CN116019882A - 一种预防和/或治疗矽肺的药物及其用途 - Google Patents
一种预防和/或治疗矽肺的药物及其用途 Download PDFInfo
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Abstract
本申请提供了宣肺败毒方或宣肺败毒方提取物在制备预防和/或治疗矽肺的药物中的用途。发明人通过深入研究，发现宣肺败毒方或宣肺败毒方提取物对矽肺肺组织纤维化具有抑制作用，从而可以用来预防和/或治疗矽肺，进而用于制备预防和/或治疗矽肺的药物。
Description
技术领域
本申请涉及医药技术领域，特别是涉及一种预防和/或治疗矽肺的药物及其用途。
背景技术
尘肺病是我国法定职业病中最常见的疾病之一。矽肺是由于长期吸入二氧化硅(SiO2)粉尘所致，主要表现为肺组织的炎症与纤维化，是最严重的尘肺之一。矽肺的典型表现是胸片出现圆形或不规则小阴影，其阴影范围会逐渐扩大，融合成大块状纤维化密度增高影。临床则表现为咳嗽、声音嘶哑、胸痛、胸闷、咯血等。矽肺发病机制复杂，西医治疗存在较多不良反应，疗效难以达到理想预期。
宣肺败毒方(XFBD)具有宣肺化湿、清热透邪、泻肺解毒的功效。此外，专利CN113713059A还公开了宣肺败毒方能够有效降低甲型H1N1流感病毒载量，降低促炎因子表达和/或促进抗炎因子表达，从而可以用于治疗甲型H1N1流感病毒引起的肺炎。但宣肺败毒方治疗矽肺的作用尚未见报道。
发明内容
发明人通过深入研究，发现宣肺败毒方或宣肺败毒方提取物对矽肺肺组织纤维化具有抑制作用，从而可以用来预防和/或治疗矽肺，进而用于制备预防和/或治疗矽肺的药物。
本申请第一方面提供了宣肺败毒方或宣肺败毒方提取物在制备预防和/或治疗矽肺的药物中的用途。
在本申请的一些实施方式中，所述宣肺败毒方或宣肺败毒方提取物在制备预防和/或治疗矽肺肺组织炎症或肺组织纤维化的药物中的用途。
在本申请的一些实施方式中，所述宣肺败毒方提取物选自宣肺败毒方的水提取物和乙醇提取物中的至少一种。
在本申请的一些实施方式中，所述药物给予有需要的对象的每日剂量以宣肺败毒方生药量计为1-4g/kg体重。
本申请第二方面提供了一种用于预防和/或治疗矽肺的药物组合物，其包含宣肺败毒方或宣肺败毒方提取物。
在本申请的一些实施方式中，所述宣肺败毒方提取物选自宣肺败毒方的水提取物和乙醇提取物中的至少一种。
在本申请的一些实施方式中，所述药物组合物还包含药学上可接受的载体或赋形剂；其中，所述药学上可接受的载体或赋形剂选自溶剂、稀释剂、崩解剂、沉淀抑制剂、表面活性剂、助流剂、粘合剂、润滑剂、分散剂、助悬剂、等渗剂、增稠剂、乳化剂、防腐剂、稳定剂、水合剂、乳化加速剂、缓冲剂、吸收剂、着色剂、香味剂、甜味剂、离子交换剂、脱模剂、涂布剂、矫味剂和抗氧化剂中的至少一种。
在本申请的一些实施方式中，所述药物组合物配制为散剂、片剂、胶囊剂、丸剂、滴丸剂、乳剂、混悬剂、酊剂中的任意一种剂型。
宣肺败毒方或宣肺败毒方提取物可以提高矽肺小鼠的生存率，抑制矽肺小鼠体重的降低，抑制矽肺小鼠肺组织中巨噬细胞表达，抑制矽肺肺组织纤维化程度，并能不同程度的减轻矽肺的病灶面积，明显改善矽肺小鼠的肺部症状，从而可以用来预防和/或治疗矽肺，进而用于制备预防和/或治疗矽肺的药物。
当然，实施本申请的任一产品或方法并不一定需要同时达到以上所述的所有优点。
附图说明
为了更清楚地说明本申请实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本申请的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，还可以根据这些附图获得其他的实施例。
图1为小鼠生存曲线图；
图2为小鼠的体重变化曲线图；
图3为小鼠肺部Micro CT影像图；
图4为造模后第7天小鼠肺部Micro CT影像评分图；
图5为造模后第14天小鼠肺部Micro CT影像评分图；
图6为造模后第28天小鼠肺部Micro CT影像评分图；
图7为造模后第7天小鼠肺组织内羟脯氨酸(hydroxyproline，HYP)含量图；
图8为造模后第14天小鼠肺组织内羟脯氨酸含量图；
图9为造模后第28天小鼠肺组织内羟脯氨酸含量图；
图10为小鼠肺组织切片中Caspase 1和F4/80表达的免疫组化图；
图11A为小鼠肺组织切片中Caspase 1表达的免疫组化定量图；
图11B为小鼠肺组织切片中F4/80表达的免疫组化定量图。
具体实施方式
下面将结合本申请实施例中的附图，对本申请实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本申请一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本申请中的实施例，本领域普通技术人员基于本申请所获得的所有其他实施例，都属于本申请保护的范围。
本申请第一方面提供了宣肺败毒方或宣肺败毒方提取物在制备预防和/或治疗矽肺的药物中的用途。
发明人通过深入研究，宣肺败毒方或宣肺败毒方提取物可以提高矽肺小鼠的生存率，抑制矽肺小鼠体重的降低，抑制矽肺小鼠肺组织中巨噬细胞表达，抑制矽肺肺组织纤维化程度，并能不同程度的减轻矽肺的病灶面积，明显改善矽肺小鼠的肺部症状，从而可以用来预防和/或治疗矽肺，进而用于制备预防和/或治疗矽肺的药物。
本申请中，术语“治疗”具有其一般含义，并且在本申请中特别地是指对已经罹患矽肺疾病的哺乳动物个体(优选为人)采用本申请的药物进行处理，以期望对所述疾病产生治疗、治愈、缓解、减轻等作用。类似地，如本申请使用的术语“预防”具有其一般含义，并且在本申请中特别地是指对可能罹患矽肺或者对矽肺具有罹患风险的哺乳动物个体采用本申请的药物进行处理，以期望对所述疾病产生防止、预防、阻止、隔断等作用。
在本申请的一些实施方式中，所述宣肺败毒方或宣肺败毒方提取物在制备预防和/或治疗矽肺肺组织炎症或肺组织纤维化的药物中的用途。
在本申请的一些实施方式中，所述宣肺败毒方提取物选自宣肺败毒方的水提取物和乙醇提取物中的至少一种。
在本申请的一些实施方式中，所述药物给予有需要的对象的每日剂量以宣肺败毒方生药量计为1-4g/kg体重。
本申请中，宣肺败毒方高剂量组是根据宣肺败毒方常用的人口服生药量为238g，宣肺败毒方出膏率为12.6％，小鼠与人按体表面积折算的等效剂量比值为0.0026:1，按照每只小鼠20g，小鼠的等效服药剂量为238g×12.6％×0.0026/0.02kg＝3.89844g/kg，将3.9g/kg定为高剂量，宣肺败毒方低剂量组是高剂量组服药量的1/2，对应人口服生药量为119g。由于宣肺败毒方低剂量组和宣肺败毒方高剂量组均对SiO2诱导的矽肺小鼠具有治疗作用，按照人的体重为70kg，人每日剂量以宣肺败毒方生药量计约为1-4g/kg体重。
本申请第二方面提供了一种用于预防和/或治疗矽肺的药物组合物，其包含宣肺败毒方或宣肺败毒方提取物。
在本申请的一些实施方式中，所述宣肺败毒方提取物选自宣肺败毒方的水提取物和乙醇提取物中的至少一种。其中，所述水提取物可以理解为宣肺败毒方的汤剂，例如，可以通过用水煎煮所述宣肺败毒方并过滤而得到；或者可以以水为溶剂，通过加热回流并过滤而得到；优选地，可以将甘草与其他组分分别提取，获得水提物后合并获得。所述乙醇提取物可以理解为采用包括乙醇的溶剂提取得到，例如，可以在所述宣肺败毒方水提取物中加入终浓度为65-75vol％的乙醇，收集乙醇提取物。
在本申请的一些实施方式中，所述药物组合物还包含药学上可接受的载体或赋形剂。
在本申请中，“药学上可接受的”表示以通常用药剂量使用时没有实质的毒性作用，从而可被政府或与其相当的国际组织批准或者已被批准用于动物，更特别地用于人，或者被登录在药典上。
本申请药物组合物中可用的“药学上可接受的载体或赋形剂”可以是药物制剂领域中任何常规的载体，特定载体的选择将取决于用于治疗特定患者的给药方式或疾病类型和状态。用于特定给药模式的合适药物组合物的制备方法完全在药物领域技术人员的知识范围内。例如，可以作为药学上可接受的载体或赋形剂包括药学领域常规的溶剂、稀释剂、崩解剂、沉淀抑制剂、表面活性剂、助流剂、粘合剂、润滑剂、分散剂、助悬剂、等渗剂、增稠剂、乳化剂、稳定剂、水合剂、乳化加速剂、缓冲剂、吸收剂、着色剂、离子交换剂、脱模剂、涂布剂、矫味剂和抗氧化剂等。必要时，还可以在药物组合物中加入香味剂、防腐剂和甜味剂等。
如本申请使用的术语“药物组合物”具有其一般含义。此外，本申请的“药物组合物”还可以以保健品、功能性食品、食品、食品添加剂等形式存在或提供。可采用制药领域特别是制剂领域中的常规技术，通过药品生产中常用的提取分离纯化手段得到本申请的药物组合物的原料的有效成分，任选地与一种或更多种药学可接受的载体或赋形剂混合，然后形成所需的剂型，来制备本申请的药物组合物。根据本申请的药物组合物，其为可以适用于口服给药的药物制剂、适用于胃肠外注射(例如静脉注射、皮下注射)的药物制剂(例如溶液剂)、适用于表面给药的药物制剂(例如软膏剂、贴剂或乳膏剂)或适用于直肠给药的药物制剂(例如栓剂)等。用于口服施用的剂型可包括例如片剂、丸剂、滴丸剂、硬胶囊剂或软胶囊剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、酊剂、糖浆剂、散剂、粉剂、细粒剂、颗粒剂、小丸剂、酏剂等，并不限于此。除了活性成分外，这些制剂还可包含稀释剂(例如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨糖醇、纤维素和甘氨酸)、润滑剂(例如二氧化硅、滑石、硬脂酸或其镁盐、钙盐和聚乙二醇)。片剂还可包含粘合剂，例如硅酸镁铝、淀粉糊、明胶、黄芪胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和聚乙烯吡咯烷。必要时，其还可包含药用添加剂，例如崩解剂(如淀粉、琼脂、海藻酸或其钠盐)、吸收剂、着色剂、香味剂、甜味剂等。片剂可根据常用的混合、造粒或包衣的方法制备。
本申请药物组合物以宣肺败毒方的药学可接受的剂量，即施用剂量，可以根据待治疗对象的年龄、性别和体重、待治疗的具体疾病或病理状态、疾病或病理状态的严重程度、施用途径和诊断者的判断而改变。考虑这些因素确定施用剂量在本领域技术人员的水平范围内。一般每日剂量以宣肺败毒方生药量计可以是1-4g/kg体重，具体地1.7-3.4g/kg体重。然而，本申请的范围不以任何方式受限于所述施用剂量。
以下结合具体实施例对本申请进行详细说明。下述实施例中所用实验材料和方法，如无特别说明，均为常规材料和方法。
材料与方法
实验药品
宣肺败毒方，天津市现代中药创新中心，批号TRT 200302；
吡非尼酮，北京康蒂尼药业有限公司，国药准字H20133376；
注射用青霉素钠，华北制药股份有限公司，国药准字H13020655。
实验试剂
试验所用主要试剂见表1。
表1
实验仪器
SQP型电子天平，购自赛多利斯科学仪器(北京)有限公司；Micro-CT(μCT，QuantumFX)，购自PerkinElmer公司；酶标仪(Infinite F50)，购自帝肯(上海)实验器材有限公司；电磁炉(C21-WH2128)，购自美的集团有限公司；显微镜(DM500)，购自Leica公司。
实验动物
6-8周龄的C57BL/6雌性小鼠，体重为20-22g，购于北京维通利华实验动物技术有限公司，许可证编号：SCXK(京)2012-0001。于温度19-25℃，相对湿度40％-60％的环境内饲养。
小鼠模型给药量计算
宣肺败毒方出膏率为12.6％，宣肺败毒方常用的人口服生药量为238g，小鼠与人按体表面积折算的等效剂量比值为0.0026:1，按照每只小鼠20g，小鼠的等效服药剂量为238g×12.6％×0.0026/0.02kg＝3.89844g/kg，将3.9g/kg定为高剂量，1.95g/kg定为低剂量。
宣肺败毒方提取物的制备
宣肺败毒方由13味中药组成，包括生麻黄6g、生石膏30g、生薏苡仁30g、苦杏仁15g、茅苍术10g、广藿香15g、青蒿草12g、干芦根30g、化橘红15g、虎杖20g、马鞭草30g、葶苈子15g、生甘草10g。13味药材均购于其道地产地或主产区，经天津中医药大学中药学院马琳教授对多个批次药材进行鉴定后使用。将饮片粉碎，过60目筛，按处方比例精密称取每批药味共500g，混匀，加入5L水，称重，浸泡30min，加热回流提取60min，补足失重，过3层纱布，得到宣肺败毒方标准煎液，通过UHPLC法建立宣肺败毒方标准汤剂指纹图谱进行质量控制，加入乙醇使含醇量达70％，静置，过滤，回收乙醇得到浓缩液，将浓缩液冷冻干燥，得到宣肺败毒方提取物冻干粉。实验时，将宣肺败毒方提取物冻干粉溶于水，分别配制成浓度为0.39g/mL和0.195g/mL的宣肺败毒方提取物的水溶液用于后续试验给药。
动物造模及分组
(1)将100只SPF健康雄性C57BL/6小鼠适应喂养1周后，随机分为5组，包括假手术组(Sham)、模型组(Model)、宣肺败毒方低剂量组(XFBD-L)、宣肺败毒方高剂量组(XFBD-H)和吡非尼酮组(PFD)(n＝20)。
(2)小鼠经三溴乙醇(1.5g/mL)麻醉后，水平固定于操作板上，针对Model组、XFBD-L组、XFBD-H组和PFD组小鼠，用1mL注射器将二氧化硅粉尘悬浮液(50mg/mL，游离二氧化硅含量为99％，<5um颗粒大于99％，使用前按8000U/mL加入青霉素钠)及0.25mL空气注入气管，Sham组小鼠气管注射等量生理盐水及空气。之后，立即旋转小鼠，使液体均匀地分布在肺部，静置片刻待小鼠呼吸平稳后进行缝合并消毒。
(3)造模第3天各组开始给药，XFBD-L组、XFBD-H组、PFD组分别按照剂量1.95g/kg、3.9g/kg、100mg/kg给药，Sham组给予等量纯水，连续给药25天。所有实验均经天津中医药大学动物中心审查和批准，并根据天津中医药大学动物实验指南进行。
小鼠体重记录及状态观察
每组小鼠中随机选取5只，每天观察实验动物饮食、活动状态和死亡情况，并每2天记录一次小鼠体重。
小鼠组织取材
(1)每组小鼠中随机选取3只，分别在造模后第7天、第14天和第28天，用三溴乙醇(1.5g/mL)麻醉小鼠，目内眦取血至1.5mL EP管中，血样静置30min后进行离心，离心条件为4℃，6000rpm，20min，离心后取上清液作为检测液进行羟脯氨酸含量检测。
取血后脱颈处死小鼠，暴露其胸腔和腹腔，将小鼠的肝、心、脾、肺、肾器官取出，并称量小鼠各组织重量。
(2)将肝、心、脾、肾以及右肺上叶固定于4vol％多聚甲醛中，后续用于病理实验，另剩余部分肺组织于-80℃储存，用于后续实验。
数据处理
采用GraphPad Prism软件进行单因素方差分析(ANOVA)，对各组间小鼠体重、生存情况、动物脏器指数等指标进行比较，数据处理结果以Mean±SEM表示，当P<0.05时认为有显著性水平差异，具有统计学意义。
实施例1宣肺败毒方对SiO2诱导的矽肺小鼠生存率的影响
每天观察实验动物死亡情况，绘制生存曲线。结果如图1所示，与Sham组相比，Model组小鼠的死亡率升高；与Model组相比，XFBD-L和XFBD-H组均可降低小鼠的死亡率，且XFBD-L组效果更为显著。说明宣肺败毒方能够提高SiO2诱导的矽肺小鼠的生存率。
实施例2宣肺败毒方对SiO2诱导矽肺小鼠状态、体重的影响
每天观察实验动物饮食和活动状态，在给药期间，XFBD-L和XFBD-H组的小鼠饮食和活动情况均正常。每2天记录一次小鼠体重，绘制体重变化曲线图。结果如图2所示，各造模组小鼠体重在注射SiO2后明显减轻，之后逐渐上升，一定程度上可提示造模初步成功。与Model组相比，XFBD-L和XFBD-H组小鼠给药后体重明显增加。说明宣肺败毒方可以抑制SiO2诱导的矽肺小鼠体重的降低。
实施例3宣肺败毒方对SiO2诱导的矽肺小鼠肺部影像的影响
矽肺的典型表现是胸片出现圆形或不规则小阴影，其阴影范围会逐渐扩大，融合成大块状纤维化密度增高影。本实施例采用Micro-CT技术，分别于造模后第7天、14天和28天对实验动物肺组织进行Micro CT的观察，研究了宣肺败毒方对SiO2诱导的矽肺小鼠肺部影像的影响。具体步骤如下：
小鼠经三溴乙醇(1.5g/mL)麻醉后，水平固定在Micro CT配套的动物支架上，保证肺部处在扫描范围内。Micro CT的具体参数为：扫描分辨率78μm，曝光时间2000ms，电压80kV，电流500μA，扫瞄角度360°，图形分辨率78μm，扫描时间5min。
结果如图3所示，就第7天和14天两个时间点看来，Sham组小鼠双侧肺实质密度均匀，肺纹理清晰，可见到支气管和血管所形成的纹理，小鼠走行自然。Model组小鼠在第7天时，双肺有斑块状密度增高影；第14天时，Micro CT显示在第7天的基础上，肺内纹理模糊，肺门周围出现圆形或类圆形密度增高影；第28天时，病灶部位仍存在。与Model组相比，XFBD-L组疗效较为显著，阴影密度降低，肺纹理可见；XFBD-H具有明显的改善作用，阴影密度有所减低，肺纹理相对可见。说明宣肺败毒方能显著减轻SiO2诱导的矽肺的肺部症状。
为了对Micro CT影像进行定量，采取4人双盲评分的方法进行分析，四人采用双盲法进行图像质量评分，评分标准：若图像无伪影、病灶轮廓清晰，则评为0分；若图像无伪影、病灶轮廓欠清晰，则根据程度深浅评为0.1-0.2分；若伪影少、病灶轮廓可观察但较模糊，则根据程度深浅评为0.3-0.4分；若伪影多、病灶轮廓模糊，则根据程度深浅评为0.5-0.7分；若图像模糊不清、伪影重且噪声大、病灶轮廓模糊难以分辨，则根据程度深浅评为0.7-1.0分，结果如图4-图6所示，从图4中可以看出第7天，与Model组相比，XFBD-L和XFBD-H组小鼠肺部组织的病灶面积有所降低，但还未有明显差异，随着时间的推进，各组间显现统计学差异，第14天时，与Model组相比，XFBD-L和XFBD-H组小鼠病灶面积显著降低(如图5，*P<0.05,**P<0.01)；第28天，与Model组相比，XFBD-L和XFBD-H组小鼠病灶面积显著降低(如图6，*P<0.05,#P<0.05,**P<0.01)。说明了宣肺败毒方能不同程度的减轻SiO2诱导的矽肺的病灶面积。
实施例4宣肺败毒方对SiO2诱导矽肺小鼠肺组织内羟脯氨酸(HYP)含量的影响
羟脯氨酸是一种非必需氨基酸，主要存在于动物的胶原蛋白中，有加强结缔组织的弹性和韧性的作用。通过对组织中羟脯氨酸含量的测定，可以了解机体胶原蛋白分解代谢情况。胶原蛋白的不断积累是纤维化进程的主要病理表现。因此，准确测定肺组织中羟脯氨酸的含量，可以直接有效地判断肺纤维化的发展程度。本实施例分别于造模后第7天、第14天和第28天对小鼠进行取材，并采用羟脯氨酸试剂盒对小鼠进行肺组织羟脯氨酸含量检测。具体步骤如下：
羟脯氨酸试剂盒共有4个试剂，分别逐一进行配置。试剂一为1支粉剂先后加入10mL甲液和20mL乙液后混匀；试剂二为1支30mL液体；试剂三为1支粉剂加入30mL溶剂中溶解混匀；试剂四为3瓶5mg HYP标准品。
根据表2操作：
表2
其中，“—”表示未添加。
根据表2操作完成后，充分摇匀每个测定管中的溶液，将每个测定管都置于60℃水浴器中，15min，离心后，分离上清液于波长550nm处测定吸光度。
图7-图9分别为造模后第7天、第14天和第28天Sham组、Model组、XFBD-L组、XFBD-H组和PFD组小鼠肺组织内羟脯氨酸含量图。从图7-图9可以看出，第7天时，各组小鼠肺组织中羟脯氨酸含量还未有明显差异，随着时间的推进，各组间显现统计学差异，第28天时，与Model组相比，XFBD-L组小鼠肺组织内羟脯氨酸的含量显著降低了(*P<0.05,***P<0.001,###P<0.001)。说明宣肺败毒方能抑制SiO2诱导的矽肺肺组织纤维化。
实施例5宣肺败毒方对SiO2诱导的矽肺小鼠肺组织中巨噬细胞表达的影响
矽肺常与巨噬细胞受体激活、炎症小体有关，二氧化硅被吸入肺后被巨噬细胞吞噬，巨噬细胞释放炎症因子刺激上皮细胞向间质细胞转化和成纤维细胞的募集，成纤维细胞被刺激后分化为肌成纤维细胞，产生胶原纤维，加重肺组织纤维化。本实施例对造模后第28天的小鼠右肺上叶进行组织切片，并利用SABC免疫组化试剂盒对其巨噬细胞的标记物进行免疫组化染色，研究了宣肺败毒方对SiO2诱导的矽肺小鼠肺组织中巨噬细胞表达的影响。具体步骤如下：
(1)烤片：将病理切片置于烘箱中，温度设置为60℃，烤片30min；
(2)脱蜡、水化：将病理切片按下表3的顺序依次浸泡；
表3
(3)抗原修复：将病理切片完全浸泡于1×抗原修复液中，装有1×抗原修复液的洗盒放入高压锅中，置于电磁炉上加热至抗原修复液沸腾，持续加热修复，待高压锅阀门喷气后，计时3min，关闭电磁炉，自然冷却至室温；
(4)将病理切片浸泡于1×PBS洗3次，每次5min；
(5)灭活内源性过氧化物酶：将病理切片置于湿盒中，滴加3vol％H2O2将组织覆盖，室温避光放置15min；
(6)将病理切片浸泡于1×PBS洗3次，每次5min；
(7)封闭非特异性蛋白：滴加5vol％BSA封闭液覆盖组织，室温放置20min；
(8)孵育一抗：用抗体稀释液将所需一抗稀释至工作浓度(具体为Caspase 1多克隆抗体按照体积比1:400稀释，F4/80多克隆抗体按照体积比1:3000稀释)，滴加在组织上，在4℃冰箱孵育过夜；
(9)复温：第二天取出湿盒，在37℃，静置45min；
(10)1×PBS洗3次，每次5min；
(11)孵育二抗：滴加生物素标记山羊抗兔IgG，避光，37℃孵育30min；
(12)1×PBS洗3次，每次5min；
(13)滴加SABC，37℃静置30min；
(14)1×PBS洗3次，每次5min；
(15)显色：按照说明书配置DAB显色液，混匀。将病理切片表面1×PBS用滤纸吸干净，将DAB显色剂滴至组织切片上，室温显色3-10min，并在显微镜下观察染色程度；
(16)流水冲洗10min，终止显色反应；
(17)苏木素复染：将病理切片置于苏木素染液中浸泡1-2min，流水冲洗多余染液；
(18)复蓝：将病理切片在盐酸酒精中浸泡2s复蓝；
(19)自来水冲洗10min后，吸净水分；
(20)脱水、透明：将病理切片按照下表4的顺序依次浸泡；
表4
(21)封片：中性树胶封片，阴凉处晾干后在显微镜下观察、拍照；
(22)免疫组化阳性评分：每例切片在100倍视野下进行阳性细胞百分数计分，即按照视野内阳性细胞数所占总细胞数的百分比计分，规定0分(＜10％)，1分(10％-25％)，2分(26％-50％)，3分(51％-75％)，4分(＞75％)；在显微镜下观察阳性细胞染色强度，进行染色强度计分，规定0分为无色、1分为淡黄色、2分为棕黄色、3分为棕褐色。将上述两种计分结果相乘为免疫组化的最终得分，得分在0-2之间的为阴性表达，大于3分的为阳性表达，最大分值为12分。
结果如图10所示，从免疫组化图中可以看出，与Model组相比，XFBD-L和XFBD-H组降低了矽肺小鼠肺组织中Caspase 1和F4/80的表达。进一步对免疫组化阳性评分，结果如图11A和11B所示，与Model组相比，XFBD-L和XFBD-H组显著降低了矽肺小鼠肺组织中Caspase 1和F4/80的表达(*P<0.05,**P<0.01,***P<0.001)。说明宣肺败毒方能抑制SiO2诱导的矽肺小鼠肺组织中巨噬细胞表达。
以上实施例说明，宣肺败毒方可以提高矽肺小鼠的生存率，抑制矽肺小鼠体重的降低，抑制矽肺小鼠肺组织中巨噬细胞表达，抑制矽肺肺组织纤维化程度，并能不同程度的减轻矽肺的病灶面积，明显改善矽肺小鼠的肺部症状，从而可以用来预防和/或治疗矽肺，进而用于制备预防和/或治疗矽肺的药物。
以上所述仅为本申请的较佳实施例，并非用于限定本申请的保护范围。凡在本申请的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换、改进等，均包含在本申请的保护范围内。
Claims (8)
1.宣肺败毒方或宣肺败毒方提取物在制备预防和/或治疗矽肺的药物中的用途。
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述宣肺败毒方或宣肺败毒方提取物在制备预防和/或治疗矽肺肺组织炎症或肺组织纤维化的药物中的用途。
3.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述宣肺败毒方提取物选自宣肺败毒方的水提取物和乙醇提取物中的至少一种。
4.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述药物给予有需要的对象的每日剂量以宣肺败毒方生药量计为1-4g/kg体重。
5.一种用于预防和/或治疗矽肺的药物组合物，其包含宣肺败毒方或宣肺败毒方提取物。
6.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，所述宣肺败毒方提取物选自宣肺败毒方的水提取物和乙醇提取物中的至少一种。
7.根据权利要求5-6所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物还包含药学上可接受的载体或赋形剂；其中，所述药学上可接受的载体或赋形剂选自溶剂、稀释剂、崩解剂、沉淀抑制剂、表面活性剂、助流剂、粘合剂、润滑剂、分散剂、助悬剂、等渗剂、增稠剂、乳化剂、防腐剂、稳定剂、水合剂、乳化加速剂、缓冲剂、吸收剂、着色剂、香味剂、甜味剂、离子交换剂、脱模剂、涂布剂、矫味剂和抗氧化剂中的至少一种。
8.根据权利要求5-6所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物配制为散剂、片剂、胶囊剂、丸剂、滴丸剂、乳剂、混悬剂、酊剂中的任意一种剂型。
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| 刘源;刘金豹;彭伟;: "基于网络药理学探讨化湿败毒方治疗新型冠状病毒肺炎(COVID-19)的作用机制", 海南医学院学报, vol. 26, no. 11, pages 10 - 19 * |
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