CN111978230B - 一种骨化三醇类化合物、其制备方法、分离方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种骨化三醇类化合物、其制备方法、分离方法和用途。所述制备方法包括如下步骤：溶剂中，避光下，将骨化三醇与碱在60～80℃下发生降解反应，即可。本发明的分离方法能够有效分离骨化三醇原料药的有关物质，方法专属性强、灵敏度高，实用性强。本发明骨化三醇类化合物是骨化三醇质量控制的重要的对照品，能够有效鉴定骨化三醇稳定性实验或贮存过程中产生的杂质，从而控制骨化三醇的药品质量。
Figure DDA0002071485200000011

Description

一种骨化三醇类化合物、其制备方法、分离方法和用途
技术领域
本发明涉及一种骨化三醇类化合物、其制备方法、分离方法和用途。
背景技术
骨化三醇又称活性维生素D3，是维生素D在体内发挥生理活性的基本形式，具有体内钙磷调节功能，适用于骨质疏松、肾功能损伤导致骨矿化不足的患者。
Figure BDA0002071485180000011
骨化三醇
由于骨化三醇性质不稳定，遇光照及高温均会发生异构化，其原料药中还含有其他杂质。因此，对其有关物质进行分析十分必要。目前国内外对骨化三醇有关物质的研究较少，急需对其进行研究，以提高骨化三醇产品的质量。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服现有技术中缺乏同时进行对骨化三醇原料药中存在的有关物质分离、检测鉴定、确证结构的缺陷，而提供了一种骨化三醇类化合物、其制备方法、分离方法和用途。本发明的分离方法能够有效分离骨化三醇原料药的有关物质，方法专属性强、灵敏度高，实用性强，并可进一步通过电喷雾多级质谱检测，获取药物的质谱碎片信息，解析裂解途径，通过高分辨质谱对解析过程进行验证，完成骨化三醇原料药中一未知杂质的结构鉴定、确证其结构，并通过本发明方法制备该未知杂质，得到的骨化三醇类化合物是骨化三醇质量控制的重要的对照品，能够有效鉴定骨化三醇稳定性实验或贮存过程中产生的杂质，从而控制骨化三醇的药品质量。
本发明是通过以下技术方案来解决技术问题的。
本发明提供了一种如式I所示的骨化三醇类化合物：
Figure BDA0002071485180000021
本发明还提供了一种如式I所示的骨化三醇类化合物的制备方法，其包括如下步骤：溶剂中，避光下，将骨化三醇与碱在60～80℃下发生降解反应，即可。
所述制备方法中，所述溶剂可为此类反应常规的溶剂，本发明优选为醇类溶剂和水的混合溶剂，所述醇类溶剂优选为甲醇和/或乙醇，所述醇类溶剂进一步优选为甲醇。
所述制备方法中，所述溶剂的用量可为此类反应的常规用量，以保证反应顺利进行为准；所述骨化三醇与所述溶剂的质量体积比优选为0.5～2mg/mL。
所述溶剂中，所述醇类溶剂和水的体积比优选为(0.25～3)：1(例如0.25:1、0.5:1、1:1、1.5:1、7:3、3:1)；进一步优选为(1.5～3)：1，在该优选范围内，如式I所示的骨化三醇类化合物含量较高。
所述制备方法中，较佳地，将“所述碱与水的混合溶液”与“所述骨化三醇与所述醇类溶剂混合溶液”混合。更佳地，将“所述碱与水的混合溶液”加入至“所述骨化三醇与所述醇类溶剂混合溶液”中。
所述碱与水的混合溶液中，所述碱与水的摩尔体积比优选为0.1mol/L～1.5mol/L(例如0.2、0.5、0.8、1.0mol/L)，更佳地为0.5mol/L～1.0mol/L。
所述制备方法中，所述碱可为此类反应常规的碱，本发明优选为无机碱，进一步优选为NaOH。
所述制备方法中，所述降解反应的时间优选为0.5～3小时(例如0.5、1、1.5、2、3小时)；进一步优选为1～2小时，反应时间过短或过长，如式I所示的骨化三醇类化合物含量降低。
所述制备方法中，较佳地，还包括以下后处理步骤：避光下，加入酸中和，分离得到如式I所示的骨化三醇类化合物，即可。
所述后处理中，所述酸可为本领域常规的酸，本发明优选为无机酸，所述无机酸优选为盐酸，进一步优选为HCl甲醇溶液(例如1mol/L的HCl甲醇溶液)。
所述后处理中，所述分离可采用本领域常规的分离手段，本发明优选为采用层析法进行分离，所述层析法优选为薄层色谱法和/或液相色谱法。所述分离进一步优选为先采用薄层色谱法进行分离，再采用液相色谱法进行分离。
较佳地，所述薄层色谱法的展开剂为乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂，其中，乙酸乙酯和石油醚的体积比优选为(0.5～9)：1(例如4:6、7:3、9:1)，乙酸乙酯和石油醚的体积比进一步优选为(0.5～1.5)：1。
较佳地，所述液相色谱法的流动相为流动相A和流动相B的混合溶液，流动相A为水，流动相B为乙腈；所述流动相A与所述流动相B以如表1所示的比例进行梯度洗脱：
表1
Figure BDA0002071485180000031
Figure BDA0002071485180000041
所述液相色谱法中，较佳地，所述流动相A还添加了甲酸，更佳地，所述流动相A为0.02～0.04％甲酸水溶液，其中所述的百分比是指甲酸的体积占甲酸水溶液总体积的百分比。
所述液相色谱法中，除流动相外，其他色谱条件可为本领域常规的色谱条件，本发明优选下列条件：色谱柱为反相色谱柱，色谱柱固定相为十八烷基硅烷键合硅胶(例如Capcell Pak C18BB，250mm×4.6mm，5μm；Techmate C18-ST II，250mm×4.6mm，5μm)；检测波长为255～275nm(例如255、265、275nm)；柱温为30～50℃(例如35、40、45℃)；流速为0.8～2.0mL/min(例如0.8、1.0、1.2mL/min)；进样体积为1～120μL。
本发明还提供了一种骨化三醇有关物质的分离方法，其包括以下步骤：采用高效液相色谱法，将待测物在色谱柱中进行洗脱，即可；所述的待测物为骨化三醇原料药和/或骨化三醇碱降解物；
所述高效液相色谱法的流动相为流动相A和流动相B的混合溶液，流动相A为水，流动相B为乙腈，所述流动相A与所述流动相B以如表1所示的比例进行梯度洗脱。
所述分离方法中，所述的待测物可采用本领域常规的方法进样，较佳地以所述待测物的甲醇溶液的形式进样。
所述分离方法中，较佳地，所述流动相A还添加了甲酸，更佳地，所述流动相A为0.02～0.04％甲酸水溶液，其中所述的百分比是指甲酸的体积占甲酸水溶液总体积的百分比。
所述分离方法中，所述高效液相色谱法除流动相外，其他色谱条件可为本领域常规的色谱条件，本发明优选下列条件：色谱柱为反相色谱柱，色谱柱固定相为十八烷基硅烷键合硅胶(例如Capcell Pak C18BB，250mm×4.6mm，5μm；Techmate C18-ST II，250mm×4.6mm，5μm)；检测波长为255～275nm(例如255、265、275nm)；柱温为30～50℃(例如35、40、45℃)；流速为0.8～2.0mL/min(例如0.8、1.0、1.2mL/min)；进样体积为1～120μL。
所述待测物的甲醇溶液的浓度可为本领域常规的浓度，较佳地为0.05g/L～1.0g/L。
本发明还提供了所述如式I所示的骨化三醇类化合物在骨化三醇质量控制中用作有关物质对照品的用途。
在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：
本发明的分离方法能够有效分离骨化三醇原料药的有关物质，方法专属性强、灵敏度高，实用性强，并可进一步通过电喷雾多级质谱检测，获取药物的质谱碎片信息，解析裂解途径，通过高分辨质谱对解析过程进行验证，完成骨化三醇原料药中一未知杂质的结构鉴定、确证其结构，并通过本发明方法制备该未知杂质，得到的骨化三醇类化合物是骨化三醇质量控制的重要的对照品，能够有效鉴定骨化三醇稳定性实验或贮存过程中产生的杂质，从而控制骨化三醇的药品质量。
附图说明
图1为实施例1碱破坏中和后样品的液相图；
图2为实施例1未知杂质的一级质谱图；
图3为实施例1未知杂质的二级质谱图；
图4为实施例2骨化三醇原料的液相图；
图5为实施例4骨化三醇原料的质谱总离子流图；
图6为对比例1骨化三醇原料的液相图；
图7为对比例2骨化三醇原料的液相图；
图8为对比例3骨化三醇原料的液相图。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
本发明中，骨化三醇前体、反式骨化三醇(Trans杂质)、骨化三醇、表骨化三醇(1-epi杂质)的结构如下所示：
Figure BDA0002071485180000061
骨化三醇前体
Figure BDA0002071485180000062
反式骨化三醇(Trans杂质)
Figure BDA0002071485180000071
骨化三醇
Figure BDA0002071485180000072
表骨化三醇(1-epi杂质)
下述实施例中使用的骨化三醇原料购自中国食品药品检定研究院。
下述实施例所使用仪器如下：
Acquity H-CLASS UPLC-3100液质联用仪(购自Waters美国)
实施例1
(1)避光操作，称取骨化三醇原料1mg，加甲醇300ul溶解，再加0.5mol/L的NaOH水溶液200ul，于66℃破坏1.5h，取出、冷却至室温，用1mol/L HCl甲醇溶液中和至中性。
避光操作，量取步骤(1)碱破坏中和后的样品适量，加甲醇稀释，得浓度为0.02g/L的样品甲醇溶液，量取得到的样品甲醇溶液20ul，注入液相色谱仪，记录液相色谱图和质谱总离子流图。
色谱条件：
色谱柱Capcell Pak C18BB(250mm×4.6mm，5μm)；
流动相：流动相A：0.02％甲酸水溶液，流动相B：乙腈，采用线性梯度洗脱：0→25min，A:B＝45:55；25→35min，A:B＝45:55→10:90；35→45min，A:B＝10:90；45→45.1min，A:B＝10:90→45:55；
流速1.0mL/min，UV检测后经分流进入MS检测；
柱温：40℃；
紫外检测波长：265nm。
质谱条件：
质谱采用电喷雾电离源正离子模式(ESI+)；毛细管电压为3.2KV；离子源温度100℃；脱溶剂气温度200℃；脱溶剂气流量380L/h，锥孔电压30V；质量范围m/z 50～1300。
步骤(1)中碱破坏中和后的样品的液相图如图1所示，各组分如表2所示。
表2
Figure BDA0002071485180000081
经高分辨质谱检测，其中，该未知杂质的一级质谱图如图2所示，二级质谱图如图3所示。由图2可知，[M+H]+＝399，[2M+H]+＝797，初步确定该未知杂质的分子量为398。根据该未知杂质的二级质谱图对结构做进一步解析，并以高分辨元素组成分析数据提供验证，其二级质谱裂解途径如下所示：
Figure BDA0002071485180000091
高分辨元素组成数据如表3所示。
表3
Figure BDA0002071485180000092
Figure BDA0002071485180000101
高分辨元素组成数据表明，母离子和所推测的子离子质量数具有较高的准确度，各碎片离子的元素组成及质量精度验证了二级质谱裂解途径的合理性，由此确认该未知杂质的结构为如式I所示的骨化三醇类化合物：
Figure BDA0002071485180000102
(2)薄层制备：
薄层制备板：(涂层0.4-0.5mm)200*200mm(购自烟台江友硅胶开发有限公司，型号：厚制备板HSGF 254)
展开剂：乙酸乙酯：石油醚＝4：6，v/v
制备方法：避光操作，将步骤(1)中碱破坏中和后的样品点板，展开后吹干，在254nm紫外灯下观察，可见两个条带，其中主条带为骨化三醇条带(比移值为0.1～0.2)，另一条为目标化合物条带(比移值为0.4～0.6)。
将目标化合物条带刮下，加1ml甲醇，摇匀后以2000转/min离心10分钟，取上清液过滤，提取4次，合并提取液，旋蒸去除溶剂，即得。
避光操作，量取步骤(2)所得样品适量，加甲醇稀释，得浓度为0.02g/L的样品甲醇溶液，量取得到的样品甲醇溶液20ul，注入液相色谱仪，记录液相色谱图和质谱总离子流图。经LC-MS分析，步骤(2)所得样品的色谱纯度为94.07％，各组分如表4所示。
表4
Figure BDA0002071485180000103
Figure BDA0002071485180000111
经分析，步骤(2)所得样品的色谱保留时间和质谱图与步骤(1)中未知杂质(即表2中峰号为3的未知杂质)相符，即步骤(2)所得样品为色谱纯度为94.07％的骨化三醇类化合物。
实施例2
1.1溶液配制和检测
避光操作，骨化三醇样品溶液配制和检测：精密称取骨化三醇原料适量，加入甲醇溶解稀释成浓度为0.1mg/ml的样品溶液。量取样品溶液20ul，注入液相色谱仪，采用与实施例1完全相同的色谱条件，记录液相色谱图和质谱总离子流图。
本实施例得到的液相图如图4所示，各组分如表5所示，主峰保留时间合适，峰形良好，各有关物质与主峰能良好分离。从图中可以看出，本发明的方法可用于检测骨化三醇及其有关物质，该方法可应用于骨化三醇原料药合成工艺监控及质量控制。
表5
Figure BDA0002071485180000112
实施例3
由于骨化三醇性质不稳定，遇光照、高温易产生异构化，因此反应需控制条件，避免目标杂质(如式I所示的骨化三醇类化合物)含量降低或发生多重破坏。以下分别考察了温度、时间、溶剂等因素对降解反应的影响，实验避光操作。
(1)温度
避光操作，称取骨化三醇原料1mg，加甲醇300ul溶解，再加0.5mol/L的NaOH水溶液100ul，分别于不同温度下破坏1.0h，取出、冷却至室温，用1mol/L HCl甲醇溶液中和至中性。
避光操作，量取碱破坏中和后的样品适量，加甲醇稀释，得浓度为0.02g/L的样品甲醇溶液，量取得到的样品甲醇溶液20ul，注入液相色谱仪，记录液相色谱图和质谱总离子流图，结果如表6所示。
表6
降解温度 骨化三醇类化合物含量(％)
室温(25℃) 未检出
60℃ 8.77
66℃ 11.37
70℃ 12.58
73℃ 11.98
80℃ 13.33
表6中，骨化三醇类化合物含量为面积归一化法测得百分含量。
(2)时间
避光操作，称取骨化三醇原料1mg，加甲醇300ul溶解，再加0.5mol/L的NaOH水溶液200ul，于80℃下进行破坏，破坏时间如表7所示，破坏完成后取出、冷却至室温，用1mol/LHCl甲醇溶液中和至中性。
避光操作，量取碱破坏中和后的样品适量，加甲醇稀释，得浓度为0.02g/L的样品甲醇溶液，量取得到的样品甲醇溶液20ul，注入液相色谱仪，记录液相色谱图和质谱总离子流图，结果如表7所示。
表7
Figure BDA0002071485180000121
Figure BDA0002071485180000131
表7中，骨化三醇类化合物含量为面积归一化法测得百分含量。
(3)NaOH水溶液浓度
避光操作，称取骨化三醇原料1mg，加甲醇300ul溶解，再分别加不同浓度的NaOH水溶液200ul，NaOH水溶液的浓度如表8所示，于66℃破坏1.5h，取出、冷却至室温，用1mol/LHCl甲醇溶液中和至中性。
避光操作，量取碱破坏中和后的样品适量，加甲醇稀释，得浓度为0.02g/L的样品甲醇溶液，量取得到的样品甲醇溶液20ul，注入液相色谱仪，记录液相色谱图和质谱总离子流图。
表8
NaOH水溶液浓度 骨化三醇类化合物含量(％)
0.2mol/L 9.51
0.8mol/L 11.06
1mol/L 13.45
表8中，骨化三醇类化合物含量为面积归一化法测得百分含量。
实施例4
采用与实施例1类似的实验材料与仪器条件和实验步骤进行实验，区别仅在于流动相A为水，流动相B为乙腈，采用线性梯度洗脱：0→25min，A:B＝45:55；25→35min，A:B＝45:55→10:90；35→45min，A:B＝10:90；45→45.1min，A:B＝10:90→45:55。所得质谱总离子流图如图5所示，结果表明，流动相中添加甲酸(图中虚线)，质谱总离子流图信号明显增强。
实施例5方法耐用性考察
考察条件1：选用不同厂家的色谱柱：Techmate C18-ST II(250mm×4.6mm,5um)和Capcell Pak C18BB(250mm×4.6mm,5um)；
考察条件2：改变紫外检测波长为：255nm、265nm和275nm；
考察条件3：改变柱温：35℃、40℃和45℃；
考察条件4：改变流速：0.8mL/min、1.0mL/min和1.2mL/min；
考察条件5：改变流动相初始比例：流动相A(0.02％甲酸水溶液)：流动相B(乙腈)＝40:60(V/V)和流动相A(0.02％甲酸水溶液)：流动相B(乙腈)＝45:55(V/V)；
考察条件5：调整流动相A的甲酸浓度：0.02％甲酸和0.04％甲酸。
结果表明，不同牌子色谱柱、紫外检测波长、柱温、流速、流动相初始比例以及水相中甲酸浓度的微小变化对色谱分离效果无明显影响，方法耐用性好。
对比例1
采用与实施例2类似的实验材料与仪器条件和实验步骤进行实验，区别仅在于流动相A(0.02％甲酸水溶液)和流动相B(乙腈)以体积比为25:75进行等度洗脱，所得液相图如图6所示，各组分如表9所示。
表9
Figure BDA0002071485180000141
在该流动相条件下，骨化三醇与表骨化三醇、骨化三醇前体与反式骨化三醇未能分开，且无法检测到如式I所示的骨化三醇类化合物。
对比例2
采用与实施例2类似的实验材料与仪器条件和实验步骤进行实验，区别仅在于流动相A(0.02％甲酸水溶液)和流动相B(乙腈)采用如下比例进行线性梯度洗脱：0→25min，A:B＝60:40；25→35min，A:B＝60:40→10:90；35→45min，A:B＝10:90；45→45.1min，A:B＝10:90→45:55，所得液相图如图7所示。结果表明，骨化三醇前体与反式骨化三醇(Trans杂质)，以及骨化三醇与表骨化三醇(1-epi杂质)未完全分离。
对比例3
采用与实施例2类似的实验材料与仪器条件和实验步骤进行实验，区别仅在于流动相A(0.02％甲酸水溶液)和流动相B(乙腈)采用如下比例进行线性梯度洗脱：0→25min，A:B＝50:50；25→35min，A:B＝50:50→10:90；35→45min，A:B＝10:90；45→45.1min，A:B＝10:90→45:55，所得液相图如图8所示。结果表明，骨化三醇与表骨化三醇(1-epi杂质)未完全分离。

Claims (8)

1.一种骨化三醇有关物质的分离方法，其特征在于，所述分离方法包括以下步骤：采用高效液相色谱法，将待测物在色谱柱中进行洗脱，即可；所述的待测物为骨化三醇原料药和/或骨化三醇碱降解物；
所述高效液相色谱法的流动相为流动相A和流动相B的混合溶液，流动相A为水，流动相B为乙腈；所述流动相A与所述流动相B按以下梯度洗过程序：0→25min，A:B＝(40～45):(55～60)；25→35min，A:B＝(40～45):(55～60)→10:90；35→45min，A:B＝10:90；45→45.1min，A:B＝10:90→45:55，所述A:B指所述流动相A与所述流动相B的体积比；
所述高效液相色谱法中，色谱柱为反相色谱柱，色谱柱固定相为十八烷基硅烷键合硅胶；
所述流动相A添加了甲酸；
所述骨化三醇有关物质为如式I所示的骨化三醇类化合物、骨化三醇前体、反式骨化三醇和表骨化三醇；
Figure FDA0003199620100000011
Figure FDA0003199620100000021
。
2.如权利要求1所述的分离方法，其特征在于，以所述待测物的甲醇溶液的形式进样。
3.如权利要求2所述的分离方法，其特征在于，所述待测物的甲醇溶液的浓度为0.05g/L～1.0g/L。
4.如权利要求1所述的分离方法，其特征在于，所述流动相A为0.02～0.04％甲酸水溶液，其中的百分比是指甲酸的体积占甲酸水溶液总体积的百分比。
5.如权利要求1所述的分离方法，其特征在于，所述高效液相色谱法中，检测波长为255～275nm。
6.如权利要求1所述的分离方法，其特征在于，所述高效液相色谱法中，柱温为30～50℃。
7.如权利要求1所述的分离方法，其特征在于，所述高效液相色谱法中，流速为0.8～2.0mL/min。
8.如权利要求1所述的分离方法，其特征在于，所述高效液相色谱法中，进样体积为1～120μL。
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