KR20230029781A - 폴리오마바이러스 중화 항체의 투여 - Google Patents
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Abstract
폴리오마바이러스 중화 항체의 투여 요법 및 폴리오마바이러스 감염을 치료하기 위한 관련 방법 및 약학 조성물이 제공된다.
Description
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2020년 6월 12일에 출원된 미국 가출원 번호 63/038,433의 우선권을 주장하며, 그의 전문은 참조로서 포함된다.
서열 목록에 관한 진술
이 출원과 관련된 서열 목록은 종이 사본 대신 텍스트 형식으로 제공되며, 이로써 참조로서 본 명세서에 포함된다. 서열 목록을 포함한 텍스트 파일의 명칭은 AMPX_003_01WO_ST25.txt이다. 텍스트 파일은 2021년 6월 4일에 생성되었고, 약 24KB이며, EFS-Web을 통해 전자적으로 제출된다.
기술 분야
본 개시내용은 폴리오마바이러스 중화 항체의 투여 요법 및 폴리오마바이러스 감염을 치료하기 위한 관련 방법 및 약학 조성물에 관한 것이다.
관련 기술의 설명
BK 바이러스 및 JC 바이러스와 같은 폴리오마바이러스는 전 세계적으로 약 75-90%의 유병률로 어디에나 존재한다. 초기 감염 후, 바이러스는 대부분의 사람들에게 잠복 상태로 남아있지만 이식 거부를 예방하기 위해 사용되는 면역억제 요법으로 면역이 약화된 이식 환자를 포함하여 면역 약화된 환자에서 재활성화가 발생할 수 있다.
예를 들어, 신장 이식 수용자에서, BK 바이러스의 재활성화는 BK 바이러스혈증으로 이어질 수 있으며, 이는 돌이킬 수 없는 신장 손상의 주요 원인인 BKV 관련 신병증 및 이식 실패를 초래할 수 있다. 현재 치료 표준은 이식된 장기의 활성 면역 체계 거부의 상당한 위험을 수반하는 면역 억제를 감소시키는 것이다. 또한, 조혈 세포 이식(HCT) 수용자에서 BK 바이러스의 재활성화는 BKV 관련 출혈성 방광염을 유발할 수 있으며, 이는 수주에서 수개월 동안 지속될 수 있고 장기간 입원을 유발할 수 있는 극심한 통증 상태이다. 현재 출혈성 방광염에 대한 치료는 마약성 진통제, 수분 공급, 및 이뇨를 포함하여 일반적으로 완화적이다. 많은 환자들은 또한 방광 세척, 혈전 배출, 수혈, 스텐트 삽입술, 및 신루설치술을 필요로 한다. 현재 BK 바이러스 감염에 대해 승인된 치료법은 없다.
MAU868은 4가지 BKV 혈청형 모두를 강력하게 중화하는 인간 단일클론 항체(면역글로불린 G, IgG1/λ 이소형(isotype) 하위부류)이다(예로, WO 2017/046676, P8D11 참조). 그것은 새로운 표적 세포에 결합하고 감염을 촉진하는 역할을 하는 바이러스 캡시드 단백질(VP1) 상의 구조적 에피토프를 인식한다. MAU868은 또한 진행성 다발성 백질뇌증의 원인인, 밀접히 관련된 JC 바이러스에 대해 중화 활성을 가지고 있다. 이 중화 항체는 바이러스 동종이식편 손실의 가장 흔한 원인을 피함으로써 신장 이식 환자의 합병증을 최소화하고, 현재 임상의가 직면하고 있는 면역억제 치료 요법을 크게 단순화할 수도 있다. 유사하게, HCT 수용자에서 BK 바이러스 관련 출혈성 방광염의 치료 또는 예방은 상당한 이환율 및 사망률 및 급성 이식편-대-숙주 질병과 관련된 합병증을 제거하거나 감소시킬 수 있다.
그러나, 항체를 중화시키는 폴리오마바이러스의 투여량을 최적화할 필요가 본 기술분야에 존재한다.
본 개시내용의 구현예는
(a) 폴리오마바이러스의 VP1 단백질에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 투여량을 대상체에게 비경구적으로 투여하는 단계;
(b) 대상체에서 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 혈청 또는 조직 농도를 측정하는 단계; 및
(c) 혈청 또는 조직 최저 농도(Ctrough)가 약 3-860 ㎍/㎖ 미만으로 저하되기 전에 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 추가 투여량을 투여하는 단계;를 포함하는 이를 필요로 하는 인간 대상체에서 BK 또는 JC 폴리오마바이러스 감염을 치료하기 위한 투여 요법을 포함하고,
상기 투여 요법은 치료 내내 Ctrough 이상으로 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 혈청 또는 조직 농도를 유지한다.
일부 구현예에서:
(i) (c)의 Ctrough는 혈장에 대한 것이고, 투여 요법은 혈장 Ctrough가 약 150-860 ㎍/㎖ 미만으로 저하되기 전에 추가 투여량을 투여하는 것을 포함하거나;
(ii) (c)의 Ctrough는 신장 조직에 대한 것이고, 투여 요법은 신장 조직의 Ctrough가 약 23.5-120 ㎍/㎖ 미만으로 저하되기 전에 추가 투여량을 투여하는 것을 포함하거나; 또는
(iii) (c)의 Ctrough는 방광 조직에 대한 것이고, 투여 요법은 방광 조직의 Ctrough가 약 3-10 ㎍/㎖ 미만으로 저하되기 전에 추가 투여량을 투여하는 것을 포함한다.
일부 구현예에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 다음을 포함한다:
각각 서열번호 6-8의 상보성 결정 영역(CDR) VHCDR1, VHCDR2, 및 VHCDR3 서열을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역; 및
각각 서열번호 9-11의 VLCDR1, VLCDR2, 및 VLCDR3 서열을 포함하는 경쇄 가변(VL) 영역,
및 VP1 단백질에 특이적으로 결합하는 이의 변이체.
일부 구현예에서:
상기 VH 영역은 서열번호 12와 적어도 80, 85, 90, 95, 97, 98, 99, 또는 100% 동일한 서열을 포함하고, 선택적으로 VH 서열은 V5Q, G9P, T10G, N30S, N30K, 및 N30Q 중 하나 이상으로부터 선택적으로 선택되는, 프레임워크 영역에서 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 변경을 가지고; 및
상기 VL 영역은 서열번호 13과 적어도 80, 85, 90, 95, 97, 98, 99, 또는 100% 동일한 서열을 포함하고, 선택적으로 VL 서열은 프레임워크 영역에서 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 변경을 갖는다.
일부 구현예에서, VH 영역은 서열번호 12를 포함하거나, 이것으로 구성되거나, 본질적으로 이것으로 구성되고 VL 영역은 서열번호 13을 포함하거나, 이것으로 구성되거나, 본질적으로 이것으로 구성된다.
일부 구현예에서 투여 요법은 대상체에서 BK 바이러스 유전자형 또는 JC 바이러스를 확인하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 폴리오마바이러스 감염은 유전자형 I, II, III, 및 IV 중 하나 이상으로부터 선택되는 BK 바이러스를 포함하거나, 또는 폴리오마바이러스 감염은 JC 바이러스를 포함한다.
일부 구현예에서, 대상체는 면역 약화된 것이다. 일부 구현예에서, 대상체는 이식 절차, 선택적으로 장기 이식 또는 세포 기반 이식 절차를 진행할 예정이거나, 진행하고 있거나, 진행한 것이다. 일부 구현예에서, 이식 절차는 신장 이식 및 조혈 세포 이식(HCT)으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 대상체는 BK 바이러스 관련 신병증, BK 바이러스 관련 출혈성 방광염, 및 JC 바이러스 관련 진행성 다발성 백질뇌증으로부터 선택되는 병태를 가지고 있거나 가질 위험이 있다.
일부 구현예에서, (a)에서의 투여량은 약 1 내지 약 100 ㎎/㎏, 또는 약 10-30 ㎎/㎏, 또는 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 60, 70, 80, 90, 또는 100 ㎎/㎏이고, 선택적으로 투여량은 정맥내 또는 피하 투여된다. 일부 구현예에서, (c)에서의 추가 투여량은 (a)에서의 투여량과 동일하거나 상이하고, 선택적으로 약 1 내지 약 100 ㎎/㎏, 또는 약 10-30 ㎎/㎏, 또는 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 60, 70, 80, 90, 또는 100 ㎎/㎏이고, 선택적으로 투여량은 정맥내 또는 피하 투여된다.
일부 구현예에서, 폴리오마바이러스 감염은 BK 바이러스 유전자형 I을 포함하고, 여기서:
Ctrough에서의 조직 농도, 선택적으로 신장 조직 농도는 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 EC50보다 약 2618배 내지 약 3775배 내지 약 13,061배 범위이거나; 또는
Ctrough에서의 조직 농도, 선택적으로 방광 조직 농도는 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 EC50보다 약 500배 내지 약 692배 내지 약 1000배 범위이고,
여기서 EC50은 약 0.009 ± 0.010 ㎍/㎖이다.
일부 구현예에서, 폴리오마바이러스 감염은 BK 바이러스 유전자형 II를 포함하고, 여기서:
Ctrough에서의 조직 농도, 선택적으로 신장 조직 농도는 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 EC50보다 약 589배 내지 약 849배 내지 약 2942배(예를 들어, 약 600, 700, 800, 900, 1000, 1500, 2000, 2500, 3000배) 범위이거나; 또는
Ctrough에서의 조직 농도, 선택적으로 방광 조직 농도는 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 EC50보다 약 100배 내지 약 156배 내지 약 200배 범위이고,
여기서 EC50은 약 0.040 ± 0.025 ㎍/㎖이다.
일부 구현예에서, 폴리오마바이러스 감염은 BK 바이러스 유전자형 III을 포함하고, 여기서:
Ctrough에서의 조직 농도, 선택적으로 신장 조직 농도는 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 EC50보다 약 253배 내지 약 365배 내지 약 1265배 범위이거나; 또는
Ctrough에서의 조직 농도, 선택적으로 방광 조직 농도는 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 EC50보다 약 50배 내지 약 67배 내지 약 100배(예를 들어, 약 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 또는 100배) 범위이고,
여기서 EC50은 약 0.093 ± 0.057 ㎍/㎖이다.
일부 구현예에서, 폴리오마바이러스 감염은 BK 바이러스 유전자형 IV를 포함하고, 여기서:
Ctrough에서의 조직 농도, 선택적으로 신장 조직 농도는 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 EC50보다 약 1122배 내지 약 1618배 내지 약 5604배 범위이거나; 또는
Ctrough에서의 조직 농도, 선택적으로 방광 조직 농도는 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 EC50보다 약 100배 내지 약 297배 내지 약 500배 범위이고,
여기서 EC50은 약 0.021 ± 0.020 ㎍/㎖이다.
일부 구현예에서, 폴리오마바이러스 감염은 JC 바이러스를 포함하고 Ctrough에서의 조직 농도는 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 EC50보다 적어도 약 29배 내지 약 110배 내지 약 158배 내지 약 547배이고, 여기서 EC50은 약 0.215 ± 0.130 ㎍/㎖이다.
일부 구현예에서, (a) 및 (b) 사이의 시간은 약, 적어도 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 14, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 또는 30일, 또는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8주, 또는 1, 2, 또는 3개월이거나, 또는 대략 그 이하이다. 특정 투여 요법은 (b) 매 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 14, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 또는 30일마다 약 1회, 또는 매 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8주마다 약 1-3회, 또는 매 1, 2, 또는 3개월마다 약 1-6회 대상체에서 혈청 또는 조직 수준을 측정하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, (a) 및 (c) 사이의 시간은 약, 적어도 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 14, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 또는 30일, 또는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8주, 또는 1, 2, 또는 3개월이거나, 또는 대략 그 이하이다. 일부 구현예에서, 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 또는 20% 또는 그 이상의 혈청, 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 순환 농도가 감염된 장기로 침투한다. 일부 구현예에서, 감염된 장기는 방광 또는 신장 또는 중추신경계(CNS)이다.
일부 구현예에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 평균 제거율은 약 0.0760-0.0996 ㎖/일/㎏이다. 일부 구현예에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 평균 분포 부피는 약 49.8-81.9 ㎖/㎏이다.
폴리오마바이러스의 VP1 단백질에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 투여량을 대상체에게 비경구적으로 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 인간 대상체에서 BK 또는 JC 폴리오마바이러스 감염을 치료하는 방법 또한 포함되고, 여기서 투여량은 약 10-30 ㎎/㎏, 또는 약 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 또는 30 ㎎/㎏이다.
일부 구현예에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 다음을 포함한다:
각각 서열번호 6-8의 상보성 결정 영역(CDR) VHCDR1, VHCDR2, 및 VHCDR3 서열을 포함하는 중쇄 가변(VH); 및
각각 서열번호 9-11의 VLCDR1, VLCDR2, 및 VLCDR3 서열을 포함하는 경쇄 가변(VL) 영역,
및 VP1 단백질에 특이적으로 결합하는 이의 변이체.
일부 구현예에서:
VH 영역은 서열번호 12와 적어도 80, 85, 90, 95, 97, 98, 99, 또는 100% 동일한 서열을 포함하고, 선택적으로 VH 서열은 V5Q, G9P, T10G, N30S, N30K, 및 N30Q 중 하나 이상으로부터 선택적으로 선택되는, 프레임워크 영역에서 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 변경을 가지고; 및
VL 영역은 서열번호 13과 적어도 80, 85, 90, 95, 97, 98, 99, 또는 100% 동일한 서열을 포함하고, 선택적으로 VL 서열은 프레임워크 영역에서 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 변경을 갖는다.
일부 구현예에서, VH 영역은 서열번호 12를 포함하거나, 이것으로 구성되거나, 본질적으로 이것으로 구성되고 VL 영역은 서열번호 13을 포함하거나, 이것으로 구성되거나, 본질적으로 이것으로 구성된다.
일부 구현예에서, 폴리오마바이러스 감염은 유전자형 I, II, III, 및 IV 중 하나 이상으로부터 선택되는 BK 바이러스를 포함한다. 일부 구현예에서, 폴리오마바이러스 감염은 JC 바이러스를 포함한다.
일부 구현예에서, 대상체는 면역 약화된 것이다. 일부 구현예에서, 대상체는 이식 절차, 선택적으로 장기 이식 또는 세포 기반 이식 절차를 진행할 예정이거나, 진행하고 있거나, 진행한 것이다. 일부 구현예에서, 이식 절차는 신장 이식 및 조혈 세포 이식(HCT)으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 대상체는 BK 바이러스 관련 신병증, BK 바이러스 관련 출혈성 방광염, 및 JC 바이러스 관련 진행성 다발성 백질뇌증으로부터 선택되는 병태를 가지고 있거나 가질 위험이 있다.
일부 구현예에서, 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 또는 20% 또는 그 이상의 혈청, 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 순환 농도가 감염된 장기로 침투한다. 일부 구현예에서, 감염된 장기는 방광 또는 신장이다. 일부 구현예에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 평균 제거율은 약 0.0760-0.0996 ㎖/일/㎏이다. 일부 구현예에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 평균 분포 부피는 약 49.8-81.9 ㎖/㎏이다. 일부 구현예에서, 10-30 ㎎/㎏ 투여량은 시험관내 또는 생체외 바이러스 검정에서 측정될 때, BK 또는 JC 폴리오마바이러스에 대해 대상체의 혈청에 의해 최적의 중화 활성(IC50)을 제공한다.
일부 구현예에서, 투여 요법 또는 방법은 대상체에서 BK 또는 JC 바이러스혈증 및/또는 바이러스뇨증을 대조군 또는 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로 치료하기 전 대비, 선택적으로 약 또는 적어도 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100%, 200%, 300%, 400%, 500%, 1000%, 2000%, 3000%, 4000%, 또는 5000% 또는 그 이상 감소시킨다.
일부 구현예에서, 투여 요법 또는 방법은 대상체에서 하나 이상의 BK 또는 JC 바이러스 관련 징후, 선택적으로 흐릿한 시야 또는 기타 시력 변화, 갈색 또는 붉은색 소변, 배뇨 중 통증, 신장 기능 저하, 배뇨 곤란, 기침, 감기, 호흡 곤란, 열, 근육통, 근육 약화, 및/또는 발작, 선택적으로 좁아진 요관, 또는 간질성 신염과 같은 신장 염증으로부터 선택되는 하나 이상의 징후를 감소 또는 개선시킨다. 일부 구현예에서, 투여 요법 또는 방법은 히스티딘, 당류 선택적으로 수크로스, 및 폴리올 선택적으로 폴리소르베이트를 포함하는 약학 조성물 내의 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 투여하는 것을 포함한다.
다음을 포함하는 약학 조성물 또한 포함된다:
약 10-30 ㎎/㎏의 투여량으로 비경구 투여용으로 제형화되고, 각각 서열번호 6-8의 상보적 결정 영역(CDR) VHCDR1, VHCDR2, 및 VHCDR3 서열을 포함하는 중쇄 가변(VH), 및 각각 서열번호 9-11의 VLCDR1, VLCDR2, 및 VLCDR3 서열을 포함하는 경쇄 가변(VL) 영역을 포함하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편; 및
히스티딘, 당류 선택적으로 수크로스, 및 폴리올 선택적으로 폴리소르베이트를 포함하는 약학적으로 허용가능한 담체.
일부 구현예에서, VH 영역은 서열번호 12와 적어도 80, 85, 90, 95, 97, 98, 99, 또는 100% 동일한 서열을 포함하고, 선택적으로 VH 서열은 V5Q, G9P, T10G, N30S, N30K, 및 N30Q 중 하나 이상으로부터 선택적으로 선택되는, 프레임워크 영역에서 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 변경을 가지고; 및
VL 영역은 서열번호 13과 적어도 80, 85, 90, 95, 97, 98, 99, 또는 100% 동일한 서열을 포함하고, 선택적으로 VL 서열은 프레임워크 영역에서 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 변경을 갖는다.
일부 구현예에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 약 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 또는 30 ㎎/㎏의 투여량으로 비경구 투여용으로 제형화된다. 특정 조성물은 정맥내 투여용으로 제형화된다. 일부 조성물은 피하 투여용으로 제형화된다.
일부 구현예는 이를 필요로 하는 인간 대상체에서 BK 또는 JC 폴리오마바이러스 감염을 치료하는 데 사용하기 위한 본 명세서에 기재된 약학 조성물을 포함한다. 일부 구현예에서, 폴리오마바이러스 감염은 유전자형 I, II, III, 및 IV 중 하나 이상으로부터 선택되는 BK 바이러스를 포함한다. 일부 구현예에서, 폴리오마바이러스 감염은 JC 바이러스를 포함한다. 일부 구현예에서, 대상체는 면역 약화된 것이다. 일부 구현예에서, 대상체는 이식 절차, 선택적으로 장기 이식 또는 세포 기반 이식 절차를 진행할 예정이거나, 진행하고 있거나, 진행한 것이다. 일부 구현예에서, 이식 절차는 신장 이식 및 조혈 세포 이식(HCT)으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 대상체는 BK 바이러스 관련 신병증, BK 바이러스 관련 출혈성 방광염, 및 JC 바이러스 관련 진행성 다발성 백질뇌증으로부터 선택되는 병태를 가지고 있거나 가질 위험이 있다.
도 1은 정맥내 또는 피하 투여 후 MAU868에 대한 노출 시간 경과를 보여준다.
도 2는 환자의 혈청 농도 대비 환자 혈청으로부터의 MAU868의 생체외 혈청 중화 활성을 보여준다. BKVEC50 = 생체외 감염을 50%만큼 중화시키는 데 필요한 혈청의 부피.
도 2는 환자의 혈청 농도 대비 환자 혈청으로부터의 MAU868의 생체외 혈청 중화 활성을 보여준다. BKVEC50 = 생체외 감염을 50%만큼 중화시키는 데 필요한 혈청의 부피.
달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 본 개시내용이 속하는 기술분야의 통상의 기술자가 일반적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다. 임의의 방법, 물질, 조성물, 시약, 세포, 본 명세서에 기재된 것과 유사하거나 등가 유사 또는 등가의 것이 본 개시내용의 주제의 실시 또는 시험에 사용될 수 있으나, 바람직한 방법 및 물질이 기재되어 있다. 본 명세서에 인용된 특허 및 특허 출원을 비제한적으로 포함하는 모든 간행물 및 참조문헌은 각각의 개별 간행물 또는 참조문헌이 충분히 제시된 바와 같이 본 명세서에 참조로서 포함되는 것으로 구체적으로 및 개별적으로 표시된 것처럼 그의 전문이 참조로서 본 명세서에 포함된다. 본 출원이 우선권을 주장하는 임의의 특허 출원도 간행물 및 참조문헌에 대해 위에서 설명한 방식으로 그의 전문이 본 명세서에 참조로서 포함된다.
재조합 DNA, 올리고뉴클레오티드 합성, 및 조직 배양 및 형질전환(예로, 전기천공법, 리포펙션)을 위해 표준 기술이 사용될 수 있다. 효소 반응 및 정제 기술은 제조자의 사양에 따라 또는 본 기술분야에서 일반적으로 달성된 바와 같이 또는 본 명세서에 기재된 바와 같이 수행될 수 있다. 이들 및 관련 기술 및 절차는 일반적으로 본 기술분야에 잘 알려진 통상적인 방법에 따라 그리고 본 명세서 전체에 걸쳐 인용되고 논의되는 다양한 일반적이고 더 구체적인 참조문헌에 기재된 바와 같이 수행될 수 있다. 특정 정의가 제공되지 않는 한, 본 명세서에 기재된 분자 생물학, 분석 화학, 합성 유기 화학, 및 의약 및 약학 화학과 관련하여 사용되는 명명법, 및 이것의 실험실 절차 및 기술은 본 기술분야에 잘 알려져 있고 일반적으로 사용되는 것들이다. 표준 기술은 재조합 기술, 분자 생물학, 미생물학, 화학 합성, 화학 분석, 약학 제조, 제형물, 및 전달, 및 환자 치료에 사용될 수 있다.
본 개시내용의 목적을 위해, 다음 용어는 아래에 정의된다.
관사 "한" 및 "하나"는 본 명세서에서 관사의 문법적 대상 중 하나 또는 둘 이상(즉, 적어도 하나)을 지칭하는 데 사용된다. 예로서, "한 요소"는 "하나의 요소", "하나 이상의 요소" 및/또는 "적어도 하나의 요소"를 포함한다.
"약"은 기준 양, 수준, 값, 숫자, 빈도, 백분율, 치수, 크기, 함량, 중량 또는 길이에 대해 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1%만큼 변하는 양, 수준, 값, 숫자, 빈도, 백분율, 치수, 크기, 함량, 중량 또는 길이를 의미한다.
용어 "항원"은 항체와 같은 선택적 결합제에 의해 결합될 수 있고, 추가로 그 항원의 에피토프에 결합할 수 있는 항체를 생성하기 위해 동물에서 사용될 수 있는 분자 또는 분자의 일부를 지칭한다. 항원은 하나 이상의 에피토프를 가질 수 있다. 본 명세서에서 사용될 때, 용어 "항원"은 적절한 조건 하에서 물질에 대한 면역 반응을 유도하고 면역 반응의 생성물과 반응할 수 있는 물질을 포함한다. 예를 들어, 항원은 항체(체액성 면역 반응) 또는 감작된 T-림프구(T 헬퍼 또는 세포 매개 면역 반응) 또는 둘 다에 의해 인식될 수 있다. 항원은 독소 및 외래 단백질과 같은 가용성 물질이거나, 박테리아 및 조직 세포와 같은 미립자일 수 있다; 그러나, 항원 결정인자(에피토프)로 알려진 단백질 또는 다당류 분자 중 일부만이 항체 또는 림프구의 특정 수용체와 결합한다. 보다 광범위하게, "항원"이라는 용어는 물질이 면역원성인지 여부에 관계없이, 항체가 결합하거나, 또는 항체가 요구되는 임의의 물질을 포함한다. 이러한 항원의 경우, 임의의 면역 반응과 무관하게 재조합 방법에 의해 항체를 확인될 수 있다.
"길항제"는 다른 제제 또는 분자의 생리학적 작용을 방해하거나 다르게는 감소시키는 생물학적 구조 또는 화학 제제를 지칭한다. 일부 경우에, 길항제는 다른 제제 또는 분자에 특이적으로 결합한다. 전체 및 부분 길항제가 포함된다.
"작용제"는 다른 제제 또는 분자의 생리학적 작용을 증가시키거나 향상시키는 생물학적 구조 또는 화학 제제를 지칭한다. 일부 경우에, 작용제는 다른 제제 또는 분자에 특이적으로 결합한다. 전체 및 부분 작용제가 포함된다.
본 명세서에서 사용될 때, 용어 "아미노산"은 천연 발생 및 비천연 발생 아미노산 뿐만 아니라 아미노산 유사체 및 모방체를 의미하는 것으로 의도된다. 천연 발생 아미노산은 단백질 생합성 동안 이용되는 20 (L)-아미노산 뿐만 아니라 4-히드록시프롤린, 히드록시라이신, 데스모신, 이소데스모신, 호모시스테인, 시트룰린 및 오르니틴과 같은 다른 것을 포함한다. 비천연 발생 아미노산은, 예를 들어, 본 기술분야의 기술자에게 공지된 (D)-아미노산, 노르류신, 노르발린, p-플루오로페닐알라닌, 에티오닌 등을 포함한다. 아미노산 유사체는 천연 및 비천연 발생 아미노산의 변형된 형태를 포함한다. 이러한 변형은 예를 들어 아미노산의 화학 그룹 및 모이어티의 치환 또는 교체 또는 아미노산의 유도체화에 의한 것을 포함할 수 있다. 아미노산 모방체는 예를 들어 기준 아미노산의 전하 및 전하 간격 특성과 같은 기능적으로 유사한 특성을 나타내는 유기 구조를 포함한다. 예를 들어, 아르기닌(Arg 또는 R)을 모방한 유기 구조는 유사한 분자 공간에 위치하면서 자연 발생 Arg 아미노산 측쇄의 e-아미노 그룹과 동일한 정도의 이동성을 갖는 양전하 모이어티를 가질 것이다. 모방체는 또한 아미노산 또는 아미노산 작용기의 최적 간격 및 전하 상호작용을 유지하기 위해 제한된 구조를 포함한다. 본 기술분야의 기술자는 어떤 구조가 기능적으로 등가인 아미노산 유사체 및 아미노산 모방체를 구성하는지 알고 있거나 결정할 수 있다.
본 명세서에서 사용될 때, 용어 "항체"는 온전한 다클론 또는 단일클론 항체뿐만 아니라 그의 단편(예컨대 dAb, Fab, Fab', F(ab')2, Fv), 단일 쇄(ScFv), 그의 합성 변이체, 자연 발생 변이체, 요구되는 특이도의 항원 결합 단편을 가진 항체 부분을 포함하는 융합 단백질, 인간화 항체, 키메라 항체, 및 요구되는 특이도의 항원 결합 부위 또는 단편(에피토프 인식 부위)을 포함하는 면역글로불린 분자의 임의의 다른 변형된 구성을 포함한다. 항체 (및 이의 항원 결합 단편)의 특정 특징 및 특성은 본 명세서에서 더 상세히 설명된다.
항체 또는 항원 결합 단편은 본질적으로 임의의 유형의 것일 수 있다. 본 기술분야에 잘 알려진 바와 같이, 항체는 면역글로불린 분자의 가변 영역에 위치한, 적어도 하나의 에피토프 인식 부위를 통해, 면역 체크포인트 분자와 같은 표적에 특이적으로 결합할 수 있는 면역글로불린 분자이다.
본 명세서에서 사용될 때 용어 "항원 결합 단편"은 관심 항원에 결합하는 면역글로불린 중쇄 및/또는 경쇄의 적어도 하나의 CDR을 함유하는 폴리펩티드 단편을 지칭한다. 이와 관련하여, 본 명세서에 기재된 항체의 항원 결합 단편은 표적 분자에 결합하는 항체로부터의 VH 및 VL 서열의 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개 모든 CDR을 포함할 수 있다.
항체 및 이의 항원 결합 단편의 결합 특성은 본 기술분야에 잘 알려진 방법을 이용하여 정량화될 수 있다(Davies et al., Annual Rev. Biochem. 59:439-473, 1990 참조). 일부 구현예에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 약 ≤10-7 M 내지 약 10-8 M 범위이거나 대략 그 수치인 평형 해리 상수로, 표적 분자, 예로, VP1 단백질 또는 이의 에피토프 또는 이의 복합체에 특이적으로 결합한다. 일부 구현예에서, 평형 해리 상수는 약 ≤10-9 M 내지 약 ≤10-10 M 범위이거나 대략 그 수치이다. 특정 예시적 구현예에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 (이것이 특이적으로 결합하는) 표적 분자에 대해 약, 적어도 약 0.01, 0.05, 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 40, 또는 50 nM, 또는 대략 그 이하의 친화도(Kd 또는 EC50)를 갖는다.
항체와 같은 분자는, 대체 세포 또는 물질, 또는 에피토프와의 반응 또는 결합보다 특정 세포, 물질, 또는 특정 에피토프와 더 자주, 더 빠르게, 더 긴 기간으로 및/또는 더 큰 친화도로 반응하거나 결합하는 경우 "특이적 결합" 또는 "우선적 결합"을 나타낸다고 한다. 항체는 이것이 다른 물질 또는 에피토프에 결합하는 것보다, 예를 들어 통계적으로 유의한 양으로, 더 큰 친화도, 결합도(avidity)로, 더 쉽게, 및/또는 더 긴 기간으로 결합하는 경우 표적 분자 또는 에피토프에 "특이적으로 결합"하거나 "우선적으로 결합"한다. 일반적으로, 특이적 결합을 나타내는 분자의 쌍 중 한 구성원은 특이적으로 결합하는 그의 표면 상의 영역, 또는 공동을 가지며, 이에 따라 분자의 쌍의 다른 구성원의 특정 공간 및/또는 극성 조직에 상보적이다. 따라서, 쌍의 구성원은 서로 특이적으로 결합하는 특성이 있다. 예를 들어, 특정 에피토프에 특이적으로 또는 우선적으로 결합하는 항체는 이것이 다른 에피토프에 결합하는 것보다 더 큰 친화도, 결합도로, 더 쉽게, 및/또는 더 긴 기간으로 특정 에피토프에 결합하는 항체이다. 예를 들어, 제1 표적에 특이적으로 또는 우선적으로 결합하는 항체 (또는 모이어티 또는 에피토프)는 제2 표적에 특이적으로 또는 우선적으로 결합할 수 있거나 결합하지 않을 수 있다는 것도 이 정의를 해석함으로써 이해된다. 이 용어는 예를 들어 다수의 항원에 의해 운반되는 특정 에피토프에 항체가 특이적인 경우에도 적용될 수 있고, 이 경우 에피토프를 운반하는 다양한 항원에 항원 결합 단편 또는 도메인을 운반하는 특정 결합 구성원이 결합할 수 있을 것이고; 예를 들어, 이것은 공통 에피토프를 공유하는 여러 종으로부터의 표적 항원의 여러가지 상이한 형태에 교차 반응할 수 있다.
면역학적 결합은 일반적으로 예를 들어 예시로서 비제한적으로 정전기성, 이온성, 친수성 및/또는 또는 소수성 인력 또는 반발력, 입체적 힘, 수소 결합, 반 데르 발스 힘, 및 기타 상호작용의 결과로서, 면역글로불린 분자 및 상기 면역글로불린이 특이적인 항원 사이에 발생하는 비공유 상호작용 유형을 지칭한다. 면역학적 결합 상호작용의 강도, 또는 친화도는 상호작용의 해리 상수(Kd)의 측면에서 표현될 수 있고, 여기서 더 작은 Kd는 더 큰 친화도를 나타낸다. 선택된 폴리펩티드의 면역학적 결합 특성은 본 기술분야에 잘 알려진 방법을 이용하여 정량화될 수 있다. 이러한 방법 중 하나는 항원 결합 부위/항원 복합체 형성 및 해리의 속도를 측정하는 것을 수반하며, 여기서 이러한 속도는 복합체 파트너의 농도, 상호작용의 친화도, 및 양 방향의 속도에 동일하게 영향을 미치는 기하학적 매개변수에 따라 달라진다. 따라서, "온 속도 상수"(Kon) 및 "오프 속도 상수"(Koff)는 둘 다 농도 및 결합 및 해리의 실제 속도의 계산에 의해 결정될 수 있다. Koff/Kon 비율은 친화도와 관계없는 모든 매개변수를 소거할 수 있으므로, 해리 상수 Kd와 동일하다. 본 명세서에서 사용될 때, 용어 "친화도"는 2개의 제제의 가역적 결합에 대한 평형 상수를 포함하고 Kd 또는 EC50으로 표현된다. 에피토프에 대한 항체의 친화도와 같이 리간드에 대한 결합 단백질의 친화도는, 예를 들어, 약 100 나노몰(nM) 내지 약 0.1 nM, 약 100 nM 내지 약 1 피코몰(pM), 또는 약 100 nM 내지 약 1 펨토몰(fM)일 수 있다. 본 명세서에서 사용될 때, 용어 "결합도"는 희석 후 해리에 대한 2개 이상의 제제의 복합체의 저항성을 지칭한다. 일부 구현예에서, 친화도는 최대 유효 농도의 절반(EC50)이라는 용어로 표현되고, 이것은 본 명세서에 개시된 항체와 같은 제제의 농도를 지칭하며, 이것은 지정된 노출 시간 후 기준선과 최대값 사이의 중간 반응을 유도한다. EC50은 일반적으로 항체의 효능을 측정하는 데 사용된다.
항체는 본 기술분야의 기술자에게 공지된 임의의 다양한 기술에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Harlow and Lane, Antibodies: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory, 1988]을 참조한다. 관심 있는 폴리펩티드에 특이적인 단일클론 항체는 예를 들어 문헌 [Kohler and Milstein, Eur. J. Immunol. 6:511-519, 1976], 및 이를 개선한 기술을 이용하여 제조될 수 있다. 인간 항체를 발현하기 위해 마우스와 같은 트랜스제닉 동물을 이용하는 방법도 포함된다. 예를 들어, 문헌 [Neuberger et al., Nature Biotechnology 14:826, 1996; Lonberg et al., Handbook of Experimental Pharmacology 113:49-101, 1994; 및 Lonberg et al., Internal Review of Immunology 13:65-93, 1995]을 참조한다. 특정 예는 REGENEREX®에 의한 VELOCIMMUNE® 플랫폼을 포함한다(예를 들어, 미국 특허 제6,596,541호 참조).
항체는 파지 디스플레이 또는 효모 디스플레이 라이브러리의 사용에 의해 생성되거나 식별될 수도 있다(예를 들어, 미국 특허 제7,244,592호; Chao et al., Nature Protocols. 1:755-768, 2006 참조). 이용가능한 라이브러리의 비제한적 예는 인간 항체 레퍼토리의 구조적 다양성이 7개의 중쇄 및 7개의 경쇄 가변 영역 유전자로 표현된, 인간 조합 항체 라이브러리(HuCAL)와 같은, 클론 또는 합성 라이브러리를 포함한다. 이러한 유전자의 조합은 마스터 라이브러리에서 49개의 프레임워크를 생성한다. 이러한 프레임워크에 고도로 가변적인 유전자 카세트(CDR = 상보성 결정 영역)를 중첩함으로써, 방대한 인간 항체 레퍼토리가 재현될 수 있다. 경쇄 가변 영역을 인코딩하는 인간 기증자 공급 단편, 중쇄 CDR-3, 중쇄 CDR-1에서 다양성을 인코딩하는 합성 DNA, 및 중쇄 CDR-2에서 다양성을 인코딩하는 합성 DNA로 설계된 인간 라이브러리도 포함된다. 사용하기에 적합한 다른 라이브러리는 본 기술분야의 기술자에게 명백할 것이다.
특정 구현예에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 항체 및 이의 항원 결합 단편은 CDR에 대한 지지를 제공하면서 서로에 대한 CDR의 공간적 관계를 정의하는 중쇄 및 경쇄 프레임워크 영역(FR) 세트 사이에 각각 개재된, 중쇄 및 경쇄 CDR 세트를 포함한다. 본 명세서에서 사용될 때, 용어 "CDR 세트"는 중쇄 또는 경쇄 V 영역의 3개의 초가변 영역을 지칭한다. 중쇄 또는 경쇄의 N-말단에서 시작하여 이들 영역은 각각 "CDR1", "CDR2" 및 "CDR3"으로 표시된다. 따라서, 항원 결합 부위는 중쇄 및 경쇄 V 영역 각각으로부터의 CDR 세트를 포함하는, 6개의 CDR을 포함한다. 단일 CDR(예로, CDR1, CDR2 또는 CDR3)을 포함하는 폴리펩티드는 본 명세서에서 "분자 인식 단위"로 지칭된다. 다수의 항원-항체 복합체의 결정학적 분석은 CDR의 아미노산 잔기는 결합된 항원과 광범위한 접촉을 형성함을 입증하였고, 여기서 가장 광범위한 항원 접촉은 중쇄 CDR3과 이루어진다. 따라서, 분자 인식 단위는 항원 결합 부위의 특이성을 일차적으로 담당한다.
본 명세서에서 사용될 때, 용어 "FR 세트"는 중쇄 또는 경쇄 V 영역의 CDR 세트의 CDR 틀을 만드는 4개의 옆에 있는 아미노산 서열들을 지칭한다. 일부 FR 잔기는 결합된 항원과 접촉할 수 있다; 그러나, FR은 주로 V 영역을 항원 결합 부위, 특히 CDR에 바로 인접한 FR 잔기 내로 접어넣는 역할을 한다. FR 내에서, 특정 아미노 잔기와 특정 구조적 특징이 매우 잘 보존된다. 이와 관련하여, V 영역 서열 전체는 약 90개 아미노산 잔기의 내부 디설파이드 루프를 함유한다. V 영역이 결합 부위 내로 접히면, CDR은 항원 결합 표면을 형성하는 돌출된 루프 모티프로 표시된다. 정확한 CDR 아미노산 서열에 관계없이 - 특정 "표준" 구조로의 CDR 루프의 접힌 모양에 영향을 미치는 FR의 보존된 구조적 영역이 있다는 것은 일반적으로 인정된다. 또한, 특정 FR 잔기는 항체 중쇄 및 경쇄의 상호작용을 안정화시키는 비공유적 도메인간 접촉에 참여하는 것으로 알려져 있다.
면역글로불린 가변 도메인의 구조 및 위치는 문헌 [Kabat, E. A. et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest. 4th Edition. US Department of Health and Human Services. 1987], 및 그의 업데이트 사항을 참조하여 결정할 수 있다.
또한 단일클론 항체가 에피토프의 선택적 결합에 관여하는 아미노산(천연 발생 및 비천연 발생)으로 구성된 동종 항체 개체군을 나타내는, "단일클론" 항체가 포함된다. 단일클론 항체는 단일 에피토프에 대해 매우 특이적이고 이것을 지향한다. 용어 "단일클론 항체"는 온전한 단일클론 항체 및 전장 단일클론 항체뿐만 아니라 이의 단편(예컨대 Fab, Fab', F(ab')2, Fv), 단일 쇄(ScFv), 이의 변이체, 항원 결합 부분을 포함하는 융합 단백질, 인간화 단일클론 항체, 키메라 단일클론 항체, 및 요구되는 특이도와 에피토프에 결합하는 능력의 항원 결합 단편(에피토프 인식 부위)을 포함하는 면역글로불린 분자의 임의의 다른 변형된 구성을 포함한다. 항체의 공급원 또는 그것이 만들어지는 방식(예로, 하이브리도마, 파지 선택, 재조합 발현, 트랜스제닉 동물)과 관련하여 제한하려는 것은 아니다. 이 용어는 전체 면역글로불린 뿐만 아니라 위에서 "항체"의 정의에서 설명한 단편 등을 포함한다.
단백질분해 효소 파파인은 우선적으로 IgG 분자를 절단하여 여러 단편을 생성하는데, 그 중 2개(F(ab) 단편)는 각각 온전한 항원 결합 부위를 포함한 공유적 이종이량체를 포함한다. 효소 펩신은 IgG 분자를 절단하여 항원 결합 부위를 둘 다 포함한 F(ab')2 단편을 포함해, 여러가지 단편을 제공할 수 있다. 특정 구현예에 따라 사용하기 위한 Fv 단편은 IgM, 및 드물게는 IgG 또는 IgA 면역글로불린 분자의 우선적 단백질분해 절단에 의해 생성될 수 있다. 그러나, Fv 단편은 본 기술분야에 공지된 재조합 기술을 이용하여 보다 일반적으로 유래된다. Fv 단편은 천연 항체 분자의 항원 인식 및 결합 능력의 대부분을 보유하는 항원 결합 부위를 포함한 비공유 VH::VL 이종이량체를 포함한다. 문헌 [Inbar et al., PNAS USA. 69:2659-2662, 1972; Hochman et al., Biochem. 15:2706-2710, 1976; 및 Ehrlich et al., Biochem. 19:4091-4096, 1980]을 참조한다.
특정 구현예에서, 단일 쇄 Fv(scFV) 항체가 고려된다. 예를 들어, 카파 바디(Ill et al., Prot. Eng. 10:949-57, 1997); 미니바디(Martin et al., EMBO J 13:5305-9, 1994); 디아바디(Holliger et al., PNAS 90: 6444-8, 1993); 또는 야누신(Traunecker et al., EMBO J 10: 3655-59, 1991; and Traunecker et al., Int. J. Cancer Suppl. 7:51-52, 1992)은 요구되는 특이도를 가진 항체를 선택하는 것과 관련하여 본 출원의 교시에 따른 표준 분자 생물학 기술을 이용하여 제조될 수 있다.
단일 쇄 Fv(scFv) 폴리펩티드는 펩티드-인코딩 링커에 의해 연결된 VH- 및 VL-인코딩 유전자를 포함하는 유전자 융합으로부터 발현된 공유적으로 연결된 VH::VL 이종이량체이다. Huston et al. (PNAS USA. 85(16):5879-5883, 1988). 자연적으로 응집되지만 - 화학적으로 분리되는 - 경쇄 및 중쇄 폴리펩티드 쇄를 항체 V 영역으로부터 scFv 분자로 변환시키기 위한 화학적 구조를 확인하기 위한 많은 방법이 기술되었으며, scFv 분자는 항원 결합 부위의 구조와 실질적으로 유사한 3차원 구조로 접힐 것이다. 예를 들어, Huston et al.의 미국 특허 제5,091,513호 및 제5,132,405호; 및 Ladner et al.의 미국 특허 제4,946,778호를 참조한다.
특정 구현예에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 인간화된다. 이들 구현예는 비인간 종으로부터의 면역글로불린으로부터 유래된 항원 결합 부위 및 인간 면역글로불린의 구조 및/또는 서열에 기초한 분자의 나머지 면역글로불린 구조를 갖는, 재조합 기술을 이용하여 일반적으로 제조되는, 키메라 분자를 지칭한다. 항원 결합 부위는 불변 도메인에 융합된 완전한 가변 도메인 또는 가변 도메인의 적절한 프레임워크 영역에 그래프팅된 CDR을 오직 포함할 수 있다. 에피토프 결합 부위는 야생형이거나 하나 이상의 아미노산 치환에 의해 변형될 수 있다. 이것은 인간 개체에서 면역원으로서의 불변 영역은 제거되지만, 외부 가변 영역에 대한 면역 반응의 가능성은 남아있다(LoBuglio et al., PNAS USA 86:4220-4224, 1989; Queen et al., PNAS USA. 86:10029-10033, 1988; Riechmann et al., Nature. 332:323-327, 1988). 항체의 인간화를 위한 예시적 방법은 미국 특허 제7,462,697호에 기재된 방법을 포함한다.
또 다른 접근법은 인간 유래 불변 영역을 제공하는 것뿐만 아니라 가변 영역을 변형하여 가능한 한 인간 형태에 가깝게 재구성하는 데 중점을 둔다. 중쇄 및 경쇄 둘 다의 가변 영역은 문제의 에피토프에 대한 반응에 따라 달라지고 결합 능력을 결정하는 3개의 상보성 결정 영역(CDR)을 함유하고, 이것은 주어진 종에서 비교적 보존되어 있고 CDR에 대한 스캐폴딩을 제공하는 것으로 추정되는 4개의 프레임워크 영역(FR)의 사이에 있는 것으로 알려져 있다. 특정 에피토프에 대해 비인간 항체가 제조될 때, 변형될 인간 항체에 존재하는 FR 상에 비인간 항체로부터 유래된 CDR을 그래프팅함으로써 가변 영역이 "재구성" 또는 "인간화"될 수 있다. 다양한 항체에 대한 이러한 접근법의 적용은 문헌 [Sato et al., Cancer Res. 53:851-856, 1993; Riechmann et al., Nature 332:323-327, 1988; Verhoeyen et al., Science 239:1534-1536, 1988; Kettleborough et al., Protein Engineering. 4:773-3783, 1991; Maeda et al., Human Antibodies Hybridoma 2:124-134, 1991; Gorman et al., PNAS USA. 88:4181-4185, 1991; Tempest et al., Bio/Technology 9:266-271, 1991; Co et al., PNAS USA. 88:2869-2873, 1991; Carter et al., PNAS USA. 89:4285-4289, 1992; 및 Co et al., J Immunol. 148:1149-1154, 1992]에 의해 보고되었다. 일부 구현예에서, 인간화 항체는 모든 CDR 서열(예로, 마우스 항체로부터의 모든 6개의 CDR을 함유하는 인간화 마우스 항체)을 보존한다. 다른 구현예에서, 인간화 항체는 본래의 항체에 대해 변경된 하나 이상의 CDR(1, 2, 3, 4, 5, 6개)을 가지며, 이것은 본래의 항체로부터의 하나 이상의 CDR에서 "유래된" 하나 이상의 CDR로도 지칭된다.
특정 구현예에서, 항체는 "키메라" 항체이다. 이와 관련하여, 키메라 항체는 상이한 항체의 이종 Fc 부분에 작동가능하게 연결되거나 달리 융합된 항체의 항원 결합 단편으로 구성된다. 특정 구현예에서, Fc 도메인 또는 이종 Fc 도메인은 인간 기원의 것이다. 특정 구현예에서, Fc 도메인 또는 이종 Fc 도메인은 마우스 기원의 것이다. 다른 구현예에서, 이종 Fc 도메인은 IgA(하위부류 IgA1 및 IgA2를 포함함), IgD, IgE, IgG(하위부류 IgG1, IgG2, IgG3, 및 IgG4를 포함함), 및 IgM을 포함하는, 모 항체와 상이한 Ig 부류로부터 유래될 수 있다. 추가 구현예에서, 이종 Fc 도메인은 하나 이상의 상이한 Ig 부류로부터의 CH2 및 CH3 도메인으로 구성될 수 있다. 인간화 항체와 관련하여 위에서 언급한 바와 같이, 키메라 항체의 항원 결합 단편은 본 명세서에 기재된 항체의 CDR 중 오직 하나 이상(예로, 본 명세서에 기재된 항체의 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 CDR)을 포함할 수 있거나, 또는 전체 가변 도메인(VL, VH 또는 둘 다)을 포함할 수 있다.
본 명세서에 사용될 때, 질환, 또는 부작용이 발생할 "위험이 있는" 대상체는 검출가능한 질환, 또는 질환의 징후를 갖거나 갖지 않을 수 있으며, 본 명세서에 기재된 치료 방법 전에 검출가능한 질환 또는 질환의 징후를 나타내거나 나타내지 않을 수 있다. "위험이 있는"은 대상체가 하나 이상의 위험 요인을 가지고 있음을 의미하며, 이는 본 명세서에 기재되고 본 기술분야에 공지된 바와 같이, 질환의 발생과 상관관계가 있는 측정가능한 매개변수이다. 이러한 위험 요인들 중 하나 이상을 갖는 대상체는 이러한 위험 요인(들) 중 하나 이상이 없는 대상체보다 질환, 또는 부작용이 발생할 가능성이 더 높다.
"생체적합성"은 일반적으로 세포 또는 대상체의 생물학적 기능에 해롭지 않고 알레르기 및 질환 병태를 포함하여 임의의 수준의 허용할 수 없는 독성을 유발하지 않을 물질 또는 화합물을 지칭한다.
용어 "결합"은 염 브릿지 및 물 브릿지와 같은 상호작용을 포함하여, 예로, 공유적, 정전기성, 소수성, 및 이온성 및/또는 수소 결합 상호작용으로 인한, 두 분자 사이의 직접적인 회합을 지칭한다.
용어 "생체이용률"은 환자에게 투여된 제제(예로, 항체)의 주어진 양의 전신 이용가능성(예로, 혈액/혈장 수준)을 지칭한다. 생체이용률은 투여된 투여 형태로부터 일반적인 순환에 도달하는 제제의 시간(속도) 및 총량(정도) 모두의 측정을 나타내는 절대적인 용어이다.
본 개시내용 전반에 걸쳐, 문맥이 달리 요구하지 않는 한, 단어 "포함하다", "포함하고" 및 "포함하는"은 명시된 단계 또는 요소 또는 단계 또는 요소의 그룹을 포함하고 임의의 다른 단계 또는 요소 또는 단계 또는 요소의 그룹을 배제하지 않음을 의미하는 것으로 이해될 것이다.
"구성되는"은 "구성되는"이라는 구절 뒤에 오는 것은 어떤 것이든 포함하고, 이에 제한됨을 의미한다. 따라서 "구성되는"이라는 구절은 나열된 요소가 필수적이거나 의무적이며, 다른 요소는 존재하지 아니함을 나타낸다. "본질적으로 구성되는"은 구절 뒤에 나열된 임의의 요소를 포함하고, 나열된 요소에 대해 본 개시내용에 명시된 활동 또는 조치를 방해하지 않거나 이에 기여하는 다른 요소로 제한됨을 의미한다. 따라서 "본질적으로 구성되는"이라는 구절은 나열된 요소는 필수적이거나 의무적이지만 다른 요소는 선택사항이며 나열된 요소의 활동 또는 조치에 실질적으로 영향을 미치는지 여부에 따라 존재할 수도 있고 존재하지 않을 수도 있음을 의미한다.
항체와 관련하여 용어 "이펙터 기능"은 예로 고전적 보체 경로의 활성화를 포함하거나, 또는 Fc 수용체의 결합을 통해, 면역 체계의 다른 팔과 결합하는 항체의 능력을 지칭한다. 보체 의존성 경로는 주로 클러스터된 항체 Fc 도메인이 있는 C1 복합체와 C1q의 상호작용에 의해 구동된다. 항체 의존성 세포의 세포독성(ADCC)은 그 자체가 표적 세포에 결합되는 IgG의 Fc 영역에 결합한 이펙터 세포(자연 살해 세포, 대식세포, 단핵구 및 호산구) 표면의 Fc 수용체(FcR)의 상호작용에 의해 주로 구동된다. Fc 수용체(FcR)는 항체 매개(체액성) 면역 반응을 세포 이펙터 기능에 연결하는 주요 면역 조절 수용체이다. FcγR(IgG), FcεRI(IgE), FcαRI(IgA), FcμR(IgM) 및 FcδR(IgD)을 포함한 모든 부류의 면역글로불린에 대한 수용체가 확인되었다. 백혈구에서 발견되는 인간 IgG에 대한 수용체에는 적어도 세 가지 부류가 있다: CD64 (FcγRI), CD32 (FcγRIIa, FcγRIIb 및 FcγRIIc) 및 CD16 (FcγRIIIa 및 FcγRIIIb). FcγRI는 높은 친화도 수용체(나노몰 범위 KD)로 분류되는 반면, FcγRII 및 FcγRIII은 낮은 또는 중간의 친화도(마이크로몰 범위 KD)이다. Fc가 결합하면 표적 세포의 파괴를 매개하는 용해 효소, 퍼포린, 그랜자임 및 종양 괴사 인자와 같은 다양한 물질의 분비를 초래하는 신호전달 경로가 촉발된다. ADCC 이펙터 기능의 수준은 인간 IgG 하위유형에 따라 다양하다. 이는 동종이형 및 특정 FcvR에 따라 다르지만, 간단히 말해서 ADCC 이펙터 기능은 인간 IgG1 및 IgG3에 대해 "높고" IgG2 및 IgG4에 대해 "낮다".
용어 "내독소가 없는" 또는 "실질적으로 내독소가 없는"은 일반적으로 최대한으로 잡아야 미량(예로, 대상체에게 임상적으로 불리한 생리적 효과가 없는 양)의 내독소, 바람직하게는 검출할 수 없는 양의 내독소를 함유하는 조성물, 용매, 및/또는 용기에 관한 것이다. 내독소는 박테리아, 일반적으로 그람 음성 박테리아와 같은 특정 미생물과 관련된 독소이지만, 내독소는 리스테리아 모노사이토게네스와 같은 그람 양성 박테리아에서 발견될 수 있다. 가장 널리 퍼진 내독소는 다양한 그람 음성 박테리아의 외막에서 발견되는 리포폴리사카라이드(LPS) 또는 리포-올리고-사카라이드(LOS)이며, 이는 이러한 박테리아가 질환을 일으키는 능력의 주요 병원성 특징을 나타낸다. 인간의 소량의 내독소는 기타 생리학적 부작용 중에서, 발열, 혈압 강하, 및 염증 및 응고의 활성화를 유발할 수 있다.
따라서, 의약 생산 시 소량이라도 인간에게 부작용을 일으킬 수 있기 때문에 약품 및/또는 약물 용기에서 내독소의 대부분 또는 모든 흔적을 제거하는 것이 종종 바람직하다. 대부분의 내독소를 분해하려면 일반적으로 300℃를 초과하는 온도가 필요하기 때문에 발열원 제거 오븐을 이 목적으로 사용할 수 있다. 예를 들어, 주사기 또는 바이알과 같은 1차 포장재를 기준으로 250℃의 유리 온도와 30분의 유지 시간의 조합은 종종 내독소 수준에서 3 로그 감소를 달성하기에 충분하다. 예로, 본 명세서에 기재되고 본 기술분야에 공지된 바와 같은 크로마토그래피 및 여과 방법을 포함한 내독소를 제거하는 다른 방법이 고려된다.
내독소는 본 기술분야에 공지된 통상적인 기술을 이용하여 검출될 수 있다. 예를 들어, 투구 게의 혈액을 이용하는 리물루스 아모에보사이트 용해물(Limulus Amoebocyte Lysate) 검정은 내독소의 존재를 검출하기 위한 매우 민감한 검정이다. 이 시험에서, 매우 낮은 수준의 LPS는 이 반응을 증폭시키는 강력한 효소 캐스케이드로 인해 리물루스 용해물의 검출가능한 응고를 유발할 수 있다. 내독소는 효소 결합 면역흡착 검정(enzyme-linked immunosorbent assay, ELISA)으로도 정량화될 수 있다. 실질적으로 내독소가 없도록 하기 위해, 내독소 수준은 약 0.001, 0.005, 0.01, 0.02, 0.03, 0.04, 0.05, 0.06, 0.08, 0.09, 0.1, 0.5, 1.0, 1.5, 2, 2.5, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10 EU/㎎ 미만의 활성 화합물일 수 있다. 일반적으로, 1 ng 리포폴리사카라이드(LPS)는 약 1-10 EU에 해당한다.
"에피토프"는 항체의 가변 영역 결합 포켓 또는 파라토프와 결합 상호작용을 형성할 수 있는 항원 또는 다른 거대분자의 부분을 포함한다. 이러한 결합 상호작용은 CDR의 하나 이상의 아미노산 잔기와의 분자간 접촉으로 나타날 수 있다. 에피토프는 선형 펩티드 서열이거나 불연속적 아미노산 서열(즉, "구조적" 또는 "불연속적")로 구성될 수 있다. 따라서, 에피토프는 항원, 예로, VP1 폴리펩티드의 1차 구조와 관련하여 연속적이거나 불연속적일 수 있다. 결합 단백질은 하나 이상의 아미노산 서열을 인식할 수 있고; 따라서, 에피토프는 하나 이상의 구별되는 아미노산 서열을 정의할 수 있다. 특정 구현예에서, 에피토프는 본 명세서에 기재된 참조 서열 또는 표적 분자(예로, 표 V1 참조)의 약, 적어도 약 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 또는 20, 또는 대략 그 이하의 연속적 아미노산(즉, 선형 에피토프) 또는 불연속적 아미노산(즉, 구조적 에피토프)을 포함하고, 이것으로 구성되고, 본질적으로 이것으로 구성된다. 결합 단백질에 의해 인식되는 에피토프는 본 기술분야의 기술자에게 잘 알려진 펩티드 맵핑 및 서열 분석 기술에 의해 결정될 수 있다.
용어 "최대 유효 농도의 절반" 또는 "EC50"은 일부 특정 노출 시간 후 기준선과 최대값 사이의 중간 반응을 유도하는 본 명세서에 기재된 제제(예로, 항체)의 농도를 지칭하고; 따라서 차등 용량 반응 곡선의 EC50은 화합물의 최대 효과의 50%가 관찰되는 화합물의 농도를 나타낸다. EC50은 또한 생체내에서 최대 효과의 50%를 얻는 데 필요한 혈장 농도를 나타낸다. 예를 들어, 일부 경우에, EC50은 바이러스 감염이 50%만큼 중화되는 항체의 농도이다. 유사하게, "EC90"은 제제 또는 조성물의 최대 효과의 90%가 관찰되는 제제 또는 조성물의 농도를 말한다. 예를 들어, 일부 경우에, EC90은 바이러스 감염이 90%만큼 중화되는 항체의 농도이다. "EC90"은 "EC50" 및 Hill 기울기로부터 계산될 수 있거나, 본 기술분야의 일상적인 지식을 이용하여 데이터에서 직접 결정될 수 있다. 일부 구현예에서, 제제(예로, 항체)의 EC50은 약 0.01, 0.05, 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 25, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 200 또는 500 nM 미만이다. 일부 구현예에서, 제제는 약 1 nM 이하의 EC50 값을 가질 것이다.
용어 "최대 억제 농도의 절반" 또는 "IC50"은 기준선 대조군과 최대 가능한 신호 사이의 중간 신호(50%)를 유도하는 본 명세서에 기재된 제제(예로, 항체)의 농도를 지칭한다. 예를 들어, 일부 경우에, IC50은 VP1 항원 상의 이용가능한 결합 부위의 50%가 점유되는 항체의 농도이다.
항체와 같은 제제의 "반감기"는 제제가 유기체의 혈청 또는 조직에 투여될 때 약리학적, 생리학적, 또는 기타 활성에 비해, 또는 임의의 다른 정의된 시점에 비해, 이러한 활성의 절반을 잃는 데 걸리는 시간을 지칭할 수 있다. 또한 "반감기"는 제제가 유기체의 혈청 또는 조직에 투여될 때의 양 또는 농도에 비해, 또는 임의의 다른 정의된 시점에 비해, 제제의 양 또는 농도가 유기체의 혈청 또는 조직에 투여된 시작 양의 절반으로 감소하는 데 걸리는 시간을 지칭할 수 있다. 반감기는 혈청 및/또는 임의의 하나 이상의 선택된 조직에서 측정될 수 있다.
용어 "조절" 및 "변경"은 일반적으로 대조군에 비해 통계적으로 유의하거나 생리학적으로 유의한 양 또는 정도의 "증가", "향상" 또는 "자극" 뿐만 아니라 "감소" 또는 "줄어듬"을 포함한다. "증가된", "자극된" 또는 "향상된" 양은 일반적으로 "통계적으로 유의한" 양이고, 조성물이 없는 경우(예로, 제제의 부재) 또는 대조군 조성물에 의해 생성된 양의 1.1, 1.2, 1.5, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100배 또는 그 이상(예로, 500, 1000배)(모든 정수 및 그 사이의 범위, 예로, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8 등을 포함함)의 증가를 포함할 수 있다. "감소된" 또는 "줄어든" 양은 일반적으로 "통계적으로 유의한" 양이고, 조성물이 없는 경우(예로, 제제의 부재) 또는 대조군 조성물에 의해 생성된 양의 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 100% 감소(모든 정수 및 그 사이의 범위를 포함함)를 포함할 수 있다.
"중화"는 바이러스 유전자 발현의 부재에 의해 입증된 바와 같은, 숙주 세포의 바이러스 감염의 억제를 지칭한다. 어느 하나의 이론에 얽매이지 않고, 특정 항체에 의한 중화 메커니즘은 바이러스 캡시드 단백질과 세포 표면 수용체의 상호작용의 차단 또는 바이러스 게놈을 숙주 세포의 핵으로 전달하기 전 진입 및 비밀입장 과정의 임의의 단계의 중단을 포함할 수 있다.
용어 "폴리펩티드", "단백질" 및 "펩티드"는 상호교환적으로 사용되며 임의의 특정 길이에 제한되지 않는 아미노산의 중합체를 의미한다. 용어 "효소"는 폴리펩티드 또는 단백질 촉매를 포함한다. 이 용어는 신호 서열의 미리스토일화, 황산화, 글리코실화, 인산화 및 추가 또는 결실과 같은 변형을 포함한다. 용어 "폴리펩티드" 또는 "단백질"은 하나 이상의 아미노산 사슬을 의미하고, 여기서 각 사슬은 펩티드 결합에 의해 공유 결합된 아미노산을 포함하고, 상기 폴리펩티드 또는 단백질은 천연 단백질, 즉 천연 발생 및 구체적으로 비-재조합 세포, 또는 유전자 조작 또는 재조합 세포에 의해 생성된 단백질의 서열을 갖는, 비공유 및/또는 펩티드 결합에 의해 함께 공유 결합된 복수의 사슬을 포함할 수 있고, 천연 단백질의 아미노산 서열을 갖는 분자, 또는 천연 서열의 하나 이상의 아미노산의 결실, 첨가, 및/또는 치환을 갖는 분자를 포함할 수 있다. 특정 구현예에서, 폴리펩티드는 일반적으로 이종 폴리뉴클레오티드 서열 또는 달리 세포에서 발견되지 않을 폴리뉴클레오티드 서열의 조합으로 구성된, 하나 이상의 재조합 DNA 분자를 포함하는 재조합 세포에 의해 생성된, "재조합" 폴리펩티드이다.
본 명세서에 언급된 "단리된" 폴리펩티드 또는 단백질이라는 용어는 대상체 단백질이 (1) 자연에서 일반적으로 발견되는 적어도 일부의 다른 단백질이 없고, (2) 동일한 공급원으로부터의, 예로, 동일한 종으로부터의 다른 단백질이 본질적으로 없고, (3) 상이한 종으로부터의 세포에 의해 발현되고, (4) 적어도 약 50%의 폴리뉴클레오티드, 지질, 탄수화물, 또는 자연히 결합된 다른 물질로부터 분리되었고, (5) "단리된 단백질"이 자연히 결합되는 단백질의 일부와 (공유 또는 비공유 상호작용에 의해) 결합되지 않고, (6) 자연히 결합되지 않는 폴리펩티드와 (공유 또는 비공유 상호작용에 의해) 작동가능하게 결합되거나, 또는 (7) 자연히 발생하지 않음을 의미한다. 이러한 단리된 단백질은 게놈 DNA, cDNA, mRNA 또는 다른 RNA에 의해 인코딩될 수 있고, 합성 기원의 것이거나, 이들의 임의의 조합일 수 있다. 특정 구현예에서, 단리된 단백질은 그의 사용(치료, 진단, 예방, 연구 또는 기타)을 방해할 자연 환경에서 발견되는 단백질 또는 폴리펩티드 또는 기타 오염물질이 실질적으로 없다. 용어 "단리된 항체"는 상이한 항원 특이도를 갖는 다른 항체가 실질적으로 없는 항체를 포함한다. 그러나, 하나의 항원에 특이적으로 결합하는 단리된 항체는 다른 항원에 대해 교차 반응성을 가질 수 있다. 또한, 단리된 항체에는 다른 세포 물질 및/또는 화학물질이 실질적으로 없을 수 있다.
용어 "폴리뉴클레오티드" 및 "핵산"은 mRNA, RNA, cRNA, cDNA, 및 DNA를 포함한다. 이 용어는 일반적으로 리보뉴클레오티드 또는 데옥시뉴클레오티드 또는 두 가지 유형의 뉴클레오티드의 변형된 형태인, 길이가 적어도 10개 염기인, 뉴클레오티드의 중합체 형태를 지칭한다. 이 용어는 단일 및 이중 가닥 형태의 DNA를 포함한다. 용어 "단리된 DNA" 및 "단리된 폴리뉴클레오티드" 및 "단리된 핵산"은 특정 종의 전체 게놈 DNA 없이 단리된 분자를 지칭한다. 따라서, 폴리펩티드를 인코딩하는 단리된 DNA 조각은 하나 이상의 코딩 서열을 함유하지만 DNA 조각을 얻은 종의 전체 게놈 DNA로부터 실질적으로 단리되거나, 이로부터 자유롭게 정제된, DNA 조각을 지칭한다.
특정 구현예에서, 조성물 중 임의의 주어진 제제(예로, 항체)의 "순도"가 정의될 수 있다. 예를 들어, 특정 조성물은, 예를 들어 비제한적으로, 화합물을 분리, 식별, 및 정량화하기 위해 생화학 및 분석 화학에서 자주 사용되는 잘 알려진 형태의 컬럼 크로마토그래피인 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)에 의해 측정된 바와 같이, 단백질 기준 또는 중량-중량 기준으로, 그 사이의 모든 소수점 및 범위를 포함하여, 적어도 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 순수한 폴리펩티드 제제와 같은 제제를 포함할 수 있다.
용어 "참조 서열"은 일반적으로 또 다른 서열이 비교되는 핵산 코딩 서열 또는 아미노산 서열을 지칭한다. 본 명세서에 기재된 모든 폴리펩티드 및 폴리뉴클레오티드 서열은 명칭으로 기재된 것과 표 및 서열 목록에 기재된 것을 포함하여 참조 서열로 포함된다.
특정 구현예는 본 명세서에 기재된 폴리펩티드(예로, 항체)의 생물학적 활성 "변이체" 및 "단편", 및 이를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함한다. "변이체"는 참조 폴리펩티드 또는 폴리뉴클레오티드(예로, 표 및 서열 목록 참조)에 대한 하나 이상의 치환, 첨가, 결실, 및/또는 삽입을 함유한다. 변이체 폴리펩티드 또는 폴리뉴클레오티드는 본 명세서에 기재된 참조 서열에 대해 적어도 약 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 이상의 서열 동일성 또는 유사성 또는 상동성을 가지고, 참조 서열의 활성을 실질적으로 유지하는 아미노산 또는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 또한 참조 서열로 구성되거나 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150개 또는 그 이상의 아미노산 또는 뉴클레오티드의 첨가, 결실, 삽입, 또는 치환에 의해 참조 서열과 상이하면서, 그 참조 서열의 활성을 실질적으로 유지하는 서열도 포함된다. 특정 구현예에서, 첨가 또는 결실은 C-말단 및/또는 N-말단 첨가 및/또는 결실을 포함한다.
본 명세서에서 사용될 때, 용어 "서열 동일성", 또는 예를 들어 "서열이 50% 동일한"을 포함하는 것은 서열이 뉴클레오티드-대-뉴클레오티드 기준 또는 아미노산-대-아미노산 기준으로 비교 창과 동일한 정도를 지칭한다. 따라서, "서열 동일성의 백분율"은 비교 창 위에 2개의 최적으로 정렬된 서열을 비교하고, 두 서열에서 동일한 핵산 염기(예로, A, T, C, G, I) 또는 동일한 아미노산 잔기(예로, Ala, Pro, Ser, Thr, Gly, Val, Leu, Ile, Phe, Tyr, Trp, Lys, Arg, His, Asp, Glu, Asn, Gln, Cys 및 Met)가 발생하는 위치의 수를 결정하여 일치하는 위치의 수를 산출하고, 일치하는 위치의 수를 비교 창의 총 위치 수(즉, 창 크기)로 나누고, 결과에 100을 곱하여 서열 동일성의 백분율을 산출한다. 비교 창을 정렬하기 위한 서열의 최적 정렬은 알고리즘의 컴퓨터화된 구현(Wisconsin Genetics Software Package Release 7.0의 GAP, BESTFIT, FASTA, 및 TFASTA, Genetics Computer Group, 575 Science Drive Madison, Wis., USA)에 의해 수행되거나 임의의 선택된 다양한 방법에 의해 생성된 점검 및 최상의 정렬(즉, 비교 창에 대해 가장 높은 백분율의 상동성을 초래하는 것)에 의해 수행될 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Altschul et al., Nucl. Acids Res. 25:3389, 1997]에 개시된 바와 같은 프로그램의 BLAST 부류도 참조할 수 있다.
용어 "용해도"는 액체 용매에 용해되어 균질한 용액을 형성하는 본 명세서에 제공된 제제(예로, 항체)의 특성을 지칭한다. 용해도는 일반적으로 용매의 단위 부피 당 용질의 질량(용매 ㎏ 당 용질의 g, dL(100㎖) 당 g, ㎎/㎖ 등), 몰 농도, 몰랄 농도, 몰 분율 또는 농도에 대한 다른 유사한 설명에 의해, 농도로서 표현된다. 용매의 양 당 용해될 수 있는 용질의 최대 평형량은 온도, 압력, pH, 및 용매의 성질을 포함하는 특정 조건 하에서 해당 용매에 대한 용질의 용해도이다. 특정 구현예에서, 용해도는 생리학적 pH, 또는 다른 pH, 예로, pH 5.0, pH 6.0, pH 7.0, pH 7.4, pH 7.6, pH 7.8, 또는 pH 8.0(예로, 약 pH 5-8)에서 측정된다. 특정 구현예에서, 용해도는 물 또는 PBS 또는 NaCl(NaPO4가 있거나 없는)과 같은 생리학적 완충액에서 측정된다. 특정 구현예에서, 용해도는 비교적 낮은 pH(예로, pH 6.0) 및 비교적 높은 염(예로, 500mM NaCl 및 10mM NaPO4)에서 측정된다. 특정 구현예에서, 용해도는 혈액 또는 혈청과 같은 생물학적 유체(용매)에서 측정된다. 특정 구현예에서, 온도는 대략 실온(예로, 약 20, 21, 22, 23, 24, 25℃) 또는 대략 체온(37℃)일 수 있다. 특정 구현예에서, 제제는 실온 또는 37℃에서 적어도 약 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 25, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 또는 100 ㎎/㎖의 용해도를 갖는다.
"대상체" 또는 "이를 필요로 하는 대상체" 또는 "환자" 또는 "이를 필요로 하는 환자"는 인간 대상체와 같은 포유동물 대상체를 포함한다.
"실질적으로" 또는 "본질적으로"는 거의 완전히 또는 완전히, 예로, 일부의 주어진 양의 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 이상을 의미한다.
"통계적으로 유의한"은 그 결과가 우연히 발생했을 가능성이 낮음을 의미한다. 통계적 유의성은 본 기술분야에 공지된 임의의 방법에 의해 결정될 수 있다. 일반적으로 사용되는 유의성 측정에는 귀무 가설이 참인 경우 관찰된 사건이 발생할 빈도 또는 가능성인 p-값이 포함된다. 수득된 p-값이 유의 수준보다 작으면 귀무 가설을 기각한다. 간단한 경우, 유의 수준은 0.05 이하의 p-값에서 정의된다.
"치료 반응"은 하나 이상의 치료제의 투여에 기초한 징후(지속 여부와 관계없음)의 개선을 지칭한다.
본 명세서에 사용될 때, 용어 "치료적으로 유효량", "치료 용량", "예방적으로 유효량" 또는 "진단적으로 유효량"은 투여 후 원하는 생물학적 반응을 유도하는 데 필요한 제제(예로, 항-폴리오마바이러스 항체)의 양이다.
본 명세서에 사용될 때, 대상체(예로, 포유동물, 예컨대 인간) 또는 세포의 "치료"는 개인 또는 세포의 자연적 과정을 변경하려는 시도에 사용되는 임의의 유형의 개입이다. 치료는 비제한적으로 약학 조성물의 투여를 포함하고, 예방적으로 또는 병리학적 사건의 개시 또는 병인과의 접촉 후에 수행될 수 있다. 또한 치료 중인 질환 또는 증상의 진행 속도를 감소시키거나, 해당 질환 또는 증상의 발병을 지연시키거나, 또는 발병의 중증도를 감소시키는 것과 관련될 수 있는 "예방적" 치료가 포함된다. "치료" 또는 "예방"은 반드시 질환 또는 증상, 또는 이의 관련된 징후의 완전한 박멸, 치유, 또는 예방을 나타내지는 않는다.
용어 "야생형"은 개체군에서 가장 빈번하게 관찰되는 유전자 또는 유전자 산물을 지칭하고 따라서 임의로 유전자의 "정상" 또는 "야생형" 형태가 표기된다.
본 명세서의 각 구현예는 달리 명시되지 않는 한 다른 모든 구현예에 적용된다.
위에서 언급한 바와 같이, 본 개시내용의 구현예는 그의 항원 결합 단편을 포함하는 하나 이상의 폴리오마바이러스 중화 항체의 투여 요법, 및 최적 투여량에 관한 것이다.
예를 들어, 특정 구현예는
(a) 폴리오마바이러스의 VP1 단백질에 특이적으로 결합하는 폴리오마바이러스 중화 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 투여량을 대상체에게 비경구적으로 투여하는 단계;
(b) 대상체에서 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 혈청 또는 조직 농도를 측정하는 단계; 및
(c) 혈청 또는 조직 최저 농도(Ctrough)가 약 3-860 ㎍/㎖ 미만으로 저하되기 전에 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 추가 투여량을 투여하는 단계;를 포함하는, 이를 필요로 하는 인간 대상체에서 BK 또는 JC 폴리오마바이러스 감염의 치료를 위한 투여 요법에 관한 것이고,
상기 투여 요법은 치료 내내 Ctrough 이상으로 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 혈청 또는 조직 농도를 유지한다.
"최저 농도" 또는 "Ctrough"는 다음 투여량의 투여 전 제제의 가장 낮은 혈청 또는 조직 농도를 지칭한다. 주기적 투여의 경우, Ctrough는 일반적으로, 예를 들어 최적의 바이러스 중화 활성을 유지하고 과다 투여를 피하기 위해, 다음 투여량의 투여 직전에 측정된다.
특정 구현예에서, 단계 (c)의 Ctrough는 혈장에 대해 결정되고, 투여 요법은 혈장 Ctrough가 약 150-860 ㎍/㎖, 또는 약 150, 160, 170, 180, 190, 200, 210, 220, 230, 240, 250, 260, 270, 280, 290, 300, 310, 320, 330, 340, 350, 360, 370, 380, 390, 400, 410, 420, 430, 440, 450, 460, 470, 480, 490, 500, 510, 520, 530, 540, 550, 560, 570, 580, 590, 600, 610, 20, 630, 640, 650, 660, 670, 680, 690, 600, 710, 720, 730, 740, 750, 760, 770, 780, 790, 800, 810, 820, 830, 840, 850, 또는 860 ㎍/㎖ 미만으로 저하되기 전에 추가 투여량을 투여하는 것을 포함한다.
일부 구현예에서, 단계 (c)의 Ctrough는 특정 조직, 예를 들어, 신장 조직 또는 방광 조직을 위한 것이다. 단지 예시 목적으로, 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 혈장 농도는 신장 조직 농도(예로, 신장 Ctrough는 혈장 Ctrough의 약 13.7%임) 또는 방광 조직 농도(예로, 방광 Ctrough는 혈장 Ctrough의 약 1%임)를 결정하는 데 사용될 수 있다.
일부 구현예에서, 단계 (c)의 Ctrough는 신장 조직에 대해 결정되고, 투여 요법은 신장 조직에서의 Ctrough가 약 23.5-120 ㎍/㎖, 또는 약 23.5, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 또는 120, ㎍/㎖ 미만으로 저하되기 전에 추가 투여량을 투여하는 것을 포함한다. 특정 이들 및 관련 구현예에서, 대상체는 BK 바이러스 관련 신병증을 갖거나 가질 위험이 있다.
일부 구현예에서, 단계 (c)의 Ctrough는 방광 조직에 대해 결정되고, 투여 요법은 방광 조직에서의 Ctrough가 약 3-10 ㎍/㎖, 또는 약 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 5.5, 6, 6.5, 7, 7.5, 8, 8.5, 9, 9.5 또는 10 ㎍/㎖ 미만으로 저하되기 전에 추가 투여량을 투여하는 것을 포함한다. 특정 이들 및 관련 구현예에서, 대상체는 BK 바이러스 관련 출혈성 방광염을 갖거나 가질 위험이 있다.
개별적으로 또는 본 명세서에 기재된 투여 요법의 일부로서 실행되는 일부 구현예는 이의 항원 결합 단편을 포함하는 하나 이상의 폴리오마바이러스 중화 항체의 최적 투여량에 관한 것이다. 예를 들어, 특정 구현예는 폴리오마바이러스의 VP1 단백질에 특이적으로 결합하는 폴리오마바이러스 중화 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 투여량을 대상체에게 비경구적으로 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 인간 대상체에서 BK 또는 JC 폴리오마바이러스 감염을 치료하는 방법에 관한 것이고, 여기서 투여량은 약 10-30 ㎎/㎏, 예를 들어, 약 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 또는 30 ㎎/㎏, 또는 약 10-15, 10-20, 10-25, 15-20, 15-25, 15-30, 20-30, 또는 25-30 ㎎/㎏이다.
용어 "BKV" 또는 "BK 바이러스"는 폴리오마비리대 과, 오르소폴리오마바이러스 속 구성원을 지칭한다. 폴리오마바이러스는 약 5,000 염기쌍의 게놈을 가진 정20면체, 비외피, 이중 가닥 DNA 바이러스이다. 그들은 직경이 대략 40-45 nM로 측정된다(Bennett et al., Microbes and Infection. 14:672-683, 2012). "JCV" 또는 "JC 바이러스"는 폴리오마바이러스 과, 오르소폴리오마바이러스 속 구성원을 지칭한다. JCV는 BKV와 관련이 있으며, 약 5,000 염기쌍의 게놈을 가진 정20면체, 비외피, 이중 가닥 DNA 바이러스이기도 하다. 그들은 직경이 대략 40-45 nM로 측정된다(Johne et al., Arch. Virol. 156:1627-1634, 2011).
상기 언급된 바와 같이, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 폴리오마바이러스의 VP1 단백질에 특이적으로 결합한다. 용어 "VP1"은 주요 폴리오마 바이러스 캡시드 하위유닛 단백질을 지칭한다. "VP1 펜타머"는 VP1의 5개 모노머로 구성된다. 예시적인 VP1 단백질이 하기 표 V1에 제공된다.
특정 구현예에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 표 V1에서 선택된 하나 이상의 VP1 단백질에 특이적으로 결합한다. 특정 구현예에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 1-5에 제시된 VP1 단백질 각각에 특이적으로 결합하거나 이와 교차반응하며, 즉 이것은 모든 BKV 혈청형 I-IV 및 JC 바이러스로부터의 VP1에 결합한다. 특정 구현예에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 모든 BKV 혈청형 I-IV 및 JC 바이러스의 복제를 중화하거나 달리 감소시키거나 억제한다. 일부 구현예에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 VP1 중의 1, 2, 또는 3개의 정의된 접촉 잔기, 예를 들어 VP1의 Y169, R170, 및 K172 중 임의의 하나 이상을 포함하는 VP1 구조적 에피토프에 특이적으로 결합한다.
일부 구현예에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 VHCDR1, VHCDR2, 및 VHCDR3 서열을 포함하는 하나 이상의 상보성 결정 영역(CDR) 서열을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역, 및 VLCDR1, VLCDR2, 및 VLCDR3 서열과 같은 하나 이상의 CDR 서열을 포함하는 경쇄 가변(VL) 영역을 특징으로 하거나 이를 포함한다. 예시적인 VH, VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VL, VLCDR1, VLCDR2, 및 VLCDR3 서열이 하기 표 A1 및 표 A2에 제공된다.
따라서, 특정 구현예에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 폴리오마바이러스 VP1 단백질(예로, 표 V1에서 선택됨)에 특이적으로 결합하는 표 A1에서 선택된 VHCDR1, VHCDR2, 및 VHCDR3 서열을 포함하는 VH 영역 및 이의 변이체; 및 폴리오마바이러스 VP1 단백질(예로, 표 V1에서 선택됨)에 특이적으로 결합하는 표 A1에서 선택된 VLCDR1, VLCDR2, 및 VLCDR3 서열을 포함하는 VL 영역 및 이의 변이체를 포함한다. 특정 구현예에서, CDR 서열은 다음과 같다: VHCDR1, VHCDR2, 및 VHCDR3 서열은 각각 서열번호 6-8을 포함하고, VLCDR1, VLCDR2, 및 VLCDR3 서열은 각각 서열번호 9-11을 포함하며, 폴리오마바이러스 VP1 단백질에 특이적으로 결합하는 그의 변이체를 포함한다. 본 명세서에 기재된 하나 이상의 CDR 영역, 예를 들어, 하나 이상의 VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2, 및/또는 VLCDR3 서열에서의 총 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 변경을 갖는 변이체가 포함된다. 예시적 "변경"은 아미노산 치환, 첨가, 및 결실을 포함한다.
특정 구현예에서, VH 서열은 예를 들어 VH 서열이 하나 이상의 프레임워크 영역에서 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 변경을 갖는 경우를 포함하여, 표 A2에서 선택된 서열과 적어도 80, 85, 90, 95, 97, 98, 99, 또는 100% 동일하다. 일부 구현예에서, VL 서열은 예를 들어 VL 서열이 하나 이상의 프레임워크 영역에서 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 변경을 갖는 경우를 포함하여, 표 A2에서 선택된 서열과 적어도 80, 85, 90, 95, 97, 98, 99, 또는 100% 동일하다. 구체적인 예는 V5Q, G9P, T10G, N30S, N30K, 및 N30Q로부터 선택되는 하나 이상의 치환을 포함한다. 일부 구현예에서, 항체 또는 항원 결합 단편의 VH 및 VL 서열은 다음과 같다: VH 서열은 서열번호 12를 포함하거나, 이것으로 구성되거나, 본질적으로 이것으로 구성되고, VL 서열은 서열번호 13을 포함하거나, 이것으로 구성되거나, 본질적으로 이것으로 구성된다. 특정 구현예에서, 항체는 MAU868(또한 P8D11)이다.
일부 투여 요법 또는 방법은 예를 들어 BK 또는 JC 바이러스뇨증, 또는 BK 또는 JC 바이러스혈증을 확인함으로써 대상체를 폴리오마바이러스 감염으로 진단하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 투여 요법은 대상체에서 BK 바이러스 유전자형 또는 JC 바이러스를 확인하거나 진단하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 폴리오마바이러스 감염은 유전자형 I, II, III, 및 IV 중 하나 이상으로부터 선택되는 BK 바이러스를 포함한다. 일부 구현예에서, 폴리오마바이러스 감염은 BK 바이러스 유전자형 I, II, III, 또는 IV 중 하나만을 포함한다. 일부 구현예에서, 폴리오마바이러스 감염은 BK 바이러스 유전자형 I, II, III, 및/또는 IV 중 2개, 3개, 또는 4개 모두를 포함한다. 일부 구현예에서, 폴리오마바이러스 감염은 JC 바이러스를 단독으로 또는 BK 바이러스 유전자형 I, II, III, 및/또는 IV 중 임의의 1, 2, 3, 또는 4종과 조합하여 포함한다. 바이러스혈증, 바이러스뇨증, 및 BK 바이러스 유전자형 및 JC 바이러스를 확인, 진단, 또는 측정하는 방법은 본 기술분야에 공지되어 있고, 실시간 PCR, 고해상도 용융 분석(HRMA) 및 기타 기술을 포함한다(예를 들어, Luo et al., J Virol. 83:2285-2297, 2009; Gambarino et al., Mol Biotechnol. 49:151-8, 2011; Matsuda et al., J Med Virol. 83:2128-34, 2011; 및 Toan et al., Transplantation Proceedings. 51:2683-2688, 2019 참조).
일부 구현예에서, 대상체는 "면역 약화된" 상태이거나 "면역결핍"을 가지고 있으며, 이는 감염성 질환에 대항하는 대상체의 면역 체계 능력이 상당히 감소되거나 완전히 없는 상태를 지칭한다. 일부 구현예에서, 면역결핍은 이차적이거나, 후천적이며, 수술, 손상, 또는 다양한 작용제, 예를 들어, 장기 또는 세포 이식과 관련된 면역억제 약물, 글루코코르티코이드, 화학요법제, 및 질환 조절 항류마티스 약물을 이용한 치료, 또는 중금속, 살충제, 또는 석유화학물질과 같은 환경 독소에 대한 노출의 결과이다. 치료 관련 측면에서, "면역억제"라는 용어는 보다 일반적으로 면역 체계의 기능을 감소시키는 유익하고 잠재적인 부작용을 지칭하는 반면, "면역결핍"이라는 용어는 주로 감염 위험 증가의 부작용을 지칭한다. 일부 경우에, 이차 면역결핍은 특정 질환이나 병태로 인해 발생한다. 예에는 많은 유형의 암, 특히 골수 및 혈액 세포의 암(예로, 백혈병, 림프종, 다발성 골수종), 및 특정 만성 감염이 포함된다. 면역결핍은 인간 면역결핍 바이러스(HIV)에 의해 발생하는 후천성 면역결핍 증후군(AIDS)의 특징이기도 하다. 다양한 호르몬 및 대사 장애도 빈혈, 갑상선 기능 저하증, 및 고혈당증을 포함한 면역결핍을 유발할 수 있다. 일부 경우에, 면역결핍은 노화와 관련되며, 예를 들어, 대상체는 약 또는 적어도 약 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 또는 100세이다. 일부 경우에, 대상체의 유전적 장애로 인해, 면역결핍은 원발성이거나 또는 선천적이다.
면역결핍의 예는 일반적으로 저감마글로불린혈증(하나 이상의 유형의 항체의 감소) 및/또는 무감마글로불린혈증(항체 생산의 전부 또는 대부분의 부족)을 특징으로 하는 체액성 면역결핍(B 세포 결핍 또는 기능장애를 포함함); 예를 들어 감소된 T 세포 수 또는 지연된 과민성 피부 검사를 특징으로 하는 T 세포 결핍; 호중구 과립구(호중구 감소증이라고 함)와 같은 과립구 수 감소(과립구 감소증 또는 부재 시 무과립구증), 및 개별 과립구 기능 감소를 포함하는 과립구 결핍; 비장 기능의 결여를 특징으로 하는 무비증; 및 보체 시스템의 기능 감소를 특징으로 하는 보체 결핍을 포함한다.
일부 구현예에서, 대상체는 이식 절차, 예를 들어, 장기 이식 또는 세포 기반 이식 절차를 진행할 예정이거나, 진행하고 있거나, 진행하였다. 장기 이식의 예는 신장(또는 콩팥), 심장, 간, 폐, 췌장, 장, 흉선, 및 자궁 이식을 포함한다. 세포 기반 이식의 예는 특히 동계, 자가, 및 동종이계 HCT와 같은 조혈 세포 이식(HCT)을 포함한다. 특정 구현예에서, 이식은 동종이식편 이식, 즉 동일한 종의 유전적으로 동일하지 않은 두 구성원 사이의 장기, 조직, 또는 세포의 이식이다. 일부 구현예에서, 대상체는 이식 절차와 관련된 면역억제 요법과 관련되거나 이로 인해 유발되는 면역결핍을 갖는다.
일부 구현예에서, 대상체는 BK 또는 JC 바이러스 감염의 하나 이상의 징후를 갖는다. 예를 들어, 일부 경우에, 대상체는 흐릿한 시야 또는 기타 시력 변화, 갈색 또는 붉은색 소변, 배뇨 중 통증, 신장 기능 저하, 배뇨 곤란, 기침, 감기, 호흡 곤란, 열, 근육통, 근육 약화, 및/또는 발작 중 임의의 하나 이상을 갖는다. 이러한 징후는 예를 들어 좁아진 요관, 간질성 신염, 또는 보다 일반적으로 신장 염증에서 발생할 수 있다.
특정 구현예에서, 대상체는 BK 바이러스 관련 신병증, BK 바이러스 관련 출혈성 방광염, 및 JC 바이러스 관련 진행성 다발성 백질뇌증(PML)으로부터 선택되는 병태를 갖거나 가질 위험이 있다. 용어 "BKV 신병증" 또는 "BK 바이러스 관련 신병증" 또는 "BKVAN"은 주로 신장 세뇨관 상피에서 바이러스성 세포병원성 변화 및 바이러스 유전자 발현을 특징으로 하는 BK 바이러스에 의한 용해성 감염으로 인한 염증성 간질 신병증을 지칭한다. "출혈성 방광" 또는 "BK 바이러스 관련 출혈성 방광염"은 일반적으로 배뇨곤란, 혈뇨, 및 출혈을 포함하는 하부 요로 징후로 정의되는 방광의 염증을 지칭한다. "JC 바이러스 관련 PML"은 종종 여러 위치(다발성)에서 뇌의 백질의 진행성 손상 또는 염증을 특징으로 하는 희귀하고 종종 치명적인 바이러스 질환을 지칭한다.
상기 언급된 바와 같이, 폴리오마바이러스 감염을 치료하는 방법을 포함하는 본 명세서에 기재된 투여 요법은, 예를 들어, 최소 수준 또는 최소 범위 내에서 항체의 혈청 또는 조직 Ctrough를 유지하는 투여 요법을 달성하기 위해, 대상체에서 폴리오마바이러스 중화 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 혈청 또는 조직 수준을 모니터링하거나 측정하는 단계 또는 단계들을 포함한다. 일부 구현예에서, (a)의 투여량 투여 단계와 (b)의 모니터링 또는 측정 단계 사이의 시간은 약, 적어도 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 14, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 또는 30일, 또는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8주, 또는 1, 2, 또는 3개월이거나, 또는 대략 그 이하이다. 일부 구현예는 (b) 매 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 14, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 또는 30일마다 약 1회, 또는 매 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8주마다 약 1,3회, 또는 매 1, 2, 또는 3개월마다 약 1-6회 대상체에서 혈청 또는 조직 수준을 측정하는 것을 포함한다.
특정 구현예는 혈청 또는 조직 Ctrough가, 대상체의 폴리오마바이러스에 대해, 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 혈청 또는 조직 EC50에 비해 정의된 수준 미만으로 저하되기 전에, 추가 투여량의 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 투여하는 것을 포함한다. 즉, 본 명세서에 제공된 특정 투여 요법 및 방법은 Ctrough를 최소 수준으로 또는 폴리오마바이러스의 EC50에 대한 범위 내에서 유지한다.
예를 들어, 일부 구현예에서, 폴리오마바이러스 감염은 BK 바이러스 유전자형 I을 포함하고 Ctrough에서의 조직 농도, 예를 들어, 신장 조직 농도는 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 EC50보다 약 2618 내지 약 3775 내지 약 13,061배(예로, 약 2600, 3000, 3500, 4000, 4500, 5000, 4500, 5000, 5500, 6000, 6500, 7000, 7500, 8000, 8500, 9000, 9500, 10,000, 10,500, 11,000, 11,500, 12,000, 12,500, 또는 13,000배) 범위이고, 여기서 EC50은 약 0.009 ± 0.010 ㎍/㎖이다. 일부 구현예에서, 폴리오마바이러스 감염은 BK 바이러스 유전자형 I을 포함하고 Ctrough에서의 조직 농도, 예를 들어, 방광 조직 농도는 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 EC50보다 약 500 내지 약 692 내지 약 1000배(예로, 약 500, 600, 700, 800, 900, 또는 1000배) 범위이고, 여기서 EC50은 약 0.009 ± 0.010 ㎍/㎖이다.
특정 구현예에서, 폴리오마바이러스 감염은 BK 바이러스 유전자형 II를 포함하고 Ctrough에서의 조직 농도, 예를 들어, 신장 조직 농도는 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 EC50보다 약 589 내지 약 849 내지 약 2942배(예로, 약 600, 700, 800, 900, 1000, 1500, 2000, 2500, 3000배) 범위이고, 여기서 EC50은 약 0.040 ± 0.025 ㎍/㎖이다. 일부 구현예에서, 폴리오마바이러스 감염은 BK 바이러스 유전자형 II를 포함하고 Ctrough에서의 조직 농도, 예를 들어, 방광 조직 농도는 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 EC50보다 약 100 내지 약 156 내지 약 200배(예로, 약 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 또는 200배) 범위이고, 여기서 EC50은 약 0.040 ± 0.025 ㎍/㎖이다.
일부 구현예에서, 폴리오마바이러스 감염은 BK 바이러스 유전자형 III을 포함하고 Ctrough에서의 조직 농도, 예를 들어, 신장 조직 농도는 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 EC50보다 약 253 내지 약 365 내지 약 1265배(예로, 약 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950, 1000, 1150, 1200, 1250, 1300배) 범위이고, 여기서 EC50은 약 0.093 ± 0.057 ㎍/㎖이다. 일부 구현예에서, 폴리오마바이러스 감염은 BK 바이러스 유전자형 III을 포함하고 Ctrough에서의 조직 농도, 예를 들어, 방광 조직 농도는 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 EC50보다 약 50 내지 약 67 내지 약 100배(예로, 약 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 또는 100배) 범위이고, 여기서 EC50은 약 0.093 ± 0.057 ㎍/㎖이다.
일부 경우에, 폴리오마바이러스 감염은 BK 바이러스 유전자형 IV를 포함하고 Ctrough에서의 조직 농도, 예를 들어, 신장 조직 농도는 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 EC50보다 약 1122 내지 약 1618 내지 약 5604배(예로, 약 1100, 1200, 1500, 2000, 2500, 3000, 3500, 4000, 4500, 5000, 5500, 6000배) 범위이고, 여기서 EC50은 약 0.021 ± 0.020 ㎍/㎖이다. 일부 경우에, 폴리오마바이러스 감염은 BK 바이러스 유전자형 IV를 포함하고 Ctrough에서의 조직 농도, 예를 들어, 방광 조직 농도는 항원 또는 이의 항원 결합 단편의 EC50보다 약 100 내지 약 297 내지 약 500배(예로, 약 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 또는 500배) 범위이고, 여기서 EC50은 약 0.021 ± 0.020 ㎍/㎖이다.
일부 경우에, 폴리오마바이러스 감염은 JC 바이러스를 포함하고 Ctrough에서의 조직 농도는 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 EC50보다 적어도 약 29 내지 약 110 내지 약 158 내지 약 547배(예로, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600배) 범위이고, 여기서 EC50은 약 0.215 ± 0.130 ㎍/㎖이다.
BK 바이러스 유전자형 또는 JC 바이러스에 대한 폴리오마바이러스 중화 항체의 EC50 및 Ctrough 수준은 본 기술분야의 통상적인 기술에 따라 결정될 수 있다. 예를 들어, Ctrough 수준은 다른 기술 중에서 비색 검출을 이용하는 검증된 샌드위치 ELISA 기반 검정에 의해 측정될 수 있고, EC50은 생체외 세포 기반 검정에서 측정될 수 있다(예로, 실시예 2 참조).
생체내 사용을 위해, 위에서 언급한 바와 같이, 인간 질환의 치료를 위해, 본 명세서에 기재된 항체, 이의 항원 결합 단편, 및 기타 제제는 일반적으로 투여 전에 하나 이상의 약학적 또는 치료적 조성물에 혼입된다.
따라서, 특정 구현예는 치료적 유효량 또는 용량의 본 명세서에 기재된 바와 같은 폴리오마바이러스 중화 항체, 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하는 약학적 또는 치료적 조성물에 관한 것이다. 일부 경우에, 본 명세서에 기재된 약학적 또는 치료적 조성물은 약학적으로 또는 생리학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제와 조합하여 폴리오마바이러스 중화 항체, 또는 이의 항원 결합 단편을 포함한다. 특정 구현예에서, 담체는 히스티딘 및/또는 글리신, 수크로스와 같은 당류, 및/또는 폴리소르베이트와 같은 폴리올을 포함한다. 특정 구현예에서, 담체는 히스티딘, 수크로스, 및 폴리소르베이트를 포함한다.
일부 구현예에서, 본 명세서에 기재된 약학 조성물은 응집체를 크게 형성하지 않고, 요구되는 용해도를 가지고, 및/또는 본 기술분야에 공지된 바와 같이 인간에서 사용하기에 적합한 면역원성 프로필을 갖는다. 따라서, 일부 구현예에서, 폴리오마바이러스 중화 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하는 조성물은, 예로 동적 광 산란에 의해 측정될 때, 약 50, 45, 40, 35, 30, 25, 20, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 또는 1% 이하의 응집체를 갖는다. 일부 조성물은 응집되지 않은 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 겉보기 분자량에 대해 적어도 약 50%, 약 60%, 약 70%, 약 80%, 약 90% 또는 약 95% 단분산인 폴리오마바이러스 중화 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함한다.
조성물의 투여는 비경구 및 장관 투여를 포함하는 다양한 상이한 경로에 의해 달성될 수 있다. 비경구 투여의 예는 정맥내, 피하, 척추강내, 경막외, 뇌내, 뇌실내, 비강내, 근육내, 동맥내, 및 흡입 투여를 포함한다. 장관 투여의 예는 경구 또는 직장 투여를 포함한다. 특정 구현예는 IV 주입, 예를 들어, 정맥내 볼루스 주사, 정맥내 주입(예로, 대략 10-90분 기간, 또는 약 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 또는 90분 기간에 걸쳐), 또는 예를 들어 주입 펌프 또는 이동식 주입 장치를 통한 점증적 또는 연속 정맥내 투여에 의한 투여를 포함한다.
정확한 투여량 및 치료 기간은 치료되는 질환의 함수이고 공지된 시험 프로토콜을 이용하거나 본 기술분야에 공지된 모델 시스템에서 조성물을 시험하고 그로부터 추정함으로써 실증적으로 결정될 수 있다. 제어된 임상 시험도 수행될 수 있다. 투여량은 또한 완화될 병태의 중증도에 따라 달라질 수 있다. 약학적 조성물은 일반적으로 바람직하지 않은 부작용을 최소화하면서 치료적으로 유용한 효과를 발휘하도록 제형화되고 투여된다. 조성물은 1회 투여될 수 있거나, 또는 시간 간격으로 투여되는 다수의 더 작은 용량으로 분할될 수 있다. 임의의 특정 대상체에 대해, 특정 투여 요법은 개별 필요에 따라 시간 경과에 따라 조정될 수 있다.
본 개시내용의 특정 구현예에 따른 치료적 또는 약학적 조성물은 그 안에 함유된 활성 성분이 대상체 또는 환자에게 조성물을 투여할 때 생체이용가능 하도록 제형화된다. 대상체 또는 환자에게 투여될 조성물은 하나 이상의 투여량 단위의 형태를 취할 수 있다. 그러한 투여량 형태를 제조하는 실제 방법은 공지되어 있거나 본 기술분야의 기술자에게 자명할 것이다; 예를 들어, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition (Philadelphia College of Pharmacy and Science, 2000)을 참조한다. 투여될 조성물은 관심 질환 또는 병태의 치료를 위해 일반적으로 본 명세서에 기재된 제제의 치료적 유효량을 함유할 것이다.
특정 구현예에서, 폴리오마바이러스 중화 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 투여량, 예를 들어, 단계 (a)에서의 투여량은 약 1 내지 약 100 ㎎/㎏, 또는 약 10-30 ㎎/㎏, 또는 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 60, 70, 80, 90, 또는 100 ㎎/㎏이다. 일부 구현예에서, 단계 (c)의 추가 투여량은 (a)의 투여량과 동일하거나 상이하며, 예를 들어, 약 1 내지 약 100 ㎎/㎏, 또는 약 10-30 ㎎/㎏, 또는 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 60, 70, 80, 90, 또는 100 ㎎/㎏이다. 일부 구현예에서, (a) 및 (c) 사이의 시간은 약, 적어도 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 15, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 또는 30일, 또는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8주, 또는 1, 2, 또는 3개월, 또는 대략 그 이하이다.
일부 구현예에서, 폴리오마바이러스 중화 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 투여량은 약 10-30 ㎎/㎏, 또는 약 10-25, 10-20, 10-15, 15-30, 15-25, 15-20, 20-30, 또는 25-30 ㎎/㎏, 또는 약 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 또는 30 ㎎/㎏이다. 일부 경우에, 10-30 ㎎/㎏ 투여량은 시험관내 또는 생체외 바이러스 검정에서 측정될 때, BK 또는 JC 폴리오마바이러스에 대해 대상체의 혈청에 의해 최적 중화 활성(IC50)을 제공한다(예로, 도 2 참조, 여기서 중화 활성은 30 ㎎/㎏의 용량까지 증가했으며, 이는 최대 중화 활성이 >10㎎/㎏ 내지 <30㎎/㎏의 용량에서 달성되었음을 입증한다. BK 또는 JC 바이러스 복제를 측정하기 위한 예시적인 시험관내 또는 생체외 검정은 예를 들어 Abend et al. (J Virol. 81(1):272-279, 2007) 및 Low et al. (Virology. 323:182-8, 2004)에 기재된 바와 같은 일차 신장 근위 세뇨관 상피(RPTE) 세포 매질에서 성장 및 유지된 RPTE 세포의 사용을 포함한다. 특정 구현예에서, 투여량은 정맥내 또는 피하로 투여된다.
특정 구현예에서, 본 명세서에 기재된 투여 요법 및 방법은 하나 이상의 약동학적 프로필을 특징으로 한다(표 E2를 포함하는 실시예 참조). 예를 들어, 폴리오마바이러스 중화 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 투여 후, 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 또는 20% 이상의 혈청, 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 순환 농도는 감염된 장기, 즉 BK 바이러스 또는 JC 바이러스에 의해 감염된 장기의 간극 공간을 침투한다. 감염된 장기의 예는 방광, 신장, 및 뇌를 포함한다. 일부 구현예에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 평균 제거율은 약 0.0760-0.0996 ㎖/일/㎏이다. 일부 구현예에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 평균 분포 부피는 약 49.8-81.9 ㎖/㎏이다.
예를 들어, 폴리오마바이러스 중화 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 면역억제제와 같은 추가 제제와 함께 투여되는 병용 요법도 포함된다. 따라서 특정 약학적 또는 치료적 조성물은 추가 제제, 예를 들어, 면역억제제를 추가로 포함한다. 면역억제제의 예는 모노포스페이트 탈수소효소 억제제, 퓨린 합성 억제제, 칼시뉴린 억제제, mTOR 억제제, 미코페놀레이트 모페틸(MMF), 미코페놀레이트 나트륨, 아자티오프린, 타크로리무스, 시롤리무스 및 시클로스포린을 포함한다.
본 명세서에 기재된 병용 요법은 폴리오마바이러스 중화 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 및 추가 제제를 포함하는 단일 약학적 투여량 제형물의 투여뿐만 아니라 폴리오마바이러스 중화 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 및 각각의 그 자체의 별도의 약학적 투여량 제형물 내의 추가 제제를 포함하는 조성물의 투여를 포함할 수 있다. 예를 들어, 폴리오마바이러스 중화 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 및 추가 제제가 단일 투여 조성물로 함께 대상체에게 투여될 수 있거나, 각각의 제제는 별도의 투여량 제형물로 투여될 수 있다. 예를 들어, 폴리오마바이러스 중화 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 및 추가 치료제는 식염수 또는 기타 생리학적으로 허용가능한 용액과 같은 단일 비경구 투여량 조성물로 대상체에게 함께 투여될 수 있거나, 각각의 제제는 개별적 비경구 투여량 제형물로 투여될 수 있다. 별도의 투여량 제형물이 사용되는 경우, 조성물은 본질적으로 동시에(즉, 동시적으로) 또는 개별적으로 엇갈린 시간에(즉, 순차적으로) 그리고 임의의 순서로 투여될 수 있다. 병용 요법은 이러한 모든 요법을 포함하는 것으로 이해된다.
특정 구현예에서, 본 명세서에 기재된 투여 요법 또는 치료 방법은 대상체에서 BK 또는 JC 바이러스혈증 및/또는 바이러스뇨증을 대조군(예로, 조성물이 없는 경우에 비해 또는 폴리오마바이러스 중화 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로 치료하기 전)에 비해, 예를 들어, 약 또는 적어도 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100%, 200%, 300%, 400%, 500%, 1000%, 2000%, 3000%, 4000%, 또는 5000% 이상 감소시킨다. 일부 구현예에서, 본 명세서에 기재된 투여 요법 또는 치료 방법은 대상체에서 하나 이상의 BK 또는 JC 바이러스 관련 징후, 예를 들어, 흐릿한 시야 또는 기타 시력 변화, 갈색 또는 붉은색 소변, 배뇨 중 통증, 신장 기능 저하, 배뇨 곤란, 기침, 감기, 호흡 곤란, 열, 근육통, 근육 약화, 및/또는 발작과 같은 징후를 감소시키거나 개선시킨다.
실시예
실시예 1
BK 바이러스에 대한 광범위 중화 항체인 MAU868의 전임상 특성화
시험관내 결합 및 MAU868의 바이러스 중화 활성을 특성화하기 위해 검정을 수행하였다. 결합 친화도는 용액 평형 적정 검정을 이용하여 결정되었다. 일차 신장 근위 세뇨관 상피 세포(RPTE)에서 BKV 감염의 중화는 면역형광 기반 고함량 영상화 검정을 이용하여 TAg 발현 세포를 정량화하여 평가되었다. MAU868에 대한 감수성이 감소된 BKV 저항성 관련 변이체(RAV)의 출현은 RPTE 및 HEK-293 세포에서 BKV 유전자형 I 및 IV를 이용한 2개의 장기 선택 연구에서 조사되었다. 결정학적 연구는 VP1 펜타머에 결합된 MAU868 단일 사슬 가변 단편(scFv)을 이용하여 수행되었다.
MAU868은 4개의 주요 BKV 유전자형에 대해 pM 결합 친화도 및 nM-미만의 중화 활성을 가지며, EC50 및 EC90 값은 각각 0.009 내지 0.093 ㎍/㎖(0.062 내지 0.645 nM) 및 0.102 내지 4.160 ㎍/㎖(0.708 내지 28.865 nM) 범위이다(예로, 하기 표 E1 참조).
시험된 최고 농도(500 ㎍/㎖)까지 세포독성이 관찰되지 않았다. MAU868은 또한 임상 분리물 또는 매우 널리 퍼진 VP1 다형성, 및 관련 폴리오마바이러스인 JC 바이러스의 VP1 서열을 포함하도록 구성된 BKV 변이체를 강력하게 중화했다. 최대 182일 동안 MAU868의 존재 하에 BKV 연속 통과 후 RAV는 확인되지 않았다. 2.66Å 해상도에서 VP1 펜타머와 복합체를 이룬 MAU868의 결정 구조로 BKV 분리물 전체에서 엄격하게 보존되고 MAU868의 광범위한 활성 및 높은 장벽 저항성을 설명하는 VP1 내 3개의 접촉 잔기(Y169, R170, K172)를 포함한 구조적 에피토프를 확인하였다. 잔기 Y169, R170, 또는 K172에 이중 또는 삼중 알라닌 치환을 갖는 BKV 변이체는 생존할 수 없었다.
높은 시험관내 장벽 저항성과 결합된 강력하고 광범위한 항바이러스 활성은 BKV 관련 질환의 치료 또는 예방을 위한 혁신적인 치료제로서 MAU868의 잠재력을 입증한다.
실시예 2
MAU868에 대한 인체 내 조사,
무작위, 맹검, 위약 대조, 단일 투여량 증가 연구가 미국의 단일 센터에서 수행되었다. 연구 참가자, 조사자, 및 후원자는 맹검되었다. MAU868은 무작위, 위약 대조, 맹검, 단일 투여량 증가 설계에서 건강한 성인에게 i.v. (1, 3, 10, 30, 및 100 ㎎/㎏) 또는 s.c. (3 ㎎/㎏) 투여되었다. 각 i.v. 코호트는 5명의 대상체(4 MAU868:1 위약)였고; s.c. 코호트는 8명의 대상체(6 MAU868:2 위약)였다. 대상체는 24시간 동안 관찰되었고 일상적인 안전성 모니터링 및 약동학(PK) 평가와 함께 106일 동안 추적되었다.
혈청 내 MAU868 농도는 비색 검출을 이용하여 검증된 샌드위치 ELISA 기반 검정으로 결정되었다. MAU868 혈장 농도-시간 데이터는 일반적인 노출 측정(AUC, Cmax, Tmax, 제거 반감기)을 생성하기 위해 WinNonlin을 이용한 표준 비구획 방법을 이용하여 분석되었다. 로그 변환된 Cmax 및 AUC 대 로그 변환된 용량의 회귀에 의해 용량 비례성을 검사했다.
혈청의 체외 중화 활성은 일차 신장 근위 세뇨관 상피(RPTE) 세포 배지에서 성장 및 유지된 RPTE 세포를 이용하여, 용량 투여 전 및 투여 후 4주에 측정되었다.
33명의 대상체가 연구를 완료했다. 부작용은 경미하고 드물었다; 한 명 이상의 대상체에서 발생한 것에는 코막힘(3, 9.1%), 구강인두 통증(3, 9.1%), 및 주사 부위 출혈(피하 주사 후 반상 출혈; 2, 6.1%)이 포함되었다. 주입물 반응은 없었다. 이상 반응으로 인해 연구를 중단하거나 항약물 항체가 발생한 대상체는 없었다.
예시적인 PK 특성을 하기 도 1 및 표 E2에 나타낸다.
MAU868 PK는 23 내지 30일의 반감기를 포함했다. AUC 및 Cmax는 9880 내지 1060000 ㎍*hr/㎖ 및 24.7 내지 2740 ㎍/㎖ 범위에서 용량에 비례했고, FcRn 포화의 증거는 없었다. 29일째 혈장 MAU868 농도는 실질 노출을 추정하기 위해 혈관외 분포에 대해 조정되었고, 시험관 내 최고 EC50(0.093 ㎍/㎖)보다 약 7 내지 751배 더 높았다. i.v. 투여 후, MAU868의 평균 제거율은 0.0760 내지 0.0996 ㎖/일/㎏ 범위였고; 분포의 평균 부피는 49.8 내지 81.9 ㎖/㎏ 범위였다. 두 투여 경로 모두에서, AUC 및 Cmax에 대한 변동 계수는 각각 ≤28% 및 ≤34%였으며 피하 주사 후 생체이용률은 57.6%였다. 혈청의 최대 생체외 중화 활성은 >10 ㎎/㎏ 용량에서 달성되었고(도 2 참조), 10-30 ㎎/㎏ 용량 범위에서 최적으로 나타났다.
MAU868은 안전하고 내성이 우수했다. PK 데이터는 예를 들어 최소 Ctrough를 모니터링하고 정의함으로써 MAU898의 최적 혈청/조직 농도를 유지하기 위한 투여 요법을 입증하고, 생체외 중화 활성은 BKV 질환의 치료 또는 예방을 위해 최적의 치료 범위가 어느 정도일지 제시한다.
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65 70 75 80
Tyr Ser Val Ala Arg Ile Pro Leu Pro Asn Leu Asn Glu Asp Leu Thr
85 90 95
Cys Gly Asn Ile Leu Met Trp Glu Ala Val Thr Leu Lys Thr Glu Val
100 105 110
Ile Gly Val Thr Thr Leu Met Asn Val His Ser Asn Gly Gln Ala Thr
115 120 125
His Asp Asn Gly Ala Gly Lys Pro Val Gln Gly Thr Ser Phe His Phe
130 135 140
Phe Ser Val Gly Gly Glu Ala Leu Glu Leu Gln Gly Val Val Phe Asn
145 150 155 160
Tyr Arg Thr Lys Tyr Pro Asp Gly Thr Ile Phe Pro Lys Asn Ala Thr
165 170 175
Val Gln Ser Gln Val Met Asn Thr Glu His Lys Ala Tyr Leu Asp Lys
180 185 190
Asn Lys Ala Tyr Pro Val Glu Cys Trp Val Pro Asp Pro Thr Arg Asn
195 200 205
Glu Asn Thr Arg Tyr Phe Gly Thr Leu Thr Gly Gly Glu Asn Val Pro
210 215 220
Pro Val Leu His Ile Thr Asn Thr Ala Thr Thr Val Leu Leu Asp Glu
225 230 235 240
Phe Gly Val Gly Pro Leu Cys Lys Gly Asp Asn Leu Tyr Leu Ser Ala
245 250 255
Val Asp Val Cys Gly Met Phe Thr Asn Arg Ser Gly Ser Gln Gln Trp
260 265 270
Arg Gly Leu Ser Arg Tyr Phe Lys Val Gln Leu Arg Lys Arg Arg Val
275 280 285
Lys Asn Pro Tyr Pro Ile Ser Phe Leu Leu Thr Asp Leu Ile Asn Arg
290 295 300
Arg Thr Pro Arg Val Asp Gly Gln Pro Met Tyr Gly Met Asp Ala Gln
305 310 315 320
Val Glu Glu Val Arg Val Phe Glu Gly Thr Glu Glu Leu Pro Gly Asp
325 330 335
Pro Asp Met Met Arg Tyr Val Asp Arg Tyr Gly Gln Leu Gln Thr Lys
340 345 350
Met Leu
<210> 6
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Made in Lab - heavy CDR1 from MAU868 monoclonal antibody
<400> 6
Gly Phe Thr Phe Asn Asn Tyr Trp Met Thr
1 5 10
<210> 7
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Made in Lab - heavy CDR2 from MAU868 monoclonal antibody
<400> 7
Asn Ile Lys Lys Asp Gly Ser Glu Lys Tyr Tyr Val Asp Ser Val Arg
1 5 10 15
Gly
<210> 8
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Made in Lab - heavy CDR3 from MAU868 monoclonal antibody
<400> 8
Val Arg Ser Gly Arg Tyr Phe Ala Leu Asp Asp
1 5 10
<210> 9
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Made in Lab - light CDR1 from MAU868 monoclonal antibody
<400> 9
Gly Gly Asp Asn Ile Gly Ser Arg Pro Val His
1 5 10
<210> 10
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Made in Lab - light CDR2 from MAU868 monoclonal antibody
<400> 10
Asp Asp Ser Asn Arg Pro Ser
1 5
<210> 11
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Made in Lab - light CDR3 from MAU868 monoclonal antibody
<400> 11
Gln Val Trp Ser Ser Ser Thr Asp His Pro
1 5 10
<210> 12
<211> 450
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Made in Lab - heavy chain variable region from MAU868 monoclonal
antibody
<400> 12
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Thr Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Asn Tyr
20 25 30
Trp Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Asn Ile Lys Lys Asp Gly Ser Glu Lys Tyr Tyr Val Asp Ser Val
50 55 60
Arg Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Phe
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys
85 90 95
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100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
115 120 125
Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala
130 135 140
Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
145 150 155 160
Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
165 170 175
Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
180 185 190
Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys
195 200 205
Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp
210 215 220
Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly
225 230 235 240
Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile
245 250 255
Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu
260 265 270
Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His
275 280 285
Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg
290 295 300
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305 310 315 320
Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu
325 330 335
Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr
340 345 350
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405 410 415
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Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro
435 440 445
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450
<210> 13
<211> 213
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Made in Lab - light chain variable region from MAU868 monoclonal
antibody
<400> 13
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ala Pro Gly Lys
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20 25 30
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65 70 75 80
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130 135 140
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165 170 175
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180 185 190
Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val Glu Lys Thr Val Ala
195 200 205
Pro Thr Glu Cys Ser
210
Claims (55)
- (a) 폴리오마바이러스의 VP1 단백질에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 투여량을 대상체에게 비경구적으로 투여하는 단계;
(b) 대상체에서 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 혈청 또는 조직 농도를 측정하는 단계; 및
(c) 혈청 또는 조직 최저 농도(Ctrough)가 약 3-860 ㎍/㎖ 미만으로 저하되기 전에 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 추가 투여량을 투여하는 단계;를 포함하는, 이를 필요로 하는 인간 대상체에서 BK 또는 JC 폴리오마바이러스 감염을 치료하기 위한 투여 요법으로서,
상기 투여 요법은 치료 내내 Ctrough 이상으로 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 혈청 또는 조직 농도를 유지하는 투여 요법. - 청구항 1에 있어서,
(i) (c)의 Ctrough는 혈장에 대한 것이고, 투여 요법은 혈장 Ctrough가 약 150-860 ㎍/㎖ 미만으로 저하되기 전에 추가 투여량을 투여하는 것을 포함하거나;
(ii) (c)의 Ctrough는 신장 조직에 대한 것이고, 투여 요법은 신장 조직의 Ctrough가 약 23.5-120 ㎍/㎖ 미만으로 저하되기 전에 추가 투여량을 투여하는 것을 포함하거나; 또는
(iii) (c)의 Ctrough는 방광 조직에 대한 것이고, 투여 요법은 방광 조직의 Ctrough가 약 3-10 ㎍/㎖ 미만으로 저하되기 전에 추가 투여량을 투여하는 것을 포함하는 투여 요법. - 청구항 1 또는 청구항 2에 있어서,
상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 다음을 포함하는 투여 요법:
각각 서열번호 6-8의 상보성 결정 영역(CDR) VHCDR1, VHCDR2, 및 VHCDR3 서열을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역; 및
각각 서열번호 9-11의 VLCDR1, VLCDR2, 및 VLCDR3 서열을 포함하는 경쇄 가변(VL) 영역,
및 VP1 단백질에 특이적으로 결합하는 이의 변이체. - 청구항 3에 있어서,
상기 VH 영역은 서열번호 12와 적어도 80, 85, 90, 95, 97, 98, 99, 또는 100% 동일한 서열을 포함하고, 선택적으로 VH 서열은 V5Q, G9P, T10G, N30S, N30K, 및 N30Q 중 하나 이상으로부터 선택적으로 선택되는, 프레임워크 영역에서 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 변경을 가지고; 및
상기 VL 영역은 서열번호 13과 적어도 80, 85, 90, 95, 97, 98, 99, 또는 100% 동일한 서열을 포함하고, 선택적으로 VL 서열은 프레임워크 영역에서 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 변경을 갖는 투여 요법. - 청구항 2 또는 청구항 3에 있어서,
상기 VH 영역은 서열번호 12를 포함하거나, 이것으로 구성되거나, 본질적으로 이것으로 구성되고 상기 VL 영역은 서열번호 13을 포함하거나, 이것으로 구성되거나, 본질적으로 이것으로 구성되는 투여 요법. - 청구항 1 내지 청구항 5 중 어느 한 항에 있어서,
상기 투여 요법은 대상체에서 BK 바이러스 유전자형 또는 JC 바이러스를 확인하는 것을 포함하는 투여 요법. - 청구항 1 내지 청구항 6 중 어느 한 항에 있어서,
상기 폴리오마바이러스 감염은 유전자형 I, II, III, 및 IV 중 하나 이상으로부터 선택되는 BK 바이러스를 포함하거나, 또는 상기 폴리오마바이러스 감염은 JC 바이러스를 포함하는 투여 요법. - 청구항 1 내지 청구항 7 중 어느 한 항에 있어서,
상기 대상체는 면역 약화된 것인 투여 요법. - 청구항 1 내지 청구항 8 중 어느 한 항에 있어서,
상기 대상체는 이식 절차, 선택적으로 장기 이식 또는 세포 기반 이식 절차를 진행할 예정이거나, 진행하고 있거나, 진행한 것인 투여 요법. - 청구항 9에 있어서,
상기 이식 절차는 신장 이식 및 조혈 세포 이식(HCT)으로부터 선택되는 투여 요법. - 청구항 1 내지 청구항 10 중 어느 한 항에 있어서,
상기 대상체는 BK 바이러스 관련 신병증, BK 바이러스 관련 출혈성 방광염, 및 JC 바이러스 관련 진행성 다발성 백질뇌증으로부터 선택되는 병태를 가지고 있거나 가질 위험이 있는 투여 요법. - 청구항 1 내지 청구항 11 중 어느 한 항에 있어서,
(a)에서의 투여량은 약 1 내지 약 100 ㎎/㎏, 또는 약 10-30 ㎎/㎏, 또는 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 60, 70, 80, 90, 또는 100 ㎎/㎏이고, 선택적으로 상기 투여량은 정맥내 또는 피하 투여되는 투여 요법. - 청구항 1 내지 청구항 12 중 어느 한 항에 있어서,
(c)에서의 추가 투여량은 (a)에서의 투여량과 동일하거나 상이하고, 선택적으로 약 1 내지 약 100 ㎎/㎏, 또는 약 10-30 ㎎/㎏, 또는 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 60, 70, 80, 90, 또는 100 ㎎/㎏이고, 선택적으로 상기 투여량은 정맥내 또는 피하 투여되는 투여 요법. - 청구항 1 내지 청구항 13 중 어느 한 항에 있어서,
상기 폴리오마바이러스 감염은 BK 바이러스 유전자형 I을 포함하고, 여기서:
Ctrough에서의 조직 농도, 선택적으로 신장 조직 농도는 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 EC50보다 약 2618배 내지 약 3775배 내지 약 13,061배 범위이거나; 또는
Ctrough에서의 조직 농도, 선택적으로 방광 조직 농도는 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 EC50보다 약 500배 내지 약 692배 내지 약 1000배 범위이고,
여기서 EC50은 약 0.009 ± 0.010 ㎍/㎖인 투여 요법. - 청구항 1 내지 청구항 13 중 어느 한 항에 있어서,
상기 폴리오마바이러스 감염은 BK 바이러스 유전자형 II를 포함하고, 여기서:
Ctrough에서의 조직 농도, 선택적으로 신장 조직 농도는 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 EC50보다 약 589배 내지 약 849배 내지 약 2942배(예를 들어, 약 600, 700, 800, 900, 1000, 1500, 2000, 2500, 3000배) 범위이거나; 또는
Ctrough에서의 조직 농도, 선택적으로 방광 조직 농도는 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 EC50보다 약 100배 내지 약 156배 내지 약 200배 범위이고,
여기서 EC50은 약 0.040 ± 0.025 ㎍/㎖인 투여 요법. - 청구항 1 내지 청구항 13 중 어느 한 항에 있어서,
상기 폴리오마바이러스 감염은 BK 바이러스 유전자형 III을 포함하고, 여기서:
Ctrough에서의 조직 농도, 선택적으로 신장 조직 농도는 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 EC50보다 약 253배 내지 약 365배 내지 약 1265배 범위이거나; 또는
Ctrough에서 조직 농도, 선택적으로 방광 조직 농도는 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 EC50보다 약 50배 내지 약 67배 내지 약 100배(예를 들어, 약 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 또는 100배) 범위이고,
여기서 EC50은 약 0.093 ± 0.057 ㎍/㎖인 투여 요법. - 청구항 1 내지 청구항 13 중 어느 한 항에 있어서,
상기 폴리오마바이러스 감염은 BK 바이러스 유전자형 IV를 포함하고, 여기서:
Ctrough에서의 조직 농도, 선택적으로 신장 조직 농도는 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 EC50보다 약 1122배 내지 약 1618배 내지 약 5604배 범위이거나; 또는
Ctrough에서의 조직 농도, 선택적으로 방광 조직 농도는 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 EC50보다 약 100배 내지 약 297배 내지 약 500배 범위이고,
여기서 EC50은 약 0.021 ± 0.020 ㎍/㎖인 투여 요법. - 청구항 1 내지 청구항 13 중 어느 한 항에 있어서,
상기 폴리오마바이러스 감염은 JC 바이러스를 포함하고 Ctrough에서의 조직 농도는 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 EC50보다 적어도 약 29배 내지 약 110배 내지 약 158배 내지 약 547배이고, 여기서 EC50은 약 0.215 ± 0.130 ㎍/㎖인 투여 요법. - 청구항 1 내지 청구항 18 중 어느 한 항에 있어서,
(a) 및 (b) 사이의 시간은 약, 적어도 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 14, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 또는 30일, 또는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8주, 또는 1, 2, 또는 3 개월이거나, 또는 대략 그 이하인 투여 요법. - 청구항 1 내지 청구항 19 중 어느 한 항에 있어서,
(b) 매 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 14, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 또는 30일마다 약 1회, 또는 매 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8주마다 약 1-3회, 또는 매 1, 2, 또는 3개월마다 약 1-6회 대상체에서 혈청 또는 조직 수준을 측정하는 단계를 포함하는 투여 요법. - 청구항 1 내지 청구항 20 중 어느 한 항에 있어서,
(a) 및 (c) 사이의 시간은 약, 적어도 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 14, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 또는 30일, 또는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8주, 또는 1, 2, 또는 3개월이거나, 또는 대략 그 이하인 투여 요법. - 청구항 1 내지 청구항 21 중 어느 한 항에 있어서,
적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 또는 20% 또는 그 이상의 혈청, 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 순환 농도가 감염된 장기로 침투하는 투여 요법. - 청구항 22에 있어서,
상기 감염된 장기는 방광 또는 신장 또는 중추신경계(CNS)인 투여 요법. - 청구항 1 내지 청구항 23 중 어느 한 항에 있어서,
상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 평균 제거율은 약 0.0760-0.0996 ㎖/일/㎏인 투여 요법. - 청구항 1 내지 청구항 24 중 어느 한 항에 있어서,
상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 평균 분포 부피는 약 49.8-81.9 ㎖/㎏인 투여 요법. - 폴리오마바이러스의 VP1 단백질에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 투여량을 대상체에게 비경구적으로 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 인간 대상체에서 BK 또는 JC 폴리오마바이러스 감염을 치료하는 방법으로서,
여기서 투여량은 약 10-30 ㎎/㎏, 또는 약 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 또는 30 ㎎/㎏인 방법. - 청구항 26에 있어서,
상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 다음을 포함하는 방법:
각각 서열번호 6-8의 상보성 결정 영역(CDR) VHCDR1, VHCDR2, 및 VHCDR3 서열을 포함하는 중쇄 가변(VH); 및
각각 서열번호 9-11의 VLCDR1, VLCDR2, 및 VLCDR3 서열을 포함하는 경쇄 가변(VL) 영역,
및 VP1 단백질에 특이적으로 결합하는 이의 변이체. - 청구항 27에 있어서,
상기 VH 영역은 서열번호 12와 적어도 80, 85, 90, 95, 97, 98, 99, 또는 100% 동일한 서열을 포함하고, 선택적으로 VH 서열은 V5Q, G9P, T10G, N30S, N30K, 및 N30Q 중 하나 이상으로부터 선택적으로 선택되는, 프레임워크 영역에서 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 변경을 가지고, 및
상기 VL 영역은 서열번호 13과 적어도 80, 85, 90, 95, 97, 98, 99, 또는 100% 동일한 서열을 포함하고, 선택적으로 VL 서열은 프레임워크 영역에서 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 변경을 갖는 방법. - 청구항 27 또는 청구항 28에 있어서,
상기 VH 영역은 서열번호 12를 포함하거나, 이것으로 구성되거나, 본질적으로 이것으로 구성되고 상기 VL 영역은 서열번호 13을 포함하거나, 이것으로 구성되거나, 본질적으로 이것으로 구성되는 방법. - 청구항 26 내지 청구항 29 중 어느 한 항에 있어서,
상기 폴리오마바이러스 감염은 유전자형 I, II, III, 및 IV 중 하나 이상으로부터 선택되는 BK 바이러스를 포함하는 방법. - 청구항 26 내지 청구항 30 중 어느 한 항에 있어서,
상기 폴리오마바이러스 감염은 JC 바이러스를 포함하는 방법. - 청구항 26 내지 청구항 31 중 어느 한 항에 있어서,
상기 대상체는 면역 약화된 것인 방법. - 청구항 26 내지 청구항 32 중 어느 한 항에 있어서,
상기 대상체는 이식 절차, 선택적으로 장기 이식 또는 세포 기반 이식 절차를 진행할 예정이거나, 진행하고 있거나, 진행한 것인 방법. - 청구항 33에 있어서,
상기 이식 절차는 신장 이식 및 조혈 세포 이식(HCT)으로부터 선택되는 방법. - 청구항 26 내지 청구항 34 중 어느 한 항에 있어서,
상기 대상체는 BK 바이러스 관련 신병증, BK 바이러스 관련 출혈성 방광염, 및 JC 바이러스 관련 진행성 다발성 백질뇌증으로부터 선택되는 병태를 가지고 있거나 가질 위험이 있는 방법. - 청구항 26 내지 청구항 35 중 어느 한 항에 있어서,
적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 또는 20% 또는 그 이상의 혈청, 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 순환 농도가 감염된 장기로 침투하는 방법. - 청구항 36에 있어서,
상기 감염된 장기는 방광 또는 신장인 방법. - 청구항 26 내지 청구항 37 중 어느 한 항에 있어서,
상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 평균 제거율은 약 0.0760-0.0996 ㎖/일/㎏인 방법. - 청구항 26 내지 청구항 38 중 어느 한 항에 있어서,
상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 평균 분포 부피는 약 49.8-81.9 ㎖/㎏인 방법. - 청구항 1 내지 청구항 39 중 어느 한 항에 있어서,
10-30 ㎎/㎏ 투여량은 시험관내 또는 생체외 바이러스 검정에서 측정될 때, BK 또는 JC 폴리오마바이러스에 대해 대상체의 혈청에 의해 최적의 중화 활성(IC50)을 제공하는 투여 요법 또는 방법. - 청구항 1 내지 청구항 40 중 어느 한 항에 있어서,
대상체에서 BK 또는 JC 바이러스혈증 및/또는 바이러스뇨증을 대조군 또는 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로 치료하기 전 대비, 선택적으로 약 또는 적어도 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100%, 200%, 300%, 400%, 500%, 1000%, 2000%, 3000%, 4000%, 또는 5000% 또는 그 이상 감소시키는 투여 요법 또는 방법. - 청구항 1 내지 청구항 41 중 어느 한 항에 있어서,
대상체에서 하나 이상의 BK 또는 JC 바이러스 관련 징후, 선택적으로 흐릿한 시야 또는 기타 시력 변화, 갈색 또는 붉은색 소변, 배뇨 중 통증, 신장 기능 저하, 배뇨 곤란, 기침, 감기, 호흡 곤란, 열, 근육통, 근육 약화, 및/또는 발작, 선택적으로 좁아진 요관, 또는 간질성 신염과 같은 신장 염증으로부터 선택되는 하나 이상의 징후를 감소 또는 개선시키는 투여 요법 또는 방법. - 청구항 1 내지 청구항 42 중 어느 한 항에 있어서,
히스티딘, 당류 선택적으로 수크로스, 및 폴리올 선택적으로 폴리소르베이트를 포함하는 약학 조성물 중의 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 투여하는 단계를 포함하는 투여 요법 또는 방법. - 약 10-30 ㎎/㎏의 투여량으로 비경구 투여용으로 제형화되고, 각각 서열번호 6-8의 상보적 결정 영역(CDR) VHCDR1, VHCDR2, 및 VHCDR3 서열을 포함하는 중쇄 가변(VH), 및 각각 서열번호 9-11의 VLCDR1, VLCDR2, 및 VLCDR3 서열을 포함하는 경쇄 가변(VL) 영역을 포함하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편; 및
히스티딘, 당류 선택적으로 수크로스, 및 폴리올 선택적으로 폴리소르베이트를 포함하는 약학적으로 허용가능한 담체;를 포함하는 약학 조성물. - 청구항 44에 있어서,
상기 VH 영역은 서열번호 12와 적어도 80, 85, 90, 95, 97, 98, 99, 또는 100% 동일한 서열을 포함하고, 선택적으로 VH 서열은 V5Q, G9P, T10G, N30S, N30K, 및 N30Q 중 하나 이상으로부터 선택적으로 선택되는, 프레임워크 영역에서 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 변경을 가지고; 및
상기 VL 영역은 서열번호 13과 적어도 80, 85, 90, 95, 97, 98, 99, 또는 100% 동일한 서열을 포함하고, 선택적으로 VL 서열은 프레임워크 영역에서 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 변경을 갖는 약학 조성물. - 청구항 44 또는 청구항 45에 있어서,
상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 약 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 또는 30 ㎎/㎏의 투여량으로 비경구 투여용으로 제형화되는 약학 조성물. - 청구항 44 내지 청구항 46 중 어느 한 항에 있어서,
정맥내 투여용으로 제형화되는 약학 조성물. - 청구항 44 내지 청구항 46 중 어느 한 항에 있어서,
피하 투여용으로 제형화되는 약학 조성물. - 청구항 44 내지 청구항 48 중 어느 한 항에 있어서,
이를 필요로 하는 인간 대상체에서 BK 또는 JC 폴리오마바이러스 감염을 치료하는 데 사용하기 위한 약학 조성물. - 청구항 49에 있어서,
상기 폴리오마바이러스 감염은 유전자형 I, II, III, 및 IV 중 하나 이상으로부터 선택되는 BK 바이러스를 포함하는 약학 조성물. - 청구항 49 또는 청구항 50에 있어서,
상기 폴리오마바이러스 감염은 JC 바이러스를 포함하는 약학 조성물. - 청구항 49 내지 청구항 51 중 어느 한 항에 있어서,
상기 대상체는 면역 약화된 것인 약학 조성물. - 청구항 49 내지 청구항 52 중 어느 한 항에 있어서,
상기 대상체는 이식 절차, 선택적으로 장기 이식 또는 세포 기반 이식 절차를 진행할 예정이거나, 진행하고 있거나, 진행한 것인 약학 조성물. - 청구항 53에 있어서,
상기 이식 절차는 신장 이식 및 조혈 세포 이식(HCT)으로부터 선택되는 약학 조성물. - 청구항 49 내지 청구항 54 중 어느 한 항에 있어서,
상기 대상체는 BK 바이러스 관련 신병증, BK 바이러스 관련 출혈성 방광염, 및 JC 바이러스 관련 진행성 다발성 백질뇌증으로부터 선택되는 병태를 가지고 있거나 가질 위험이 있는 약학 조성물.
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