CN116096746A - 多瘤病毒中和抗体的给药 - Google Patents
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Abstract
提供了多瘤病毒中和抗体的给药方案以及用于治疗多瘤病毒感染的相关方法和药物组合物。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求于2020年6月12日提交的美国临时申请No.63/038,433的优先权,其全部内容通过引用并入。
关于序列表的声明
与本申请相关的序列表以文本(text)格式代替纸质副本提供,并且通过引用并入本说明书中。包含序列表的文本文件的名称是AMPX_003_01WO_ST25.txt。文本文件约为24KB,创建于2021年6月4日,并通过EFS-Web以电子方式提交。
背景
技术领域
本公开涉及多瘤病毒中和抗体的给药方案以及用于治疗多瘤病毒感染的相关方法和药物组合物。
相关技术的描述
多瘤病毒(Polyomaviruses),如BK病毒和JC病毒,普遍存在,且全世界的发病率为约75-90%。在初次感染后,病毒在大多数人中仍然是潜伏的,但在免疫功能不全的患者中可能发生再次激活,包括由于用于预防移植排斥的免疫抑制疗法导致的免疫功能不全的移植患者。
例如,在肾移植接受者中,BK病毒的再次激活可导致BK病毒血症,其可导致BKV相关的肾病-不可逆肾损伤和移植失败的主要原因。目前的护理标准是减少免疫抑制,其携带移植器官的主动免疫系统排斥的显著风险。此外,BK病毒在造血细胞移植(HCT)接受者中的再次激活可能导致BKV相关的出血性膀胱炎(hemorrhagic cystitis),这是一种可以持续数周至数月并导致延长住院治疗的强烈疼痛的病症。目前对出血性膀胱炎的护理通常是支持性的,包括麻醉镇痛药、水合和利尿。许多患者还需要膀胱冲洗、凝块排出、输血、支架置入和肾造口术。目前没有批准用于BK病毒感染的治疗。
MAU868是人单克隆抗体(免疫球蛋白G,IgG1/λ同种型亚类),其有效地中和所有四种BKV血清型(参见例如WO 2017/046676,作为P8D11)。它识别病毒衣壳蛋白(VP1)上的构象表位,其负责结合并促进新靶细胞的感染。MAU868还具有针对密切相关的JC病毒的中和活性,JC病毒是进行性多灶性白质脑病(progressive multifocal leukoencephalopathy)的原因。这种中和抗体可以通过避免病毒同种异体移植物损失的最常见原因来最大限度地减少肾移植患者中的并发症,并且还显著简化了临床医生目前面临的免疫抑制治疗方案。类似地,在HCT接受者中治疗或预防BK病毒相关的出血性膀胱炎可以消除或减少与显著的发病率和死亡率以及急性移植物抗宿主病相关的并发症。
然而,本领域需要优化多瘤病毒中和抗体的给药。
简述
本公开的实施方案包括用于治疗有需要的人受试者中BK或JC多瘤病毒感染的给药方案,包括
(a)将一剂量的特异性结合多瘤病毒的VP1蛋白的抗体或其抗原结合片段胃肠外施用于受试者;
(b)测量受试者中抗体或其抗原结合片段的血清或组织浓度;和
(c)在血清或组织谷浓度(trough concentration)(C谷)降至低于约3-860μg/mL前,施用另外的剂量的抗体或其抗原结合片段;
其中给药方案维持抗体或其抗原结合片段的血清或组织浓度在整个治疗过程中高于C谷。
在一些实施方案中:
(i)(c)中的C谷是针对血浆的,并且给药方案包括在血浆C谷降至低于约150-860μg/ml前,施用另外的剂量;
(ii)(c)中的C谷是针对肾组织的,并且给药方案包括在肾组织中的C谷降至低于约23.5-120μg/ml前,施用另外的剂量;或
(iii)(c)中的C谷是针对膀胱组织的,并且给药方案包括在膀胱组织中的C谷降至低于约3-10μg/ml前,施用另外的剂量。
在一些实施方案中,抗体或其抗原结合片段包含
重链可变(VH)区,其包含分别为SEQ ID NO:6-8的互补决定区(CDR)VHCDR1、VHCDR2和VHCDR3序列;和
轻链可变(VL)区,其包含分别为SEQ ID NO:9-11的VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3序列,
及其与VP1蛋白特异性结合的变体。
在一些实施方案中:VH区包含与SEQ ID NO:12至少80%、85%、90%、95%、97%、98%、99%或100%相同的序列,任选其中VH序列在框架区中具有1、2、3、4、5或6个改变,任选选自V5Q、G9P、T10G、N30S、N30K和N30Q的一个或多个;和
VL区包含与SEQ ID NO:13至少80%、85%、90%、95%、97%、98%、99%或100%相同的序列,任选其中VL序列在框架区中具有1、2、3、4、5或6个改变。
在一些实施方案中,VH区包含SEQ ID NO:12、由SEQ ID NO:12组成或基本上由SEQID NO:12组成,并且VL区包含SEQ ID NO:13、由SEQ ID NO:13组成或基本上由SEQ ID NO:13组成。
在一些实施方案中,给药方案包括鉴定受试者中的BK病毒基因型或JC病毒。在一些实施方案中,多瘤病毒感染包括选自基因型I、II、III和IV的一种或多种的BK病毒,或其中多瘤病毒感染包括JC病毒。
在一些实施方案中,受试者是免疫受损的(immuno-compromised)。在一些实施方案中,受试者即将经历、正在经历或已经经历移植程序,任选器官移植或基于细胞的移植程序。在一些实施方案中,移植程序选自肾移植和造血细胞移植(HCT)。在一些实施方案中,受试者患有选自BK病毒相关肾病、BK病毒相关出血性膀胱炎和JC病毒相关进行性多灶性白质脑病的病症或处于患有选自BK病毒相关肾病、BK病毒相关出血性膀胱炎和JC病毒相关进行性多灶性白质脑病的病症的风险中。
在一些实施方案中,(a)中的剂量为约1至约100mg/kg,或约10-30mg/kg,或约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50、60、70、80、90或100mg/kg,任选其中剂量通过静脉内或皮下施用。在一些实施方案中,(c)中的另外的剂量与(a)中的剂量相同或不同,任选约1至约100mg/kg,或约10-30mg/kg,或约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50、60、70、80、90或100mg/kg,任选其中剂量通过静脉内或皮下施用。
在一些实施方案中,多瘤病毒感染包括BK病毒基因型I,并且其中:
C谷的组织浓度,任选肾组织浓度的范围高于抗体或其抗原结合片段的EC50约2618至约3775至约13,061倍;或
C谷的组织浓度,任选膀胱组织浓度的范围高于抗体或其抗原结合片段的EC50约500至约692至约1000倍,
其中EC50为约0.009±0.010μg/mL。
在一些实施方案中,多瘤病毒感染包括BK病毒基因型II,并且其中:
C谷的组织浓度,任选肾组织浓度的范围高于抗体或其抗原结合片段的EC50约589至约849至约2942倍(例如,约600、700、800、900、1000、1500、2000、2500、3000倍);或
C谷的组织浓度,任选膀胱组织浓度的范围高于抗体或其抗原结合片段的EC50约100至约200倍,
其中EC50为约0.040±0.025μg/mL。
在一些实施方案中,多瘤病毒感染包括BK病毒基因型III,并且其中:
C谷的组织浓度,任选肾组织浓度的范围高于抗体或其抗原结合片段的EC50约253至约365至约1265倍;或
C谷的组织浓度,任选膀胱组织浓度的范围高于抗体或其抗原结合片段的EC50约50至约67至约100倍(例如,约50、55、60、65、70、75、80、85、90、95或100倍),
其中EC50为约0.093±0.057μg/mL。
在一些实施方案中,多瘤病毒感染包括BK病毒基因型IV,并且其中:
C谷的组织浓度,任选肾组织浓度的范围高于抗体或其抗原结合片段的EC50约1122至约1618至约5604倍;或
C谷的组织浓度,任选膀胱组织浓度的范围高于抗体或其抗原结合片段的EC50约100至约297至约500倍,
其中EC50为约0.021±0.020μg/mL。
在一些实施方案中,多瘤病毒感染包括JC病毒,并且C谷的组织浓度高于抗体或其抗原结合片段的EC50至少约29至约110至约158至约547倍,其中EC50为约0.215±0.130μg/mL。
在一些实施方案中,(a)和(b)之间的时间为约、至少约或不超过约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、14、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30天,或1、2、3、4、5、6、7或8周,或1、2或3个月。某些给药方案包括(b)约每3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、14、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30天一次,或每1、2、3、4、5、6、7或8周约1-3次,或每1、2或3个月约1-6次,测量受试者的血清或组织水平。在一些实施方案中,(a)和(c)之间的时间为约、至少约或不超过约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、14、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30天,或1、2、3、4、5、6、7或8周,或1、2或3个月。在一些实施方案中,至少1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%或20%或更多的抗体或其抗原结合片段的血清循环浓度渗透受感染的器官。在一些实施方案中,受感染的器官是膀胱或肾或中枢神经系统(CNS)。
在一些实施方案中,抗体或其抗原结合片段的平均清除率为约0.0760-0.0996mL/天/kg。在一些实施方案中,抗体或其抗原结合片段的平均分布体积为约49.8-81.9mL/kg。
还包括用于治疗有需要的人受试者中BK或JC多瘤病毒感染的方法,包括将一剂量的特异性结合多瘤病毒的VP1蛋白的抗体或其抗原结合片段胃肠外施用于受试者,其中剂量为约10-30mg/kg,或约10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30mg/kg。
在一些实施方案中,抗体或其抗原结合片段包含
重链可变(VH),其包含分别为SEQ ID NO:6-8的互补决定区(CDR)VHCDR1、VHCDR2和VHCDR3序列;和
轻链可变(VL)区,其包含分别为SEQ ID NO:9-11的VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3序列,
及其与VP1蛋白特异性结合的变体。
在一些实施方案中:
VH区包含与SEQ ID NO:12至少80%、85%、90%、95%、97%、98%、99%或100%相同的序列,任选其中VH序列在框架区中具有1、2、3、4、5或6个改变,任选选自V5Q、G9P、T10G、N30S、N30K和N30Q的一个或多个;和
VL区包含与SEQ ID NO:13至少80%、85%、90%、95%、97%、98%、99%或100%相同的序列,任选其中VL序列在框架区中具有1、2、3、4、5或6个改变。
在一些实施方案中,VH区包含SEQ ID NO:12、由SEQ ID NO:12组成或基本上由SEQID NO:12组成,并且VL区包含SEQ ID NO:13、由SEQ ID NO:13组成或基本上由SEQ ID NO:13组成。
在一些实施方案中,多瘤病毒感染包括选自基因型I、II、III和IV的一种或多种的BK病毒。在一些实施方案中,多瘤病毒感染包括JC病毒。
在一些实施方案中,受试者是免疫受损的。在一些实施方案中,受试者即将经历、正在经历或已经经历移植程序,任选器官移植或基于细胞的移植程序。在一些实施方案中,移植程序选自肾移植和造血细胞移植(HCT)。在一些实施方案中,受试者患有选自BK病毒相关肾病、BK病毒相关出血性膀胱炎和JC病毒相关进行性多灶性白质脑病的病症或处于患有选自BK病毒相关肾病、BK病毒相关出血性膀胱炎和JC病毒相关进行性多灶性白质脑病的病症的风险中。
在一些实施方案中,至少1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%或20%或更多的抗体或其抗原结合片段的血清循环浓度渗透受感染的器官。在一些实施方案中,受感染的器官是膀胱或肾。在一些实施方案中,抗体或其抗原结合片段的平均清除率为约0.0760-0.0996mL/天/kg。在一些实施方案中,抗体或其抗原结合片段的平均分布体积为约49.8-81.9mL/kg。在一些实施方案中,如在体外或离体病毒测定中测量的,10-30mg/kg剂量通过受试者血清提供针对BK或JC多瘤病毒的最佳中和活性(IC50)。
在一些实施方案中,相对于对照或用抗体或其抗原结合片段治疗前,给药方案或方法减少受试者的BK或JC病毒血症和/或病毒尿症,任选减少约或至少约10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、100%、200%、300%、400%、500%、1000%、2000%、3000%、4000%或5000%或更多。
在一些实施方案中,给药方案或方法减少或改善受试者的一种或多种BK或JC病毒相关症状,任选选自以下的一种或多种症状:视力模糊或其他视力变化、棕色或红色尿、排尿时疼痛、肾功能减退、排尿困难、咳嗽、感冒、呼吸困难、发热、肌肉疼痛、肌肉无力和/或癫痫发作(seizures),任选输尿管变窄或肾炎症,如间质性肾炎。在一些实施方案中,给药方案或方法包括施用药物组合物中的抗体或其抗原结合片段,所述药物组合物包含组氨酸、糖(任选蔗糖)和多元醇(任选聚山梨醇酯)。
还包括药物组合物,其包含:
抗体或其抗原结合片段,其配制成以约10-30mg/kg的剂量胃肠外施用,并且其包含重链可变(VH)和轻链可变(VL)区,所述重链可变(VH)区包含分别为SEQ ID NO:6-8的互补决定区(CDR)VHCDR1、VHCDR2和VHCDR3序列,所述轻链可变(VL)区包含分别为SEQ ID NO:9-11的VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3序列;和
药学上可接受的载体,其包含组氨酸、糖(任选蔗糖)和多元醇(任选聚山梨醇酯)。
在一些实施方案中,VH区包含与SEQ ID NO:12至少80%、85%、90%、95%、97%、98%、99%或100%相同的序列,任选其中VH序列在框架区中具有1、2、3、4、5或6个改变,任选选自V5Q、G9P、T10G、N30S、N30K和N30Q的一个或多个;和
VL区包含与SEQ ID NO:13至少80%、85%、90%、95%、97%、98%、99%或100%相同的序列,任选其中VL序列在框架区中具有1、2、3、4、5或6个改变。
在一些实施方案中,抗体或其抗原结合片段配制成以约10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30mg/kg的剂量胃肠外施用。某些组合物配制成用于静脉内施用。一些组合物配制成用于皮下施用。
一些实施方案包括本文所述的药物组合物,其用于在治疗有需要的人受试者中BK或JC多瘤病毒感染中的用途。在一些实施方案中,多瘤病毒感染包括选自基因型I、II、III和IV的一种或多种的BK病毒。在一些实施方案中,多瘤病毒感染包括JC病毒。在一些实施方案中,受试者是免疫受损的。在一些实施方案中,受试者即将经历、正在经历或已经经历移植程序,任选器官移植或基于细胞的移植程序。在一些实施方案中,移植程序选自肾移植和造血细胞移植(HCT)。在一些实施方案中,受试者患有选自BK病毒相关肾病、BK病毒相关出血性膀胱炎和JC病毒相关进行性多灶性白质脑病的病症或处于患有选自BK病毒相关肾病、BK病毒相关出血性膀胱炎和JC病毒相关进行性多灶性白质脑病的病症的风险中。
序列表
<110> 安普利斯制药公司(Amplyx Pharmaceuticals, Inc.)
诺华股份有限公司(Novartis AG)
<120> 多瘤病毒中和抗体的给药
<130> AMPX-003/01WO
<150> US 63/038,433
<151> 2020-06-12
<160> 13
<170> PatentIn 版本 3.5
<210> 1
<211> 362
<212> PRT
<213> 人多瘤病毒1
<400> 1
Met Ala Pro Thr Lys Arg Lys Gly Glu Cys Pro Gly Ala Ala Pro Lys
1 5 10 15
Lys Pro Lys Glu Pro Val Gln Val Pro Lys Leu Leu Ile Lys Gly Gly
20 25 30
Val Glu Val Leu Glu Val Lys Thr Gly Val Asp Ala Ile Thr Glu Val
35 40 45
Glu Cys Phe Leu Asn Pro Glu Met Gly Asp Pro Asp Glu Asn Leu Arg
50 55 60
Gly Phe Ser Leu Lys Leu Ser Ala Glu Asn Asp Phe Ser Ser Asp Ser
65 70 75 80
Pro Glu Arg Lys Met Leu Pro Cys Tyr Ser Thr Ala Arg Ile Pro Leu
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Pro Asn Leu Asn Glu Asp Leu Thr Cys Gly Asn Leu Leu Met Trp Glu
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Ala Val Thr Val Gln Thr Glu Val Ile Gly Ile Thr Ser Met Leu Asn
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Leu His Ala Gly Ser Gln Lys Val His Glu His Gly Gly Gly Lys Pro
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Ile Gln Gly Ser Asn Phe His Phe Phe Ala Val Gly Gly Asp Pro Leu
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Glu Met Gln Gly Val Leu Met Asn Tyr Arg Thr Lys Tyr Pro Glu Gly
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Thr Ile Thr Pro Lys Asn Pro Thr Ala Gln Ser Gln Val Met Asn Thr
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Ile Arg Leu Arg Lys Arg Ser Val Lys Asn Pro Tyr Pro Ile Ser Phe
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Leu Leu Ser Asp Leu Ile Asn Arg Arg Thr Gln Arg Val Asp Gly Gln
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Pro Met Tyr Gly Met Glu Ser Gln Val Glu Glu Val Arg Val Phe Asp
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Gly Thr Glu Arg Leu Pro Gly Asp Pro Asp Met Ile Arg Tyr Ile Asp
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Lys Pro Lys Glu Pro Val Gln Val Pro Lys Leu Leu Ile Lys Gly Gly
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Val Glu Val Leu Glu Val Lys Thr Gly Val Asp Ala Ile Thr Glu Val
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Gly Tyr Ser Leu Lys Leu Thr Ala Glu Asn Ala Phe Asp Ser Asp Ser
65 70 75 80
Pro Asp Lys Lys Met Leu Pro Cys Tyr Ser Thr Ala Arg Ile Pro Leu
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Leu Leu Ser Asp Leu Ile Asn Arg Arg Thr Gln Lys Val Asp Gly Gln
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Pro Met Tyr Gly Met Glu Ser Gln Val Glu Glu Val Arg Val Phe Asp
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Gly Thr Glu Gln Leu Pro Gly Asp Pro Asp Met Ile Arg Tyr Ile Asp
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<212> PRT
<213> 人多瘤病毒1
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Lys Pro Lys Glu Pro Val Gln Val Pro Lys Leu Leu Ile Lys Gly Gly
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Val Glu Val Leu Glu Val Lys Thr Gly Val Asp Ala Ile Thr Glu Val
35 40 45
Glu Cys Phe Leu Asn Pro Glu Met Gly Asp Pro Asp Asp His Leu Arg
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Gly Tyr Ser Gln His Leu Ser Ala Glu Asn Ala Phe Asp Ser Asp Ser
65 70 75 80
Pro Asp Lys Lys Met Leu Pro Cys Tyr Ser Thr Ala Arg Ile Pro Leu
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Ala Val Thr Val Lys Thr Glu Val Ile Gly Ile Thr Ser Met Leu Asn
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Leu His Ala Gly Ser Gln Lys Val His Glu Asn Gly Gly Gly Lys Pro
130 135 140
Val Gln Gly Ser Asn Phe His Phe Phe Ala Val Gly Gly Asp Pro Leu
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Thr Ile Thr Pro Lys Asn Pro Thr Ala Gln Ser Gln Val Met Asn Thr
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Asp His Lys Ala Tyr Leu Asp Lys Asn Asn Ala Tyr Pro Val Glu Cys
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Tyr Thr Gly Gly Glu Asn Val Pro Pro Val Leu His Val Thr Asn Thr
225 230 235 240
Ala Thr Thr Val Leu Leu Asp Glu Gln Gly Val Gly Pro Leu Cys Lys
245 250 255
Ala Asp Ser Leu Tyr Val Ser Ala Ala Asp Ile Cys Gly Leu Phe Thr
260 265 270
Asn Ser Ser Gly Thr Gln Gln Trp Arg Gly Leu Ala Arg Tyr Phe Lys
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<212> PRT
<213> 人多瘤病毒1
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Lys Pro Lys Glu Pro Val Gln Val Pro Lys Leu Leu Ile Lys Gly Gly
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Val Glu Val Leu Glu Val Lys Thr Gly Val Asp Ala Ile Thr Glu Val
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Gly Tyr Ser Leu Arg Leu Thr Ala Glu Thr Ala Phe Asp Ser Asp Ser
65 70 75 80
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Ala Thr Thr Val Leu Leu Asp Glu Gln Gly Val Gly Pro Leu Cys Lys
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<212> PRT
<213> 人多瘤病毒2
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Pro Lys Leu Leu Ile Arg Gly Gly Val Glu Val Leu Glu Val Lys Thr
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Gly Val Asp Ser Ile Thr Glu Val Glu Cys Phe Leu Thr Pro Glu Met
35 40 45
Gly Asp Pro Asp Glu His Leu Arg Gly Phe Ser Lys Ser Ile Ser Ile
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100 105 110
Ile Gly Val Thr Thr Leu Met Asn Val His Ser Asn Gly Gln Ala Thr
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 在实验室中制备-来自MAU868单克隆抗体的重链CDR1
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<213> 人工序列
<220>
<223> 在实验室中制备-来自MAU868单克隆抗体的重链CDR2
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1 5 10 15
Gly
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<213> 人工序列
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<223> 在实验室中制备-来自MAU868单克隆抗体的重链CDR3
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<213> 人工序列
<220>
<223> 在实验室中制备-来自MAU868单克隆抗体的轻链CDR1
<400> 9
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<210> 10
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 在实验室中制备-来自MAU868单克隆抗体的轻链CDR2
<400> 10
Asp Asp Ser Asn Arg Pro Ser
1 5
<210> 11
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 在实验室中制备-来自MAU868单克隆抗体的轻链CDR3
<400> 11
Gln Val Trp Ser Ser Ser Thr Asp His Pro
1 5 10
<210> 12
<211> 450
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 在实验室中制备-来自MAU868单克隆抗体的重链可变区
<400> 12
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Thr Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Asn Tyr
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Trp Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
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Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys
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Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp
210 215 220
Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly
225 230 235 240
Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile
245 250 255
Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu
260 265 270
Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His
275 280 285
Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg
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Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys
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Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu
325 330 335
Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr
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Gly Lys
450
<210> 13
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 在实验室中制备-来自MAU868单克隆抗体的轻链可变区
<400> 13
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ala Pro Gly Lys
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Thr Ala Arg Ile Thr Cys Gly Gly Asp Asn Ile Gly Ser Arg Pro Val
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His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Ile Leu Val Val Tyr
35 40 45
Asp Asp Ser Asn Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Arg Val Glu Ala Gly
65 70 75 80
Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Val Trp Ser Ser Ser Thr Asp His
85 90 95
Pro Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly Gln Pro Lys Ala
100 105 110
Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser Glu Glu Leu Gln Ala
115 120 125
Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp Phe Tyr Pro Gly Ala
130 135 140
Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Ser Ser Pro Val Lys Ala Gly Val
145 150 155 160
Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn Lys Tyr Ala Ala Ser
165 170 175
Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys Ser His Arg Ser Tyr
180 185 190
Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val Glu Lys Thr Val Ala
195 200 205
Pro Thr Glu Cys Ser
210
附图简述
图1显示了静脉内或皮下施用后暴露于MAU868的时程(time course)。
图2显示了来自患者血清的MAU868相对于其血清浓度的离体血清中和活性。BKVEC50=将体外感染中和50%所需的血清体积。
详述
除非另有定义,否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本公开所属领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。尽管与本文所述的那些类似或等同的任何方法、材料、组合物、试剂、细胞可用于实践或测试本公开的主题,但描述了优选的方法和材料。本说明书中引用的所有出版物和参考文献,包括但不限于专利和专利申请,均通过引用整体并入本文,如同每个单独的出版物或参考文献被具体和单独地指出通过引用整体并入本文一样。本申请要求优先权的任何专利申请也以上述针对出版物和参考文献的方式通过引用整体并入本文。
标准技术可用于重组DNA、寡核苷酸合成以及组织培养和转化(例如,电穿孔、脂质转染)。酶促反应和纯化技术可以根据制造商的说明或如本领域通常完成的或如本文所述的进行。这些和相关的技术和程序通常可以根据本领域熟知的常规方法进行,并且如在本发明说明书通篇引用和讨论的各种一般和更具体的参考文献中所述的。除非提供具体定义,否则与本文所述的分子生物学、分析化学、合成有机化学以及医学和药物化学结合使用的命名法及其实验室程序和技术是本领域熟知和常用的那些。标准技术可用于重组技术、分子生物学、微生物学、化学合成、化学分析、药物制备、配制和递送以及患者的治疗。
出于本公开的目的,以下术语定义如下。
冠词“一(a)”和“一个(an)”在本文中用于指一个或多于一个(即,至少一个)该冠词的语法对象。举例来说,“一个要素”包括“一个要素”、“一个或多个要素”和/或“至少一个要素”。
“约”意指相对于参照数量、水平、值、数目、频率、百分比、尺寸、大小、量、重量或长度变化多达10、9、8、7、6、5、4、3、2或1%的数量、水平、值、数目、频率、百分比、尺寸、大小、量、重量或长度。
术语“抗原”是指能够被选择性结合剂(如抗体)结合,并且另外能够用于动物中以产生能够结合该抗原表位的抗体的分子或分子的部分。抗原可具有一个或多个表位。如本文所用,术语“抗原”包括能够在适当条件下诱导对物质的免疫应答并与免疫应答的产物反应的物质。例如,抗原可以被抗体(体液免疫应答)或致敏的T淋巴细胞(T辅助细胞或细胞介导的免疫应答)或两者识别。抗原可以是可溶性物质,如毒素和外源蛋白质,或颗粒,如细菌和组织细胞;然而,只有被称为抗原决定簇(表位)的蛋白质或多糖分子的部分与抗体或淋巴细胞上的特异性受体组合。更广泛地,术语“抗原”包括抗体结合的任何物质,或抗体是其所需的任何物质,无论该物质是否具有免疫原性。对于此类抗原,可以通过重组方法鉴定抗体,而不依赖于任何免疫应答。
“拮抗剂”是指干扰或以其他方式降低另一种药剂或分子的生理作用的生物结构或化学剂。在一些情况下,拮抗剂特异性地结合其他药剂或分子。包括完全和部分拮抗剂。
“激动剂”是指增加或增强另一种药剂或分子的生理作用的生物结构或化学剂。在一些情况下,激动剂特异性地结合其他药剂或分子。包括完全和部分激动剂。
如本文所用,术语“氨基酸”旨在表示天然存在的和非天然存在的氨基酸以及氨基酸类似物和模拟物。天然存在的氨基酸包括蛋白质生物合成期间使用的20种(L)-氨基酸以及其他氨基酸,例如,如4-羟脯氨酸、羟赖氨酸、锁链素、异锁链素、高半胱氨酸、瓜氨酸和鸟氨酸。非天然存在的氨基酸包括例如(D)-氨基酸、正亮氨酸、正缬氨酸、p-氟苯丙氨酸、乙硫氨酸等,其是本领域技术人员已知的。氨基酸类似物包括天然和非天然存在的氨基酸的修饰形式。此类修饰可包括例如氨基酸上的化学基团和部分的取代或置换或通过氨基酸的衍生化。氨基酸模拟物包括,例如,表现出功能上相似性质(如参照氨基酸的电荷和电荷间隔特征)的有机结构。例如,模拟精氨酸(Arg或R)的有机结构将具有位于类似分子空间中的正电荷部分,并且具有与天然存在的Arg氨基酸的侧链的e-氨基相同的移动性程度。模拟物还包括受约束的结构,以便维持氨基酸或氨基酸官能团的最佳间隔和电荷相互作用。本领域技术人员知道或可以确定什么结构构成功能等同的氨基酸类似物和氨基酸模拟物。
如本文所用,术语“抗体”不仅包括完整的多克隆或单克隆抗体,还包括其片段(如dAb、Fab、Fab'、F(ab')2、Fv)、单链(scFv)、其合成变体、天然存在的变体、包含具有所需特异性的抗原结合片段的抗体部分的融合蛋白、人源化抗体、嵌合抗体和包含所需特异性的抗原结合位点或片段(表位识别位点)的免疫球蛋白分子的任何其他修饰构型。本文更详细地描述了抗体(及其抗原结合片段)的某些特征和特性。
抗体或抗原结合片段可以是基本上任何类型的。如本领域所熟知的,抗体是能够通过位于免疫球蛋白分子的可变区中的至少一个表位识别位点特异性结合靶标(如免疫检查点分子)的免疫球蛋白分子。
如本文所用的术语“抗原结合片段”是指含有结合目标抗原的免疫球蛋白重链和/或轻链的至少一个CDR的多肽片段。在这方面,本文所述抗体的抗原结合片段可包含来自结合靶分子的抗体的VH和VL序列的1、2、3、4、5或全部6个CDR。
抗体及其抗原结合片段的结合特性可以使用本领域熟知的方法来定量(参见Davies等,Annual Rev.Biochem.59:439-473,1990)。在一些实施方案中,抗体或其抗原结合片段特异性结合靶分子,例如VP1蛋白或其表位或复合物,平衡解离常数为约或范围约为≤10-7M至约10-8M。在一些实施方案中,平衡解离常数为约或范围约为≤10-9M至约10-10M。在某些说明性实施方案中,抗体或其抗原结合片段对靶分子(其特异性结合的)具有约、至少约,或低于约0.01、0.05、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、40或50nM的亲和力(Kd或EC50)。
如果分子(如抗体)与特定细胞、物质或特定表位的反应或缔合比其与替代细胞或物质或表位的反应或缔合更频繁、更快速、持续时间更长和/或亲和力更高,则称其表现出“特异性结合”或“优先结合”。如果抗体以比其结合其他物质或表位更高的亲和力、亲合力、更容易和/或持续时间更长的结合,例如以统计学上显著的量,则抗体“特异性结合”或“优先结合”靶分子或表位。通常,表现出特异性结合的分子对的一个成员在其表面上具有区域或空腔,该区域或空腔与分子对的另一个成员的特定空间和/或极性组织特异性结合并因此互补。因此,该对的成员具有彼此特异性结合的性质。例如,特异性或优先结合特定表位的抗体是以比其结合其他表位更大的亲和力、亲合力、更容易和/或持续时间更长的结合该特定表位的抗体。通过阅读该定义还应理解,例如,特异性或优先结合第一靶标的抗体(或部分或表位)可以或可以不特异性或优先结合第二靶标。该术语也适用于例如抗体对由许多抗原携带的特定表位具有特异性的情况,在这种情况下,携带抗原结合片段或结构域的特异性结合成员将能够结合携带表位的各种抗原;例如,它可以与来自共享共同表位的多个物种的许多不同形式的靶抗原交叉反应。
免疫结合通常是指在免疫球蛋白分子和免疫球蛋白特异性针对的抗原之间发生的非共价相互作用类型,例如通过说明而非限制的方式,作为静电、离子、亲水和/或疏水吸引或排斥、空间力、氢键、范德华力和其他相互作用的结果。免疫结合相互作用的强度或亲和力可以以相互作用的解离常数(Kd)表示,其中较小的Kd表示较大的亲和力。可以使用本领域熟知的方法定量所选多肽的免疫结合特性。一种这样的方法需要测量抗原结合位点/抗原复合物形成和解离的速率,其中那些速率取决于复合物配偶体的浓度、相互作用的亲和力以及在两个方向上同等影响速率的几何参数。因此,“结合速率常数”(Kon)和“解离速率常数”(Koff)都可以通过计算浓度以及缔合和解离的实际速率来确定。Koff/Kon的比率能够消除与亲和力无关的所有参数,因此等于解离常数Kd。如本文所用,术语“亲和力”包括两种物质的可逆结合的平衡常数,并表示为Kd或EC50。结合蛋白对配体的亲和力,如抗体对表位的亲和力可以是,例如,约100纳摩尔(nM)至约0.1nM、约100nM至约1皮摩尔(pM),或约100nM至约1飞摩尔(fM)。如本文所用,术语“亲合力”是指两种或更多种物质的复合物在稀释后对解离的抗性。在一些实施方案中,亲和力以半最大有效浓度(EC50)来表示,其是指在指定暴露时间后诱导基线和最大值之间的一半响应的试剂(例如本文公开的抗体)的浓度。EC50通常用作抗体效力的量度。
可以通过本领域普通技术人员已知的多种技术中的任一种来制备抗体。参见例如Harlow和Lane,Antibodies:A Laboratory Manual,Cold Spring Harbor Laboratory,1988。例如,可以使用Kohler和Milstein,Eur.J.Immunol.6:511-519,1976的技术以及对其的改进来制备对目标多肽特异性的单克隆抗体。还包括利用转基因动物(如小鼠)表达人抗体的方法。参见例如Neuberger等,Nature Biotechnology 14:826,1996;Lonberg等,Handbook of Experimental Pharmacology 113:49-101,1994;和Lonberg等,InternalReview of Immunology 13:65-93,1995。具体实例包括的平台(参见例如美国专利No.6,596,541)。
还可以通过使用噬菌体展示或酵母展示文库来产生或鉴定抗体(参见例如美国专利No.7,244,592;Chao等,Nature Protocols.1:755-768,2006)。可用文库的非限制性实例包括克隆的或合成的文库,如人组合抗体文库(HuCAL),其中人抗体库的结构多样性由七个重链和七个轻链可变区基因表示。这些基因的组合在主文库中产生49个框架。通过在这些框架上叠加高度可变的遗传盒(CDR=互补决定区),可以再现大量的人抗体库。还包括用编码轻链可变区、重链CDR-3的人供体来源的片段、编码重链CDR-1多样性的合成DNA和编码重链CDR-2多样性的合成DNA设计的人文库。适合使用的其他文库对于本领域技术人员来说是明显的。
在某些实施方案中,如本文所述的抗体及其抗原结合片段包括分别插入重链和轻链框架区(FR)组之间的重链和轻链CDR组,所述框架区(FR)组为CDR提供支持并限定CDR相对于彼此的空间关系。如本文所用,术语“CDR组”是指重链或轻链V区的三个高变区。从重链或轻链的N-末端开始,这些区域分别表示为“CDR1”、“CDR2”和“CDR3”。因此,抗原结合位点包括六个CDR,其包含来自重链和轻链V区中的每一个的CDR组。包含单个CDR(例如CDR1、CDR2或CDR3)的多肽在本文中称为“分子识别单元”。各种抗原-抗体复合物的晶体学分析已经证明了CDR的氨基酸残基与结合的抗原形成广泛接触,其中最广泛的抗原接触是与重链CDR3。因此,分子识别单元主要负责抗原结合位点的特异性。
如本文所用,术语“FR组”是指对重链或轻链V区的CDR组的CDR进行读框的四个侧翼氨基酸序列。一些FR残基可接触结合的抗原;然而,FR主要负责将V区折叠成抗原结合位点,特别是与CDR直接相邻的FR残基。在FR内,某些氨基残基和某些结构特征是非常高度保守的。在这方面,所有V区序列含有约90个氨基酸残基的内部二硫环。V区折叠成结合位点时,CDR显示为形成抗原结合表面的突出环基序。通常认识到,存在FR的保守结构区,其影响CDR环折叠成某些“规范”结构的折叠形状-与精确的CDR氨基酸序列无关。此外,已知某些FR残基参与非共价结构域间接触,其稳定抗体重链和轻链的相互作用。
免疫球蛋白可变结构域的结构和位置可以通过参考Kabat,E.A.等,Sequences ofProteins of Immunological Interest,第4版,美国卫生与人类服务部,1987及其更新来确定。
还包括“单克隆”抗体,其是指均质性抗体群体,其中单克隆抗体包含参与表位的选择性结合的氨基酸(天然存在的和非天然存在的)。单克隆抗体是高度特异性的,针对单一表位。术语“单克隆抗体”不仅涵盖完整单克隆抗体和全长单克隆抗体,而且涵盖其片段(如Fab、Fab′、F(ab′)2、Fv)、单链(scFv)、其变体、包含抗原结合部分的融合蛋白、人源化单克隆抗体、嵌合单克隆抗体和包含具有所需的结合表位的特异性和能力的抗原结合片段(表位识别位点)的免疫球蛋白分子的任何其他修饰构型。不旨在限制抗体的来源或其制备方式(例如,通过杂交瘤、噬菌体选择、重组表达、转基因动物)。该术语包括上文在“抗体”的定义下描述的完整免疫球蛋白以及片段等。
蛋白水解酶木瓜蛋白酶优先切割IgG分子以产生几个片段,其中两个(F(ab)片段)各自包含共价异源二聚体,其包括完整的抗原结合位点。胃蛋白酶能够切割IgG分子以提供几个片段,包括F(ab')2片段,其包含两个抗原结合位点。根据某些实施方案使用的Fv片段可以通过IgM的优先蛋白水解切割产生,并且在很少的情况下通过IgG或IgA免疫球蛋白分子的优先蛋白水解切割产生。然而,Fv片段更通常使用本领域已知的重组技术衍生。Fv片段包括非共价VH::VL异源二聚体,其包括保留天然抗体分子的大部分抗原识别和结合能力的抗原结合位点。参见Inbar等,PNAS USA.69:2659-2662,1972;Hochman等,Biochem.15:2706-2710,1976;和Ehrlich等,Biochem.19:4091-4096,1980。
在某些实施方案中,考虑单链Fv(scFv)抗体。例如,κ体(Ill等,Prot.Eng.10:949-57,1997);微型抗体(Martin等,EMBO J 13:53 05-9,1994);双抗体(Holliger等,PNAS 90:6444-8,1993);和Traunecker等,Int.J.Cancer Suppl.7:51-52,1992),可以使用标准分子生物学技术按照本申请关于选择具有所需特异性的抗体的教导来制备。
单链Fv(scFv)多肽是共价连接的VH::VL异源二聚体,其从包括通过肽编码接头连接的VH编码基因和VL编码基因的基因融合表达。Huston等(PNAS USA.85(16):5879-5883,1988)。已经描述了许多方法来辨别用于将来自抗体V区的天然聚集但化学分离的轻和重多肽链转化为scFv分子的化学结构,所述scFv分子将折叠成与抗原结合位点的结构基本上相似的三维结构。参见例如Huston等的美国专利No.5,091,513和5,132,405;以及Ladner等的美国专利No.4,946,778。
在某些实施方案中,抗体或其抗原结合片段是人源化的。这些实施方案涉及通常使用重组技术制备的嵌合分子,其具有衍生自来自非人物种的免疫球蛋白的抗原结合位点和基于人免疫球蛋白的结构和/或序列的分子的剩余免疫球蛋白结构。抗原结合位点可以包含融合到恒定结构域上的完整可变结构域或仅包含移植到可变结构域中的适当框架区上的CDR。表位结合位点可以是野生型的或通过一个或多个氨基酸取代修饰的。这消除了人个体中作为免疫原的恒定区,但仍存在对外来可变区的免疫应答的可能性(LoBuglio等,PNAS USA86:4220-4224,1989;Queen等,PNAS USA 86:10029-10033,1988;Riechmann等,Nature.332:323-327,1988)。用于抗体人源化的说明性方法包括美国专利No.7,462,697中描述的方法。
另一种方法不仅集中于提供人衍生的恒定区,而且还修饰可变区以便将他们重塑为尽可能接近人形式。已知重链和轻链的可变区均含有三个互补决定区(CDR),其响应于所讨论的表位而变化并决定结合能力,侧接四个框架区(FR),其在给定物种中相对保守并且推定为CDR提供支架。针对特定表位制备非人抗体时,可以通过将源自非人抗体的CDR移植到待修饰的人抗体中存在的FR上来“重塑”或“人源化”可变区。Sato等,Cancer Res.53:851-856,1993;Riechmann等,Nature 332:323-327,1988;Verhoeyen等,Science 239:1534-1536,1988;Kettleborough等,Protein Engineering.4:773-3783,1991;Maeda等,Human Antibodies Hybridoma 2:124-134,1991;Gorman等,PNAS USA.88:4181-4185,1991;Tempest等,Bio/Technology9:26 6-271,1991;Co等,PNAS USA.88:2869-2873,1991;Carter等,PNAS USA.89:4285-4289,1992;和Co等,J Immunol.148:1149-1154,1992报道了已经将这种方法应用到各种抗体。在一些实施方案中,人源化抗体保留所有CDR序列(例如,含有来自小鼠抗体的所有六个CDR的人源化小鼠抗体)。在其他实施方案中,人源化抗体具有相对于原始抗体改变的一个或多个CDR(一个、两个、三个、四个、五个、六个),其也称为“衍生自”原始抗体的一个或多个CDR的一个或多个CDR。
在某些实施方案中,抗体是“嵌合”抗体。在这方面,嵌合抗体包含与不同抗体的异源Fc部分可操作地连接或以其他方式融合的抗体的抗原结合片段。在某些实施方案中,Fc结构域或异源Fc结构域是人来源的。在某些实施方案中,Fc结构域或异源Fc结构域是小鼠来源的。在其他实施方案中,异源Fc结构域可以来自与亲本抗体不同的Ig类别,包括IgA(包括亚类IgA1和IgA2)、IgD、IgE、IgG(包括亚类IgG1、IgG2、IgG3和IgG4)和IgM。在另外的实施方案中,异源Fc结构域可以由来自一个或多个不同Ig类别的CH2和CH3结构域组成。如上文关于人源化抗体所述,嵌合抗体的抗原结合片段可以仅包含本文所述抗体的一个或多个CDR(例如,本文所述抗体的1、2、3、4、5或6个CDR),或者可以包含整个可变结构域(VL、VH或两者)。
如本文所用,在本文所述的治疗方法前,“处于”发生疾病或不良反应的“风险中”的受试者可能具有或可能不具有可检测的疾病或疾病症状,并且可能已显示或可能未显示可检测的疾病或疾病症状。“处于风险中”表示受试者具有一种或多种风险因子,其是与疾病发展相关的可测量参数,如本文所述和本领域已知的。具有这些风险因素中的一种或多种的受试者比没有这些风险因素中的一种或多种的受试者具有更高的发展疾病或不良反应的概率。
“生物相容性的”是指通常对细胞或受试者的生物功能无害并且不会导致任何程度的不可接受的毒性(包括过敏和疾病状态)的材料或化合物。
术语“结合”是指两个分子之间的直接缔合,这是由于例如共价、静电、疏水和离子和/或氢键相互作用引起的,包括诸如盐桥和水桥的相互作用。
术语“生物利用度”是指向患者施用的给定量的药剂(例如抗体)的全身利用度(例如血液/血浆水平)。生物利用度是绝对术语,其指示从施用的剂型到达全身循环的药剂的时间(速率)和总量(程度)两者的量度。
在整个本公开中,除非上下文另有要求,否则词语“包含(comprise)”、“包括(comprises)”和“包含(comprising)”将被理解为暗示包括所述步骤或元素或者步骤或元素的组,但不排除任何其他步骤或元素或者步骤或元素的组。
“由……组成”意指包括并限于短语“由……组成”之后的任何内容。因此,短语“由……组成”表示所列出的要素是必需的或强制性的,并且不存在其他要素。“基本上由……组成”意指包括在该短语之后列出的任何要素,并且限于不干扰或有助于本公开中针对所列要素指定的活性或作用的其他要素。因此,短语“基本上由……组成”表示所列要素是必需的或强制性的,但是其他要素是任选的,并且可以存在或可以不存在,这取决于他们是否实质上影响所列要素的活性或作用。
在抗体的内容中,术语“效应子功能”是指该抗体与免疫系统的其他臂接合的能力,包括例如经典补体途径的激活,或通过Fc受体的接合。补体依赖性途径主要由Clq与具有成簇的抗体Fc结构域的C1复合物的相互作用驱动。抗体依赖性细胞毒性(ADCC)主要由效应细胞(自然杀伤细胞、巨噬细胞、单核细胞和嗜酸性粒细胞)表面上的Fc受体(FcR)的相互作用驱动,所述效应细胞结合IgG的Fc区,IgG自身与靶细胞结合。Fc受体(FcR)是连接抗体介导的(体液)免疫应答与细胞效应子功能的关键免疫调节受体。已经鉴定了所有类别的免疫球蛋白的受体,包括FcγR(IgG)、FcεRI(IgE)、FcαRI(IgA)、FcβR(IgM)和FcδR(IgD)。在白细胞上发现至少三类人IgG受体:CD64(FcγRI)、CD32(FcγRIIA、FcγRIIB和FcγRIIC)和CD16(FcγRIIIA和FcγRIIIB)。FcγRI被归类为高亲和力受体(纳摩尔范围KD),而FcγRII和FcγRIII是低至中等亲和力(微摩尔范围KD)。在Fc结合后,信号途径被触发,其导致各种物质的分泌,如裂解酶、穿孔素、颗粒酶和肿瘤坏死因子,其介导靶细胞的破坏。ADCC效应子功能的水平对于人IgG亚型是不同的。尽管这取决于同种异型和特异性FcγR,但简单地说,ADCC效应子功能对于人IgGl和IgG3是“高”的,而对于IgG2和IgG4是“低”的。
术语“不含内毒素”或“基本上不含内毒素”通常涉及含有至多痕量(例如,对受试者没有临床不良生理作用的量)内毒素,且优选不可检测量的内毒素的组合物、溶剂和/或容器。内毒素是与某些微生物(如细菌,通常是革兰氏阴性细菌)相关的毒素,尽管内毒素可以在革兰氏阳性细菌(例如单核细胞增生李斯特菌(Listeria monogytogenes))中发现。最普遍的内毒素是在各种革兰氏阴性细菌的外膜中发现的脂多糖(LPS)或脂寡糖(LOS),并且其代表这些细菌引起疾病的能力中的中心致病特征。人体中的少量内毒素可能产生发热、血压降低,以及炎症和凝血的激活,以及其他不利的生理作用。
因此,在药物生产中,通常希望从药物产品和/或药物容器中除去大部分或所有痕量的内毒素,因为即使少量也可能对人造成不利影响。去热原烘箱可用于此目的,因为通常需要超过300℃的温度来分解大多数内毒素。例如,基于诸如注射器或小瓶的初级包装材料,250℃的玻璃温度和30分钟的保持时间的组合通常足以实现内毒素水平的3log降低。考虑了去除内毒素的其他方法,包括例如本文所述和本领域已知的色谱和过滤方法。
可以使用本领域已知的常规技术检测内毒素。例如,利用来自马蹄形蟹的血液的鲎变形细胞裂解物测定法是非常灵敏的用于检测内毒素存在的测定法。在该测试中,非常低水平的LPS可以引起鲎裂解物的可检测的凝结,这是由于强大的放大了该反应的酶级联引起的。内毒素也可以通过酶联免疫吸附测定(ELISA)来定量。为了基本上不含内毒素,内毒素水平可以小于约0.001、0.005、0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.08、0.09、0.1、0.5、1.0、1.5、2、2.5、3、4、5、6、7、8、9或10EU/mg活性化合物。通常,1ng脂多糖(LPS)对应于约1-10EU。
“表位”包括能够与抗体的可变区结合口袋或互补位形成结合相互作用的抗原或其他大分子的部分。这种结合相互作用可以表现为与CDR的一个或多个氨基酸残基的分子间接触。表位可以是线性肽序列或可以由不连续的氨基酸序列组成(即,“构象的”或“不连续的”)。因此,表位相对于抗原(例如VP1多肽)的一级结构可以是连续的或不连续的。结合蛋白可以识别一个或多个氨基酸序列;因此,表位可以限定多于一个不同的氨基酸序列。在特定实施方案中,表位包含以下的、由以下的所组成或基本上由以下的所组成:本文所述的参照序列或靶分子(参见,例如,表VI)的约、至少约或不超过约3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个连续氨基酸(即,线性表位)或非连续氨基酸(即,构象表位)。由结合蛋白识别的表位可以通过本领域技术人员熟知的肽作图和序列分析技术来确定。
术语“半最大有效浓度”或“EC50”是指如本文所述的试剂(例如抗体)在某一特定暴露时间后诱导基线与最大值之间的一半的响应时的浓度;因此,分级剂量响应曲线的EC50表示观察到其最大作用的50%时的化合物浓度。EC50也代表在体内获得50%最大效果所需的血浆浓度。例如,在一些情况下,EC50是病毒感染被中和50%时的抗体浓度。类似地,“EC90”是指观察到其最大效果的90%的药剂或组合物的浓度。例如,在一些情况下,EC90是病毒感染被中和90%时的抗体浓度。“EC90”可以由“EC50”和Hill斜率来计算,或者可以使用本领域的常规知识直接由数据确定。在一些实施方案中,药剂(例如,抗体)的EC50小于约0.01、0.05、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、25、30、40、50、60、70、80、90、100、200或500nM。在一些实施方案中,药剂将具有约1nM或更小的EC50值。
术语“半最大抑制浓度”或“IC50”是指本文所述的药剂(例如抗体)诱导基线对照和最大可能信号之间的一半(50%)信号的浓度。例如,在一些情况下,IC50是VP1抗原上50%的可用结合位点被占据时的抗体浓度。
药剂(如抗体)的“半衰期”可以指相对于在施用到生物体的血清或组织中时的此类活性,或相对于任何其他限定的时间点,药剂失去其药理学、生理学或其他活性的一半所花费的时间。“半衰期”还可以指相对于施用到生物体的血清或组织中时的量或浓度,或相对于任何其他限定的时间点,药剂的量或浓度减少施用至生物体的血清或组织中的起始量的一半所花费的时间。半衰期可以在血清和/或任何一种或多种选定的组织中测量。
术语“调节”和“改变”包括“增加”、“增强”或“刺激”以及“降低”或“减少”,通常以相对于对照的统计学上显著或生理学上显著的量或程度。“增加的”、“刺激的”或“增强的”量通常是“统计学上显著的”量,并且可以包括没有组合物(例如,不存在药剂)或对照组合物产生的量的1.1、1.2、1.5、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、30、40、50、60、70、80、90、100或更多倍(例如,500、1000倍)(包括其间的所有整数和范围,例如,1.5、1.6、1.7、1.8等)的增加。“降低的”或“减少的”量通常是“统计学上显著的”量,并且可以包括没有组合物(例如,不存在药剂)或对照组合物产生的量的1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%(包括其间的所有整数和范围)的减少。本文描述了对比和“统计学上显著的”量的实例。
“中和”是指抑制宿主细胞的病毒感染,如通过不存在病毒基因表达所证明的。不受任何一种理论的束缚,特定抗体的中和机制可包括阻断病毒衣壳蛋白与细胞表面受体的相互作用或在将病毒基因组递送至宿主细胞的细胞核之前破坏进入和运输过程的任何阶段。
术语“多肽”、“蛋白质”和“肽”可互换使用,并且意指不限于任何特定长度的氨基酸聚合物。术语“酶”包括多肽或蛋白质催化剂。该术语包括修饰,如豆蔻酰化、硫酸化、糖基化、磷酸化和信号序列的添加或缺失。术语“多肽”或“蛋白质”意指一条或多条氨基酸链,其中每条链包含通过肽键共价连接的氨基酸,并且其中所述多肽或蛋白质可包含通过肽键非共价和/或共价连接在一起的多条链,其具有天然蛋白质的序列,即由天然存在的且特别是非重组的细胞或遗传工程化或重组的细胞产生的蛋白质,并且包含具有天然蛋白质的氨基酸序列的分子,或具有天然序列的一个或多个氨基酸的缺失、添加和/或取代。在某些实施方案中,多肽是由包含一个或多个重组DNA分子的重组细胞产生的“重组”多肽,所述重组DNA分子通常由异源多核苷酸序列或将否则不会在细胞中发现的多核苷酸序列的组合制成。
本文提及的术语“分离的”多肽或蛋白质意指主题蛋白质(1)不含通常在自然界中与其一起发现的至少一些其他蛋白质,(2)基本上不含来自相同来源(例如来自相同物种)的其他蛋白质,(3)由来自不同物种的细胞表达,(4)已经与至少约50%的多核苷酸、脂质、碳水化合物或与其在自然界中相关联的其他材料分离,(5)不与“分离的蛋白质”在自然界中与其缔合的蛋白质的部分缔合(通过共价或非共价相互作用),(6)与其在自然界中不与其缔合的多肽可操作地缔合(通过共价或非共价相互作用),或(7)在自然界中不存在。这种分离的蛋白质可以由基因组DNA、cDNA、mRNA或其他RNA编码,可以是合成来源的,或其任何组合。在某些实施方案中,分离的蛋白质基本上不含在其天然环境中发现的会干扰其使用(治疗、诊断、预防、研究或其他)的蛋白质或多肽或其他污染物。术语“分离的抗体”包括基本上不含具有不同抗原特异性的其他抗体的抗体。然而,特异性结合一种抗原的分离抗体可能与其他抗原具有交叉反应性。此外,分离的抗体可以基本上不含其他细胞材料和/或化学物质。
术语“多核苷酸”和“核酸”包括mRNA、RNA、cRNA、cDNA和DNA。该术语通常是指长度为至少10个碱基的核苷酸的聚合形式,核糖核苷酸或脱氧核苷酸或任一类型核苷酸的修饰形式。该术语包括单链和双链形式的DNA。术语“分离的DNA”和“分离的多核苷酸”和“分离的核酸”是指已经分离的不含特定物种的总基因组DNA的分子。因此,编码多肽的分离的DNA区段是指含有一个或多个编码序列的DNA区段,但基本上与获得该DNA区段的物种的总基因组DNA分离或从其纯化。
在某些实施方案中,可以定义组合物中任何给定药剂(例如抗体)的“纯度”。例如,某些组合物可以包含药剂,如多肽药剂,其在蛋白质基础上或在重量-重量基础上是至少80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%纯的,包括其间的所有小数和范围,如例如且决不限于通过高效液相色谱(HPLC)测量的,高效液相色谱是生物化学和分析化学中经常用于分离、鉴定和定量化合物的柱色谱的公知形式。
术语“参照序列”通常是指与另一序列进行比较的核酸编码序列或氨基酸序列。本文所述的所有多肽和多核苷酸序列作为参照序列包括在内,包括通过名称描述的那些以及表(Tables)和序列表中描述的那些。
某些实施方案包括本文所述的多肽(例如抗体)的生物活性“变体”和“片段”,以及编码其的多核苷酸。“变体”相对于参照多肽或多核苷酸含有一个或多个取代、添加、缺失和/或插入(参见例如表和序列表)。变体多肽或多核苷酸包含与本文所述的参照序列具有至少约50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更高的序列相同性或相似性或同源性并且基本上保留参照序列活性的氨基酸或核苷酸序列。还包括由添加、缺失、插入或取代1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、30、40、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150个或更多个氨基酸或核苷酸的参照序列组成并且基本上保留参照序列活性的序列或由于添加、缺失、插入或取代1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、30、40、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150个或更多个氨基酸或核苷酸与参照序列不同并且基本上保留参照序列活性的序列。在某些实施方案中,添加或缺失包括C-末端和/或N-末端添加和/或缺失。
如本文所用,术语“序列相同性”或例如包含“与……50%相同的序列”是指在比较窗口内序列在逐个核苷酸的基础上或在逐个氨基酸基础上相同的程度。因此,“序列相同性百分比”可以通过在比较窗口上比较两个最佳比对的序列来计算,确定在两个序列中出现相同核酸碱基(例如A、T、C、G、I)或相同氨基酸残基(例如Ala、Pro、Ser、Thr、Gly、Val、Leu、Ile、Phe、Tyr、Trp、Lys、Arg、His、Asp、Glu、Asn、Gln、Cys和Met)的位置数以产生匹配位置数,将匹配位置数除以比较窗口中的位置总数(即窗口大小),并将结果乘以100以得到序列相同性百分比。用于比对比较窗口的序列的最佳比对可以通过算法的计算机化来进行(Wisconsin Genetics Software Package Release 7.0中的GAP、BESTFIT、FASTA和TFASTA,Genetics Computer Group,575Science Drive Madison,Wis.,USA)或通过检查和由所选择的各种方法中的任一种产生的最佳比对(即,在比较窗口上产生最高百分比同源性)来进行。还可以参考BEAST家族的程序,如Altschul等,Nucl.Acids Res.25:3389,1997所公开的。
术语“溶解度”是指本文提供的药剂(例如抗体)溶解在液体溶剂中并形成均匀溶液的性质。溶解度通常表示为浓度,通过每单位体积溶剂的溶质质量(g溶质/kg溶剂、g/dF(100mL)、mg/ml等)、体积摩尔浓度、重量摩尔浓度、摩尔分数或其他类似的浓度描述。每单位量的溶剂可溶解的溶质的最大平衡量是在指定条件(包括温度、压力、pH和溶剂的性质)下该溶质在该溶剂中的溶解度。在某些实施方案中,溶解度在生理pH或其他pH被测量,例如在pH 5.0、pH 6.0、pH 7.0、pH 7.4、pH 7.6、pH 7.8或pH 8.0(例如,约pH 5-8)测量。在某些实施方案中,在水或生理缓冲剂(如PBS或NaCl(含或不含NaPO4))中测量溶解度。在具体的实施方案中,在相对较低的pH(例如,pH 6.0)和相对较高的盐(例如,500mM NaCl和10mMNaPO4)测量溶解度。在某些实施方案中,在生物流体(溶剂)(如血液或血清)中测量溶解度。在某些实施方案中,温度可以是约室温(例如,约20、21、22、23、24、25℃)或约体温(37℃)。在某些实施方案中,药剂在室温或在37℃的溶解度为至少约0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、25、30、40、50、60、70、80、90或100mg/ml。
“受试者”或“有需要的受试者(subject in need thereof)”或“患者”或“有需要的患者”包括哺乳动物受试者,如人受试者。
“基本上”或“实质上”是指几乎全部或完全,例如,95%、96%、97%、98%、99%或更多的一些给定量。
“统计上显著的”是指结果不太可能偶然发生。统计显著性可以通过本领域已知的任何方法来确定。通常使用的显著性度量包括p值,其是如果零假设为真,则将发生所观测事件的频率或概率。如果获得的p值小于显著性水平,则零假设被拒绝。在简单的情况下,显著性水平定义为0.05或更小的p值。
“治疗响应”是指基于施用一种或多种治疗剂的症状改善(无论是否持续)。
如本文所用,术语“治疗有效量”、“治疗剂量”、“预防有效量”或“诊断有效量”是在施用后引发所需生物反应所需的药剂(例如抗多瘤病毒抗体)量。
如本文所用,受试者(例如哺乳动物,如人)或细胞的“治疗”是试图改变个体或细胞的自然过程所使用的任何类型的干预。治疗包括但不限于施用药物组合物,并且可以预防性地或在病理事件开始或与病原体接触之后进行。还包括“预防性”治疗,其可以涉及降低所治疗的疾病或病症的进展速率,延迟该疾病或病症的发作,或降低其发作的严重程度。“治疗”或“预防”不一定表示完全根除、治愈或预防疾病或病症或其相关症状。
术语“野生型”是指在群体中最常观察到的基因或基因产物,且因此被任意指定为基因的“正常”或“野生型”形式。
除非另有明确说明,否则本说明书中的每个实施方案将适用于每个其他实施方案。
如上所述,本公开的实施方案涉及一种或多种多瘤病毒中和抗体(包括其抗原结合片段)的给药方案和最佳剂量。
例如,某些实施方案涉及用于治疗有需要的人受试者中BK或JC多瘤病毒感染的给药方案,其包括
(a)将一剂量的特异性结合多瘤病毒的VP1蛋白的多瘤病毒中和抗体或其抗原结合片段胃肠外施用于受试者;
(b)测量受试者中的抗体或其抗原结合片段的血清或组织水平;和
(c)在血清或组织谷浓度(C谷)(Ctrough)降至低于约3-860μg/mL前,施用另外的剂量的所述抗体或其抗原结合片段;
其中给药方案维持抗体或其抗原结合片段的血清或组织浓度在整个治疗过程中高于C谷。
“谷浓度”或“C谷”是指在施用下一剂量前药剂的最低血清或组织浓度。对于定期施用,C谷通常为就在施用下一剂前测量的,例如,为了维持最佳病毒中和活性并避免过量给药。
在某些实施方案中,步骤(c)中的C谷是针对血浆确定的,并且给药方案包括在血浆C谷降至低于约150-860μg/ml,或约150、160、170、180、190、200、210、220、230、240、250、260、270、280、290、300、310、320、330、340、350、360、370、380、390、400、410、420、430、440、450、460、470、480、490、500、510、520、530、540、550、560、570、580、590、600、610、20、630、640、650、660、670、680、690、600、710、720、730、740、750、760、770、780、790、800、810、820、830、840、850或860μg/ml前,施用另外的剂量。
在一些实施方案中,步骤(c)中的C谷是针对特定组织的,例如肾组织或膀胱组织。仅出于说明性目的,抗体或其抗原结合片段的血浆浓度可用于确定肾组织浓度(例如,肾C谷约为血浆C谷的13.7%)或膀胱组织浓度(例如,膀胱C谷为血浆C谷的1%)。
在一些实施方案中,步骤(c)中的C谷是针对肾组织确定的,并且给药方案包括在肾组织中的C谷降至低于约23.5-120μg/mL,或约23.5,25,30,35,40,45,50,55,60,65,70,75,80,85,90,95,100,105,110,115,or 120μg/mL前,施用另外的剂量。在这些和相关实施方案的某些中,受试者患有BK病毒相关肾病或处于患有BK病毒相关肾病的风险中。
在一些实施方案中,步骤(c)中的C谷是针对膀胱组织确定的,并且给药方案包括在膀胱组织中的C谷降至低于约3-10μg/mL,或约3,3.5,4,4.5,5,5.5,6,6.5,7,7.5,8,8.5,9,9.5or 10μg/mL前,施用另外的剂量。在这些以及相关实施方案的某些中,受试者患有BK病毒相关的出血性膀胱炎或处于患有BK病毒相关的出血性膀胱炎的风险中。
分开实施或作为本文所述给药方案的部分实施的一些实施方案涉及一种或多种多瘤病毒中和抗体(包括其抗原结合片段)的最佳剂量。例如,某些实施方案涉及用于治疗有需要的人受试者中BK或JC多瘤病毒感染的方法,包括将一剂量的特异性结合多瘤病毒的VP1蛋白的多瘤病毒中和抗体或其抗原结合片段胃肠外施用于受试者,其中剂量为约10-30mg/kg,例如,约10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30mg/kg,或约10-15,10-20,10-25,15-20,15-25,15-30,20-30或25-30mg/kg。
术语“BKV”或“BK病毒”是指多瘤病毒科、正多瘤病毒属的成员。多瘤病毒是二十面体、无包膜、双链DNA病毒,具有约5,000个碱基对的基因组。他们的直径测量为约40-45nm(Bennett等,Microbes and Infection.14:672-683,2012)。“JCV”或“JC病毒”是指多瘤病毒科、正多瘤病毒属的成员。JCV与BKV相关,并且也是二十面体、无包膜、双链DNA病毒,具有约5,000个碱基对的基因组。他们的直径测量为约40-45nm(Johne等,Arch.Virol.156:1627-1634,2011)。
如上所述,抗体或其抗原结合片段特异性结合多瘤病毒的VP1蛋白。术语“VP1”是指主要的多瘤病毒衣壳亚基蛋白。“VP1五聚体”由五个VP1单体组成。示例性VP1蛋白提供于下表VI中。
在某些实施方案中,抗体或其抗原结合片段特异性结合选自表V1的一种或多种VP1蛋白。在具体实施方案中,抗体或其抗原结合片段与SEQ IDNO:1-5所示的VPl蛋白中的每一种特异性结合或交叉反应,即,它与来自所有BKV血清型I-IV和JC病毒的VP1结合。在具体实施方案中,抗体或其抗原结合片段中和或以其他方式减少或抑制所有BKV血清型I-IV和JC病毒的复制。在一些实施方案中,抗体或其抗原结合片段特异性地结合VP1构象表位,所述VP1构象表位包含VP1中的1、2或3个限定的接触残基,例如VP1的Y169、R170和K172中的任何一个或多个。
在一些实施方案中,抗体或其抗原结合片段的特征在于或包含重链可变(VH)区和轻链可变(VL)区,所述重链可变(VH)区包含一个或多个互补决定区(CDR)序列,包括VHCDR1、VHCDR2和VHCDR3序列,所述轻链可变(VL)区包含一个或多个CDR序列,如VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3序列。示例性VH、VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VL、VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3序列提供于下表A1和表A2中。
因此,在某些实施方案中,抗体或其抗原结合片段包含VH区域,其包含选自表A1的VHCDR1,VHCDR2和VHCDR3序列及其变体,其特异性地结合多瘤病毒VP1蛋白(选自例如表V1);和VL区,其包含选自表A1的VLCDR1,VLCDR2和VLCDR3及其变体,其特异性地结合多瘤病毒VP1蛋白(选自例如表V1)。在某些实施方案中,CDR序列如下:VHCDR1,VHCDR2和VHCDR3序列分别包含SEQ ID NO:6-8,并且VLCDR1,VLCDR2和VLCDR3序列分别包含SEQ ID NO:9-11,包括其特异性地结合多瘤病毒VP1蛋白的变体。包括在一个或多个CDR区(例如,本文所述的VHCDR1,VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1,VLCDR2和/或VLCDR3中的一个或多个)中具有1、2、3、4、5或6个总改变的变体。示例性“改变”包括氨基酸取代、添加和缺失。
在某些实施方案中,VH序列与选自表A2的序列为至少80%、85%、90%、95%、97%、98%、99%或100%相同,包括例如其中VH序列在一个或多个框架区中具有1、2、3、4、5或6个改变。在一些实施方案中,VL序列与选自表A2的序列为至少80%、85%、90%、95%、97%、98%、99%或100%相同,包括例如其中VL序列在一个或多个框架区中具有1、2、3、4、5或6个改变。具体实例包括选自V5Q、G9P、T10G、N30S、N30K和N30Q的一个或多个取代。在一些实施方案中,抗体或抗原结合片段的VH和VL序列如下:VH序列包含SEQ ID NO:12、由SEQ IDNO:12组成或基本上由SEQ ID NO:12组成,并且VL序列包含SEQ ID NO:13、由SEQ ID NO:13组成或基本上由SEQ ID NO:13组成。在具体实施方案中,抗体是MAU868(也称为P8D11)。
一些给药方案或方法包括诊断受试者患有多瘤病毒感染,例如通过鉴定BK或JC病毒尿症,或BK或JC病毒血症。在一些实施方案中,给药方案包括鉴定或诊断受试者中的BK病毒基因型或JC病毒的步骤。在一些实施方案中,多瘤病毒感染包括选自基因型I、II、III和IV的一种或多种的BK病毒。在一些实施方案中,多瘤病毒感染仅包含BK病毒基因型I、II、III或IV的一种。在一些实施方案中,多瘤病毒感染包括BK病毒基因型I、II、III和/或IV的两种、三种或全部四种。在一些实施方案中,多瘤病毒感染包括单独的JC病毒或与BK病毒基因型I、II、III和/或IV的任何一种、两种、三种或四种组合的JC病毒。鉴定、诊断或测量病毒血症、病毒尿症和BK病毒基因型和JC病毒的方法是本领域已知的,并且包括实时PCR、高分辨率熔解分析(HRMA)和其他技术(参见例如Luo等,J Virol.83:2285-2297,2009;Gambarino等,Mol Biotechnol.49:151-8,2011;Matsuda等,J Med Virol.83:2128-34,2011;和Toan等,Transplantation Proceedings.51:2683-2688,2019)。
在一些实施方案中,受试者是“免疫受损的”,或具有“免疫缺陷”,其是指其中受试者的免疫系统对抗感染性疾病的能力显著降低或完全不存在的状态。在一些实施方案中,免疫缺陷是继发性的或获得性的,并且是手术、损伤或用各种药剂(例如与器官或细胞移植相关的免疫抑制药物、糖皮质激素、化疗剂和改善疾病的抗风湿药物)治疗,或暴露于环境毒素(如重金属、杀虫剂或石油化学品)的结果。对于治疗相关方面,术语“免疫抑制”更常见地是指降低免疫系统功能的有益和潜在副作用,而术语“免疫缺陷”主要是指增加感染风险的副作用。在一些情况下,继发性免疫缺陷由特定疾病或病症引起。实例包括许多类型的癌症,特别是骨髓和血细胞的癌症(例如白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤)和某些慢性感染。免疫缺陷也是由人类免疫缺陷病毒(HIV)引起的获得性免疫缺陷综合征(AIDS)的标志。各种激素和代谢紊乱也可引起免疫缺陷,包括贫血、甲状腺功能减退和高血糖症。在一些情况下,免疫缺陷与衰老有关,例如,其中受试者为约或至少约60、65、70、75、80、85、90、95或100岁。在一些情况下,免疫缺陷是原发性或先天性的,由受试者的遗传病症引起。
免疫缺陷的实例包括体液免疫缺陷(包括B细胞缺陷或功能障碍),其通常特征在于低丙种球蛋白血症(一种或多种类型的抗体减少)和/或丙种球蛋白缺乏血症(缺乏全部或大部分抗体产生);T细胞缺陷,其特征在于例如T细胞计数减少或迟发型超敏反应皮肤试验;粒细胞缺乏症,包括粒细胞数量减少(粒细胞减少症,或如果不存在,粒细胞缺乏症),如嗜中性粒细胞(称为嗜中性粒细胞减少症),以及单个粒细胞功能降低;无脾,其特征在于缺乏脾功能;和补体缺乏,其特征在于补体系统的功能降低。
在一些实施方案中,受试者即将经历、正在经历或已经经历移植程序,例如器官移植或基于细胞的移植程序。器官移植的实例包括肾脏(或肾)、心脏、肝、肺、胰腺、肠、胸腺和子宫移植。基于细胞的移植物的实例包括造血细胞移植物(HCT),如同基因、自体和同种异体HCT等。在特定实施方案中,移植是同种异体移植,即相同物种的两个遗传上不相同的成员之间的器官、组织或细胞的移植。在一些实施方案中,受试者具有与移植程序相关的免疫抑制疗法相关或由其引起的免疫缺陷。
在一些实施方案中,受试者具有BK或JC病毒感染的一种或多种症状。例如,在一些情况下,受试者具有以下的任何一种或多种:视力模糊或其他视力变化、棕色或红色尿、排尿时疼痛、肾功能减退、排尿困难、咳嗽、感冒、呼吸困难、发热、肌肉疼痛、肌肉无力和/或癫痫发作。这样的症状可以例如更普遍地由输尿管变窄、间质性肾炎或肾炎症引起。
在特定实施方案中,受试者患有选自BK病毒相关肾病、BK病毒相关出血性膀胱炎和JC病毒相关进行性多灶性白质脑病(PML)的病症或处于患有选自BK病毒相关肾病、BK病毒相关出血性膀胱炎和JC病毒相关进行性多灶性白质脑病(PML)的病症的风险中。术语“BKV肾病”或“BK病毒相关肾病”或“BKVAN”指由BK病毒裂解性感染引起的炎性间质性肾病,其特征在于病毒细胞病变性变化和病毒基因表达,主要在肾小管上皮中。“出血性膀胱炎”或“BK病毒相关的出血性膀胱炎”是指膀胱的炎症,通常由包括排尿困难、血尿和出血的下尿路症状定义。“JC病毒相关的PML”是指罕见且通常致命的病毒性疾病,其特征在于脑白质的进行性损伤或炎症,通常在多个位置(多病灶)。
如上所述,本文所述的给药方案,包括治疗多瘤病毒感染的方法,包括监测或测量受试者中多瘤病毒中和抗体或其抗原结合片段的血清或组织水平的一个或多个步骤,例如,以实现维持抗体的血清或组织C谷在最小水平或在最小范围内。在一些实施方案中,(a)的剂量施用步骤与(b)的监测或测量步骤之间的时间为约、至少约或不超过约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、14、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30天,或1、2、3、4、5、6、7或8周,或1、2或3个月。一些实施方案包括(b)约每3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、
一次,或每1、2、3、4、5、6、7或8周约1次、3次,或每1、2或3个月约1-6次,测量受试者中的血清或组织水平。
某些实施方案包括关于受试者中的多瘤病毒,相对于抗体或其抗原结合片段的血清或组织EC50,在血清或组织C谷降至低于限定水平前,施用另外的剂量的抗体或其抗原结合片段。也就是说,本文提供的某些给药方案和方法将C谷维持在最小水平或相对于多瘤病毒的EC50的范围中。
例如,在一些实施方案中,多瘤病毒感染包括BK病毒基因型I,并且C谷的组织浓度(例如,肾组织浓度)范围比抗体或其抗原结合片段的EC50高约2618至约3775至约13,061倍(例如,约2600、3000、3500、4000、4500、5000、4500、5000、5500、6000、6500、7000、7500、8000、8500、9000、9500、10,000、10,500、11,000、11,500、12,000、12,500或13,000倍),其中EC50为约0.009±0.010μg/mL。在一些实施方案中,多瘤病毒感染包括BK病毒基因型I,并且C谷的组织浓度(例如膀胱组织浓度)范围比抗体或其抗原结合片段的EC50高约500至约692至约1000倍(例如,约500、600、700、800、900或1000倍),其中EC50为约0.009±0.010μg/mL。
在某些实施方案中,多瘤病毒感染包括BK病毒基因型II,并且C谷的组织浓度(例如肾组织浓度)范围比抗体或其抗原结合片段的EC50高约589至约849至约2942倍(例如,约600、700、800、900、1000、1500、2000、2500、3000倍),其中EC50为约0.040±0.025μg/mL。在一些实施方案中,多瘤病毒感染包括BK病毒基因型II,并且C谷的组织浓度(例如膀胱组织浓度)范围比抗体或其抗原结合片段的EC50高约100倍至约156倍至约200倍(例如,约110、120、130、140、150、160、170、180、190或200倍),其中EC50为约0.040±0.025μg/mL。
在一些实施方案中,多瘤病毒感染包括BK病毒基因型III,并且C谷的组织浓度(例如肾组织浓度)范围比抗体或其抗原结合片段的EC50高约253至约365至约1265倍(例如,约250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950、1000、1150、1200、1250、1300倍),其中EC50为约0.093±0.057μg/mL。在一些实施方案中,多瘤病毒感染包括BK病毒基因型III,并且组织浓度(例如膀胱组织浓度)范围比抗体或其抗原结合片段的EC50高约50至约67至约100倍(例如,约50、55、60、65、70、75、80、85、90、95或100倍),其中EC50为约0.093±0.057μg/mL。
在一些情况下,多瘤病毒感染包括BK病毒基因型IV,并且C谷的组织浓度(例如肾组织浓度)范围比抗体或其抗原结合片段的EC50高约1122至约1618至约5604倍(例如,约1100、1200、1500、2000、2500、3000、3500、4000、4500、5000、5500、6000倍),其中EC50为约0.021±0.020μg/mL。在一些情况下,多瘤病毒感染包括BK病毒基因型IV,并且C谷的组织浓度(例如膀胱组织浓度)的范围比抗体或其抗原结合片段的EC50高约100至约297至约500倍(例如,约100、150、200、250、300、350、400或500倍),其中EC50为约0.021±0.020μg/mL。
在一些情况下,多瘤病毒感染包括JC病毒,并且C谷的组织浓度比抗体或其抗原结合片段的EC50高至少约29至约110至约158至约547倍(例如,20、30、40、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、200、250、300、350、400、450、500、550、600倍),其中EC50为约0.215±0.130μg/mL。
可以根据本领域的常规技术确定多瘤病毒中和抗体针对BK病毒基因型或JC病毒的EC50和C谷水平。例如,可以使用比色检测以及其他技术通过经验证的基于夹心ELISA的测定来测量C谷水平,并且可以在离体基于细胞的测定中测量(参见例如实施例2)。
对于体内使用,如上所述,为了治疗人类疾病,通常在施用前将本文所述的抗体、其抗原结合片段和其他药剂掺入一种或多种药物或治疗组合物中。
因此,某些实施方案涉及药物或治疗组合物,其包含治疗有效量或剂量的如本文所述的多瘤病毒中和抗体或其抗原结合片段。在一些情况下,本文所述的药物或治疗组合物包含与药学上或生理学上可接受的载体或赋形剂组合的多瘤病毒中和抗体或其抗原结合片段。在某些实施方案中,载体包含组氨酸和/或甘氨酸、糖,如蔗糖和/或多元醇,如聚山梨醇酯。在具体实施方案中,载体包含组氨酸、蔗糖和聚山梨醇酯。
在一些实施方案中,本文所述的药物组合物不显著形成聚集体,具有所需的溶解度,和/或具有适用于人的免疫原性特征,如本领域已知的。因此,在一些实施方案中,包含多瘤病毒中和抗体或其抗原结合片段的组合物具有约或小于约50、45、40、35、30、25、20、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1%的聚集体,如例如通过动态光散射所测量。一些组合物包含多瘤病毒中和抗体或其抗原结合片段,其相对于非聚集抗体或其抗原结合片段的表观分子量为至少约50%、约60%、约70%、约80%、约90%或约95%单分散。
组合物的施用可以通过多种不同途径实现,包括胃肠外和肠内施用。胃肠外施用的实例包括静脉内、皮下、鞘内、硬膜外、脑内、脑室内、鼻内、肌内、动脉内和吸入施用。肠内施用的实例包括口服或直肠施用。具体实施方案包括通过IV输注施用,例如通过静脉内弹丸注射(intravenous bolus injection)、通过静脉内输注(例如,在约10-90分钟的时间段内,或约10、20、30、40、50、60、70、80或90分钟的时间段内),或通过逐步扩大(escalating)或连续静脉内施用,例如通过输注泵或移动式输注装置。
治疗的精确剂量和持续时间是被治疗的疾病的函数,并且可以使用已知的测试方案或通过在本领域已知的模型系统中测试组合物并从中推断来凭经验确定。也可以进行对照临床试验。剂量也可以随待缓解的病症的严重程度而变化。通常配制和施用药物组合物以发挥治疗上有用的效果,同时使不期望的副作用最小化。组合物可以施用一次,或者可以分成多个较小的剂量以时间间隔施用。对于任何特定受试者,可以根据个体需要随时间调整特定剂量方案。
配制根据本公开的某些实施方案的治疗或药物组合物以允许将组合物施用于受试者或患者时其中含有的活性成分是生物可利用的。将施用于受试者或患者的组合物可以采取一个或多个剂量单位的形式。制备此类剂型的实际方法是本领域技术人员已知的或明显的;例如,参见Remington:The Science and Practice of Pharmacy,第20版(Philadelphia College of Pharmacy and Science,2000)。待施用的组合物通常将含有治疗有效量的本文所述的药剂,用于治疗目标疾病或病症。
在某些实施方案中,多瘤病毒中和抗体或其抗原结合片段的剂量,例如步骤(a)中的剂量,为约1至约100mg/kg,或约10-30mg/kg,或约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50、60、70、80、90或100mg/kg。在一些实施方案中,步骤(c)中另外的剂量与(a)中的剂量相同或不同,例如,为约1至约100mg/kg,或约10-30mg/kg,或约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50、60、70、80、90或100mg/kg。在一些实施方案中,(a)和(c)之间的时间为约、至少约或不超过约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、15、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30天,或1、2、3、4、5、6、7或8周,或1、2或3个月。
在一些实施方案中,多瘤病毒中和抗体或其抗原结合片段的剂量为约10-30mg/kg,或约10-25、10-20、10-15、15-30、15-25、15-20、20-30或25-30mg/kg,或约10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30mg/kg。在一些情况下,如在体外或离体病毒测定中测量的,10-30mg/kg剂量通过受试者血清提供针对BK或JC多瘤病毒的最佳中和活性(IC50)(参见例如图2,其中中和活性增加直至30mg/kg的剂量,证明在>10mg/kg至<30mg/kg的剂量实现最大中和活性)。用于测量BK或JC病毒复制的示例性体外或离体测定包括使用在RPTE细胞培养基中生长和维持的原代肾近端小管上皮(RPTE)细胞,如例如Abend等(J Virol.81(1):272-279,2007)和Low等(Virology.15:617-617,2007)中所述。在具体的实施方案中,静脉内或皮下施用剂量。
在某些实施方案中,本文所述的给药方案和方法的特征在于一种或多种药代动力学特征(参见实施例,包括表E2)。例如,在施用多瘤病毒中和抗体或其抗原结合片段后,至少1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%或20%或更多的抗体或其抗原结合片段的血清循环浓度渗透(penetrates)受感染的器官(即被BK病毒或JC病毒感染的器官)的间质空间。感染器官的实例包括膀胱、肾和脑。在一些实施方案中,抗体或其抗原结合片段的平均清除率为约0.0760-0.0996mL/天/kg。在一些实施方案中,抗体或其抗原结合片段的平均分布体积为约49.8-81.9mL/kg。
还包括联合疗法,例如,其中多瘤病毒中和抗体或其抗原结合片段与另外的药剂(如免疫抑制剂)组合施用。因此,某些药物或治疗组合物还包含另外的药剂,例如免疫抑制剂。免疫抑制剂的实例包括单磷酸脱氢酶抑制剂、嘌呤合成抑制剂、钙神经素抑制剂、mTOR抑制剂、麦考酚酸吗乙酯(MMF)、麦考酚酸钠、硫唑嘌呤、他克莫司、西罗莫司和环孢菌素。
本文所述的联合疗法可包括施用单一药物剂量制剂(dosage formulation),其包含多瘤病毒中和抗体或其抗原结合片段和另外的药剂;以及施用组合物,其包含多瘤病毒中和抗体或其抗原结合片段和另外的药剂,其各自在其自身单独的药物剂量制剂中。例如,多瘤病毒中和抗体或其抗原结合片段和另外的药剂可以在单一剂量组合物中一起施用于受试者,或者每种药剂在单独的剂量制剂中施用。例如,多瘤病毒中和抗体或其抗原结合片段和另外的治疗剂可以在单一胃肠外剂量组合物中(如在盐水溶液或其他生理学上可接受的溶液中)一起施用于受试者,或者每种药剂在单独的胃肠外剂量制剂中施用。在使用单独的剂量制剂的情况中,组合物可以在基本上相同的时间(即,同时)或在分开交错的时间(即,按序)和以任何顺序施用。联合疗法被理解为包括所有这些方案。
在某些实施方案中,相对于对照(例如,相对于没有组合物或在用多瘤病毒中和抗体或其抗原结合片段处理之前),本文所述的剂量方案或治疗方法使受试者的BK或JC病毒血症和/或病毒尿症减少例如约或至少约10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、100%、200%、300%、400%、500%、1000%、2000%、3000%、4000%或5000%或更多。在一些实施方案中,本文所述的剂量方案或治疗方法减少或改善受试者的一种或多种BK或JC病毒相关症状,例如,如视力模糊或其他视力变化、棕色或红色尿、排尿时疼痛、肾功能减退、排尿困难、咳嗽、感冒、呼吸困难、发热、肌肉疼痛、肌肉无力和/或癫痫发作的症状。
实施例
实施例1
广谱中和抗体MAU868抗BK病毒的临床前表征
进行测定以表征MAU868的体外结合和病毒中和活性。使用溶液平衡滴定测定法测定结合亲和力。通过使用基于免疫荧光的高内容成像测定定量表达TAG的细胞来评估原代肾近端小管上皮细胞(RPTE)中BKV感染的中和。在RPTE和HEK-293细胞中用BKV基因型I和IV的两项长期选择研究中研究了对MAU868具有降低的易感性的BKV抗性相关变体(RAV)的出现。使用与VP1五聚体结合的MAU868单链可变片段(scFv)进行晶体学研究。
MAU868针对4种主要BKV基因型具有pM结合亲和力和亚nM中和活性,其中EC50和EC90值分别在0.009至0.093μg/mL(0.062至0.645nM)和0.102至4.160μg/mL(0.708至28.865nM)的范围内(参见例如下表E1)。
直到测试的最高浓度(500μg/mL)都没有观察到细胞毒性。MAU868还有效地中和了构建为含有来自临床分离株的VP1序列或高度流行的VP1多态性的BKV变体和JC病毒(一种相关的多瘤病毒)。在MAU868存在下连续传代BKV长达182天后,未鉴定到RAV。在的分辨率下与VP1五聚体复合的MAU868的晶体结构鉴定了包括VP1中的3个接触残基(Y169、R170、K172)的构象表位,其在BKV分离株中严格保守并且解释了MAU868的广谱活性及其高屏障抗性(barrier-to-resistance)。在残基Y169、R170或K172处具有双或三丙氨酸取代的BKV变体是无活力的。
有效的广谱抗病毒活性与其高的体外屏障抗性相结合证明了MAU868作为用于治疗或预防BKV相关疾病的原创(first-in-class)治疗药剂的潜力。
实施例2
MAU868的人体内研究
在美国的单个中心进行随机、盲法、安慰剂对照、单剂量递增研究。研究参与者、研究者和赞助商是不知情的。以随机化、安慰剂对照、盲法、单递增剂量设计,将MAU868静脉内(i.v.)(1、3、10、30和100mg/kg)或皮下(s.c.)(3mg/kg)施用于健康成人。每次静脉注射群组为5名受试者(4个MAU868:1个安慰剂);皮下群组为8名受试者(6个MAU868:2个安慰剂)。观察受试者24小时,并跟踪106天,进行常规安全性监测和药代动力学(PK)评估。
通过使用比色检测的经验证的基于夹心ELISA的测定来确定血清中的MAU868浓度。使用WinNonlin使用标准非隔室方法分析MAU868血浆浓度-时间数据,以产生暴露的典型量度(AUC、Cmax、Tmax、消除半衰期)。通过对数转换的Cmax和AUC相对于对数转换的剂量的回归来检查剂量比例性。
使用在RPTE细胞培养基中生长和维持的原代肾近端小管上皮(RPTE)细胞,在剂量施用前和施用后4周测量血清的离体中和活性。
三十三(33)名受试者完成了研究。不良事件是轻微且罕见的;在超过一名受试者中发生的那些包括鼻充血(3,9.1%)、口咽疼痛(3,9.1%)和注射部位出血(皮下注射后瘀斑2,6.1%)。没有输注反应。没有受试者由于不良事件或产生抗药物抗体而中断研究。
示例性PK特征示于图1和下表E2中。
MAU868 PK包括23至30天的半衰期。AUC和Cmax与剂量成比例,范围为9880至1060000μg*hr/ml和24.7至2740μg/ml,并且没有FcRn饱和的证据。针对血管外分布调整以估计实质暴露的第29天血浆MAU868浓度比最高体外EC50(0.093μg/ml)高约7至751倍。静脉施用后,MAU868的平均清除率范围在0.0760和0.0996mL/天/kg之间;平均分布体积范围在49.8和81.9mL/kg之间。对于两种给药途径,AUC和Cmax的变异系数分别为≤28%和≤34%,皮下注射后的生物利用度为57.6%。对于>10mg/kg的剂量,获得血清的最大离体中和活性(参见图2),并且在10-30mg/kg给药范围内似乎是最佳的。
MAU868是安全且良好耐受的。PK数据证明了维持MAU898的最佳血清/组织浓度的给药方案,例如,通过监测和定义最小C谷,并且离体中和活性表明最佳治疗范围可以用于治疗或预防BKV疾病。
Claims (55)
1.一种用于治疗有需要的人受试者中BK或JC多瘤病毒感染的给药方案,其包含
(a)将一剂量的特异性结合多瘤病毒的VP1蛋白的抗体或其抗原结合片段胃肠外施用于受试者;
(b)测量受试者中抗体或其抗原结合片段的血清或组织浓度;以及
(c)在血清或组织谷浓度(C谷)降至低于约3-860μg/mL前,施用另外的剂量的抗体或其抗原结合片段;
其中给药方案维持抗体或其抗原结合片段的血清或组织浓度在整个治疗过程中高于C谷。
2.权利要求1的给药方案,其中:
(i)(c)中的C谷是针对血浆的,并且给药方案包括在血浆C谷降至低于约150-860μg/ml前,施用另外的剂量;
(ii)(c)中的C谷是针对肾组织的,并且给药方案包括在肾组织中的C谷降至低于约23.5-120μg/ml前,施用另外的剂量;或
(iii)(c)中的C谷是针对膀胱组织的,并且给药方案包括在膀胱组织中的C谷降至低于约3-10μg/ml前,施用另外的剂量。
3.权利要求1或2的给药方案,抗体或其抗原结合片段包含
重链可变(VH)区,其包含分别为SEQ ID NO:6-8的互补决定区(CDR)VHCDR1、VHCDR2和VHCDR3序列;和
轻链可变(VL)区,其包含分别为SEQ ID NO:9-11的VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3序列,
及其与VP1蛋白特异性结合的变体。
4.权利要求3的给药方案,其中
VH区包含与SEQ ID NO:12至少80%、85%、90%、95%、97%、98%、99%或100%相同的序列,可选地其中VH序列在框架区中具有1、2、3、4、5或6个改变,可选地其选自V5Q、G9P、T10G、N30S、N30K和N30Q的一个或多个;和
VL区包含与SEQ ID NO:13至少80%、85%、90%、95%、97%、98%、99%或100%相同的序列,可选地其中VL序列在框架区中具有1、2、3、4、5或6个改变。
5.权利要求2或3的给药方案,其中VH区包含SEQ ID NO:12、由SEQ ID NO:12组成或基本上由SEQ ID NO:12组成,并且VL区包含SEQ ID
NO:13、由SEQ ID NO:13组成或基本上由SEQ ID NO:13组成。
6.权利要求1-5任一项的给药方案,其中给药方案包括鉴定受试者中的BK病毒基因型或JC病毒。
7.权利要求1-6任一项的给药方案,其中多瘤病毒感染包括选自基因型I、II、III和IV的一种或多种的BK病毒,或其中多瘤病毒感染包括JC病毒。
8.权利要求1-7任一项的给药方案,受试者是免疫受损的。
9.权利要求1-8任一项的给药方案,其中受试者即将经历、正在经历或已经经历移植程序,可选地器官移植或基于细胞的移植程序。
10.权利要求9的给药方案,其中移植程序选自肾移植和造血细胞移植(HCT)。
11.权利要求1-10任一项的给药方案,其中受试者患有选自BK病毒相关肾病、BK病毒相关出血性膀胱炎和JC病毒相关进行性多灶性白质脑病的病症或处于患有选自BK病毒相关肾病、BK病毒相关出血性膀胱炎和JC病毒相关进行性多灶性白质脑病的病症的风险中。
12.权利要求1-11任一项的给药方案,其中(a)中的剂量为约1至约100mg/kg,或约10-30mg/kg,或约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50、60、70、80、90或100mg/kg,可选地其中剂量通过静脉内或皮下施用。
13.权利要求1-12任一项的给药方案,其中(c)中的另外的剂量与(a)中的剂量相同或不同,可选地为约1至约100mg/kg,或约10-30mg/kg,或约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50、60、70、80、90或100mg/kg,可选地其中剂量通过静脉内或皮下施用。
14.权利要求1-13任一项的给药方案,其中多瘤病毒感染包括BK病毒基因型I,并且其中:
C谷的组织浓度,可选地肾组织浓度的范围高于抗体或其抗原结合片段的EC50约2618至约3775至约13,061倍;或
C谷的组织浓度,可选地膀胱组织浓度的范围高于抗体或其抗原结合片段的EC50约500至约692至约1000倍,
其中EC50为约0.009±0.010μg/mL。
15.权利要求1-13任一项的给药方案,其中多瘤病毒感染包括BK病毒基因型II,并且其中:
C谷的组织浓度,可选地肾组织浓度的范围高于抗体或其抗原结合片段的EC50约589至约849至约2942倍(例如,约600、700、800、900、1000、1500、2000、2500、3000倍);或
C谷的组织浓度,可选地膀胱组织浓度的范围高于抗体或其抗原结合片段的EC50约100至约156至约200倍,
其中EC50为约0.040±0.025μg/mL。
16.权利要求1-13任一项的给药方案,其中多瘤病毒感染包括BK病毒基因型III,并且其中:
C谷的组织浓度,可选地肾组织浓度的范围高于抗体或其抗原结合片段的EC50约253至约365至约1265倍;或
C谷的组织浓度,可选地膀胱组织浓度的范围高于抗体或其抗原结合片段的EC50约50至约67至约100倍(例如,约50、55、60、65、70、75、80、85、90、95或100倍),
其中EC50为约0.093±0.057μg/mL。
17.权利要求1-13任一项的给药方案,其中多瘤病毒感染包括BK病毒基因型IV,并且其中:
C谷的组织浓度,可选地肾组织浓度的范围高于抗体或其抗原结合片段的EC50约1122至约1618至约5604倍;或
C谷的组织浓度,可选地膀胱组织浓度的范围高于抗体或其抗原结合片段的EC50约100至约297至约500倍,
其中EC50为约0.021±0.020μg/mL。
18.权利要求1-13任一项的给药方案,其中多瘤病毒感染包括JC病毒,并且C谷的组织浓度高于抗体或其抗原结合片段的EC50至少约29至约110至约158至约547倍,其中EC50为约0.215±0.130μg/mL。
19.权利要求1-18任一项的给药方案,其中(a)和(b)之间的时间为约、至少约或不超过约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、14、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30天,或1、2、3、4、5、6、7或8周,或1、2或3个月。
20.权利要求1-19任一项的给药方案,包括(b)约每3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、14、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30天一次,或每1、2、3、4、5、6、7或8周约1-3次,或每1、2或3个月约1-6次,测量受试者的血清或组织水平。
21.权利要求1-20任一项的给药方案,其中(a)和(c)之间的时间为约、至少约或不超过约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、14、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30天,或1、2、3、4、5、6、7或8周,或1、2或3个月。
22.权利要求1-21任一项的给药方案,其中至少1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%或20%或更多的抗体或其抗原结合片段的血清循环浓度渗透受感染的器官。
23.权利要求22的给药方案,其中受感染的器官是膀胱或肾或中枢神经系统(CNS)。
24.权利要求1-23任一项的给药方案,其中抗体或其抗原结合片段的平均清除率为约0.0760-0.0996mL/天/kg。
25.权利要求1-24任一项的给药方案,其中抗体或其抗原结合片段的平均分布体积为约49.8-81.9mL/kg。
26.一种用于治疗有需要的人受试者中BK或JC多瘤病毒感染的方法,包括将一剂量的特异性结合多瘤病毒的VP1蛋白的抗体或其抗原结合片段胃肠外施用于受试者,其中剂量为约10-30mg/kg,或约10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30mg/kg。
27.权利要求26的方法,其中抗体或其抗原结合片段包含
重链可变(VH),其包含分别为SEQ ID NO:6-8的互补决定区(CDR)VHCDR1、VHCDR2和VHCDR3序列;和
轻链可变(VL)区,其包含分别为SEQ ID NO:9-11的VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3序列,
及其与VP1蛋白特异性结合的变体。
28.权利要求27的方法,其中
VH区包含与SEQ ID NO:12至少80%、85%、90%、95%、97%、98%、99%或100%相同的序列,可选地其中VH序列在框架区中具有1、2、3、4、5或6个改变,可选地其选自V5Q、G9P、T10G、N30S、N30K和N30Q的一个或多个;和
VL区包含与SEQ ID NO:13至少80%、85%、90%、95%、97%、98%、99%或100%相同的序列,可选地其中VL序列在框架区中具有1、2、3、4、5或6个改变。
29.权利要求27或28的方法,其中,VH区包含SEQ ID NO:12、由SEQ ID NO:12组成或基本上由SEQ ID NO:12组成,并且VL区包含SEQ ID NO:13、由SEQ ID NO:13组成或基本上由SEQID NO:13组成。
30.权利要求26-29任一项的方法,其中多瘤病毒感染包括选自基因型I、II、III和IV的一种或多种的BK病毒。
31.权利要求26-30任一项的方法,其中多瘤病毒感染包括JC病毒。
32.权利要求26-31任一项的方法,其中受试者是免疫受损的。
33.权利要求26-32任一项的方法,其中受试者即将经历、正在经历或已经经历移植程序,可选地器官移植或基于细胞的移植程序。
34.权利要求33的方法,其中移植程序选自肾移植和造血细胞移植(HCT)。
35.权利要求26-34任一项的方法,其中受试者患有选自BK病毒相关肾病、BK病毒相关出血性膀胱炎和JC病毒相关进行性多灶性白质脑病的病症或处于患有选自BK病毒相关肾病、BK病毒相关出血性膀胱炎和JC病毒相关进行性多灶性白质脑病的病症的风险中。
36.权利要求26-35任一项的方法,其中至少1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%或20%或更多的抗体或其抗原结合片段的血清循环浓度渗透受感染的器官。
37.权利要求36的方法,其中受感染的器官是膀胱或肾。
38.权利要求26-37任一项的方法,其中抗体或其抗原结合片段的平均清除率为约0.0760-0.0996mL/天/kg。
39.权利要求26-38任一项的方法,其中抗体或其抗原结合片段的平均分布体积为约49.8-81.9mL/kg。
40.权利要求1-39任一项的给药方案或方法,其中如在体外或离体病毒测定中测量的,10-30mg/kg剂量通过受试者血清提供针对BK或JC多瘤病毒的最佳中和活性(IC50)。
41.权利要求1-40任一项的给药方案或方法,其中相对于对照或用抗体或其抗原结合片段治疗前,给药方案或方法减少受试者的BK或JC病毒血症和/或病毒尿症,可选地减少约或至少约10%、20%、30%、40%、
50%、60%、70%、80%、90%、100%、200%、300%、400%、500%、
1000%、2000%、3000%、4000%或5000%或更多。
42.权利要求1-41任一项的给药方案或方法,其减少或改善受试者的一种或多种BK或JC病毒相关症状,可选地选自以下的一种或多种症状:视力模糊或其他视力变化、棕色或红色尿、排尿时疼痛、肾功能减退、排尿困难、咳嗽、感冒、呼吸困难、发热、肌肉疼痛、肌肉无力和/或癫痫发作,可选地输尿管变窄或肾炎症,如间质性肾炎。
43.权利要求1-42任一项的给药方案或方法,包括施用药物组合物中的抗体或其抗原结合片段,所述药物组合物包含组氨酸、糖(可选地蔗糖)和多元醇(可选地聚山梨醇酯)。
44.一种药物组合物,其包含:
抗体或其抗原结合片段,其配制成以约10-30mg/kg的剂量胃肠外施用,并且其包含重链可变(VH)和轻链可变(VL)区,所述重链可变(VH)区包含分别为SEQ ID NO:6-8的互补决定区(CDR)VHCDR1、VHCDR2和VHCDR3序列,所述轻链可变(VL)区包含分别为SEQ ID NO:9-11的VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3序列;和
药学上可接受的载体,其包含组氨酸、糖(可选地蔗糖)和多元醇(可选地聚山梨醇酯)。
45.权利要求44的药物组合物,其中VH区包含与SEQ ID NO:12至少80%、85%、90%、95%、97%、98%、99%或100%相同的序列,可选地其中VH序列在框架区中具有1、2、3、4、5或6个改变,可选地其选自V5Q、G9P、T10G、N30S、N30K和N30Q的一个或多个;和
VL区包含与SEQ ID NO:13至少80%、85%、90%、95%、97%、98%、99%或100%相同的序列,可选地其中VL序列在框架区中具有1、2、3、4、5或6个改变。
46.权利要求44或45的药物组合物,其中抗体或其抗原结合片段配制成以约10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30mg/kg的剂量胃肠外施用。
47.权利要求44-46任一项的药物组合物,其配制成用于静脉内施用。
48.权利要求44-46任一项的药物组合物,其配制成用于皮下施用。
49.权利要求44-48任一项的药物组合物,其用于在治疗有需要的人受试者中BK或JC多瘤病毒感染中的用途。
50.根据权利要求49所述用途的药物组合物,其中多瘤病毒感染包括选自基因型I、II、III和IV的一种或多种的BK病毒。
51.根据权利要求49或50所述用途的药物组合物,其中多瘤病毒感染包括JC病毒。
52.根据权利要求49-51任一项所述用途的药物组合物,其中受试者是免疫受损的。
53.根据权利要求49-52任一项所述用途的药物组合物,其中受试者即将经历、正在经历或已经经历移植程序,可选地器官移植或基于细胞的移植程序。
54.根据权利要求53所述用途的药物组合物,其中移植程序选自肾移植和造血细胞移植(HCT)。
55.根据权利要求49-54任一项所述用途的药物组合物,其中受试者患有选自BK病毒相关肾病、BK病毒相关出血性膀胱炎和JC病毒相关进行性多灶性白质脑病的病症或处于患有选自BK病毒相关肾病、BK病毒相关出血性膀胱炎和JC病毒相关进行性多灶性白质脑病的病症的风险中。
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