CN109251161A - 2-亚硫酸氢色氨酸的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本公开涉及2‑亚硫酸氢色氨酸的制备方法。具体地，本公开涉及式I所示化合物或其盐的制备方法。该化合物可用于检测色氨酸或含有色氨酸和亚硫酸氢盐的制剂中的杂质，进而用于色氨酸或含有色氨酸和亚硫酸氢盐的制剂的质量控制，保障药品的药效一致性，

Description

2-亚硫酸氢色氨酸的制备方法
技术领域
本公开涉及2-亚硫酸氢色氨酸的制备方法。
背景技术
色氨酸(Tryptophan)，其化学名称为L-2-氨基-3(β-吲哚)丙酸，分子式为：C11H12N2O2，属于氨基酸类药。色氨酸为白色至微黄色结晶或结晶性粉末，无臭，在水中微溶，在乙醇中极微溶解，在氯仿中不溶，在甲酸中易溶，在氢氧化钠试液或稀盐酸中溶解。色氨酸是植物体内生长素生物合成重要的前体物质，在高等植物中普遍存在。
任何影响药物纯度的物质统称为杂质。杂质的研究是药品研发的一项重要内容。将杂质控制在一个安全、合理的限度范围之内，将直接关系到上市药品的质量及安全性。
药品中的杂质按其理化性质一般分为三类：有机杂质、无机杂质及残留溶剂。有机杂质包括工艺中引入的杂质和降解产物等，可能是已知的或未知的、挥发性的或不挥发性的，由于这类杂质的化学结构一般与活性成分类似或具渊源关系，故通常又可称之为有关物质。有关物质主要是在生产过程中带入的起始原料、中间体、聚合体、副反应产物，以及贮藏过程中的降解产物等。有关物质研究是药品质量研究中关键性的项目之一，其含量是反映药品纯度的直接指标。
对于色氨酸或色氨酸制剂中的杂质，在欧洲药典(EP)中共收载了12个有机杂质，命名从杂质A依次到杂质L。
对于色氨酸或色氨酸制剂中的杂质，特别是有关物质，还需要进一步的研究。
发明内容
发明人在色氨酸质量研究的过程中，发现了一个新的杂质，其为色氨酸衍生物。该色氨酸衍生物可用于检测色氨酸或色氨酸制剂中的杂质，进而用于色氨酸或色氨酸制剂的质量控制，保障药品的药效一致性。基于上述发现，完成了本公开。
本公开涉及式I所示化合物或其盐，
在某些实施方案中，所述式I化合物或其盐具有式II所示结构：
在某些实施方案中，所述式II化合物或其盐选自：
或其盐。
本公开还涉及式I所示化合物的制备方法，包括以下步骤：
1)使亚硫酸氢盐与色氨酸在溶剂中发生反应；
2)任选地，对步骤1)所得反应溶液进行分离纯化。
在某些实施方案中，亚硫酸氢盐与色氨酸在光照条件下发生反应。优选地，光照条件为自然光照射，或近紫外光和/或可见光照射。优选的光照强度为4500±500Lux。优选的光照时间为5天以上，优选为9天以上，例20天或30天。
在某些实施方案中，亚硫酸氢盐与色氨酸二者反应液在水浴加热的条件下发生反应。优选地，水浴加热的时间为8～12小时，例如10小时。优选地，水浴加热温度为70℃以上，例如80℃、90℃或100℃。
在某些实施方案中，本公开步骤1)中所述溶剂为水或极性有机溶剂；优选水。
在某些优选实施方案中，所述亚硫酸氢盐为亚硫酸氢钠。
本公开还涉及另外一种制备式I所示化合物的方法，该方法以含有色氨酸和亚硫酸氢盐的制剂为原料，包括以下步骤：
1)将所述制剂用可见光或自然光照射1天以上，优选照射2天以上，例如5天、8天、9天或10天；或者
将所述制剂用水浴加热；优选的水浴加热的时间为8～12小时，例如10小时；优选的水浴加热温度为70℃以上，例如80℃、90℃或100℃；
2)任选地，对步骤1)所得溶液进行分离纯化。
在某些实施方案中，本公开所述的两种制备方法中采用色谱法进行所述分离纯化；优选地，所述色谱法选自正相色谱、反相色谱和凝胶色谱。
在某些实施方案中，本公开所述的两种制备方法中的分离纯化优选采用高效液相色谱法进行。优选的色谱条件为以下1)～5)项中的一项或多项：
1)色谱柱为制备型十八烷基硅烷键合硅胶柱，优选的色谱柱为waters XBridgeC18,150*19mm，5μm；
2)流动相为有机溶剂-挥发性酸或碱的水溶液，有机溶剂可以是乙腈或甲醇，优选甲醇；挥发性酸或碱的水溶液可以是甲酸、乙酸、三氟乙酸、乙酸铵等的水溶液，优选甲酸水溶液，更优选pH2.7甲酸水溶液。甲醇和pH2.7甲酸水溶液优选的体积比为(80～90):(20～10)例如85:15；
3)检测波长200nm-360nm，优选220nm、275nm或316nm；
4)流速5～15ml/min，优选为8～12ml/min，例如10ml/min；
5)按液相紫外色谱图和/或分子量收集目标化合物。
在某些实施方案中，本公开所述的两种制备方法中，分离纯化优选采用高效液相色谱法进行。优选的色谱条件为以下1)～5)项中的一项或多项：
1)色谱柱为制备型十八烷基硅烷键合硅胶柱，优选的色谱柱为waters XBridgeC18,150*19mm，5μm；
2)流动相为乙腈-pH2.7甲酸水溶液，乙腈和pH2.7甲酸水溶液优选的体积比为(80～90):(20～10)例如85:15；
3)检测波长200nm-360nm，优选220nm、275nm、316nm；
4)流速5～15ml/min，优选为8～12ml/min，例如10ml/min；
5)按液相紫外色谱图和/或分子量接样。
在某些优选实施方案中，所述亚硫酸氢盐为亚硫酸钠。
本公开还涉及式I所示化合物或其盐作为色氨酸或含有色氨酸和亚硫酸氢盐的制剂中的杂质对照品的用途。在某些优选实施方案中，所述亚硫酸氢盐为亚硫酸钠。
本公开还涉及式I所示化合物或其盐用于检测色氨酸或含有色氨酸和亚硫酸氢盐的制剂中杂质含量的用途。在某些实施方案中，所述的杂质为有关物质。在某些实施方案中，所述的杂质为有关物质或活性成分。在某些优选实施方案中，所述亚硫酸氢盐为亚硫酸钠。
本公开还涉及式I所示化合物或其盐在色氨酸或含有色氨酸和亚硫酸氢盐的制剂的生产中用于质量控制的用途。在某些优选实施方案中，所述亚硫酸氢盐为亚硫酸钠。
本公开还涉及式I所示化合物或其盐用于检测色氨酸或含有色氨酸和亚硫酸氢盐的制剂的纯度的用途。在某些优选实施方案中，所述亚硫酸氢盐为亚硫酸钠。
本公开中，所述的色氨酸或含有色氨酸和亚硫酸氢盐的制剂为注射剂、眼用制剂、鼻用制剂、吸入制剂、气雾剂、凝胶剂、糖浆剂、搽剂、酊剂、口服溶液剂、口服混悬剂、口服乳剂、耳用制剂、洗剂、冲洗剂、灌肠剂、合剂、煎膏剂、酒剂、露剂、茶剂、流浸膏剂、浸膏剂、片剂、胶囊剂或颗粒剂等中国药典通则中的制剂。在某些优选实施方案中，所述亚硫酸氢盐为亚硫酸钠。
本公开还涉及一种检测色氨酸或含有色氨酸和亚硫酸氢盐的制剂中杂质的方法，该方法采用权利要求1所述的化合物或其盐作为杂质对照品。
在某些实施方案中，本公开所述的检测色氨酸或含有色氨酸和亚硫酸氢盐的制剂中杂质的方法，包括以下步骤：
1)提供权利要求1所述的化合物或其盐，将其作为杂质对照品；
2)检测色氨酸或含有色氨酸和亚硫酸氢盐的制剂中的杂质含量。
在某些优选实施方案中，所述亚硫酸氢盐为亚硫酸钠。
根据需要，本公开中所述色氨酸可为L-色氨酸、D-色氨酸或其外消旋体。
附图说明
图1为含有色氨酸和亚硫酸氢钠的制剂光破坏样品中的有关物质的色谱图。
图2为目标杂质的提取离子流图、紫外色谱图以及和色氨酸的提取离子流图。
图3为采用外标法测定含有色氨酸和亚硫酸氢钠的制剂光破坏样品中2-亚硫酸氢色氨酸的色谱图。
具体实施方式
下面将结合实施例对本公开的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本公开，而不应视为限定本公开的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
下面实施例中用到的色氨酸为L-色氨酸；且所述色氨酸和含有色氨酸和亚硫酸氢钠的制剂均为中国药典收载且市售可得。
下面实施例中除实施例8外，均采用下述高效液相色谱法检测样品中的色氨酸有关物质或2-亚硫酸氢色氨酸含量。具体方法如下所述：
1)待测样品为：含有色氨酸和亚硫酸氢钠的制剂或自制色氨酸水溶液，对照溶液为1％色氨酸溶液。
2)固定相为十八烷基硅烷键合硅胶(phenomenex Gemini 5U C18 110A)，柱温40℃，检测波长220nm，流速0.7ml/min。以乙腈-pH 2.3缓冲液(10:990V/V)为流动相A，以乙腈-pH 2.3缓冲液(350:650V/V)为流动相B，按以下程序洗脱。进样量：20μl。
pH2.3缓冲液配制：取约700ml浓度为2.9g/L的磷酸溶液，加入3.90g磷酸二氢钾，使溶解，用浓磷酸调节pH值至2.3。
实施例1含有色氨酸和亚硫酸氢钠的制剂中的色氨酸有关物质测定
取含有色氨酸和亚硫酸氢钠的制剂检测其中的色氨酸有关物质，采用高效液相色谱法测定，发现色谱图中有一个未知色氨酸杂质，出峰32min(参见附图1)，面积归一化计算其含量为0.2％。
实施例2含有色氨酸和亚硫酸氢钠的制剂光破坏样品中的色氨酸有关物质测定
将含有色氨酸和亚硫酸氢钠的制剂置光照箱(购自德国MMM公司，CLC-E/CL 707)照射2天，得到样品1，然后检测其中的色氨酸有关物质，也发现色谱图中有一个相同的未知色氨酸杂质，其含量已增加，为3.7％。
实施例3含有色氨酸和亚硫酸氢钠的制剂光破坏样品中的色氨酸有关物质测定
将含有色氨酸和亚硫酸氢钠的制剂置于光照箱照射9天，得到样品2，然后检测其中的色氨酸有关物质，得到的色谱图如图1所示，同样发现色谱图中有一个相同的未知色氨酸杂质，其含量已明显增加，为10％。
实施例4目标杂质粗品的制备
称取亚硫酸氢钠4g置锥形瓶中，加纯化水，搅拌使溶解，再加入色氨酸1g，超声并充分搅拌使溶解，将此锥形瓶置日光下照射30天，得样品3，其中，上述相同的未知杂质含量可达10％以上，或者，将锥形瓶置于水浴中加热过夜，得样品4，上述相同的未知杂质含量可达10％以上。
实施例5目标杂质粗品的制备
称取亚硫酸氢钠4g置锥形瓶中，加纯化水，搅拌使溶解，再加入色氨酸1g，超声并充分搅拌使溶解，将此锥形瓶置光照箱分别光照9天和30天，取出，得样品5和样品6，分别测定该未知杂质的含量，含量分别为10％和23％。
实施例6目标杂质的分离和纯化：
分离方法：所用设备waters制备型高效液相色谱-质谱联用仪(waters e2545-2767-2489-QDa，Mass(m/z)50-1250；ESI正离子模式)，色谱柱为制备型十八烷基硅烷键合硅胶柱(waters XBridge C18,150*19mm，5μm)，流动相为甲醇-pH2.7甲酸水溶液(85:15v/v)，检测波长220nm，流速10ml/min，吸取上述实施例2至实施例5制备的样品1、2、3、4、5或6等，10-1000微升，注入制备型高效液相色谱仪，按液相紫外色谱图和/或提取离子流色谱图分子量([M+H]285)接样，反复多次制备。接样方法如图2所示，其中灰色和白色柱状部分为所接样品部分，图2的上部分显示的为该未知杂质的提取离子流图(EIC图)，中部分显示的是紫外色谱图，下部分为色氨酸的EIC图。将接样溶液置于500ml茄形瓶中，减压浓缩干燥，温度控制在40℃以下，干燥过程中分析含量，对含量低于90％的浓缩液进行二次分离。最终减压浓缩液干燥后，得白色粉末。经分析纯度达95％。
实施例7目标杂质的结构鉴定
将实施例6所得纯品化合物进行紫外、质谱、核磁共振测定。UV特征吸收为275nm。经高分辨质谱Q-TOF-MS(Agilent 6230TOF LC/MS)鉴定，该未知色氨酸杂质的分子量为:(m/z，[M+H]+)285.0536，给出的分子式为C11H12N2O5S。经质谱(QSTAR Elite LC/MS/MSSystem(CADM-YQ-014))、核磁共振(BRUKER AVANCEIII-400型)测定1HNMR(400MHz,CD3OD)和13CNMR(400MHz,CD3OD)，数据参见表1，其结构式如式II-1所示，其化学名称为：2-亚硫酸氢色氨酸(2-Bisulfite tryptophan)。
表1式II-1所示化合物的1HNMR和13CNMR的化学位移值(δ，溶剂为CD3OD)
实施例8采用外标法用高效液相色谱仪测定含有色氨酸和亚硫酸氢钠的制剂光破坏样品中2-亚硫酸氢色氨酸的含量
1.待测样品：
供试品溶液：含有色氨酸和亚硫酸氢钠的制剂置于光照箱照射9天后得到供试品溶液。
对照品溶液：取实施例6制备的2-亚硫酸氢色氨酸适量，精密称定，加水溶解，并定容至刻度，得到每ml含2-亚硫酸氢色氨酸12μg的溶液。
2.色谱条件：
高效液相色谱仪：Waters 2998-2489；
色谱柱：固定相为十八烷基硅烷键合硅胶(Waters Atlantics T3 C18，250mm×4.6mm，5μm)；
流动相：
A：乙腈-磷酸盐缓冲液(取浓度为3.9g/L的二水磷酸二氢钠溶液1000ml与浓度为2.9g/L的磷酸溶液700ml，混匀，得到磷酸盐缓冲液)(1:99v/v)；
B：乙腈-磷酸盐缓冲液(35:65)；
分别精密吸取供试品溶液与对照品溶液各20ul，注入液相色谱仪，按下表方法梯度洗脱，记录液相色谱图。
检测波长：220nm；柱温：50℃；流速：1.0ml/min；进样量：20μl。
色谱图如图3所示。2-亚硫酸氢色氨酸出峰时间为28.6min。
外标法计算供试品溶液中2-亚硫酸氢色氨酸的含量为10％。

Claims (10)

1.式I所示化合物的制备方法，
包括以下步骤：
1)使亚硫酸氢盐(例如亚硫酸氢钠)与色氨酸在溶剂中发生反应；
2)任选地，对步骤1)所得反应溶液进行分离纯化。
2.权利要求1所述的制备方法，其中式I所示化合物具有式II所示结构：
3.权利要求2所述的制备方法，其中述的化合物选自：
或其盐。
4.权利要求1－3任一项所述的制备方法，其中亚硫酸氢盐与色氨酸在光照条件下发生反应，
优选地，光照条件为自然光照射，或近紫外光和/或可见光照射；
优选地，光照强度为4500±500Lux；
优选地，光照时间为5天以上，优选为9天以上，例20天或30天。
5.权利要求1－3任一项所述的制备方法，其中，亚硫酸氢盐与色氨酸二者在水浴加热的条件下发生反应；
优选地，水浴加热的时间为8～12小时，例如10小时；
优选地，水浴加热温度为70℃以上，例如80℃、90℃或100℃。
6.权利要求1－3任一项所述的制备方法，其中所述溶剂为水或极性有机溶剂；优选水。
7.一种制备式I所示化合物的方法，
该方法以含有色氨酸和亚硫酸氢盐(例如亚硫酸氢钠)的制剂为原料，包括以下步骤：
1)将所述制剂用可见光或自然光照射1天以上，优选照射2天以上，例如5天、8天、9天或10天；或者
将所述制剂用水浴加热；优选的水浴加热的时间为8～12小时，例如10小时；优选的水浴加热温度为70℃以上，例如80℃、90℃或100℃；
2)任选地，对步骤1)所得溶液进行分离纯化。
8.权利要求7所述的制备方法，其中式I所示化合物具有式II所示结构：
优选地，其中述的化合物选自：
或其盐。
9.权利要求1－8任一项所述的制备方法，采用色谱法进行所述分离纯化；优选地，所述色谱法选自正相色谱、反相色谱和凝胶色谱。
10.权利要求9所述的制备方法，其中所述分离纯化采用高效液相色谱法进行，
优选的色谱条件为以下1)～5)项中的一项或多项：
1)色谱柱为制备型十八烷基硅烷键合硅胶柱，优选的色谱柱为waters XBridge C18,150*19mm，5μm；
2)流动相为有机溶剂-挥发性酸或碱的水溶液，有机溶剂可以是乙腈或甲醇，优选甲醇；挥发性酸或碱的水溶液可以是甲酸、乙酸、三氟乙酸、乙酸铵等的水溶液，优选甲酸水溶液，更优选pH2.7甲酸水溶液；甲醇和pH2.7甲酸水溶液优选的体积比为(80～90):(20～10)例如85:15；
3)检测波长200nm-360nm，优选220nm、275nm、316nm；
4)流速5～15ml/min，优选为8～12ml/min，例如10ml/min；
5)按液相紫外色谱图和/或分子量收集目标化合物。
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