CN116036190B - 一种用于治疗非酒精性脂肪性肝炎的中药组合物、汤剂及其应用 - Google Patents
一种用于治疗非酒精性脂肪性肝炎的中药组合物、汤剂及其应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种用于治疗非酒精性脂肪性肝炎的中药组合物，由茵陈、蒲公英、百合和乌药四味原料药组成。茵陈清热祛湿，利胆退黄，蒲公英清热解毒，乌药辛温香烈，百合作为药食同源的药材，常用于人们的日常饮食，几乎没有毒性。故安全范围大，不良反应小。茵陈四味汤可有效减轻非酒精性脂肪性肝炎小鼠肝脏脂质沉积，改善肝脏纤维化、减少小鼠受损肝脏中炎症细胞并保护肝功能。
Description
技术领域
本发明涉及中药技术领域，特别是涉及一种用于治疗非酒精性脂肪性肝炎的中药组合物汤剂及其应用。
背景技术
非酒精性脂肪肝病(Non-alcoholic Fatty Liver Disease,NAFLD)是全球最为常见的肝脏疾病之一。NAFLD患者的肝脏形态和功能会受到很多不良反应，这些不良反应是一系列连续性病理过程，包括单纯性脂肪肝(FLD)、脂肪性肝炎(NASH)及其相关的肝纤维化及肝硬化，甚至可能发展为肝癌(HCC)。我国国家中医药管理局将其中医病名定为“肝癖”，也囊括从FLD至HCC在内的整个疾病的演变规律。其中，有10％～20％的NAFLD可发展为非酒精性脂肪性肝炎(Non-alcoholic Steatohepatitis，NASH)。其发病率极高且逐年上升，严重威胁人类的生命健康。然而即使在世界范围内经过多年的深入研究，目前还仍未有FDA批准的药物用于其治疗。
鉴于持续的快速进展和未解决的挑战，亟待研发出能够有效改善非酒精性脂肪性肝炎的新药。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术中存在的技术缺陷，而提供一种用于治疗非酒精性脂肪性肝炎的中药组合物。
本发明的另一个目的，是提供一种用于治疗非酒精性脂肪性肝炎的中药汤剂。
本发明的另一个目的，是提供上述中药组合物在减轻肝脏脂质沉积、改善小鼠肝脏纤维化、减少小鼠受损肝脏中炎症细胞和保护小鼠肝脏损伤中的应用。
为实现本发明的目的所采用的技术方案是：
一种用于治疗非酒精性脂肪性肝炎的中药组合物，由茵陈、蒲公英、百合和乌药四味原料药组成。
方解：非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis.NASH)，是肝细胞中存在脂肪变性、炎症、气球样变和不同范围、形态的纤维化。NASH的脂肪肝程度与单纯性脂肪肝一致，因过食肥甘厚味所致，属于中医“肝癖”、“胁痛”范畴。《金匮要略》及《素问》提到该病多由饮食、情志所伤，近代医者认为该病与痰湿、郁热有关，多责之与肝、胃、脾的功能失调。《素问奇病论》有云：“肥者令人内热，甘者令人中满”，肥甘太过则湿热中阻。根据病程不同，分析早期非酒精性脂肪性肝炎的临床表现，其病机以湿热蕴结型为多见，主要为肥甘厚味太过加之情志失调，湿浊内生、气机壅滞、郁久化热，导致肝胃郁热、湿热蕴结，治疗应以清利湿热、疏肝散结为法。因本病病程长，治疗需要缓图，为此，我们根据NASH的病机特点，结合传统中药的功效、现代药理学的药效基础及前期实验研究成果，将茵陈公英汤、百合乌药汤两个传统验方组合，以茵陈为君药，其味苦辛性微寒，寒能胜热，苦能胜湿，苦寒之气可逐肝之湿热外出，辛以散之，苦以泻之，有“辛开苦降”之意；臣以蒲公英和乌药，蒲公英清胃、解毒散结，助茵陈散郁结、清利肝之湿热并导湿热下行；乌药辛温香烈，善行善散，能上能下，以宣气中之滞，疏肝行气，以利水湿布散；佐以百合，味甘，入肺胃经，助公英以清胃热，且可甘润以养胃，减缓君臣之药的苦寒耐胃之敝及乌药辛温香燥之性，《纲目拾遗》：百合有“清痰火，补虚损”之说。四药合用共同发挥清利湿热、疏肝散结之效，契合NASH“湿热蕴结”之病机。
在上述技术方案中，按照质量份数计，所述茵陈、蒲公英、百合和乌药的比为(15-25)：(5-15)：(5-15)：(1-5)。
在上述技术方案中，按照质量份数计，所述茵陈、蒲公英、百合和乌药的比为20：10：10：3。
本发明的另一方面，上述中药组合物在治疗非酒精性脂肪性肝炎药物中的应用。
本发明的另一方面，一种用于治疗非酒精性脂肪性肝炎的中药汤剂，由上述中药组合物熬煎而成；
其熬煎过程包括以下步骤：
步骤1，将所述中药组合混合，依次进行两次水提；分别得到第一滤液和第二滤液；
步骤2，将第一滤液和第二滤液混合，得到中药汤剂原液。
在上述技术方案中，第一次水提步骤为：
向中药组合物中加入水，先浸泡40-60min，于70-80℃熬制40-60min，过滤，得到第一滤液和滤渣；
中药组合物的质量和第一次水提所加入水的体积的比为1:(6-10)；质量单位为g，体积单位为mL。
第二次水提步骤为：
将第一次水提所得滤渣加入水，于70-80℃熬制40-60min，过滤，得到第二滤液；滤渣的质量和第2次水提所加入水的体积的比为1:(2-5)，质量单位为g，体积单位为mL。
本发明的另一方面，是提供上述中药组合物在减轻肝脏脂质沉积中的应用。
本发明的另一方面，上述中药汤剂在改善小鼠肝脏纤维化中的应用。
本发明的另一方面，上述中药汤剂在减少小鼠受损肝脏中炎症细胞中的应用。
本发明的另一方面，是提供上述中药组合物在保护小鼠肝脏损伤中的应用。
在上述技术方案中，所述中药汤剂的灌胃浓度以茵陈四味汤生药量记为0.07-0.29g/mL；
灌胃量为每10g体重小鼠灌胃0.1mL，每天灌胃两次。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
1.本发明提供的用于治疗非酒精性脂肪性肝炎的中药组合物，仅由茵陈、蒲公英、百合和乌药四味原料药组成，原料易得，价格便宜。
2.本发明提供的中药汤剂，用传统水提法即可制备，制作方法简单易行。
3.本发明提供的中药汤剂，能够显著减少代谢紊乱、肝脏纤维化、炎症。
4.本发明提供的中药汤剂，茵陈清热祛湿，利胆退黄，蒲公英清热解毒，乌药辛温香烈，百合作为药食同源的药材，常用于人们的日常饮食，几乎没有毒性。故安全范围大，不良反应小。
附图说明
图1所示为各组小鼠血清中丙氨酸氨基转移酶(ALT)含量测试结果；
图2所示为各组小鼠血清中天冬氨酸氨基转移酶(AST)含量测试结果；
图3所示为各组小鼠的每周体重值曲线；
图4所示为各组小鼠肝右叶组织的HE染色图；
图5所示为各组小鼠肝右叶组织的马松染色图；
图6所示为各组小鼠肝脏中炎症因子TNF-α、IL-11在mRNA水平表达量；
图7所示为小鼠饲喂六个月后肝脏形态图；其中A为正常组小鼠；B为给药组小鼠；
图8所示为正常组和给药组小鼠体重值；
图9所示为正常组和给药组小鼠肝脏重量；
图10所示为正常组和给药组小鼠血清中丙氨酸氨基转移酶(ALT)含量；
图11所示为正常组和给药组小鼠血清中天冬氨酸氨基转移酶(AST)含量。
具体实施方式
以下结合附图和具体实施例对本发明作进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例1
一种用于治疗非酒精性脂肪性肝炎的中药汤剂(下文称之为茵陈四味汤，简写YCSW)，由中药组合物熬煎而成；所述中药组合物包括200g茵陈、100g蒲公英、100g百合和30g乌药；
其熬煎过程包括以下步骤：
步骤1，在熬药罐中，将上述中药组合混合，依次进行两次水提。其中，
第1次水提：加入水，先浸泡50分钟，于80℃熬制60min，采用三层纱布过滤，得到第一滤液和滤渣；中药组合物的质量和第1次水提所加入水的体积的比为1:8；质量单位为g，体积单位为mL。
第2次水提：将第1次水提所得滤渣加入水，于80℃熬制40min，采用三层纱布过滤，得到第二滤液；滤渣的质量和第2次水提所加入水的体积的比为1:4，质量单位为g，体积单位为mL。
步骤2，将第一滤液和第二滤液混合，得到6000mL原液。浓度以茵陈四味汤生药量记为430g/6000mL≈0.07g/mL。
实施例2
一种用于治疗非酒精性脂肪性肝炎的中药汤剂，由中药组合物熬煎而成；所述中药组合物包括200g茵陈、100g蒲公英、100g百合和30g乌药；
其熬煎过程包括以下步骤：
步骤1，在熬药罐中，将上述中药组合混合，依次进行两次水提。其中，
第1次水提：加入水，先浸泡50分钟，于80℃熬制60min，采用三层纱布过滤，得到第一滤液和滤渣；中药组合物的质量和第1次水提所加入水的体积的比为1:8；质量单位为g，体积单位为mL。
第2次水提：将第1次水提所得滤渣加入水，于80℃熬制40min，采用三层纱布过滤，得到第二滤液；滤渣的质量和第2次水提所加入水的体积的比为1:4，质量单位为g，体积单位为mL。
步骤2，将第一滤液和第二滤液混合，得到6000mL原液；用旋转蒸发仪浓缩原液至3000mL。浓度以茵陈四味汤生药量记为430g/3000mL≈0.14g/mL。
实施例3
一种用于治疗非酒精性脂肪性肝炎的中药汤剂，由中药组合物熬煎而成；所述中药组合物包括200g茵陈、100g蒲公英、100g百合和30g乌药；
其熬煎过程包括以下步骤：
步骤1，在熬药罐中，将上述中药组合混合，依次进行两次水提。其中，
第1次水提：加入水，先浸泡50分钟，于80℃熬制60min，采用三层纱布过滤，得到第一滤液和滤渣；中药组合物的质量和第1次水提所加入水的体积的比为1:8；质量单位为g，体积单位为mL。
第2次水提：将第1次水提所得滤渣加入水，于80℃熬制40min，采用三层纱布过滤，得到第二滤液；滤渣的质量和第2次水提所加入水的体积的比为1:4，质量单位为g，体积单位为mL。
步骤2，将第一滤液和第二滤液混合，得到6000mL原液；用旋转蒸发仪浓缩原液至1500mL。浓度以茵陈四味汤生药量记为430g/1500mL≈0.29g/mL。
实施例4
本实施例是基于实施例1-3制备的中药汤剂进行动物测试实验。
选取动物健康且体重为20±2g的C57BL/6J小鼠48只，适应性喂养一周后，随机分为正常组、模型组、阳性组和YCSW给药组。其中YCSW给药组包括实施例1、实施例2、实施例3。每组各分配8只小鼠。每组的实验结果均为该组中8只小鼠实验结果的平均值。
阳性组给予盐酸吡格列酮溶液(盐酸吡格列酮片剂购自江苏德源药业股份有限公司)，将15mg盐酸吡格列酮片剂溶于76.923ml双蒸水中，制备成浓度为0.195mg/ml的盐酸吡格列酮水溶液，小鼠每10g体重灌胃0.1mL盐酸吡格列酮水溶液，每天灌胃一次。
YCSW给药组分别给予实施例1～3中制备的中药汤剂，每10g体重小鼠灌胃0.1mL的中药汤剂，每天灌胃两次；
正常组和模型组分别灌胃相应体积的生理盐水(每10g体重小鼠灌胃0.1mL的生理盐水)，每天灌胃两次；。
除正常组饲喂维持饲料外，其他各组饲喂60％高脂饲料造成非酒精性脂肪性肝炎；
每周记录小鼠的体重，上述给药量随体重的改变而变化。
给药九周后，取得各组小鼠的血液和肝组织，血液离心后得血清，检测其中丙氨酸氨基转移酶(ALT)及天冬氨酸氨基转移酶(AST)的含量来评价各组小鼠的肝功能情况。肝组织称量重量，肝右叶包埋，切片，然后进行HE染色和Masson染色，观察各组小鼠肝损伤及肝纤维化程度。RT-PCR进一步检测正常、模型、阳性及YCSW给药组(实施例2)小鼠肝脏中炎症因子的表达。
图1所示为各组小鼠血清中丙氨酸氨基转移酶(ALT)含量测试结果；图2所示为各组小鼠血清中天冬氨酸氨基转移酶(AST)含量测试结果。
从图1和图2可以看出，给与实施例1的中药汤剂的小鼠血清中ALT含量下降为模型组的35.51％，AST含量下降为模型组的31.69％，表明实施例1中的中药汤剂具有很好的改善肝功能的作用。给予实施例2的中药汤剂的小鼠血清中ALT含量下降为模型组的26.46％，AST含量下降为模型组的32.46％，表明实施例2制备的中药汤剂具有很好地保肝作用，减少肝细胞坏死，改善小鼠的肝功能受损情况。给予实施例3的中药汤剂的小鼠血清中ALT含量下降为模型组的46.61％，且低于阳性组(42.89％)，AST含量下降为模型组的34.11％，表明实施例3治疗非酒精性脂肪性肝炎汤剂具有较好的改善肝功能的作用。
图3所示为各组小鼠的每周体重值曲线。从图3可以看出，实施例1-3组中的小鼠体重与模型组小鼠相比显著下降，表明在该配比和剂量下，治疗非酒精性脂肪性肝炎汤剂能够改善高脂饲料诱导的NASH小鼠体重增加。
图4所示为各组小鼠肝右叶组织的HE染色图。从图4中可以看出，正常组(4A图)小鼠的肝组织结构完整，肝细胞排列致密。模型组(4B图)小鼠肝细胞形态受损严重，大小不一，部分明显肿大，排列疏松，细胞质彻底透明。肝小叶形状结构改变，叶内有片状坏死，汇管区有炎症细胞。阳性组(4C图)小鼠肝组织损坏程度减轻，但炎症细胞很多，细胞排列不整齐。YCSW给药组(4D图、4E图、4F图)小鼠肝受损情况明显减轻，效果较阳性组更好，只有轻度坏死，细胞结构较为完整，几乎没有炎症细胞。
具体来说，给予实施例1的中药汤剂后，小鼠肝组织经过HE染色后观察(4D图)，与模型组(4B图)相比，肝细胞形态趋于完整，细胞排列致密，几乎没有炎症细胞，与阳性组(4C图)相比，细胞形态比经过阳性药物治疗后的形态更加规整，并且细胞间隙也较阳性组小。给予实施例2中药汤剂后，小鼠肝组织经过HE染色后观察(4E图)，与模型组(4B图)相比，肝细胞排列致密，细胞形态完整，炎症细胞大量减少，与阳性组(4C图)相比，细胞形态比阳性组更加整齐，炎症细胞也更少。给予实施例3中药汤剂后，小鼠肝组织经过HE染色后观察(4F图)，与模型组(4B图)相比，肝细胞形态结构完整，排列致密整齐，炎症细胞较少，与阳性组(4C图)相比，细胞形态比阳性组(4C图)更加整齐，炎症细胞也更少。
图5所示为各组小鼠肝右叶组织的马松染色图。从图5中可以看出，正常组(5A图)小鼠肝组织结构正常，没有胶原纤维沉积，且没有空泡。模型组(5B图)肝组织中央静脉和汇管区有明显的胶原纤维沉积，肝小叶形状结构改变，有假小叶生成。肝细胞发生肿大，气球样变，细胞间隙明显增大，且出现大量气泡，细胞损伤严重。阳性组(5C图)小鼠肝组织的损伤情况与模型组相比较轻，有少量的胶原纤维沉积，细胞间隙较大，排列不紧密。YCSW给药组(5D图，5E图，5F图)胶原纤维显著减少，效果较阳性组(5C图)更好，肝细胞形态趋于正常，细胞结构较为完整，几乎没有空泡。
具体来说，给予实施例1制备的中药汤剂的小鼠肝组织经过马松染色后观察(5D图)，与模型组(5B图)相比，胶原纤维明显减少，肝纤维化程度明显减轻，细胞排列更为紧密，空泡大大减少，损伤程度明显减轻。给予实施例2制备的中药汤剂的小鼠肝组织经过马松染色后观察(5E图)，与模型组(5B图)相比，胶原纤维明显减少，肝纤维化程度明显减轻，细胞排列更为紧密，细胞空泡减少，损伤程度明显减轻，与阳性组(5C图)相比，细胞排列更为致密，空泡更少，肝纤维化程度也相对更轻。给予实施例3制备的中药汤剂的小鼠肝组织经过马松染色后观察(5F图)，与模型组(5B图)相比，胶原纤维明显减少，肝纤维化程度明显减轻，细胞排列更为紧密，细胞空泡减少，损伤程度明显减轻，与阳性组(5C图)相比，细胞排列更为致密，空泡更少，肝纤维化程度也相对更轻。
综上所述，从生化指标来看，YCSW给药组小鼠血清中ALT和AST的含量与阳性组接近，在实施例3中，ALT的含量低于阳性组，表明YCSW效果优于阳性组，在质量比为茵陈：蒲公英：百合：乌药＝20：10：10：3且剂量为1.048～4.1925g/mL时得到很好的治疗效果。从HE染色来看，与阳性组相比，各YCSW给药组小鼠的肝组织形态均更完整，细胞间隙更小，炎症细胞也更少，表明YCSW能很好地保护肝脏，减少肝脏炎症反应，且效果优于阳性组。从马松染色来看，与阳性组相比，各YCSW给药组小鼠的肝纤维化程度也相对更轻，细胞排列更为致密，空泡也更少，表明YCSW具有很好的抗纤维化的作用，且效果优于阳性组。以上结果表明，实施例1-3中的中药汤剂能够使受损肝脏中的炎症细胞减少，改善细胞形态，减少胶原纤维，减轻小鼠的肝纤维化程度，且效果优于阳性组药物。
综合上述结果，选取实施例2作为YCSW给药组进一步进行机制研究。图6所示为各组小鼠肝脏中炎症因子TNF-α、IL-11在mRNA水平表达量。从图中可以看出，实施例2显著降低炎症因子TNF-α、IL-11在mRNA水平表达量，表明实施例2中的中药汤剂具有很好的抗炎作用。
实施例5
本实施例是针对中药汤剂的慢性毒性试验。
为探讨本发明中药汤剂的毒性，对实施例3所得的中药汤剂(浓度最大)依据国家标准和有关规定(GB14925、GB5749、GB14924.1、GB14924.2、GB14924.3)进行慢性毒性测试：
选取动物为健康且体重为20±2g的C57BL/6J小鼠20只，适应性喂养一周后，随机分为正常组和给药组，每组分配10只小鼠。每组的实验结果均为该组各小鼠实验结果的平均值。给药组给予实施例3中所得的中药汤剂，每10g体重小鼠灌胃0.1mL的中药汤剂，每天灌胃两次；正常组灌胃相应体积的生理盐水(每10g体重小鼠灌胃0.1mL的生理盐水)，每天灌胃两次。
正常组饲与给药组均饲喂维持饲料，每周记录小鼠的体重，上述给药量随体重的改变而变化。
给药六个月后，取得各组小鼠的血液和肝组织，血液离心后得血清，检测其中丙氨酸氨基转移酶(ALT)及天冬氨酸氨基转移酶(AST)的含量来评价各组小鼠的肝功能情况，肝组织称量重量。
如图7所示，服用实施例3制备的中药汤剂的小鼠(B)与正常组小鼠(A)肝脏形态大小正常，表面光滑，无颗粒感。
如图8、图9所示，服用实施例3制备的中药汤剂的小鼠与正常组小鼠相比，肝脏重量及体重均无统计学差异。
从图10、图11的生化指标来看，服用实施例3制备的中药汤剂的小鼠血清中ALT和AST的含量与正常组组接近，表明在该配比和剂量下，治疗非酒精性脂肪性肝炎汤剂安全有效，没有其他副作用和毒性。
而且，诸如“第一”和“第二”等之类的关系术语仅仅用来将一个与另一个具有相同名称的部件区分开来，而不一定要求或者暗示这些部件之间存在任何这种实际的关系或者顺序。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出的是，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (6)
1.一种用于治疗非酒精性脂肪性肝炎的中药汤剂，其特征在于，所述中药汤剂由中药组合物熬煎而成；所述中药组合物由茵陈、蒲公英、百合和乌药四味原料药组成；
按照质量份数计，所述茵陈、蒲公英、百合和乌药的比为20：10：10：3；
所述中药汤剂熬煎过程包括以下步骤：
步骤1，将所述中药组合混合，依次进行两次水提；分别得到第一滤液和第二滤液；
步骤2，将第一滤液和第二滤液混合，得到中药汤剂原液；
第一次水提步骤为：
向中药组合物中加入水，先浸泡40-60min，于70-80℃熬制40-60min，过滤，得到第一滤液和滤渣；
中药组合物的质量和第一次水提所加入水的体积的比为1:（6-10）；质量单位为g，体积单位为mL；
第二次水提步骤为：
将第一次水提所得滤渣加入水，于70-80℃熬制40-60min，过滤，得到第二滤液；滤渣的质量和第2次水提所加入水的体积的比为1:（2-5），质量单位为g，体积单位为mL。
2.如权利要求1所述的中药汤剂在制备减轻非酒精性脂肪性肝炎小鼠肝脏脂质沉积药物中的应用。
3.如权利要求1所述的中药汤剂在制备改善非酒精性脂肪性肝炎小鼠肝脏纤维化药物中的应用。
4.如权利要求1所述的中药汤剂在制备减少非酒精性脂肪性肝炎小鼠受损肝脏中炎症细胞药物中的应用。
5.如权利要求1所述的中药汤剂在制备保护非酒精性脂肪性肝炎小鼠肝脏损伤药物中的应用。
6.如权利要求2-5任一项所述的应用，其特征在于，所述中药汤剂的灌胃浓度以茵陈四味汤生药量记为0.07-0.29g/mL；
灌胃量为每10g体重小鼠灌胃0.1mL，每天灌胃两次。
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| GR01 | Patent grant | ||
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