CN116063233A

CN116063233A - 一种1h-咪唑-1-乙酸烃酯的制备方法

Info

Publication number: CN116063233A
Application number: CN202211351767.XA
Authority: CN
Inventors: 陈小春; 罗小炼; 郑少龙; 单振华; 杨文谦; 李捍雄
Original assignee: Euphorbia Biological Medicine Co ltd; Guangzhou Runlin Pharmaceutical Technology Co ltd; GUANGZHOU YIPINHONG PHARMACEUTICAL CO Ltd; Guangzhou Lianrui Pharmaceutical Co ltd
Current assignee: Euphorbia Biological Medicine Co ltd; Guangzhou Runlin Pharmaceutical Technology Co ltd; GUANGZHOU YIPINHONG PHARMACEUTICAL CO Ltd; Guangzhou Lianrui Pharmaceutical Co ltd
Priority date: 2022-10-31
Filing date: 2022-10-31
Publication date: 2023-05-05

Abstract

本发明公开了一种1H‑咪唑‑1‑乙酸烃酯的制备方法，包括以下步骤：以卤代烷烃为溶剂，咪唑与碱金属醇化物反应得到咪唑碱金属盐，然后与N‑烷基化试剂反应得到1H‑咪唑‑1‑乙酸烃酯。所用原料价格低且简单易得，实验操作简单温和，所得产品收率和纯度高，大幅度降低生产成本，为唑来膦酸原料药的工业生产提供良好的应用前景。

Description

一种1H-咪唑-1-乙酸烃酯的制备方法

技术领域

本发明涉及药物合成领域，具体涉及一种1H-咪唑-1-乙酸烃酯的制备方法。

背景技术

唑来膦酸是瑞士诺华公司开发的异环型第三代双磷酸类药物，2000年首次以商品名Zometa在加拿大获准上市。可用于治疗由恶性肿瘤引起的高钙血症、多发性骨髓瘤和实体瘤引起的骨转移以及绝经期妇女的骨质疏松症。临床结果表明，唑来膦酸为目前为止作用最强的双磷酸类药物，结构式为

1H-咪唑-1-乙酸烃酯是合成唑来膦酸药物和咪唑型离子液体的重要中间体，1H-咪唑-1-乙酸烃酯(hydrocarbon 1H-imidazole-1-acetate)，化学名为1H-咪唑-1-乙酸烃酯，化学结构式为：

中国期刊《化工中间体》2011年08期49-50页中公开了1H-咪唑-1-乙酸乙酯的合成方法：采用氯乙酸乙酯和溴乙酸乙酯与咪唑反应制备出咪唑-1-乙酸乙酯。分别加入卤代乙酸乙酯和无水碳酸钾，加热回流反应，冷却至室温。过滤后，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离，得到淡黄色液体。该工艺需要高温回流，能耗较高，而且生成的杂质较多、除杂难度大、所得产品需要柱层析，生产成本高，产品收率低且极易生成咪唑二乙酸乙酯杂质。

中国专利CN113979946A公开了1H-咪唑-1-乙酸乙酯的合成方法：将咪唑、氢氧化钾、碳酸钾和四丁基溴化铵加入反应瓶中反应2-4小时，然后滴加乙酸乙酯反应10-15小时后，过滤，饱和食盐水多次洗涤，蒸馏得到油状液体。该工艺反应时间长，副产物多，需要多次洗涤，收率较低，仅有30％左右，而且需要使用四丁基溴化铵，增加工艺的清除成本，不利于工业化生产。

Huimin Luo等(Huimin Luo,Sheng Dai,Peter V.Bonnesen,etal.Separation ofFission Products Based on Room-Temperature Ionic Liquids[J].American ChemicalSociety,2006,146-161.)运用危险试剂氢化钠脱除咪唑上的活泼氢，再进行亲核取代反应，该方法安全风险过高，而且工业销售的氢化钠中含有煤油，不利于杂质清除，不适合工业化生产。

中国专利CN103342696A公开了1H-咪唑-1-乙酸乙酯的合成方法：用乙醇做溶剂，加入钠制备成乙醇钠。然后加入咪唑和溴乙酸乙酯室温反应，经过过滤、减压蒸馏、再次过滤和柱层析等一系列操作得到1H-咪唑-1-乙酸乙酯。该工艺的不足之处在于，使用了易燃金属钠，从而增加生产的安全隐患；后处理需要柱层析分离，操作繁琐；且使用乙醇作为溶剂，成本较高；副产物较多，产品收率低。

由此可见，目前制备1H-咪唑-1-乙酸烃酯存在副产物多、产率低、后处理复杂等诸多问题，因此有必要开发一种适合工业化生产的新方法。

发明内容

本发明提供一种制备1H-咪唑-1-乙酸烃酯的新方法，包括以下步骤:

(a)以卤代烷烃为溶剂，咪唑与碱金属醇化物反应得到含咪唑碱金属盐的混合物；

(b)将上述混合物降温至-30℃～-5℃，加入包含式(I)所示N-烷基化试剂的卤代烷烃溶液，反应得到式(II)所示1H-咪唑-1-乙酸烃酯；

反应式如下：

其中，R₁选自烷基和烷基芳基，X为Cl、Br、I或F。

在一些实施例中，R₁选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、2-戊基、3-戊基、正己基、正庚基、正辛基和苄基；优选地，R₁选自甲基、乙基、正丙基、异丙基和正丁基；更为优选地，R₁选自甲基、乙基和正丙基；X为Br或Cl。

申请人通过实验发现，步骤(a)卤代烷烃溶剂对该反应的进行至关重要，卤代烷烃溶剂能够促进反应的进行，提高收率和纯度，在一些实施例中，步骤(a)和(b)所述卤代烷烃溶剂选自二氯甲烷、氯仿、四氯化碳和1,2-二氯乙烷，优选二氯甲烷或氯仿。

本发明使用碱金属醇化物一方面可以提高反应速度，另一方面反应无需使用相转移催化剂。

在一些实施例中，步骤(a)中碱金属醇化物选自甲醇钠、乙醇钠、丙醇钠、丁醇钠、甲醇钾、乙醇钾、丙醇钾和丁醇钾的一种或多种，优选甲醇钠或乙醇钠。

在一些实施例中，咪唑与N-烷基化试剂的摩尔比为0.8～1.5:1；优选为1～1.15:1；更优选为1.03:1。

在一些实施例中，步骤(a)中，所述卤代烷烃溶剂与咪唑的体积质量比为10～30ml：1g；所述反应温度为10～50℃，优选20～40℃；反应时间为0.5～5h。

在一些实施例中，步骤(b)中，N-烷基化试剂优选为氯乙酸甲酯、氯乙酸乙酯、氯乙酸丙酯、氯乙酸丁酯，溴乙酸甲酯、溴乙酸乙酯、溴乙酸丙酯、溴乙酸丁酯、碘乙酸甲酯、碘乙酸乙酯、碘乙酸丙酯或碘乙酸丁酯，更优选为溴乙酸乙酯；碱金属醇化物与N-烷基化试剂的摩尔比为0.8～1.5:1；优选为1～1.15:1，更优选为1.06:1。

申请人还发现，步骤(b)需要在低温环境下进行，若温度过高副反应增多，从而增加杂质的含量，此外，还将使产物的酯基发生分解，降低收率。

在一些实施例中，步骤(b)中将混合物降温至-30℃～-5℃再进行反应，优选-10℃；反应时间为2～10h，优选5h。

本发明后处理简单，通过萃取即可得到高达99％纯度的产品，无需进行柱层析，满足工业生产的要求，其主要原因在于反应条件的筛选使得杂质含量减少。

在一些实施例中，步骤(b)中，反应经萃取、浓缩干燥得式(II)所示1H-咪唑-1-乙酸烃酯。

萃取、浓缩干燥等后处理操作可以使用本领域常规的方法及条件。优选地，步骤(b)使用的萃取溶剂为有机溶剂和水的混合物，有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿的一种或多种。

本发明取得了以下有益效果：

1)本发明以卤代烷烃为反应溶剂，在低温环境下加入包含N-烷基化试剂的卤代烷烃溶液进行反应，上述条件的筛选能减少杂质的生成和提高收率，后处理无需过柱分离，仅通过萃取、浓缩即可得到收率≥90％、纯度高达99％的产品。而当改变上述条件，如将溶剂替换成乙醇、反应温度为常温时，副反应增多并产生更多的杂质，其收率和纯度明显降低。

2)本发明的方法原料易得，操作简单，反应条件温和，反应时间短，成本低，安全性好，符合绿色化工趋势，具有良好的工业生产应用前景。

附图说明

本发明的上述和/或附加的方面和优点从结合下面附图对实施例的描述中将变得明显和容易理解，其中：

图1为实施例1所得产物1H-咪唑-1-乙酸乙酯的HPLC图；

图2为实施例1所得产物1H-咪唑-1-乙酸乙酯的核磁氢谱图；

图3为实施例1所得产物1H-咪唑-1-乙酸乙酯的核磁碳谱图；

具体实施方式：

下面详细描述本发明的实施例，所述实施例的示例在附图中示出。下面通过参考附图描述的实施例是示例性的，旨在用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。

本发明所述的范围的端点和任何值都不限于该精确的范围或值，这些范围或值应当理解为包含接近这些范围或值的值。对于数值范围来说，各个范围的端点值之间、各个范围的端点值和单独的点值之间，以及单独的点值之间可以彼此组合而得到一个或多个新的数值范围，这些数值范围应被视为在本文中具体公开。

实施例1：

在三口瓶中加入咪唑(20.0g，0.294mol，1.0eq)，二氯甲烷(240mL)和乙醇钠(20.33g，0.299mol，1.02eq)，35℃下搅拌反应2h。反应结束后降温至-10℃，加入溶于二氯甲烷(48ml)的溴乙酸乙酯(47.1g，0.282mol，0.96eq)反应5h，反应完全后过滤，收集滤液，滤液旋干，用二氯甲烷和水萃取，有机层旋蒸干得到1H-咪唑-1-乙酸乙酯淡黄色液体(41.82g，HPLC纯度99.0％，收率96.3％)。

HPLC：Rt＝13.916min，具体见图1；核磁氢谱和碳谱分别见图2-图3。

MS(ESI):m/z＝155.1[M+H]⁺。

¹HNMR(500MHz,CDCl3),δ:7.50(1H,s),7.09(1H,s),6.95(1H,s),4.68(2H,s),4.21-4.26(2H,q),1.23-1.30(3H,t)。

¹³CNMR(500MHz,CDCl3),δ:167.37,137.96,129.80,119.95,62.12,48.13,14.22。

实施例2

在三口瓶中加入咪唑(25g，0.368mol，1.0eq)，二氯甲烷(270mL)和乙醇钠(25g，0.368mol，1.0eq)，25℃下搅拌反应3h。反应结束后降温至-5℃，加入溶于二氯甲烷(75ml)的溴乙酸乙酯(58.45g，0.35mol，0.95eq)反应5h，反应完全后过滤，收集滤液，滤液旋干，用二氯甲烷和水萃取，有机层旋蒸干得到1H-咪唑-1-乙酸乙酯淡黄色液体(51.58g，HPLC纯度98.7％，收率95.7％)。MS(ESI):m/z＝155.1[M+H]⁺。

实施例3

在三口瓶中加入咪唑(20.4g，0.3mol，1.0eq)，二氯甲烷(255mL)和乙醇钠(21.08g，0.31mol，1.03eq)，30℃下搅拌反应2h。反应结束后降温至-30℃，加入溶于二氯甲烷(60ml)的溴乙酸乙酯(47.1g，0.282mol，0.94eq)反应6h，反应完全后过滤，收集滤液，滤液旋干，用二氯甲烷和水萃取，有机层旋蒸干得到1H-咪唑-1-乙酸乙酯淡黄色液体(41.17g，HPLC纯度98.5％，收率94.8％)。MS(ESI):m/z＝155.1[M+H]⁺。

实施例4

在三口瓶中加入咪唑(24.5g，0.36mol，1.0eq)，二氯甲烷(265mL)和乙醇钠(25.16g，0.37mol，1.03eq)，30℃下搅拌反应2h。反应结束后降温至0℃，加入溶于二氯甲烷(80ml)的溴乙酸乙酯(55.11g，0.33mol，0.92eq)反应4.5h，反应完全后过滤，收集滤液，滤液旋干，用二氯甲烷和水萃取，有机层旋蒸干得到1H-咪唑-1-乙酸乙酯淡黄色液体(46.86g，HPLC纯度94.7％，收率92.2％)。MS(ESI):m/z＝155.1[M+H]⁺。

实施例5

在三口瓶中加入咪唑(23g，0.338mol，1.0eq)，二氯甲烷(250mL)和乙醇钠(21.14g，0.355mol，1.05eq)，32℃下搅拌反应1.5h。反应结束后降温至-20℃，加入溶于二氯甲烷(55ml)的溴乙酸乙酯(53.44g，0.32mol，0.95eq)反应5.5h，反应完全后过滤，收集滤液，滤液旋干，用二氯甲烷和水萃取，有机层旋蒸干得到1H-咪唑-1-乙酸乙酯淡黄色液体(46.91g，HPLC纯度98.6％，收率95.2％)。MS(ESI):m/z＝155.1[M+H]⁺。

实施例6

在三口瓶中加入咪唑(24g，0.353mol，1.0eq)，二氯甲烷(260mL)和乙醇钠(24.48g，0.36mol，1.02eq)，35℃下搅拌反应2h。反应结束后降温至25℃，加入溶于二氯甲烷(70ml)的溴乙酸乙酯(56.78g，0.34mol，0.96eq)反应6h，反应完全后过滤，收集滤液，滤液旋干，用二氯甲烷和水萃取，有机层旋蒸干得到1H-咪唑-1-乙酸乙酯淡黄色液体(45.66g，HPLC纯度92.1％，收率87.2％)。MS(ESI):m/z＝155.1[M+H]⁺。

实施例7

在三口瓶中加入咪唑(27.2g，0.4mol，1.0eq)，1,2-二氯乙烷(280mL)和乙醇钠(27.2g，0.4mol，1.0eq)，25℃下搅拌反应2.5h。反应结束后降温至-10℃，加入溶于1,2-二氯乙烷(65ml)的溴乙酸乙酯(60.12g，0.36mol，0.9eq)反应6h，反应完全后过滤，收集滤液，滤液旋干，用二氯甲烷和水萃取，有机层旋蒸干得到1H-咪唑-1-乙酸乙酯淡黄色液体(53.28g，HPLC纯度98.8％，收率96.1％)。MS(ESI):m/z＝155.1[M+H]⁺。

实施例8

在三口瓶中加入咪唑(23.8g，0.35mol，1.0eq)，氯仿(250mL)和甲醇钠(18.9g，0.35mol，1.0eq)，25℃下搅拌反应2h。反应结束后降温至-10℃，加入溶于氯仿(50ml)的氯乙酸甲酯(32.55g，0.3mol，0.86eq)反应6h，反应完全后过滤，收集滤液，滤液旋干，用氯仿和水萃取，有机层旋蒸干得到1H-咪唑-1-乙酸甲酯淡黄色液体(39.82g，HPLC纯度98.5％，收率94.8％)。MS(ESI):m/z＝141.3[M+H]⁺。

对比例1

参照CN103342696A的方法，将后处理由柱层析改为萃取浓缩操作，具体操作如下：

缓慢向250ml乙醇中添加11.8(0.51mol)钠，然后添加35.0g(0.51mol)咪唑并在25℃下滴加57ml(85.8g，0.51mol)溴乙酸乙酯，混合物在常温下搅拌24h。反应结束后过滤、减压浓缩，然后用二氯甲烷和水萃取，有机层旋蒸干得到1H-咪唑-1-乙酸乙酯淡黄色液体(68.33g，HPLC纯度85.6％，收率87％)。MS(ESI):m/z＝155.1[M+H]⁺。

上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的实例，而并非对实施方式的限制。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而因此所引申的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之内。

Claims

1.一种1H-咪唑-1-乙酸烃酯的制备方法，其特征在于：

反应式如下：

其中，R₁选自烷基和烷基芳基，X为Cl、Br、I或F。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：R₁选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、2-戊基、3-戊基、正己基、正庚基、正辛基和苄基；X为Br或Cl。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(a)和(b)所述卤代烷烃溶剂选自二氯甲烷、氯仿、四氯化碳和1,2-二氯乙烷。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(a)中碱金属醇化物选自甲醇钠、乙醇钠、丙醇钠、丁醇钠、甲醇钾、乙醇钾、丙醇钾和丁醇钾的一种或多种。

5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：咪唑与N-烷基化试剂的摩尔比为0.8～1.5:1；优选为1～1.15:1。

6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(a)所述卤代烷烃溶剂与咪唑的体积质量比为10～30ml：1g。

7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(a)所述反应温度为10～50℃、时间为0.5～5h。

8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：碱金属醇化物与N-烷基化试剂的摩尔比为0.8～1.5:1；优选为1～1.15:1。

9.根据权利要求1所述的方法，步骤(b)中，将反应混合物降温至-10℃，反应时间为2～10h。

10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(b)中，反应完后经萃取、浓缩干燥得式(II)所示1H-咪唑-1-乙酸烃酯。