CN116063367A - 一种醋酸四烯物及其衍生物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提出了一种醋酸四烯物及其衍生物的制备方法，包括以下步骤：将化合物I和异氰基化合物发生加成反应，随后脱水得到化合物II，将化合物II和甲醛在强碱作用下发生环化反应，在酸性溶液下发生水解和消去反应，得到化合物III，将化合物III进行酯化，即得到醋酸四烯物及其衍生物IV；相比现有以化合物I为原料合成醋酸四烯物的制备方法，本发明经过异氰基化、环化、水解、酯化反应得到产物，所用试剂低廉易得，不使用贵金属，反应条件简单，工艺操作简便，适合工业上大规模生产，精制后总收率大于80％，纯度大于98％；得到的醋酸四烯物及其衍生物可用于合成地塞米松、倍他米松等甾体类药物。
Description
技术领域
本发明涉及甾体激素药物中间体制备的技术领域，尤其涉及一种醋酸四烯物及其衍生物的制备方法。
背景技术
醋酸四烯物以及衍生物是合成地塞米松、倍他米松、布地奈德等甾体药物关键中间体，醋酸四烯物的结构式如下：
醋酸四烯物又称3TR，传统的合成方法一般是从4-AD出发进行羰基加成完成侧链的引入或者进行17位的卤代然后酯化得到，使用到的原料及生产成本高，不利于大规模工业化生产。
公开号为CN102603843A的专利报道了一种地塞米松中间体的制备方法，这种方法以1,4,9(11)-三烯-雄甾-3,17-二酮(化合物I)为原料，经过炔化、酯化、氧化、重排获得醋酸四烯物，其中氧化过程使用贵金属催化，生产成本高，且带来一定的环境污染，不适合工业化生产，该专利获得的醋酸四烯物的重量收率50～70％，纯度98％。
公开号为CN105622699A的专利报道了一种醋酸四烯物及衍生物的制备方法，这种方法以4,9(11)-二烯-3,17-二酮为原料，经过醚化、加成、水解、消去、取代、重排、脱氢得到醋酸四烯物，该专利获得的醋酸四烯物重量收率47％，纯度98.3％，路线收率较低，生产成本较高，亦不适合工业化生产。
公开号为CN107814824A的专利报道了一种醋酸四烯物的制备方法，以1,4,9(11)-三烯-雄甾-3,17-二酮为原料，依次经炔化、酯化、上溴脱溴和置换消除几个反应步骤来制备醋酸四烯物，其中进行炔基化的原料为乙炔钾，该化合物化学性质极不稳定，容易着火，亦不利于大规模生产。
公开号为CN108912194B的专利报道了一种醋酸四烯物的制备方法，以17-炔孕甾-1,4,9(11)-三烯-3-酮-17-羟基醋酸酯为原料，在醋酸钯的催化和氧化剂对苯醌的作用下，在有机溶剂中反应生成中间体18-羟基孕甾-1,4,9(11),17-四烯-3,19-二酮-18-醋酸酯，再用1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯处理得到醋酸四烯物(21-羟基孕甾-1,4,9(11),16-四烯-3,20-二酮-21-醋酸酯)，该方案使用贵金属，会有金属残留，并增加反应成本，不适用于大规模生产；并且使用对苯醌作氧化剂，产生苯酚类污染物，也不利于环境保护。
发明内容
有鉴于此，本发明提出了一种醋酸四烯物及其衍生物的制备方法，解决了现有技术中使用贵金属、产物收率低、安全性较差且污染环境等技术问题。
本发明的技术方案是这样实现的：
本发明提供了一种醋酸四烯物及其衍生物的制备方法，包括如下步骤：
S1、将芳基磺酰甲基异腈在气体保护下加入四氢呋喃中，降温至-40～-50℃，加入有机碱，反应2-3h，然后加入化合物I，于-30～-40℃下反应8-10h，加水打浆，抽滤，将滤饼干燥后溶于四氢呋喃中，于0～10℃下加入N,N-二异丙基胺，滴加三氯氧磷，反应5-6h，加水打浆，抽滤，重结晶，得固体产物II；
S2、将步骤S1中得到的固体产物II溶解于甲苯中，加入甲醛、甲醇和相转移催化剂，再加入氢氧化钠溶液，于20-25℃下搅拌1-2h，收集有机层，干燥浓缩得到固体，再将该固体溶解于四氢呋喃中，加入酸液继续搅拌12-16h，萃取，干燥后浓缩，重结晶，得到四烯物III；
S3、将步骤S2中得到的四烯物III溶解，和乙酸酐反应，酸解得到粗品IV；
S4、将步骤S3中得到的粗品IV精制，得到醋酸四烯物及其衍生物。
在以上技术方案的基础上，优选地，所述醋酸四烯物及其衍生物的结构式为
其中R1包括氢或甲基。
考虑到异腈基化合物的制备，在以上技术方案的基础上，优选地，步骤S1中所述芳基磺酰甲基异腈包括苯磺酰甲基异腈或对甲基苯磺酰甲基异腈。
在以上技术方案的基础上，优选地，步骤S1中有机碱包括叔丁醇钾或叔丁醇钠。
在以上技术方案的基础上，优选地，步骤S1中化合物I的结构式为
其中R1包括氢或甲基。
为了获取理想的固体产物II收率，在以上技术方案的基础上，优选地，磺酰甲基异腈类化合物、有机碱、化合物I、N,N-二异丙基胺和三氯氧磷的摩尔比为(1.24-1.4):(1.4-1.5):1:3.2:1.12。
在以上技术方案的基础上，优选地，步骤S1中重结晶使用有机溶剂为二氯甲烷和甲醇，且二氯甲烷和甲醇的体积比为1:(4-5)。
在以上技术方案的基础上，优选地，步骤S2中甲醛的质量浓度为35-37％。
在以上技术方案的基础上，优选地，步骤S2中固体产物II、甲醛、甲醇和相转移催化剂的摩尔比为1:(6-8):(10-12):0.15。
在以上技术方案的基础上，优选地，步骤S2中氢氧化钠溶液的质量浓度为45-50％。
在以上技术方案的基础上，优选地，步骤S2中重结晶使用有机溶剂为乙醚。
利用相转移催化剂促进水解开环反应，在以上技术方案的基础上，优选地，步骤S2中相转移催化剂为TritonB。
在以上技术方案的基础上，优选地，步骤S3具体的制备方法，还包括如下步骤：
S3、气体保护下，将步骤S2中得到的四烯物III溶解于吡啶中，然后滴加乙酸酐，于20-25℃下搅拌4-5h，加入酸液，萃取、干燥、浓缩，得到粗品IV。
在以上技术方案的基础上，优选地，步骤S4具体的制备方法，还包括如下步骤：
S4、将步骤S3中得到的粗品IV用有机溶剂溶解，加入活性炭回流0.5-1h，过滤，浓缩，重结晶，烘干，得到醋酸四烯物及其衍生物。
在以上技术方案的基础上，优选地，步骤S2、S3中的酸液包括硫酸或盐酸，其克当量浓度为2-3N。
在以上技术方案的基础上，优选地，气体保护采用氮气、氩气或氦气。
在以上技术方案的基础上，优选地，步骤S4中的有机溶剂包括乙酸乙酯、或二氯甲烷。
在以上技术方案的基础上，优选地，步骤S4中烘干温度为50-55℃。
本发明的醋酸四烯物及衍生物的制备方法，相对于现有技术具有以下有益效果：
(1)相比现有的以1,4,9(11)-三烯-雄甾-3,17-二酮为原料制备醋酸四烯物的方法，本发明将1,4,9(11)-三烯-雄甾-3,17-二酮和异氰基化合物发生加成反应，随后脱水，再和甲醛在强碱作用下发生环化反应，在酸性溶液下发生水解和消去反应，最后进行酯化，即得到醋酸四烯物及其衍生物，精制后产品总收率大于80％，纯度大于98％。
(2)同时本发明的制备方法，原料低廉易得，反应条件简单，不使用贵金属及不稳定的试剂，也不会产生污染环境的副产物，安全性好，适用于工业化的大量生产。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为本发明实施例1醋酸四烯物的核磁氢谱；
图2为本发明实施例2-4醋酸四烯物甲基化物的核磁氢谱；
图3为本发明醋酸四烯物及其衍生物的制备方法。
具体实施方式
下面将结合本发明实施方式，对本发明实施方式中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施方式仅仅是本发明一部分实施方式，而不是全部的实施方式。基于本发明中的实施方式，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施方式，都属于本发明保护的范围。
实施例1
一种醋酸四烯物的制备方法，包括如下步骤：
S1、异氰基化反应：氮气保护下，将苯磺酰甲基异腈(2.81g，15.5mmol，1.24当量)溶解于四氢呋喃(60mL)，然后降温至-50℃。加入叔丁醇钾(1.97g，17.5mmol，1.4当量)，反应2h后加入Androsta-1,4,9(11)-triene-3,17-dione(3.53g，12.5mmol，1.0当量)，于-40℃继续搅拌8h，然后混合物倒入水中(250mL)；使用二氯甲烷萃取3次(50，25，25mL)，合并有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩得到甲酰胺粗产物；粗产物溶解于四氢呋喃(75mL)，加入二异丙基胺(5.6mL，40mmol，3.2当量)，降至0℃；缓慢滴加三氯氧磷(1.3mL，14mmol，1.12当量)，冰浴搅拌5h，反应液倒进含有碳酸氢钠(10.0g)的冰水(400mL)中，收集固体，按二氯甲烷/甲醇＝(1：5)的体积比加入溶解，重结晶得到产物(5.18g，摩尔收率93％，纯度96％)；
S2、环化及水解反应：向装有异氰化物(8.73g，19.6mmol，1.0当量)的甲苯(390mL)溶液中，加入甲醛水溶液(8.7mL，37％，117.6mmol，6.0当量)，甲醇(8.0mL，196mmol，10.0当量)，TritonB(1.4mL，40％inMeOH，2.9mmol，0.15当量)和50％氢氧化钠水溶液(140mL)；两相的反应液于20℃剧烈搅拌1h；有机相用中性氧化铝过滤，浓缩得到泡沫状物，然后溶解于四氢呋喃(270mL)和3N硫酸溶液(90mL)，继续搅拌12h；反应结束后用二氯甲烷萃取(3×250mL)，干燥后浓缩得到粗产物，使用乙醚重结晶得到产物(5.91g，摩尔收率93％，纯度95％)；
S3、酯化反应：氮气保护下，将四烯物III(5.91g，18.23mmol)溶解于吡啶(50mL)中，然后滴加乙酸酐(17mL)，搅拌4h，加入稀硫酸(160mL)，乙酸乙酯(3×230mL)萃取后干燥浓缩得到醋酸四烯物粗品IV(6.41g，摩尔收率96％，纯度95％)；
S4、精制：将粗产物IV(100.0g)溶解于乙酸乙酯(50mL)，加入活性炭回流30min；趁热过滤，浓缩滤液，然后重结晶，50℃烘干得到醋酸四烯物(98g，精制收率98％，纯度99％)。
将得到的醋酸四烯物取样15mg，溶于CDCl3中进行核磁氢谱分析，其氢谱谱图见图1，化合物IV(R1＝H)的氢谱数据为:1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.20(d,J＝10.2Hz,1H),6.75(m,1H),6.25(dd,J＝10.1,1.7Hz),6.07(s,1H),5.55(m,1H),5.00(d,J＝16.0Hz,1H),4.87(d,J＝16.0Hz,1H),2.39–2.74(m,5H),2.04–2.23(m,3H),2.16(s,3H),1.47–1.55(m,1H),1.42(s,3H),1.15–1.30(m,1H),0.91(s,3H)。
实施例2
一种醋酸四烯物衍生物的制备方法，包括如下步骤：
S1、异氰基化反应：氮气保护下，将对甲基苯磺酰甲基异腈(3.42g，17.5mmol，1.4当量)溶解于四氢呋喃(60mL)，然后降温至-40℃；加入叔丁醇钾(2.10g，18.7mmol，1.5当量)，反应3h后加入Androsta-1,4,9(11)-triene-3,17-dione(3.53g，12.5mmol，1.0当量)，于-30℃继续搅拌10h，然后混合物倒入水中(250mL)；使用二氯甲烷萃取3次(50，25，25mL)，合并有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩得到甲酰胺粗产物；粗产物溶解于四氢呋喃(75mL)，加入二异丙基胺(5.6mL，40mmol，3.2当量)，降至10℃；缓慢滴加三氯氧磷(1.3mL，14mmol，1.12当量)，冰浴搅拌6h后，反应液倒进含有碳酸氢钠(10.0g)的冰水(400mL)中，收集固体，按二氯甲烷/甲醇＝(1：4)的体积比加入溶解，重结晶得到产物(5.46g，摩尔收率95％，纯度96％)；
S2、环化及水解反应：向装有异氰化物(9.00g，19.6mmol，1.0当量)的甲苯(390mL)溶液中，加入甲醛水溶液(8.9mL，35％，117.6mmol，6.0当量)，甲醇(8.0mL，196mmol，10.0当量)，TritonB(1.4mL，40％inMeOH，2.9mmol，0.15当量)和50％氢氧化钠水溶液(140mL)；两相的反应液于25℃剧烈搅拌2h；有机相用中性氧化铝过滤，浓缩得到泡沫状物，然后溶解于四氢呋喃(270mL)和3N硫酸溶液(90mL)，继续搅拌16h；反应结束后用二氯甲烷萃取(3×250mL)，干燥后浓缩得到粗产物，使用乙醚重结晶得到产物(5.85g，摩尔收率92％，纯度98％)；
S3、酯化反应：氮气保护下，将四烯物III(7.70g，23.73mmol)溶解于吡啶(60mL)中，然后滴加乙酸酐(20mL)，搅拌5h，加入稀硫酸(200mL)，乙酸乙酯(3×250mL)萃取后干燥浓缩得到醋酸四烯物粗品IV(8.44g，摩尔收率97％，纯度93％)；
S4、精制：将粗产物IV(100.0g)溶解于乙酸乙酯(50mL)，加入活性炭回流1h；趁热过滤，浓缩滤液，然后重结晶，55℃烘干得到醋酸四烯物衍生物(98g，精制收率98％，纯度99％)。
将得到的醋酸四烯物衍生物取样15mg，溶于CDCl3中进行核磁氢谱分析，其氢谱谱图见图2，化合物IV(R1＝CH3)的氢谱数据为:1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.34(d,J＝11.0Hz,1H),6.33(dd,J＝9.92,1.8Hz,1H),6.08(s,1H),5.58(m,1H),5.06(d,J＝16.1Hz,1H),4.88(d,J＝16.1Hz,1H),2.40–2.65(m,5H),2.06–2.20(m,7H),1.59–1.63(m,1H),1.42(s,3H),1.12–1.22(m,1H),0.85(s,3H)。
实施例3
一种醋酸四烯物衍生物的制备方法，包括如下步骤：
S1、异氰基化反应：氦气保护下，将对甲基苯磺酰甲基异腈(3.05g，15.6mmol，1.25当量)溶解于四氢呋喃(60mL)，然后降温至-45℃；加入叔丁醇钠(1.69g，17.5mmol，1.4当量)，反应2.5h后加入Androsta-1,4,9(11)-triene-3,17-dione(3.53g，12.5mmol，1.0当量)，于-35℃继续搅拌9h，然后混合物倒入水中(250mL)；使用二氯甲烷萃取3次(50，25，25mL)，合并有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩得到甲酰胺粗产物；粗产物溶解于四氢呋喃(75mL)，加入二异丙基胺(5.6mL，40mmol，3.2当量)，降至5℃；缓慢滴加三氯氧磷(1.3mL，14mmol，1.12当量)，冰浴搅拌5.5h，反应液倒进含有碳酸氢钠(10.0g)的冰水(400mL)中，收集固体，按二氯甲烷/甲醇＝(1：4.5)的体积比加入溶解，重结晶得到产物(5.40g，摩尔收率94％，纯度96％)；
S2、环化及水解反应：向装有异氰化物(9.00g，19.6mmol，1.0当量)的甲苯(390mL)溶液中，加入甲醛水溶液(8.7mL，37％，117.6mmol，6.0当量)，甲醇(8.0mL，196mmol，10.0当量)，TritonB(1.4mL，40％in MeOH，2.9mmol，0.15当量)和45％氢氧化钠水溶液(180mL)；两相的反应液于22℃剧烈搅拌1.5h；有机相用中性氧化铝过滤，浓缩得到泡沫状物，然后溶解于四氢呋喃(270mL)和3N盐酸溶液(100mL)，继续搅拌14h；反应结束后用二氯甲烷萃取(3×250mL)，干燥后浓缩得到粗产物，使用乙醚重结晶得到产物(5.90g，摩尔收率93％，纯度97％)；
S3、酯化反应：氦气保护下，将四烯物III(7.70g，23.73mmol)溶解于吡啶(60mL)中，然后滴加乙酸酐(20mL)，搅拌4.5h后，加入稀硫酸(200mL)，乙酸乙酯(3×250mL)萃取后干燥浓缩得到醋酸四烯物粗品IV(8.44g，摩尔收率97％，纯度93％)；
S4、精制：将粗产物IV(100.0g)溶解于二氯甲烷(50mL)，加入活性炭回流0.8h；趁热过滤，浓缩滤液，然后重结晶，52℃烘干得到醋酸四烯物衍生物(98g，精制收率98％，纯度99％)。
实施例4
一种醋酸四烯物衍生物的制备方法，包括如下步骤：
S1、异氰基化反应：氩气保护下，将对甲基苯磺酰甲基异腈(3.03g，15.5mmol，1.24当量)溶解于四氢呋喃(60mL)，然后降温至-50℃；加入叔丁醇钾(2.03g，17.5mmol，1.45当量)，反应3h后加入(16beta)-16-methylandrosta-1,4,9(11)-triene-3,17-dione(3.71g，12.5mmol，1.0当量)，于-40℃继续搅拌8h，然后混合物倒入水中(250mL)；使用二氯甲烷萃取3次(50，25，25mL)，合并有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩得到甲酰胺粗产物；粗产物溶解于四氢呋喃(75mL)，加入二异丙基胺(5.6mL，40mmol，3.2当量)，降至0℃；缓慢滴加三氯氧磷(1.3mL，14mmol，1.12当量)，冰浴搅拌5h后，反应液倒进含有碳酸氢钠(10.0g)的冰水(400mL)中，收集固体，按二氯甲烷/甲醇＝(1：5)的体积比加入溶解，得到产物(5.62g，摩尔收率95％，纯度95％)；
S2、环化及水解反应：向装有异氰化物(9.28g，19.6mmol，1.0当量)的甲苯(390mL)溶液中，加入甲醛水溶液(11.6mL，36％，156.8mmol，8.0当量)，甲醇(9.6mL，235.2mmol，12.0当量)，TritonB(1.4mL，40％inMeOH，2.9mmol，0.15当量)和48％氢氧化钠水溶液(160mL)；两相的反应液于25℃剧烈搅拌1h；有机相用中性氧化铝过滤，浓缩得到泡沫状物，然后溶解于四氢呋喃(270mL)和2N硫酸溶液(120mL)，继续搅拌16h；反应结束后用二氯甲烷萃取(3×250mL)，干燥后浓缩得到粗产物，使用乙醚重结晶得到产物(5.84g，摩尔收率88％，纯度97％)；
S3、酯化反应：氩气保护下，将四烯物III(5.84g，17.25mmol)溶解于吡啶(44mL)中，然后滴加乙酸酐(15mL)，搅拌4h后，加入稀硫酸(145mL)，乙酸乙酯(3×180mL)萃取后干燥浓缩得到醋酸四烯物粗品IV(6.30g，摩尔收率96％，纯度94％)；
S4、精制：将粗产物IV(100.0g)溶解于乙酸乙酯(50mL)，加入活性炭回流30min；趁热过滤，浓缩滤液，然后重结晶，50℃烘干得到醋酸四烯物衍生物(97g，精制收率97％，纯度99％)。
以上所述仅为本发明的较佳实施方式而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种醋酸四烯物及其衍生物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
S1、将芳基磺酰甲基异腈在气体保护下加入四氢呋喃中，降温至-40～-50℃，加入有机碱，反应2-3h，然后加入化合物I，于-30～-40℃下反应8-10h，加水打浆，抽滤，将滤饼干燥后溶于四氢呋喃中，于0～10℃下加入N,N-二异丙基胺，滴加三氯氧磷，反应5-6h，加水打浆，抽滤，重结晶，得固体产物II；
S2、将步骤S1中得到的固体产物II溶解于甲苯中，加入甲醛、甲醇和相转移催化剂，再加入氢氧化钠溶液，于20-25℃下搅拌1-2h，收集有机层，干燥浓缩得到固体，再将该固体溶解于四氢呋喃中，加入酸液继续搅拌12-16h，萃取，干燥后浓缩，重结晶，得到四烯物III；
S3、将步骤S2中得到的四烯物III溶解，和乙酸酐反应，酸解得到粗品IV；
S4、将步骤S3中得到的粗品IV精制，得到醋酸四烯物及其衍生物。
2.如权利要求1所述醋酸四烯物及其衍生物的制备方法，其特征在于，所述醋酸四烯物及其衍生物的结构式为
其中R1包括氢或甲基。
3.如权利要求1所述醋酸四烯物及其衍生物的制备方法，其特征在于，步骤S1中有机碱包括叔丁醇钾或叔丁醇钠。
4.如权利要求1所述醋酸四烯物及其衍生物的制备方法，其特征在于，步骤S1中化合物I的结构式为
其中R1包括氢或甲基。
5.如权利要求1所述醋酸四烯物及其衍生物的制备方法，其特征在于，步骤S1中磺酰甲基异腈类化合物、有机碱、化合物I、N,N-二异丙基胺和三氯氧磷的摩尔比为(1.24-1.4):(1.4-1.5):1:3.2:1.12。
6.如权利要求1所述醋酸四烯物及其衍生物的制备方法，其特征在于，步骤S1中重结晶使用有机溶剂为二氯甲烷和甲醇，且二氯甲烷和甲醇的体积比为1:(4-5)。
7.如权利要求1所述醋酸四烯物及其衍生物的制备方法，其特征在于，步骤S2中固体产物II、甲醛、甲醇和相转移催化剂的摩尔比为1:(6-8):(10-12):0.15。
8.如权利要求1所述醋酸四烯物及其衍生物的制备方法，其特征在于，步骤S2、S3中的酸液包括硫酸或盐酸，其克当量浓度为2-3N。
9.如权利要求1所述醋酸四烯物及其衍生物的制备方法，其特征在于，步骤S3具体的制备方法，还包括如下步骤：
S3、气体保护下，将步骤S2中得到的四烯物III溶解于吡啶中，然后滴加乙酸酐，于20-25℃下搅拌4-5h，加入酸液，萃取、干燥、浓缩，得到粗品IV。
10.如权利要求1所述醋酸四烯物及其衍生物的制备方法，其特征在于，步骤S4具体的制备方法，还包括如下步骤：
S4、将步骤S3中得到的粗品IV用有机溶剂溶解，加入活性炭回流0.5-1h，过滤，浓缩，重结晶，烘干，得到醋酸四烯物及其衍生物。
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