CN116041274A - 一种5-烷硫基异噻唑衍生物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明为一种5‑烷硫基异噻唑衍生物及其制备方法。该衍生物的结构通式(1)如下。所述的5‑烷硫基异噻唑衍生物的制备方法包括如下步骤：将氮源、α‑酰基二硫缩烯酮、铜催化剂和溶剂加入到反应器中，在氧气或空气氛围、80‑120℃下，搅拌反应14‑20h，得到5‑烷硫基异噻唑衍生物。本发明原料不采用贵金属，价格低廉，合成方法也比较简单、反应条件温和、产率高、环境友好。
Description
技术领域：
本发明属于有机合成技术领域。具体涉及一种5-烷硫基异噻唑衍生物及其制备方法。
背景技术：
异噻唑衍生物在天然分子中仅有少数例子存在，在结构上异噻唑衍生物是一种同时含有氮和硫杂原子的芳香杂环化合物，这独特的性质决定了异噻唑衍生物本身具有富电子性，容易形成氢键，可以与非金属离子以及π-π堆积配位，产生静电和疏水作用等多种非共价键相互作用的理化性质，多样的理化性质又决定了异噻唑衍生物在化学、医药、生物和材料等诸多领域具有方阔的应用前景。
异噻唑于1956年首次制备，当时认为发展这一技术领域的必要条件是制备未知的硫代羟胺，但随着近些年的发展，异噻唑衍生物的构建虽有了很大突破，其构建方法仍是有机合成领域的巨大挑战。2018年纪顺军课题组报道了α,β-炔肼与硫氰酸钾串联的[4+1]环加成反应，此方法是在无过渡金属的条件下区域特异性合成了N-亚胺异噻唑，反应中硫氰酸钾作为硫源先是插入到炔基，之后通过质子转移脱氰环化得到异噻唑衍生物，反应涉及[4+1]型环加成反应和无过渡金属条件下C-S/S-N键的形成，具有底物范围宽，操作方便的特点(J.Org.Chem.2018,83,11118-11124)。2016年Phil Ho Lee课题组报道了在[Rh(COD)Cl]2为催化剂，DPPF(二茂铁)为配体的条件下，用1、2、3-噻二唑类化合物与芳基腈、杂芳基腈、烷基腈去掉一分子氮气生成α-硫乙烯基Rh卡宾中间体，之后得到多种异噻唑衍生物的方法(Org.Lett.2016,18,5050-5053)。尽管合成异噻唑衍生物的方法在近些年时有出现，但由于合成比较困难，工业应用存在着的局限；因此开发更简单、经济、方便、高效、环保的异噻唑衍生物合成方法仍具有很大的潜力，是有机合成领域的一大挑战。
发明内容：
本发明的目的为针对当前技术中存在的不足，提供一种5-烷硫基异噻唑衍生物及其制备方法。该方法通过α-酰基二硫缩烯酮为底物，醋酸铵为氮源，氯化铜为催化剂，通过亚胺形成/空气氧化/自由基环化过程进行[4+1]级联环化来实现5-烷硫基异噻唑衍生物的合成。本发明原料不采用贵金属，价格低廉，合成方法也比较简单、反应条件温和、产率高、环境友好。从产品的角度来说，官能团也比较宽泛，为下游合成对医药、农业、能源等领域有用的化合物提供了基础和可能。
本发明技术方案如下：
一种5-烷硫基异噻唑衍生物，该衍生物的结构通式(1)如下：
其中，R1选自取代或未取代的芳基、取代或未取代的C1～10烷基、取代或未取代的C3-C10的环烷基、取代或未取代的C3-C8的杂环基、氰基、酯基、酰基；所述R2为：取代或未取代的C1～C4烷基、取代或未取代的C3-C6的环烷基、取代或未取代的C3-C8的杂环基、取代或未取代的芳基。
R1优选为N-苯甲酰胺基团，R2优选为乙基。
所述的5-烷硫基异噻唑衍生物的制备方法，该方法包括如下步骤：
将氮源、α-酰基二硫缩烯酮、铜催化剂和溶剂加入到反应器中，在氧气或空气氛围、80-120℃下，搅拌反应14-20h，得到5-烷硫基异噻唑衍生物；
其中，α-酰基二硫缩烯酮(2)与氮源的摩尔比为1:2-1:5，α-酰基二硫缩烯酮与铜催化剂的摩尔比为10:1-3:1；每5毫升溶剂加入0.1～2.0mmol二硫缩烯酮底物；
所述的α-酰基二硫缩烯酮优选为
所述铜催化剂为CuCl2、CuSO4、CuBr2其中的一种。
所述氮源为醋酸铵、羟胺、碳酸氢铵其中的一种。
所述反应溶剂为N,N二甲基甲酰胺或乙腈。
优选为铜催化剂为CuCl2、所述氮源为醋酸铵；溶剂为N,N二甲基甲酰胺；反应氛围为氧气氛围。
优选为所述α-酰基二硫缩烯酮(2)与氮源的摩尔比为1:3；所述-酰基二硫缩烯酮(2)与铜催化剂的摩尔比为5:1。
优选为所述反应温度为100℃，反应时间为16h。
本发明的有益效果为：
本发明以α-酰基二硫缩烯酮为底物，在特定溶剂中，通过醋酸铵氮化，之后铜催化氧化环化得到5-烷硫基异噻唑衍生物。相对目前异噻唑衍生物合成方法有限，反应产率低，合成条件苛刻，官能团受限，下游延伸化操作空间不足等问题，具有如下有益效果，从原料的角度来说，α-酰基二硫缩烯酮操作简单、廉价易得，醋酸铵作为氮源，价格经济实惠，对环境友好，氯化铜不同于贵金属催化剂的价格昂贵。合成方法也比较简单、反应条件温和、产率高(可达82％)、环境友好。从产品的角度来说，官能团也比较宽泛，可以作为药物合成的中间体，还能为下游合成对医药、农业、能源等领域有用的化合物提供基础和可能。
附图说明
图1为实施例1中得到的核磁共振氢谱；
图2为实施例1中得到的核磁共振碳谱；
图3为实施例2中得到的核磁共振氢谱；
图4为实施例2中得到的核磁共振碳谱；
具体实施方式：
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图及实施例，对本发明进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
本发明所用起始原料α-酰基二硫缩烯酮的化学式为：
化学反应式如下：
实施例1
化合物2a的制备
其中，SEt和EtS指乙硫基
将二硫缩烯酮底物2-(双(乙硫基)亚甲基)-3-氧代-N-苯基丁酰胺1a(0.154g,0.5mmol)加入到装有磁子的耐压管(20ml)中,之后加入醋酸铵(0.115g,1.5mmol)，氯化铜(0.013g,0.1mmol)，使用氧气置换空气，并在氧气氛围下加入溶剂N，N-二甲基甲酰胺(5ml)，之后将耐压管密闭，并置于100摄氏度的油浴锅中进行加热搅拌，反应16小时。之后用薄层色谱法(TCL)进行反应体系监测，待底物完全反应，将反应冷却至室温，加入饱和食盐水进行淬灭，并用乙酸乙酯(2×25ml)萃取反应的产物于有机相中，之后将合并的有机相用水(2×25ml)进行反萃取以尽可能除去体系中的DMF，最后用无水硫酸镁对有机相干燥，真空旋转蒸发浓缩除去体系的溶剂。粗品经柱层析(石油醚/乙酸乙酯10/1，v/v)纯化得到白色固体5-(乙硫基)-3-甲基-N-苯基异噻唑-4-甲酰胺2a产物(0.114g，82％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.46(t,J＝7.2Hz 3H),2.67(s,3H),3.20(q,J＝7.4Hz2H),7.12(t,J＝7.4Hz 1H),7.35(t,J＝7.8Hz 2H),7.65(d,J＝8Hz 2H),8.68(s,1H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ11.8,14.9,27.0,119.7(2C),124.2,129.0(2C),130.4,137.6,155.1,157.7,159.4.HRMS(ESI-TOF)calcd for C13H14N2NaOS2+([M+Na]+)301.0440,found301.0442.
目标物质2a中R1为N-苯甲酰胺基团，R2为乙基。
实施例2
其中，SMe和MeS指甲硫基
将二硫缩烯酮底物2-(双(甲硫基)亚甲基)-3-氧代-N-苯基丁酰胺1b(0.140g,0.5mmol)加入到装有磁子的耐压管(20ml)中,之后加入醋酸铵(0.115g,1.5mmol)，氯化铜(0.013g,0.1mmol)，使用氧气置换空气，并在氧气氛围下加入溶剂N，N-二甲基甲酰胺(5ml)，之后将耐压管密闭，并置于100摄氏度的油浴锅中进行加热搅拌，反应16小时。之后用薄层色谱法(TCL)进行反应体系监测，待底物完全反应，将反应冷却至室温，加入饱和食盐水进行淬灭，并用乙酸乙酯(2×25ml)萃取反应的产物于有机相中，之后将合并的有机相用水(2×25ml)进行反萃取以尽可能除去体系中的DMF，最后用无水硫酸镁对有机相干燥，真空旋转蒸发浓缩除去体系的溶剂。粗品经柱层析(石油醚/乙酸乙酯10/1，v/v)纯化得到白色固体3-甲基-5-(甲硫基)-N-苯基异噻唑-4-甲酰胺2b产物(0.097g，74％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.66(s,6H),7.17(t,J＝7.4Hz 1H),7.38(t,J＝7.8Hz2H),7.61(d,J＝8Hz 2H),7.87(s,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ18.4,19.9,120.1(2C),124.9,128.4,129.2(2C),137.4,160.9,165.6,168.1.HRMS(ESI-TOF)calcd forC12H12N2NaOS2+([M+Na]+)287.0283,found 287.0285.
目标物质2b中R1为N-苯甲酰胺基团，R2为甲基。
实施例3
将二硫缩烯酮底物2-(双(乙硫基)亚甲基)-N-异丙基-3-氧代丁酰胺1c(0.137g,0.5mmol)加入到装有磁子的耐压管(20ml)中,之后加入醋酸铵(0.115g,1.5mmol)，氯化铜(0.013g,0.1mmol)，使用氧气置换空气，并在氧气氛围下加入溶剂N，N-二甲基甲酰胺(5ml)，之后将耐压管密闭，并置于100摄氏度的油浴锅中进行加热搅拌，反应16小时。之后用薄层色谱法(TCL)进行反应体系监测，待底物完全反应，将反应冷却至室温，加入饱和食盐水进行淬灭，并用乙酸乙酯(2×25ml)萃取反应的产物于有机相中，之后将合并的有机相用水(2×25ml)进行反萃取以尽可能除去体系中的DMF，最后用无水硫酸镁对有机相干燥，真空旋转蒸发浓缩除去体系的溶剂。粗品经柱层析(石油醚/乙酸乙酯5/1，v/v)纯化得到白色固体5-(乙硫基)-N-异丙基-3-甲基异噻唑-4-甲酰胺2c(0.098g，68％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.28(d,J＝6.4Hz 6H),1.42(t,J＝7.4Hz 3H),2.59(s,3H),3.04(q,J＝7.5Hz 2H),4.27(m,1H),6.03(s,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ14.1,19.7,22.7(2C),30.3,41.8,129.9,161.9,162.0,167.8.HRMS(ESI-TOF)calcd forC10H16N2NaOS2+([M+Na]+)267.0596,found 267.0595.
目标物质2c中R1为N-异丙胺甲酰胺基团，R2为乙基。
实施例4
将二硫缩烯酮底物2-(双(乙硫基)亚甲基)-3-氧代丁酰胺1d(0.116g,0.5mmol)加入到装有磁子的耐压管(20ml)中,之后加入醋酸铵(0.115g,1.5mmol)，氯化铜(0.013g,0.1mmol)，使用氧气置换空气，并在氧气氛围下加入溶剂N，N-二甲基甲酰胺(5ml)，之后将耐压管密闭，并置于100摄氏度的油浴锅中进行加热搅拌，反应16小时。之后用薄层色谱法(TCL)进行反应体系监测，待底物完全反应，将反应冷却至室温，加入饱和食盐水进行淬灭，并用乙酸乙酯(2×25ml)萃取反应的产物于有机相中，之后将合并的有机相用水(2×25ml)进行反萃取以尽可能除去体系中的DMF，最后用无水硫酸镁对有机相干燥，真空旋转蒸发浓缩除去体系的溶剂。粗品经柱层析(石油醚/乙酸乙酯3/1，v/v)纯化得到白色固体5-(乙硫基)-3-甲基异噻唑-4-甲酰胺2d(0.070g，70％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.44(t,J＝7.4Hz 3H),2.64(s,3H),3.07(q,J＝7.3Hz2H),6.28(s,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ14.0,20.2,30.4,128.1,164.6,164.8,167.9.HRMS(ESI-TOF)calcd for C7H10N2NaOS2+([M+Na]+)225.0127,found 225.0128.
目标物质2d中R1为甲酰胺基团，R2为乙基。
当合成的异噻唑衍生物R1为N-(4-氯苯基)甲酰胺基团、R2为乙基时，得到的异噻唑衍生物可以通过转变合成具有抗病毒/抗炎作用的药物地诺替韦。
本发明未尽事宜为公知技术。
Claims (7)
1.一种5-烷硫基异噻唑衍生物，其特征为该衍生物的结构通式(1)如下：
其中，R1选自取代或未取代的芳基、取代或未取代的C1～10烷基、取代或未取代的C3-C10的环烷基、取代或未取代的C3-C8的杂环基、氰基、酯基、酰基；所述R2为：取代或未取代的C1～C4烷基、取代或未取代的C3-C6的环烷基、取代或未取代的C3-C8的杂环基、取代或未取代的芳基。
2.如权利要求1所述的5-烷硫基异噻唑衍生物，其特征为R1为N-苯甲酰胺基团，R2为乙基。
3.如权利要求1所述的5-烷硫基异噻唑衍生物的制备方法，其特征为该方法包括如下步骤：
将氮源、α-酰基二硫缩烯酮、铜催化剂和溶剂加入到反应器中，在氧气或空气氛围、80-120℃下，搅拌反应14-20h，得到5-烷硫基异噻唑衍生物；
其中，α-酰基二硫缩烯酮与氮源的摩尔比为1:2-1:5，α-酰基二硫缩烯酮与铜催化剂的摩尔比为10:1-3:1；每5毫升溶剂加入0.1～2.0mmol二硫缩烯酮底物。
4.如权利要求3所述的5-烷硫基异噻唑衍生物的制备方法，其特征为所述的α-酰基二硫缩烯酮为
5.如权利要求3所述的5-烷硫基异噻唑衍生物的制备方法，其特征为所述铜催化剂为CuCl2、CuSO4、CuBr2其中的一种；
所述氮源为醋酸铵、羟胺、碳酸氢铵其中的一种；
所述反应溶剂为N,N二甲基甲酰胺或乙腈。
6.如权利要求3所述的5-烷硫基异噻唑衍生物的制备方法，其特征为铜催化剂为CuCl2、所述氮源为醋酸铵；溶剂为N,N二甲基甲酰胺；反应氛围为氧气氛围。
7.如权利要求3所述的5-烷硫基异噻唑衍生物的制备方法，其特征为所述α-酰基二硫缩烯酮(2)与氮源的摩尔比为1:3；所述-酰基二硫缩烯酮(2)与铜催化剂的摩尔比为5:1；
所述反应温度为100℃，反应时间为16h。
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| JP2001233860A (ja) * | 2000-02-22 | 2001-08-28 | Fuji Photo Film Co Ltd | カプラーおよび有機合成中間体の製造方法 |
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