色胺类化合物；
其中，R1为甲基、甲氧基、氯或氢；R2为氢或甲基。
在本发明中，色胺和对硝基苯甲酸发生缩合反应，得到式a”所示结构化合物。
在本发明中，所述缩合反应所用的缩合试剂优选包括HATU、EDCI和HBTU中的至少一种，所述缩合反应的温度优选为10～40℃，时间优选为4～8h，更优选为5h。
在本发明中，所述缩合反应优选在溶剂中进行，所述溶剂优选为N,N-二甲基甲酰胺或二氯甲烷。本发明对所述溶剂的用量没有特殊限定。
本发明优选将色胺、对硝基苯甲酸、缩合试剂和溶剂混合，进行缩合反应。
缩合反应完成后，本发明优选将所得反应液固液分离，得到的固体为式a”所示结构化合物。本发明对所述固液分离的方式没有特殊限定，可以为任意分离方式，能够将固体分离出来即可。
固液分离后，本发明优选将所得固体进行干燥，得到式a”所示结构化合物。本发明对所述干燥没有特殊限定，能够得到恒重的产物即可。
得到式a”所示结构化合物后，本发明将所述式a”所示结构化合物进行加氢反应，得到式a'所示结构的色胺类化合物。
在本发明中，所述加氢反应优选在溶剂中进行，所述溶剂优选为甲醇或乙醇；所述加氢反应的催化剂优选为钯碳催化剂，所述钯碳催化剂占式a”所示结构化合物的质量百分比优选为8～12％，更优选为10％。
在本发明中，所述加氢反应在氢气氛围中进行，所述氢气氛围的压力优选为35～45psi，更优选为40psi；加氢反应的温度优选为室温，更优选为10～40℃。
本发明优选通过薄层色谱检测反应液中原料是否反应完全，并以此原料点消失为反应终止的标准。
加氢反应完成后，本发明优选将所得反应液中进行固液分离，去除钯碳，将所得液体蒸干后，将所得固体依次经重结晶和干燥，得到式a'所示结构的色胺类化合物。在本发明中，所述重结晶所用溶剂优选为乙醇。
在本发明中，所述色胺类化合物与CS2的摩尔比优选为1:1.8～2.2，更优选为1:2。
在本发明中，所述加成反应的催化剂优选为三乙烯二胺(缩写为DABCO)；所述色胺类化合物与三乙烯胺的摩尔比优选为1:1.8～2.2，更优选为1:2。
在本发明中，所述加成反应优选在溶剂中进行，所述溶剂优选为乙醇。本发明对所述溶剂的用量没有特殊限定。
在本发明中，所述加成反应的温度优选为10～40℃，时间优选为2～4h，更优选为2h。
本发明优选将色胺类化合物和催化剂溶于溶剂中，在搅拌状态下，加入CS2，然后继续搅拌进行加成反应；所述CS2的加入方式优选为滴加。
加成反应完成后，反应液变浑浊，本发明优选向所得反应液中加入催化剂，进行消去反应。
在本发明中，所述消去反应的催化剂优选为4-二甲氨基吡啶(缩写为DMAP)和二碳酸二叔丁酯(缩写为(BOC)2O)；所述色胺类化合物与4-二甲氨基吡啶的摩尔比优选为1:0.8～1.2，更优选为1:1；所述色胺类化合物与二碳酸二叔丁酯的摩尔比优选为1:1.8～2.2，更优选为1:2。
在本发明中，所述消去反应的温度优选为10～40℃，所述消去反应的终止优选以反应液变澄清为准。
消去反应完成后，本发明优选将所得反应液进行柱层析，将柱层析所得含目标产物的液体去除溶剂，得到含异硫氰基化合物。
在本发明中，所述柱层析用层析柱优选为玻璃色谱柱，所述玻璃色谱柱的填料优选为200～300目的柱色谱级硅胶；所述柱层析用洗脱液优选为石油醚和乙酸乙酯的混合物，所述石油醚和乙酸乙酯的体积比优选为2～4:1，更优选为4:1。
得到含异硫氰基化合物后，本发明将所述含异硫氰基化合物和水合肼发生还原反应，得到缩氨基硫脲类化合物，所述缩氨基硫脲类化合物具有式c或式c'所示结构，
式c中，R1为甲基、甲氧基、氯、溴或氢；R2为氢或甲基；
式c'中，R1为甲基、甲氧基、氯或氢；R2为氢或甲基。
在本发明中，所述还原反应优选在溶剂中进行，所述溶剂优选为二氯甲烷(缩写为DCM)。本发明对所述溶剂的用量没有特殊限定。
在本发明中，所述水合肼优选以水合肼水溶液的形式加入，所述水合肼溶液的体积浓度优选为65～70％，更优选为69％；所述含异硫氰基化合物与水合肼的摩尔比优选为1:1.8～2.2，更优选为1:2。
在本发明中，所述还原反应的温度优选为10～40℃，时间优选为2～4h，更优选为2h。
在本发明中，所述还原反应的具体操作优选为将所述含异硫氰基化合物溶解于溶剂，然后加入水合肼，进行还原反应。
还原反应完成后，本发明优选将所得反应液进行固液分离，得到缩氨基硫脲类化合物。
本发明对所述固液分离的方式没有特殊限定，能够得到固体产物即可。
固液分离完成后，本发明优选将所得固体产物进行干燥，得到缩氨基硫脲类化合物；所述干燥优选为鼓风干燥，所述干燥的温度优选为55～65℃，更优选为60℃；所述干燥的时间优选为5～7h，更优选为6h。
得到缩氨基硫脲类化合物后，所述缩氨基硫脲类化合物与2-吡啶甲醛类化合物发生醛胺缩合反应，得到含吲哚片段的缩氨基硫脲衍生物。
在本发明中，所述醛胺缩合反应优选在溶剂中进行，所述溶剂优选为甲醇或乙醇。本发明对所述溶剂的用量没有特殊限定。
在本发明中，所述醛胺缩合反应的温度优选为10～40℃，时间优选为5～10h，更优选为8h。
所述醛胺缩合反应的具体操作优选为将缩氨基硫脲类化合物、2-吡啶甲醛类化合物和溶剂混合后，进行醛胺缩合反应。
醛胺缩合反应完成后，本发明优选进行固液分离，然后将所得固体进行洗涤，得到含吲哚片段的缩氨基硫脲衍生物。
本发明对所述固液分离的方式没有特殊限定，能够得到固体产物即可。
在本发明中，所述洗涤用洗液优选为乙醇。
洗涤完成后，本发明优选将所得固体进行干燥，得到含吲哚片段的缩氨基硫脲衍生物。
本发明还提供了上述技术方案所述含吲哚片段的缩氨基硫脲衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。
在本发明中，所述抗肿瘤药物的肿瘤细胞系优选为前列腺癌细胞PC3和胃癌细胞MGC803。
下面结合实施例对本发明提供的含吲哚片段的缩氨基硫脲衍生物及其制备方法和应用进行详细的说明，但是不能把它们理解为对本发明保护范围的限定。
实施例1
将色胺(3.125mmol)、DABCO(6.25mmol)和20mL乙醇混合，在搅拌状态下将CS2(6.25mmol)滴加到反应体系中，室温(25℃)搅拌2h，有固体析出；向反应体系中加入DMAP(0.425mmol)和(BOC)2O(8.5mmol)，待反应体系由浑浊变澄清，停止反应，经柱层析后，将含有目标产物的液体去除溶剂，得到具有式b-Ⅰ-1所示结构的化合物；柱层析所用层析柱为玻璃色谱柱，玻璃色谱柱中的填料为粒径为200～300目的柱色谱级硅胶，洗脱液为石油醚和乙酸乙酯的混合物，石油醚和乙酸乙酯的体积比为4:1；
将所述式b-Ⅰ-1所示结构的化合物(10mmol)溶于8mLDCM中，然后逐滴加入浓度为69％的水合肼水溶液(其中水合肼的摩尔量为30mmol)，室温(25℃)搅拌2h，然后抽滤，得到式c-Ⅰ-1所示结构的化合物；
将所述式c-Ⅰ-1所示结构的化合物(0.64mmol)和2-吡啶甲醛(0.77mmol)加入到8mL乙醇中，室温搅拌6h，抽滤，乙醇洗涤，得到式Ⅰ-1所示结构的化合物。
所得产物为黄色固体，经测试熔点为191.0～193.2℃，收率为68％。
对式Ⅰ-1所示结构的化合物进行核磁表征和质谱分析，结果如下，由以下结果分析得到其结构如式Ⅰ-1所示：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ11.73(s,1H,-NH-),10.86(s,1H,-NH-),8.74(t,J＝5.5Hz,1H,-NH-),8.57(d,J＝4.4Hz,1H,Ar-H),8.14(d,J＝8.0Hz,1H,Ar-H),8.11(s,1H,Ar-H),7.87(d,J＝7.4Hz,1H,Ar-H),7.73(d,J＝7.8Hz,1H,Ar-H),7.37(dd,J＝11.9,7.4Hz,2H,Ar-H),7.22(s,1H,Ar-H),7.08(t,J＝7.4Hz,1H,Ar-H),6.99(t,J＝7.4Hz,1H,Ar-H),3.86(dd,J＝11.4,6.5Hz,2H,-CH2-),3.04(d,J＝7.4Hz,2H,-CH2-).
13C NMR(100MHz,DMSO-d6,δ,ppm)δ177.57,153.75,149.82,142.57,136.97,127.73,124.51,123.13,121.46,120.48,119.03,118.73,111.85,44.89,25.30.
HR-MS(ESI),calcd.C17H17N5S,[M+H]+m/z:324.1283.found:324.1284.
实施例2
按照实施例1所述的方法制备式Ⅰ-2所示化合物，不同之处在于将色胺替换为式a所示的化合物：所得产物为白色固体，经测试熔点为177.2～179.0℃，收率为58％。
对式Ⅰ-2所示结构的化合物进行核磁表征和质谱分析，结果如下，由以下结果分析得到其结构如式Ⅰ-2所示：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ11.75(s,1H,-NH-),10.73(s,1H,-NH-),8.81–8.66(m,1H,-NH-),8.57(d,J＝4.8Hz,1H,Ar-H),8.12(d,J＝6.8Hz,2H,Ar-H),7.96–7.75(m,1H,Ar-H),7.46(d,J＝13.8Hz,1H,Ar-H),7.38(dd,J＝6.8,5.4Hz,1H,Ar-H),7.23(t,J＝7.5Hz,1H,Ar-H),7.15(dd,J＝17.2,6.3Hz,1H,Ar-H),6.90(d,J＝8.2Hz,1H,Ar-H),3.82(dt,J＝37.6,18.8Hz,2H,-CH2-),3.11–2.82(m,2H,-CH2-),2.36(s,3H,-CH3).
13C NMR(100MHz,DMSO-d6,δ,ppm)δ177.06,153.27,149.33,142.06,136.47,134.66,127.48,126.60,124.02,122.75,122.59,119.97,118.12,111.06,111.00,44.42,24.78,21.28.
HR-MS(ESI),calcd.C18H19N5S,[M+H]+m/z:338.1439.found:338.1441.
实施例3
按照实施例1所述的方法制备式Ⅰ-3所示化合物，不同之处在于将色胺替换为式a所示的化合物，所得产物为白色固体，经测试熔点为118.2～120.4℃，收率为68％。
对式Ⅰ-3所示结构的化合物进行核磁表征和质谱分析，结果如下，由以下结果分析得到其结构如式Ⅰ-3所示：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ11.75(s,1H,-NH-),10.70(s,1H,-NH-),8.75(t,J＝5.7Hz,1H,-NH-),8.59(t,J＝13.5Hz,1H,Ar-H),8.21–8.06(m,2H,Ar-H),7.92–7.77(m,1H,Ar-H),7.39(dd,J＝11.2,5.9Hz,1H,Ar-H),7.26(dd,J＝8.3,5.4Hz,2H,Ar-H),7.16(d,J＝12.2Hz,1H,Ar-H),6.73(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H,Ar-H),3.85(dd,J＝14.4,6.5Hz,2H,-CH2-),3.76(s,3H,-CH3),3.09–2.89(m,2H,-CH2-).
13C NMR(100MHz,DMSO-d6,δ,ppm)δ177.09,153.26,152.96,149.33,142.09,136.48,131.39,127.61,124.03,123.29,119.99,111.98,111.26,111.13,55.28,44.30,24.89.
HR-MS(ESI),calcd.C18H19N5OS,[M+Na]+m/z:376.1208.found:376.1209.
实施例4
按照实施例1所述的方法制备式Ⅰ-4所示化合物，不同之处在于将色胺替换为式a所示的化合物，所得产物为白色固体，经测试熔点为183.6～185.2℃，收率为71％。
对式Ⅰ-4所示结构的化合物进行核磁表征，结果如下，由以下结果分析得到其结构如式Ⅰ-4所示：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ11.76(s,1H,D2O exchangeable),11.08(s,1H,D2Oexchangeable),8.78(s,1H,D2O exchangeable),8.56(s,1H,Ar-H),8.15(d,J＝7.4Hz,1H,Ar-H),8.11(s,1H,Ar-H),7.85(s,1H,Ar-H),7.77(s,1H,Ar-H),7.36(d,J＝8.0Hz,2H,Ar-H),7.30(s,1H,Ar-H),7.06(d,J＝7.6Hz,1H,Ar-H),3.81(s,2H,-CH2-),3.01(s,2H,-CH2-).
13C NMR(100MHz,DMSO-d6,δ,ppm)δ177.09,153.28,149.33,142.16,136.46,134.70,128.45,124.65,124.03,123.02,120.90,120.00,117.86,112.89,111.53,44.36,24.63.
HR-MS(ESI),calcd.C17H16ClN5S,[M+Na]+m/z:380.0713.found:380.0710.
实施例5
按照实施例1所述的方法制备式Ⅰ-5所示化合物，不同之处在于将色胺替换为式a所示的化合物，所得产物为白色固体，经测试熔点为182.6～184.2℃，收率为65％。
对式Ⅰ-5所示结构的化合物进行核磁表征和质谱分析，结果如下，由以下结果分析得到其结构如式Ⅰ-5所示：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ11.77(s,1H,D2O exchangeable),11.10(s,1H,D2Oexchangeable),8.78(t,J＝5.7Hz,1H,D2O exchangeable),8.58(d,J＝4.6Hz,1H,Ar-H),8.15(d,J＝8.0Hz,1H,Ar-H),8.12(s,1H,Ar-H),7.92(s,1H,Ar-H),7.86(t,J＝7.7Hz,1H,Ar-H),7.40(dd,J＝12.7,6.8Hz,1H,Ar-H),7.33(d,J＝8.6Hz,1H,Ar-H),7.30(s,1H,Ar-H),7.18(d,J＝8.6Hz,1H,Ar-H),3.82(dd,J＝14.4,6.6Hz,2H,-CH2-),3.23–2.80(m,2H,-CH2-).
13C NMR(100MHz,DMSO-d6,δ,ppm)δ177.09,153.28,149.33,142.17,136.46,134.93,129.17,124.48,124.03,123.42,120.89,120.01,113.37,111.46,111.00,44.37,24.63.
HR-MS(ESI),calcd.C17H16BrN5S,[M+Na]+m/z:424.0207.found:424.0209.
实施例6
按照实施例1所述的方法制备式Ⅰ-6所示化合物，不同之处在于将色胺替换为式a所示的化合物，所得产物为黄色固体，经测试熔点为108.2～109.5℃，收率为80％。
对式Ⅰ-6所示结构的化合物进行核磁表征和质谱分析，结果如下，由以下结果分析得到其结构如式Ⅰ-6所示：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ11.75(s,1H-,D2O exchangeable),10.77(s,1H-,D2O exchangeable),8.76(d,J＝22.3Hz,1H-,D2O exchangeable),8.58(d,J＝3.6Hz,1H,Ar-H),8.25–8.02(m,2H,Ar-H),7.93–7.76(m,1H,Ar-H),7.61(t,J＝13.5Hz,1H,Ar-H),7.40(d,J＝5.1Hz,1H,Ar-H),7.25(d,J＝7.5Hz,1H,Ar-H),6.96(dt,J＝20.1,7.1Hz,2H,Ar-H),3.71(d,J＝6.2Hz,2H,-CH2-),3.05–2.87(m,3H,-CH2-),2.39(s,3H,-CH3).
13C NMR(100MHz,DMSO-d6,δ,ppm)δ177.09,153.26,149.35,142.03,136.47,135.20,132.20,128.37,124.04,119.96,118.10,117.53,110.34,107.18,48.57,44.38,23.61,11.23.
HR-MS(ESI),calcd.C18H19N5S,[M+Na]+m/z:360.1259.found:360.1260.
实施例7
按照实施例1所述的方法制备式Ⅰ-7所示化合物，不同之处在于将色胺替换为式a所示的化合物，将2-吡啶甲醛替换为5-甲氧基-2吡啶甲醛。所得产物为黄色固体，经测试熔点为226.5～228.2℃，收率为67％。
对式Ⅰ-7所示结构的化合物进行核磁表征和质谱分析，结果如下，由以下结果分析得到其结构如式Ⅰ-7所示：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ11.61(s,1H,D2O exchangeable),11.07(s,1H,D2Oexchangeable),8.67(dd,J＝15.1,9.3Hz,1H,D2O exchangeable),8.29(d,J＝2.8Hz,1H,Ar-H),8.16–8.04(m,2H,Ar-H),7.78(d,J＝1.8Hz,1H,Ar-H),7.47(dd,J＝8.8,2.8Hz,1H,Ar-H),7.37(d,J＝8.6Hz,1H,Ar-H),7.31(d,J＝2.0Hz,1H,Ar-H),7.07(dd,J＝8.6,1.9Hz,1H,Ar-H),4.00–3.87(m,3H,-CH3),3.79(dt,J＝38.6,19.3Hz,2H,-CH2-),2.99(dd,J＝25.9,18.4Hz,2H,-CH2-).
13C NMR(100MHz,DMSO-d6,δ,ppm)δ176.91,155.84,145.82,142.14,136.56,134.72,128.45,124.63,123.02,121.33,120.94,120.91,117.87,112.89,111.58,55.79,44.27,24.70.
HR-MS(ESI),calcd.C18H19N5OS,[M+H]+m/z:354.1389.found:354.1383.
实施例8
按照实施例1所述的方法制备式Ⅰ-8所示化合物，不同之处在于将色胺替换为式a所示的化合物，将2-吡啶甲醛替换为5-羟基-2-吡啶甲醛。所得产物为黄色固体，经测试熔点为215.2～218.5℃，收率为78％。
对式Ⅰ-8所示结构的化合物进行核磁表征和质谱分析，结果如下，由以下结果分析得到其结构如式Ⅰ-8所示：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ11.56(s,1H,D2O exchangeable),11.06(d,J＝14.7Hz,1H,D2O exchangeable),10.35(s,1H,D2O exchangeable),8.60(t,J＝5.7Hz,1H,Ar-H),8.11(t,J＝8.9Hz,1H,Ar-H),8.05(s,1H,Ar-H),7.98(d,J＝8.7Hz,1H,Ar-H),7.77(t,J＝4.6Hz,1H,Ar-H),7.37(d,J＝8.6Hz,1H,Ar-H),7.30(t,J＝5.9Hz,1H,Ar-H),7.23(dd,J＝8.7,2.6Hz,1H,Ar-H),7.07(dd,J＝8.6,1.9Hz,1H,Ar-H),3.79(dt,J＝32.0,15.9Hz,2H,-CH2-),3.14–2.83(m,2H,-CH2-).
13C NMR(100MHz,DMSO-d6,δ,ppm)δ176.83,154.39,144.39,142.57,137.32,134.71,128.46,124.64,123.03,122.71,121.13,120.90,117.86,112.88,111.58,44.26,24.69.
HR-MS(ESI),calcd.C17H17N5OS,[M+H]+m/z:340.1232.found:340.1230.
实施例9
按照实施例1所述的方法制备式Ⅰ-9所示化合物，不同之处在于将色胺替换为式a所示的化合物，将2-吡啶甲醛替换为5-氯-2-吡啶甲醛。所得产物为白色固体，经测试熔点为236.5～236.6℃，收率为69％。
对式Ⅰ-9所示结构的化合物进行核磁表征和质谱分析，结果如下，由以下结果分析得到其结构如式Ⅰ-9所示：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ11.80(s,1H,D2O exchangeable),11.07(s,1H,D2Oexchangeable),8.84(t,J＝5.8Hz,1H,D2O exchangeable),8.62(d,J＝2.3Hz,1H,Ar-H),8.21(d,J＝8.6Hz,1H,Ar-H),8.07(d,J＝18.3Hz,1H,Ar-H),8.01(dd,J＝8.6,2.4Hz,1H,Ar-H),7.76(d,J＝1.8Hz,1H,Ar-H),7.37(d,J＝8.6Hz,1H,Ar-H),7.31(d,J＝2.1Hz,1H,Ar-H),7.07(dd,J＝8.6,2.0Hz,1H,Ar-H),3.82(dd,J＝14.9,6.3Hz,2H,-CH2-),3.08–2.88(m,2H,-CH2-).
13C NMR(100MHz,DMSO-d6,δ,ppm)δ177.17,151.95,147.84,140.80,136.38,134.73,131.11,128.46,124.64,123.03,121.19,120.90,117.84,112.89,111.54,44.39,24.60.
HR-MS(ESI),calcd.C17H15Cl2N5S,[M+Na]+m/z:414.0323.found:414.0322.
实施例10
按照实施例1所述的方法制备式Ⅰ-10所示化合物，不同之处在于将色胺替换为式a所示的化合物，将2-吡啶甲醛替换为5-溴-2-吡啶甲醛。所得产物为白色固体，经测试熔点为232.6～233.5℃，收率为61％。
对式Ⅰ-10所示结构的化合物进行核磁表征和质谱分析，结果如下，由以下结果分析得到其结构如式Ⅰ-10所示：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ11.80(s,1H,D2O exchangeable),11.04(d,J＝17.2Hz,1H,D2O exchangeable),8.84(t,J＝5.8Hz,1H,D2O exchangeable),8.70(s,1H,Ar-H),8.23–8.11(m,2H,Ar-H),8.08(s,1H,Ar-H),7.76(d,J＝1.6Hz,1H,Ar-H),7.36(t,J＝8.0Hz,1H,Ar-H),7.29(t,J＝11.1Hz,1H,Ar-H),7.07(dd,J＝8.6,1.9Hz,1H,Ar-H),3.82(dd,J＝14.7,6.5Hz,2H,-CH2-),3.00(dd,J＝25.5,18.1Hz,2H,-CH2-).
13C NMR(100MHz,DMSO-d6,δ,ppm)δ177.13,152.17,150.02,140.89,139.13,134.72,128.44,124.65,123.02,121.58,120.90,120.42,117.85,44.37,24.61.
HR-MS(ESI),calcd.C28H28BrClN6OS,[M+Na]+m/z:457.9818.found:457.9817.
实施例11
按照实施例1所述的方法制备式Ⅰ-11所示化合物，不同之处在于将色胺替换为式a所示的化合物，将2-吡啶甲醛替换为5-甲基-2-吡啶甲醛。所得产物为白色固体，经测试熔点为225.6～227.1℃，收率为67％。
对式Ⅰ-11所示结构的化合物进行核磁表征和质谱分析，结果如下，由以下结果分析得到其结构如式Ⅰ-11所示：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ11.71(s,1H,D2O exchangeable),11.09(s,1H,D2Oexchangeable),8.74(d,J＝5.5Hz,1H,D2O exchangeable),8.41(s,1H,Ar-H),8.17–7.97(m,2H,Ar-H),7.78(s,1H,Ar-H),7.68(d,J＝8.0Hz,1H,Ar-H),7.37(d,J＝8.5Hz,1H,Ar-H),7.30(s,1H,Ar-H),7.07(d,J＝8.4Hz,1H,Ar-H),3.81(d,J＝7.0Hz,2H,-CH2-),3.07–2.84(m,2H,-CH2-),2.32(s,3H,-CH3).
13C NMR(100MHz,DMSO-d6,δ,ppm)δ176.99,150.70,149.53,142.31,136.89,134.70,133.70,128.45,124.63,123.01,120.90,119.53,117.87,112.89,111.55,44.32,24.67,17.90.
HR-MS(ESI),calcd.C18H18ClN5S,[M+H]+m/z:372.1050.found:372.1051.
实施例12
按照实施例1所述的方法制备式Ⅰ-12所示化合物，不同之处在于将色胺替换为式a所示的化合物，将2-吡啶甲醛替换为3-甲基-2-吡啶甲醛。所得产物为白色固体，经测试熔点为219.2～219.5℃，收率为55％。
对式Ⅰ-12所示结构的化合物进行核磁表征，结果如下，由以下结果分析得到其结构如式Ⅰ-12所示：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ11.69(s,1H,D2O exchangeable),11.06(s,1H,D2Oexchangeable),8.46(d,J＝4.2Hz,1H,D2O exchangeable),8.32(s,1H,Ar-H),8.02(t,J＝5.7Hz,1H,Ar-H),7.73(t,J＝4.1Hz,1H,Ar-H),7.65(d,J＝7.6Hz,1H,Ar-H),7.36(d,J＝8.6Hz,1H,Ar-H),7.28(t,J＝6.1Hz,2H,Ar-H),7.05(dd,J＝8.6,1.8Hz,1H,Ar-H),3.86(dd,J＝13.4,6.8Hz,2H,-CH2-),2.96(dt,J＝39.6,7.4Hz,2H,-CH2-),2.37(s,3H,-CH3).
13C NMR(100MHz,DMSO-d6,δ,ppm)δ175.93,140.22,134.84,131.62,128.43,124.60,123.03,120.95,120.58,117.97,112.90,111.60,111.24,108.93,108.70,98.06,97.81,48.57,43.82,24.90.
HR-MS(ESI),calcd.C18H18ClN5S,[M+H]+m/z:372.1050.found:372.1051.
实施例13
按照实施例1所述的方法制备式Ⅰ-13所示化合物，不同之处在于将色胺替换为式a所示的化合物，将2-吡啶甲醛替换为4-甲基-2-吡啶甲醛。所得产物为黄色固体，经测试熔点为207.7～209.6℃，收率为71％。
对式Ⅰ-13所示结构的化合物进行核磁表征和质谱分析，结果如下，由以下结果分析得到其结构如式Ⅰ-13所示：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ11.71(s,1H),11.06(s,1H,D2O exchangeable),8.74(t,J＝5.8Hz,1H,D2O exchangeable),8.42(d,J＝5.0Hz,1H,D2O exchangeable),8.11(s,1H,Ar-H),7.98(s,1H,Ar-H),7.78(d,J＝1.5Hz,1H,Ar-H),7.35(dd,J＝15.6,7.7Hz,1H,Ar-H),7.30(d,J＝1.8Hz,1H,Ar-H),7.21(d,J＝4.8Hz,1H,Ar-H),7.07(dd,J＝8.6,1.8Hz,1H,Ar-H),3.84(dd,J＝14.9,6.4Hz,2H,-CH2-),3.11–2.92(m,2H,-CH2-),2.40(d,J＝10.8Hz,3H,-CH3).
13C NMR(100MHz,DMSO-d6,δ,ppm)δ177.13,153.04,149.06,147.20,142.46,134.72,128.47,124.99,124.60,123.01,122.75,120.90,120.43,117.91,112.87,111.58,44.35,43.01,24.74,20.59.
HR-MS(ESI),calcd.C18H18ClN5S,[M+Na]+m/z:394.0869.found:394.0867.
实施例14
按照实施例1所述的方法制备式Ⅰ-14所示化合物，不同之处在于将色胺替换为式a所示的化合物，将2-吡啶甲醛替换为6-甲基-2-吡啶甲醛。所得产物为白色固体，经测试熔点为187.0～188.2℃，收率为51％。
对式Ⅰ-14所示结构的化合物进行核磁表征和质谱分析，结果如下，由以下结果分析得到其结构如式Ⅰ-14所示：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ11.65(s,1H,D2O exchangeable),11.00(s,1H,D2Oexchangeable),8.65(t,J＝5.8Hz,1H,D2O exchangeable),7.94(d,J＝37.1Hz,1H,Ar-H),7.87(d,J＝7.8Hz,1H,Ar-H),7.76–7.58(m,2H,Ar-H),7.35–7.27(m,1H,Ar-H),7.23(t,J＝4.8Hz,1H,Ar-H),7.17(d,J＝7.5Hz,1H,Ar-H),7.00(dd,J＝8.6,1.9Hz,1H,Ar-H),3.75(dd,J＝14.8,6.4Hz,2H,-CH2-),3.01–2.87(m,2H,-CH2-),2.41(s,3H,-CH3).
13C NMR(100MHz,DMSO-d6,δ,ppm)δ177.07,157.67,152.64,142.43,136.69,134.71,128.46,124.64,123.34,123.03,120.91,117.85,117.10,112.89,111.55,44.34,24.63,23.79.
HR-MS(ESI),calcd.C18H18ClN5S,[M+Na]+m/z:394.0869.found:394.0870.
实施例15
按照实施例1所述的方法制备式Ⅰ-15所示化合物，不同之处在于将色胺替换为式a所示的化合物，将2-吡啶甲醛替换为2-乙酰基吡啶。所得产物为黄色固体，经测试熔点为182.2～183.7℃，收率为61％。
对式Ⅰ-15所示结构的化合物进行核磁表征和质谱分析，结果如下，由以下结果分析得到其结构如式Ⅰ-15所示：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ11.07(d,J＝6.5Hz,1H,D2O exchangeable),10.41(s,1H,D2O exchangeable),8.70(t,J＝5.8Hz,1H,D2O exchangeable),8.60(t,J＝9.3Hz,1H,Ar-H),8.17(t,J＝19.6Hz,1H,Ar-H),7.82(dt,J＝13.4,3.6Hz,1H,Ar-H),7.79–7.70(m,1H,Ar-H),7.46–7.36(m,2H,Ar-H),7.30(dd,J＝8.6,2.0Hz,1H,Ar-H),7.06(dd,J＝8.6,1.9Hz,1H,Ar-H),3.82(ddd,J＝42.8,24.5,17.3Hz,2H,-CH2-),3.02(dd,J＝16.3,8.9Hz,2H,-CH2-),2.39(d,J＝7.8Hz,3H,-CH3).
13C NMR(100MHz,DMSO-d6,δ,ppm)δ177.90,154.68,148.48,148.08,136.32,134.76,128.44,124.68,123.85,123.05,120.92,120.53,117.87,112.88,111.57,44.40,24.55,12.16.
HR-MS(ESI),calcd.C18H18ClN5S,[M+H]+m/z:372.1050.found:372.1051.
实施例16
将色胺(1g，6.24mmol)、对硝基苯甲酸(1g，6.24mmol)、HATU(2.371g，6.24mmol)和DCM(50mL)混合，然后在室温(25℃)反应5h后，过滤，将所得固体干燥，得到式a”-Ⅱ-1所示结构的化合物；
将式a”-Ⅱ-1所示结构的化合物(1.390g，4.5mmol)溶于50mL甲醇中，然后加入钯碳(0.139g)，在压力为40psi的氢气环境下于室温(25℃)反应，通过薄层色谱检测反应的进展情况，待式a”-Ⅱ-1所示结构的化合物反应完，将反应液过滤，将滤液蒸干，有固体析出，抽滤，将所得固体在乙醇中重结晶后，干燥，得到式a'-Ⅱ-1所示结构的化合物；
将式a'-Ⅱ-1所示结构的化合物(1.2g，4.3mmol)、DABCO(0.963g，8.6mmol)和50mL乙醇混合，在搅拌状态下将CS2(0.654g，8.6mmol)滴加到反应体系中，室温(25℃)搅拌2h，有固体析出；向反应体系中加入DMAP(0.052g，0.43mmol)和(BOC)2O(1.875g，8.6mmol)，待反应体系由浑浊变澄清，停止反应，经柱层析后，将所得含目标产物的液体去除溶剂，得到具有式b-Ⅰ-1所示结构的化合物；柱层析所用层析柱为玻璃色谱柱，玻璃色谱柱的填料为粒度为200～300目的柱色谱级硅胶，洗脱液为石油醚和乙酸乙酯的混合物，石油醚和乙酸乙酯的体积比为4:1；
将所述式b-Ⅱ-1所示结构的化合物(0.6g，1.87mmol)溶于20mLDCM中，然后逐滴加入浓度为69％的水合肼水溶液(其中水合肼的摩尔量为3.74mmol)，室温(25℃)搅拌2h，然后抽滤，将所得固体在60℃干燥6h，得到式c-Ⅱ-1所示结构的化合物；
将所述式c-Ⅱ-1所示结构的化合物(0.53g，1.5mmol)和2-吡啶甲醛(0.193g，1.8mmol)加入到8mL乙醇中，室温搅拌8h，抽滤，乙醇洗涤，然后干燥，得到式Ⅱ-1所示结构的化合物。
所得产物为白色固体，熔点为132.8～133.9℃，收率为71％。
对式Ⅱ-1所示结构的化合物进行核磁表征和质谱分析，结果如下，由以下结果分析得到其结构如式Ⅱ-1所示：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ12.15(s,1H,D2O exchangeable),10.82(s,1H,D2Oexchangeable),10.35(s,1H,D2O exchangeable),8.61(t,J＝5.7Hz,2H,Ar-H),8.45(d,J＝8.0Hz,1H,Ar-H),8.23(s,1H,-CH＝),7.94–7.84(m,3H,Ar-H),7.74(d,J＝8.6Hz,2H,Ar-H),7.59(t,J＝9.0Hz,1H,Ar-H),7.45–7.37(m,1H,Ar-H),7.35(d,J＝8.0Hz,1H,Ar-H),7.20(d,J＝1.9Hz,1H,Ar-H),7.08(t,J＝7.4Hz,1H,Ar-H),6.99(t,J＝7.4Hz,1H,Ar-H),3.57(dd,J＝13.5,7.0Hz,2H,-CH2-),2.98(t,J＝7.4Hz,2H,-CH2-).
13C NMR(100MHz,DMSO-d6,δ,ppm)δ176.11,165.64,153.03,149.37,143.47,141.37,136.49,136.23,131.37,127.28,127.10,124.91,124.32,122.59,120.90,120.68,118.28,118.20,111.92,111.35,25.20.
HR-MS(ESI),calcd.C24H22N6OS,[M+Na]+m/z:465.1473.found:465.1472.
实施例17
按照实施例16所述的方法制备式Ⅱ-2所示化合物，不同之处在于将色胺替换为式a'所示的化合物，所得产物为白色固体，经测试熔点为239.7～242.9℃，收率为56％。
对式Ⅱ-2所示结构的化合物进行核磁表征和质谱分析，结果如下，由以下结果分析得到其结构如式Ⅱ-2所示：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ10.70(s,1H,-NH-),9.94(s,1H,-NH-),8.36(d,J＝3.8Hz,1H,Ar-H),8.01(d,J＝8.1Hz,1H,Ar-H),7.87(d,J＝8.6Hz,2H,Ar-H),7.81–7.73(m,1H,Ar-H),7.56(d,J＝8.8Hz,2H,Ar-H),7.50(d,J＝8.5Hz,2H,Ar-H),7.30(d,J＝8.8Hz,2H,Ar-H),7.12(dd,J＝6.8,5.3Hz,1H,Ar-H),4.11(s,2H,-CH2-).
13C NMR(100MHz,DMSO-d6,ppm)δ173.03,166.76,166.51,159.86,151.83,147.98,138.22,136.42,136.10,134.36,130.61,128.73,128.51,128.26,124.95,119.42,115.60,113.17,85.26,35.54.
HR-MS(ESI),calcd.C24H16Cl2N6OS,[M+H]+m/z:507.0562.found:507.0563.
实施例18
按照实施例16所述的方法制备式Ⅱ-3所示化合物，不同之处在于将色胺替换为式a'所示的化合物，所得产物为黄色固体，经测试熔点为113～115℃，收率为57％。
对式Ⅱ-3所示结构的化合物进行核磁表征和质谱分析，结果如下，由以下结果分析得到其结构如式Ⅱ-3所示：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ12.14(s,1H,-NH-),10.66(d,J＝13.4Hz,1H,-NH-),10.35(s,1H,-NH-),8.60(d,J＝3.6Hz,2H,Ar-H),8.45(d,J＝8.0Hz,1H,-NH-),8.23(s,1H,Ar-H),7.87(t,J＝7.3Hz,3H,Ar-H),7.73(d,J＝8.4Hz,2H,Ar-H),7.46–7.34(m,1H,Ar-H),7.24(d,J＝8.7Hz,1H,Ar-H),7.16(s,1H,Ar-H),7.08(s,1H,Ar-H),6.81–6.66(m,1H,Ar-H),3.74(s,3H,-CH3),3.56(dd,J＝12.8,6.7Hz,2H,-CH2-),2.94(t,J＝7.2Hz,2H,-CH2-).
13C NMR(100MHz,DMSO-d6,ppm)δ176.12,165.62,153.00,149.37,143.47,141.37,136.49,131.37,127.63,127.09,124.90,124.32,123.28,120.67,111.98,111.77,111.06,100.18,55.30,25.19.
HR-MS(ESI),calcd.C25H24N6O2S,[M+H]+m/z:473.1760.found:473.1762.
实施例19
按照实施例16所述的方法制备式Ⅱ-4所示化合物，不同之处在于将色胺替换为式a'所示的化合物，所得产物为黄色固体，经测试熔点为193.7～194.6℃，收率为54％。
对式Ⅱ-4所示结构的化合物进行核磁表征和质谱分析，结果如下，由以下结果分析得到其结构如式Ⅱ-4所示：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ12.15(s,1H,-NH-),10.92(d,J＝86.3Hz,1H,-NH-),10.35(s,1H,-NH-),8.60(d,J＝4.9Hz,2H,Ar-H),8.46(d,J＝8.0Hz,1H,Ar-H),8.23(s,1H,Ar-H),7.87(dd,J＝8.6,4.9Hz,3H,Ar-H),7.73(d,J＝8.6Hz,2H,Ar-H),7.63(dd,J＝18.5,4.8Hz,1H,Ar-H),7.45–7.31(m,2H,Ar-H),7.29(d,J＝2.1Hz,1H,Ar-H),7.11–7.04(m,1H,Ar-H),3.55(td,J＝12.9,7.2Hz,2H,-CH2-),2.96(dd,J＝16.1,8.3Hz,2H,-CH2-).
13C NMR(100MHz,DMSO-d6,ppm)δ176.10,165.67,153.03,149.37,143.47,141.37,136.49,134.67,131.32,128.48,12.08,124.92,124.61,124.32,122.99,121.33,120.46,117.61,112.88,111.95,25.21,24.96.
HR-MS(ESI),calcd.C24H21ClN6OS,[M+H]+m/z:477.1264.found:477.1265.
实施例20
按照实施例16所述的方法制备式Ⅱ-5所示化合物，不同之处在于将色胺替换为式a'所示的化合物，所得产物为黄色固体，经测试熔点为210.4～211.1℃，收率为60％。
对式Ⅱ-5所示结构的化合物进行核磁表征和质谱分析，结果如下，由以下结果分析得到其结构如式Ⅱ-5所示：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ12.14(s,1H,-NH-),10.69(d,J＝12.5Hz,1H,-NH-),10.34(s,1H,-NH-),8.59(t,J＝6.0Hz,2H,Ar-H),8.45(d,J＝8.0Hz,1H,-NH-),8.23(s,1H,Ar-H),7.87(t,J＝7.8Hz,3H,Ar-H),7.73(d,J＝8.5Hz,2H,Ar-H),7.50(d,J＝7.5Hz,1H,Ar-H),7.41(dd,J＝6.7,5.4Hz,1H,Ar-H),7.24(d,J＝7.8Hz,1H,Ar-H),6.96(dt,J＝14.5,6.9Hz,2H,Ar-H),3.43(dd,J＝13.3,6.5Hz,2H,-CH2-),2.91(t,J＝7.4Hz,2H,-CH2-),2.33(s,3H,-CH3).
13C NMR(100MHz,DMSO-d6,ppm)δ176.08,165.60,153.04,149.37,143.46,141.33,136.49,135.21,132.07,131.38,128.37,127.06,124.89,124.32,120.67,119.89,118.07,117.31,110.35,107.69,24.12,11.19.
HR-MS(ESI),calcd.C25H24N6OS,[M+H]+m/z:457.1811.found:4457.1813.
实施例21
按照实施例16所述的方法制备式Ⅱ-6所示化合物，不同之处在于将色胺替换为式a'所示的化合物，将2-吡啶甲醛替换为5-甲基-2-吡啶甲醛。所得产物为黄色固体，经测试熔点为223.5～224.6℃，收率为48％。
对式Ⅱ-6所示结构的化合物进行核磁表征和质谱分析，结果如下，由以下结果分析得到其结构如式Ⅱ-6所示：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ12.09(s,1H,-NH-),10.71(s,1H,-NH-),10.31(s,1H,-NH-),8.59(t,J＝5.6Hz,1H,-NH-),8.44(s,1H,Ar-H),8.35(d,J＝8.1Hz,1H,Ar-H),8.20(s,1H,Ar-H),7.92–7.80(m,2H,Ar-H),7.71(dd,J＝12.4,8.7Hz,3H,Ar-H),7.50(d,J＝7.7Hz,1H,Ar-H),7.24(d,J＝7.8Hz,1H,Ar-H),6.96(dt,J＝14.6,7.0Hz,2H,Ar-H),3.46–3.40(m,2H,-CH2-),2.91(t,J＝7.3Hz,2H,-CH2-),2.33(d,J＝4.7Hz,6H,-CH3).
13C NMR(100MHz,DMSO-d6,ppm)δ175.94,165.61,150.46,149.58,143.61,141.37,136.91,135.21,134.06,132.07,131.32,128.37,127.04,124.85,120.21,119.89,118.07,117.31,110.35,107.69,24.11,17.93,11.19.
HR-MS(ESI),calcd.C26H26N6OS,[M+H]+m/z:471.1967.found:471.1969.
实施例22
按照实施例16所述的方法制备式Ⅱ-7所示化合物，不同之处在于将色胺替换为式a'所示的化合物，将2-吡啶甲醛替换为5-羟基-2-吡啶甲醛。所得产物为黄色固体，经测试熔点为218.5～219.4℃，收率为51％。
对式Ⅱ-7所示结构的化合物进行核磁表征和质谱分析，结果如下，由以下结果分析得到其结构如式Ⅱ-7所示：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ11.98(s,1H,-NH-),10.73(s,1H,-NH-),10.54(s,1H,-OH),10.22(s,1H,-NH-),8.60(t,J＝5.5Hz,1H,Ar-H),8.30(d,J＝8.7Hz,1H,Ar-H),8.17(s,2H,Ar-H),7.84(t,J＝8.5Hz,2H,Ar-H),7.81–7.70(m,2H,Ar-H),7.50(d,J＝7.5Hz,1H,Ar-H),7.25(dd,J＝9.5,4.6Hz,2H,Ar-H),6.96(dt,J＝14.6,7.0Hz,2H,Ar-H),3.43(d,J＝6.4Hz,2H,-CH2-),2.91(t,J＝7.2Hz,2H,-CH2-),2.33(s,3H,-CH3).
13C NMR(100MHz,DMSO-d6,ppm)δ175.53,165.61,154.75,144.06,143.88,141.43,137.46,135.21,131.74,131.13,128.37,127.03,124.57,122.64,121.87,119.88,118.06,117.31,110.35,107.69,24.12,11.19.
HR-MS(ESI),calcd.C25H24N6O2S,[M+H]+m/z:473.1760.found:473.1762.
实施例23
按照实施例16所述的方法制备式Ⅱ-8所示化合物，不同之处在于将色胺替换为式a'所示的化合物，将2-吡啶甲醛替换为5-甲氧基-2-吡啶甲醛。所得产物为红色固体，经测试熔点为207.7～208.6℃，收率为55％。
对式Ⅱ-8所示结构的化合物进行核磁表征和质谱分析，结果如下，由以下结果分析得到其结构如式Ⅱ-8所示：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ12.02(s,1H,-NH-),10.71(s,1H,-NH-),10.27(s,1H,-NH-),8.58(s,1H,-NH-),8.41(d,J＝8.8Hz,1H,Ar-H),8.31(s,1H,Ar-H),8.20(s,1H,Ar-H),7.84(t,J＝8.7Hz,2H,Ar-H),7.73(d,J＝7.7Hz,2H,Ar-H),7.48(t,J＝8.0Hz,2H,Ar-H),7.23(d,J＝7.7Hz,1H,Ar-H),7.07–6.84(m,2H,Ar-H),3.89(s,3H,-CH3),3.42(d,J＝6.1Hz,2H,-CH2-),2.90(t,J＝6.9Hz,2H,-CH2-),2.33(s,3H,-CH3).
13C NMR(100MHz,DMSO-d6,ppm)δ175.73,165.60,156.07,145.54,143.43,141.41,136.70,135.21,132.06,131.25,128.37,127.03,124.79,121.66,121.23,119.89,118.07,117.31,110.35,107.70,55.82,24.12,11.19.
HR-MS(ESI),calcd.C26H26N6O2S,[M+H]+m/z:487.1916.found:487.1915.
应用例
细胞株选用前列腺癌细胞(PC3),胃癌细胞(MGC803)，人正常胃粘膜细胞(GES-1)。
1细胞复苏
从液氮中取出细胞，使其在37～40℃的水浴中迅速融化，融化后在无菌条件下，将细胞用移液枪吸入离心管中，在1300r/min下离心3min，然后弃去上清液，之后加入培养液(DMEM+15％NBS+双抗)，吹打混匀细胞，最后将培养瓶放入二氧化碳培养箱中培养，4h后换液一次；
2细胞传代
细胞复苏后需培养传代2～3次待其稳定后可以进行试验，每次传代以细胞贴满培养瓶底部90％为准。
3传代后，消化细胞，收集细胞悬液，通过细胞计数板确定细胞密度，分别为8×103/孔，6×103/孔，3×103/孔的密度，将细胞接种至96孔板，培养过夜，待细胞贴壁后，弃去旧的培养基，加入含不同浓度梯度的化合物的培养基，200uL/孔，且每个浓度设置三个复孔。将8×103/孔，6×103/孔，3×103/孔三种不同细胞密度的培养板分别培养24h，48h，72h后，加入20μL浓度为5mg/mL的MTT溶液，培养4h后，将培养基弃去，加入150uL DMSO,在水平摇床上低速摇晃10min，待甲瓒完全溶解后，用酶标仪检测各孔在490nm波长处的吸光度值。试验结果采用SPSS软件计算实施例1～23所得产物对PC3和MGC803的半抑制浓度IC50值。结果如表1所示。
测试实施例11、实施例21、3-AP和DPC对PC3、MGC803和GES-1的半抑制浓度IC50值，结果表2所示。
表1实施例1～23所得产物对PC3和MGC803的半抑制浓度IC50值
由表1的结果可知，实施例1～23所得化合物对PC3细胞和MGC803细胞具有较强的抗细胞增殖抑制活性。
表2实施例11、实施例21、3-AP和DPC对PC3、MGC803和GES-1的半抑制浓度IC50值
根据表2的记载可知，式I-11所示结构的化合物和式Ⅱ-6所示结构的化合物在PC-3和MGC803之间显示了很好的选择性，表现出了对PC3细胞的特异性的增殖抑制作用，相比阳性对照3-AP和DPC，式I-11所示结构的化合物和式Ⅱ-6所示结构的化合物显示出了同等级别甚至更强的对PC3细胞的抑制作用，同时对正常细胞GES-1显示出了更小的毒副作用。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (10)
1.含吲哚片段的缩氨基硫脲衍生物，其特征在于，具有式Ⅰ或式Ⅱ所示结构：
式Ⅰ中，R1为甲基、甲氧基、氯、溴或氢；R2为氢或甲基；R3为氢或甲基；R4为
式Ⅱ中，R1为甲基、甲氧基、氯或氢；R2为氢或甲基；R3为氢或甲基；R4为
2.根据权利要求1所述的含吲哚片段的缩氨基硫脲衍生物，其特征在于，所述含吲哚片段的缩氨基硫脲衍生物为化合物I-1～I-15和化合物Ⅱ-1～Ⅱ-8中的任意一种，
化合物I-1具有式I所示结构，其中R1为氢，R2为氢，R3为氢，R4为
化合物I-2具有式I所示结构，其中R1为甲基，R2为氢，R3为氢，R4为
化合物I-3具有式I所示结构，其中R1为甲氧基，R2为氢，R3为氢，R4为
化合物I-4具有式I所示结构，其中R1为氯，R2为氢，R3为氢，R4为
化合物I-5具有式I所示结构，其中R1为溴，R2为氢，R3为氢，R4为
化合物I-6具有式I所示结构，其中R1为氢，R2为甲基，R3为氢，R4为
化合物I-7具有式I所示结构，其中R1为氯，R2为氢，R3为氢，R4为
化合物I-8具有式I所示结构，其中R1为氯，R2为氢，R3为氢，R4为
化合物I-9具有式I所示结构，其中R1为氯，R2为氢，R3为氢，R4为
化合物I-10具有式I所示结构，其中R1为氯，R2为氢，R3为氢，R4为
化合物I-11具有式I所示结构，其中R1为氯，R2为氢，R3为氢，R4为
化合物I-12具有式I所示结构，其中R1为氯，R2为氢，R3为氢，R4为
化合物I-13具有式I所示结构，其中R1为氯，R2为氢，R3为氢，R4为
化合物I-14具有式I所示结构，其中R1为氯，R2为氢，R3为氢，R4为
化合物I-15具有式I所示结构，其中R1为氯，R2为氢，R3为甲基，R4为
化合物Ⅱ-1具有式Ⅱ所示结构，其中R1为氢，R2为氢，R3为氢，R4为
化合物Ⅱ-2具有式Ⅱ所示结构，其中R1为甲基，R2为氢，R3为氢，R4为
化合物Ⅱ-3具有式Ⅱ所示结构，其中R1为甲氧基，R2为氢，R3为氢，R4为
化合物Ⅱ-4具有式Ⅱ所示结构，其中R1为氯，R2为氢，R3为氢，R4为
化合物Ⅱ-5具有式Ⅱ所示结构，其中R1为氢，R2为甲基，R3为氢，R4为
化合物Ⅱ-6具有式Ⅱ所示结构，其中R1为氢，R2为甲基，R3为氢，R4为
化合物Ⅱ-7具有式Ⅱ所示结构，其中R1为氢，R2为甲基，R3为氢，R4为
化合物Ⅱ-8具有式Ⅱ所示结构，其中R1为氢，R2为甲基，R3为氢，R4为
3.权利要求1或2所述含吲哚片段的缩氨基硫脲衍生物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
色胺类化合物与CS2发生加成反应，然后进行消去反应，得到含异硫氰基化合物；所述含异硫氰基化合物具有式b或式b'所示结构，
式b中，R1为甲基、甲氧基、氯、溴或氢；R2为氢或甲基；
式b'中，R1为甲基、甲氧基、氯或氢；R2为氢或甲基；
所述含异硫氰基化合物和水合肼发生还原反应，得到缩氨基硫脲类化合物；所述缩氨基硫脲类化合物具有式c或式c'所示结构：
式c中，R1为甲基、甲氧基、氯、溴或氢；R2为氢或甲基；
式c'中，R1为甲基、甲氧基、氯或氢；R2为氢或甲基；
所述缩氨基硫脲类化合物与2-吡啶甲醛类化合物发生醛胺缩合反应，得到含吲哚片段的缩氨基硫脲衍生物；
所述色胺类化合物具有式a或式a'所示结构：
式a中，R1为甲基、甲氧基、氯、溴或氢；R2为氢或甲基；
式a'中，R1为甲基、甲氧基、氯或氢；R2为氢或甲基；
所述2-吡啶甲醛类化合物为2-吡啶甲醛、5-甲氧基-2-吡啶甲醛、5-羟基-2-吡啶甲醛、5-氯-2-吡啶甲醛、5-溴-2-吡啶甲醛、5-甲基-2-吡啶甲醛、3-甲基-2-吡啶甲醛、4-甲基-2-吡啶甲醛、6-甲基-2-吡啶甲醛、2-乙酰基吡啶、5-甲氧基-2-乙酰基吡啶、5-羟基-2-乙酰基吡啶、5-氯-2-乙酰基吡啶、5-溴-2-乙酰基吡啶、5-甲基-2-乙酰基吡啶、3-甲基-2-乙酰基吡啶、4-甲基-2-乙酰基吡啶或6-甲基-2-乙酰基吡啶。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述加成反应的催化剂为三乙烯二胺；溶剂为乙醇；加成反应的温度为10～40℃，时间为2～4h。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述消去反应的催化剂为4-二甲氨基吡啶和二碳酸二叔丁酯；消去反应的温度为10～40℃，所述消去反应的终止以反应液变澄清为准。
6.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述还原反应的溶剂为二氯甲烷，还原反应的温度为10～40℃，时间为2～4h。
7.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述醛胺缩合反应的溶剂为甲醇或乙醇；醛胺缩合反应的温度为10～40℃，时间为5～10h。
8.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述式a'所示结构的色胺类化合物的制备方法，包括如下步骤：
色胺和对硝基苯甲酸发生缩合反应，得到式a”所示结构化合物；
将所述式a”所示结构化合物进行加氢反应，得到式a'所示结构的色胺类化合物；
其中，R1为甲基、甲氧基、氯或氢；R2为氢或甲基。
9.权利要求1或2所述含吲哚片段的缩氨基硫脲衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述抗肿瘤药物的肿瘤细胞系为前列腺癌细胞PC3和胃癌细胞MGC803。
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