CN116068076A - 一种舒巴坦钠原料药中基因毒性杂质的分析方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种舒巴坦钠原料药中基因毒性杂质(2S)‑2‑氨基‑3‑乙氧基亚磺酰基‑3‑甲基丁酸的分析方法。分析方法专属性强，灵敏度高，既可以用于本发明中合成方法的目标产物监控，也可以单独使用用于舒巴坦钠原料药中基因毒性杂质(2S)‑2‑氨基‑3‑乙氧基亚磺酰基‑3‑甲基丁酸的检测，保证用药安全，所述杂质的合成方法反应原料简单易得、仅一步反应，操作简便。

Description

一种舒巴坦钠原料药中基因毒性杂质的分析方法
技术领域
本发明属于药物化学及分析领域，具体涉及一种舒巴坦钠原料药中杂质(2S)-2-氨基-3-乙氧基亚磺酰基-3-甲基丁酸的分析方法。
背景技术
Figure BDA0003954320570000011
式1(2S)-2-氨基-3-乙氧基亚磺酰基-3-甲基丁酸结构式
(2S)-2-氨基-3-乙氧基亚磺酰基-3-甲基丁酸属于亚磺酸酯类化合物，结构见式1，与磺酸酯类化合物相似，可能具有潜在的基因毒性，经Derek和Sarah软件评估为阳性，分类属于3类，为了用药安全考虑，需要将其按照基因毒性杂质进行控制。
(2S)-2-氨基-3-乙氧基亚磺酰基-3-甲基丁酸可由(2S)-2-氨基-3-亚磺酸基-3-甲基丁酸与活泼乙氧基反应生成，具体合成途径见式2。(2S)-2-氨基-3-亚磺酸基-3-甲基丁酸是欧洲药典收载的舒巴坦钠的一种降解杂质(EP杂质A)，具体降解途径见式3。
Figure BDA0003954320570000012
式2(2S)-2-氨基-3-乙氧基亚磺酰基-3-甲基丁酸合成途径
Figure BDA0003954320570000013
式3舒巴坦钠中EP杂质A产生途径
由于舒巴坦钠作为β-内酰胺类抗生素的协同药物，临床上常与其他抗生素如氨苄西林、头孢哌酮钠、哌拉西林、美洛西林等联合使用增加抗菌能力。而舒巴坦钠的合成或精制工艺经常会使用乙醇、乙酸乙酯等含有活泼乙氧基的溶剂，具体反应过程见式4，所以在使用含有舒巴坦钠的药品时，要十分注意对潜在基因毒性杂质(2S)-2-氨基-3-乙氧基亚磺酰基-3-甲基丁酸的控制。舒巴坦钠作为抗生素，最大日剂量4g/天，治疗期按大于1～12月计，单个基因毒性杂质日摄入量最大为20μg/天。采用LTL方法计算基因毒性杂质限度，单个基因毒性杂质限度为20μg/4g＝5ppm(0.0005％)，即基因毒性杂质(2S)-2-氨基-3-乙氧基亚磺酰基-3-甲基丁酸在舒巴坦钠中的含量应不高于5ppm。如何快速高效的控制舒巴坦钠原料药中基因毒性杂质(2S)-2-氨基-3-乙氧基亚磺酰基-3-甲基丁酸的含量，对于含有舒巴坦钠的药物的用药安全极为重要。
Figure BDA0003954320570000021
式4舒巴坦钠合成路线
(2S)-2-氨基-3-乙氧基亚磺酰基-3-甲基丁酸市场上没有在售的标准品，对于其研究只能通过自己化学合成并制备该杂质。通过文献检索没有发现有关于(2S)-2-氨基-3-乙氧基亚磺酰基-3-甲基丁酸合成的报道，根据有机化学合成基本原理，可以采用乙醇与(2S)-2-氨基-3-亚磺酸基-3-甲基丁酸(舒巴坦钠EP杂质A)反应获得目标产物。通过其结构可以看出，该物质可以酯化的基团除亚磺酸基外还有羧基，如果定点合成需要羧基的保护，反应过程复杂，操作步骤繁琐，目标产物异构体见式5，所以如果有一种简单便捷的合成方法并配合一种可以快速区分目标产物及其异构体的分析方法，就既可以省去亚磺酸基复杂的定点合成，也不需要繁琐的目标产物的分离纯化。如果该分析方法的专属性强、灵敏度好，还可单独用于舒巴坦钠中杂质(2S)-2-氨基-3-乙氧基亚磺酰基-3-甲基丁酸含量的限度法测定。
Figure BDA0003954320570000022
式5合成反应生成的异构体情况
发明内容
本发明提供了一种舒巴坦钠原料药中基因毒性杂质(2S)-2-氨基-3-乙氧基亚磺酰基-3-甲基丁酸的合成及分析方法，其中的合成方法操作简便，仅一步反应，不需要精制或分离；所使用的分析方法专属性强、灵敏度高，配合合成方法使用时，可以有效地区分目标产物的各异构体，单独使用时可以用来测定舒巴坦钠中杂质(2S)-2-氨基-3-乙氧基亚磺酰基-3-甲基丁酸，且该方法具有专属性强、灵敏度高的特点。
本发明的目的之一是提供一种舒巴坦钠原料药中基因毒性杂质(2S)-2-氨基-3-乙氧基亚磺酰基-3-甲基丁酸的合成方法，所述合成方法包括以下步骤：
(2S)-2-氨基-3-亚磺酸基-3-甲基丁酸与无水乙醇，50℃回流反应48小时。合成的反应液不需要分离及精制纯化，仅需配合下文的分析方法即可快速区分及定量目标产物的含量。通过检索文献，目前没有发现有关于(2S)-2-氨基-3-乙氧基亚磺酰基-3-甲基丁酸合成的报道。通过本合成实验证明在不是很剧烈地反应条件下，舒巴坦钠中是有产生该潜在基因毒性杂质的风险的，进一步证明了我们发明本方法的必要性。
其中，所述(2S)-2-氨基-3-亚磺酸基-3-甲基丁酸与无水乙醇的质量体积比为2mg:1mL。
本发明的另一个目的是提供一种舒巴坦钠原料药中基因毒性杂质(2S)-2-氨基-3-乙氧基亚磺酰基-3-甲基丁酸的分析方法，所述分析方法包括以下步骤：
色谱条件：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(CORTECS C18 3.0mm×75mm，2.7μm或效能相当的色谱柱)；以水为流动相A，甲醇为流动相B，按下表进行线性梯度洗脱；流速为每分钟0.4ml；柱温为30℃；波长为210nm、230nm；进样体积10μl。
Figure BDA0003954320570000031
质谱条件1：QTOF质谱检测器；Dual ESI离子源；干燥气温度为350℃；干燥气流量为12L/min；毛细管末端电压为120V；雾化压力为35psig；MS采集模式为正、负离子单独采集；采集时间为0.1～14.9min；采集的m/z范围为70～1700；分析处理方式为积分处理提取的210正离子流图。
质谱条件2：QTOF质谱检测器；Dual ESI离子源；干燥气温度为350℃；干燥气流量为12L/min；毛细管末端电压为120V；雾化压力为35psig；Targeted MS/MS采集模式为正离子采集模式；采集时间为0.1～14.9min；MS采集m/z范围为70～1700；MS/MS采集m/z范围为50～250；Targeted MS/MS采集列表如下：
Figure BDA0003954320570000032
Figure BDA0003954320570000041
根据本发明，使用前述的合成方法可以合成目标产物，反应的收率为2.3％(目标产物中较大的手性异构体占反应原料(2S)-2-氨基-3-亚磺酸基-3-甲基丁酸的百分含量)，反应原料简单易得，反应步骤仅一步反应，无需产物的分离纯化。
根据本发明，使用前述分析方法的色谱条件和质谱条件1联合使用，可以将反应液中目标产物与其他杂质较好的分离，最小分离度为16.3，且可以将目标产物的两个手性异构体有效分离，分离度为1.8。
根据本发明，使用前述分析方法的色谱条件和质谱条件1联合使用，可以用于舒巴坦钠中该杂质的限度法检测，本方法专属性强，灵敏度高，当供试品溶液浓度为15mg/ml时，检查限度可达到0.27ppm，远小于5ppm的检测要求。
根据本发明，使用前述分析方法的色谱条件和质谱条件2联合使用，可以用于反应液中目标产物各异构体的结构确证。
附图说明
本发明的上述和/或附加的方面和优点从结合下面附图对实施例的描述中将变得明显和容易理解，其中：
图1为实施例1中合成反应液中目标峰各异构体色谱图定位；
图2为实施例2中合成反应液中目标产物峰面积归一化含量；
图3为实施例3中合成反应液中目标峰及其异构体质谱图；
图4为实施例3中合成反应液中目标产物结构解析；
图5为实施例3中合成反应液中副产物羧酸酯异构体结构解析；
图6为实施例4中专属性及灵敏度质谱图。
具体实施方式
通过下面的实施例可以对本发明进行进一步的描述，然而，本发明并不限于下面的实施例，这些实施例不以任何方式限制本发明的范围。本领域的技术人员在权利要求的范围内所做出的某些改变和调整也应认为属于本发明的范围。
实施例1
仪器与条件
磁力搅拌器：巩义予华ZNCL-BS智能磁力搅拌器。
投料量：(2S)-2-氨基-3-亚磺酸基-3-甲基丁酸10mg，无水乙醇5ml。
反应过程：50℃回流反应48小时。
该方法合成方式简单，仅为(2S)-2-氨基-3-亚磺酸基-3-甲基丁酸用乙醇溶解后回流加热反应，无需特定反应基团的保护，反应收率为2.3％。结合下文中的实施例2，可将反应液直接作为对照品使用，不需要繁琐的分离纯化制备工作，操作简便易行。
实施例2
仪器与条件
高效液相色谱-质谱联用仪：Agilent 1290Infinity液相系统+G6530B QTOF质谱检测器空白溶剂：水
色谱条件：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(CORTECS C18 3.0mm×75mm，2.7μm或效能相当的色谱柱)；以水为流动相A，甲醇为流动相B，按下表进行线性梯度洗脱；流速为每分钟0.4ml；柱温为30℃；检测波长为210nm、230nm；进样体积10μl。
Figure BDA0003954320570000051
质谱条件：QTOF质谱检测器；Dual ESI离子源；干燥气温度为350℃；干燥气流量为12L/min；毛细管末端电压为120V；雾化压力为35psig；MS采集模式为正、负离子单独采集；采集时间为0.1～14.9min；采集的m/z范围为70～1700；分析处理方式为积分处理提取的210正离子流图。
溶液配制
供试品溶液1：将实例1中全部反应液用水转移至100ml量瓶，加水溶解并稀释至刻度，摇匀。
供试品溶液2：量取5ml供试品溶液1，置50ml量瓶，用水稀释至刻度，摇匀。
对照品溶液：取舒巴坦钠EP杂质A对照品约10mg，精密称定，置100ml量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀，量取5ml置50ml量瓶，用水稀释至刻度，摇匀。
精密量取供试品溶液1、供试品溶液2与对照品溶液，分别注入高效液相色谱-质谱联用仪，记录色谱图、质谱图。
目标杂质定位：提取供试品溶液1的210正离子流图，确定目标峰，其中保留时间约3～4min的两个峰为目标产物的一对手性异构体，保留时间约6min的峰为副产物羧酸酯异构体。
以峰面积外标法计算230nm波长下供试品溶液2中舒巴坦钠EP杂质A的含量。
以峰面积归一化法计算230nm波长下供试品溶液2中目标产物占反应原料舒巴坦钠EP杂质A的百分含量。结合峰面积外标法计算的杂质A的含量，计算出目标产物的含量。
该分析方法可以通过市售标准品舒巴坦钠EP杂质A作为中间桥梁推算目前没有标准品的(2S)-2-氨基-3-乙氧基亚磺酰基-3-甲基丁酸在反应液中的含量，进而为其限度控制创造条件。该分析方法的流动相中没有任何缓冲盐，且目标产物与其他杂质分离度较大，最小分离度16.3，如果将分析色谱柱更换为半制备柱可直接用于目标产物的制备分离。
实施例3
仪器与条件
高效液相色谱质谱联用仪：Agilent 1290Infinity液相系统+G6530B Q-TOF质谱检测器空白溶剂：水
色谱条件：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(CORTECS C18 3.0mm×75mm，2.7μm或效能相当的色谱柱)；以水为流动相A，甲醇为流动相B，按下表进行线性梯度洗脱；流速为每分钟0.4ml；柱温为30℃；波长为210nm；进样体积10μl。
Figure BDA0003954320570000061
质谱条件：QTOF质谱检测器；Dual ESI离子源；干燥气温度为350℃；干燥气流量为12L/min；毛细管末端电压为120V；雾化压力为35psig；Targeted MS/MS采集模式为正离子采集模式；采集时间为0.1～14.9min；MS采集m/z范围为70～1700；MS/MS采集m/z范围为50～250；Targeted MS/MS采集列表如下：：
Figure BDA0003954320570000062
该分析方法可以通过对反应液中产生的疑似目标产物的质谱峰进行二级质谱分析，最终确定目标产物及其异构体的色谱出峰位置，以便可以直接通过色谱条件进行目标峰定位。
实施例4
仪器与条件
高效液相色谱质谱联用仪：Agilent 1290 Infinity液相系统+G6530B Q-TOF质谱检测器空白溶剂：水
色谱条件：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(CORTECS C18 3.0mm×75mm，2.7μm或效能相当的色谱柱)；以水为流动相A，甲醇为流动相B，按下表进行线性梯度洗脱；流速为每分钟0.4ml；柱温为30℃；波长为210nm；进样体积10μl。
Figure BDA0003954320570000071
质谱条件：QTOF质谱检测器；Dual ESI离子源；干燥气温度为350℃；干燥气流量为12L/min；毛细管末端电压为120V；雾化压力为35psig；MS采集模式为正、负离子单独采集；采集时间为0.1～14.9min；采集的m/z范围为70～1700；分析处理方式为积分处理提取的210正离子流图。
溶液配制
供试品溶液：取舒巴坦钠适量，精密称定，加水溶解并定量稀释制成每lml中约含15mg的溶液。
定量限灵敏度溶液：取实施例2中供试品溶液2作为(2S)-2-氨基-3-乙氧基亚磺酰基-3-甲基丁酸初始浓度溶液，加水逐级稀释至提取210正离子流图中的信噪比不小于10。
检测限灵敏度溶液：取定量限灵敏度溶液定量稀释至提取210正离子流图中的信噪比不小于3。
加标供试品溶液1：取舒巴坦钠适量，精密称定，加定量限灵敏度溶液溶解并定量稀释制成每lml中约含15mg舒巴坦钠的溶液。
加标供试品溶液2：取舒巴坦钠适量，精密称定，加检测限灵敏度溶液溶解并定量稀释制成每lml中约含15mg舒巴坦钠的溶液。
精密量取供试品溶液、各灵敏度溶液及各加标供试品溶液，分别注入高效液相色谱-质谱联用仪，记录质谱图。
提取210正离子流图，三个目标峰最小分离度为1.8，为目标产物两个手性异构体之间的分离度，与羧酸酯异构体之间的分离可达到16.3，按照实施例2中计算得出的供试品溶液2中(2S)-2-氨基-3-乙氧基亚磺酰基-3-甲基丁酸的含量进一步计算得出，定量限灵敏度溶液中(2S)-2-氨基-3-乙氧基亚磺酰基-3-甲基丁酸的浓度为4.1×10-6mg/ml，以供试品15mg/ml计，可限度检查至0.27ppm，远小于5ppm的限度检测要求。说明该方法的专属性强、灵敏度好，可用于舒巴坦钠原料药中杂质(2S)-2-氨基-3-乙氧基亚磺酰基-3-甲基丁酸的限度法检测。

Claims (10)

1.一种舒巴坦钠原料药中基因毒性杂质的分析方法，其特征在于，所述基因毒性杂质为(2S)-2-氨基-3-乙氧基亚磺酰基-3-甲基丁酸，所述分析方法采用高效液相色谱和质谱，所述高效液相色谱以水为流动相A，甲醇为流动相B，按下表进行线性梯度洗脱；流速为每分钟0.4ml；柱温为30℃；
Figure FDA0003954320560000011
2.根据权利要求1所述的分析方法，其特征在于，所述高效液相色谱用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，波长为210nm、230nm，进样体积10μL。
3.根据权利要求1所述的分析方法，其特征在于，所述质谱条件为QTOF质谱检测器，Dual ESI离子源，干燥气温度为350℃，干燥气流量为12L/min，毛细管末端电压为120V，雾化压力为35psig，MS采集模式为正、负离子单独采集，采集时间为0.1～14.9min，采集的m/z范围为70～1700，分析处理方式为积分处理提取的210正离子流图。
4.根据权利要求1所述的分析方法，其特征在于，所述质谱条件为QTOF质谱检测器，Dual ESI离子源，干燥气温度为350℃，干燥气流量为12L/min，毛细管末端电压为120V，雾化压力为35psig，Targeted MS/MS采集模式为正离子采集模式，采集时间为0.1～14.9min，MS采集m/z范围为70～1700，MS/MS采集m/z范围为50～250，TargetedMS/MS采集列表如下：
Figure FDA0003954320560000012
5.根据权利要求3所述的分析方法，其特征在于，所述方法可以将反应液中目标产物与其他杂质分离，最小分离度为16.3，且可以将目标产物的两个手性异构体有效分离，分离度为1.8。
6.根据权利要求3所述的分析方法，其特征在于，所述方法可以用于舒巴坦钠中(2S)-2-氨基-3-乙氧基亚磺酰基-3-甲基丁酸的限度法检测，当供试品溶液浓度为15mg/ml时，检查限度可达到0.27ppm。
7.根据权利要求4所述的分析方法，其特征在于，所述方法可用于(2S)-2-氨基-3-乙氧基亚磺酰基-3-甲基丁酸的合成反应液中目标产物各异构体的结构确证。
8.根据权利要求1所述的分析方法，其特征在于，所述基因毒性杂质(2S)-2-氨基-3-乙氧基亚磺酰基-3-甲基丁酸通过以下方法制备：
以(2S)-2-氨基-3-亚磺酸基-3-甲基丁酸与无水乙醇为反应原料，控温50℃回流反应48小时。
9.根据权利要求8所述的分析方法，其特征在于，(2S)-2-氨基-3-亚磺酸基-3-甲基丁酸和乙醇的质量体积比为2mg:1mL。
10.根据权利要求8所述的分析方法，其特征在于，所述回流反应结束后反应液无需分离纯化，通过所述分析方法即可快速区分及定量目标产物的含量。
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