CN116004481B - 一种肠道菌株及其应用 - Google Patents
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Abstract
本申请属于肠道微生物技术领域，尤其涉及一种肠道菌株及其应用。本申请公开了一种肠道菌株，其保藏编号为GDMCC No:62983。本申请还公开了保藏编号为GDMCC No:62983的肠道菌株在制备治疗/预防高尿酸血症组合物中的应用。本申请公开的肠道菌株在降低尿酸效果上与苯溴马隆效果相当，且具有更高的安全性，有效解决市面上常见的高尿酸血症药品长期服用导致的副作用，以及控制饮食的效果不明显的技术问题。
Description
技术领域
本申请属于肠道微生物技术领域，尤其涉及一种肠道菌株及其应用。
背景技术
高尿酸血症(HUA)是全球范围高发病率和患病率一类严重危害健康的代谢性疾病。估计目前我国HUA总患病率约为13.3%（约1.7亿人）其中男性为19.4%，高于女性的7.9%。血清尿酸的异常升高不仅会引起痛风，还是导致代谢综合征、心脑血管疾病、慢性肾病等众多重大慢性代谢性疾病。所以，找到调节高尿酸血症/血清尿酸水平的方法非常重要。
目前高尿酸血症的常用方法：
1.药物：主要的调节通路是通过抑制肝脏合成或者增加肾脏的排泄，针对这两条通路的药物，长期服用存在肝肾损伤等副作用：别嘌醇易发生超敏反应，一旦发生，致死率高达 30%；非布司他不仅价格昂贵，还有潜在的心血管风险；苯溴马隆在白种人有引起爆发性肝坏死的报道等。
2.膳食：效果不明显。嘌呤限制饮食也是常见的 HUA 防控手段之一，但由于在尿酸合成的嘌呤来源中，膳食来源只占其中的小部分（约 20%），而绝大多数则来自于细胞代谢等内源性的产生，因此饮食控制的效果并不理想。
可见，市面上常见的高尿酸血症药品长期服用有副作用，控制饮食的效果不明显，目前缺乏安全有效的调节HUA的药物和方法。
发明内容
鉴于此，本申请公开了一种肠道菌株及其应用，所述肠道菌株能促进机体尿酸排泄，从而降低机体的尿酸水平。
本申请第一方面提供了一种肠道菌株，其保藏编号为GDMCC No: 62983。
需要说明的是，所述肠道菌株保藏在广东省微生物菌种保藏中心，命名为Alistipes indistinctusXia-1。
本申请第二方面提供了保藏编号为GDMCC No: 62983的肠道菌株在制备治疗/预防高尿酸血症产品中的应用，所述肠道菌株具有显著降低尿酸的作用。
作为优选，所述产品为用于口服或注射用的固体物、半固体物或液体物。
作为优选，所述肠道菌株Alistipes indistinctusXia-1用于促进机体中尿酸的排泄。
更具体的，所述肠道菌株Alistipes indistinctusXia-1用于促进机体肠道尿酸排泄。
本申请第三方面提供了一种产品，包括肠道菌株；所述肠道菌株的保藏编号为GDMCC No: 62983。
具体的，所述产品中，包括肠道菌株及其后代。
作为优选，所述肠道菌株为活细菌、死细菌、细菌细胞成分、细菌细胞提取物、细菌细胞裂解物或上清液形式中的一种多种。
作为优选，所述产品中，所述肠道菌株以106至1012cfu/剂量的量的存在。
具体的，所述产品中还包括微生物，如细菌或/和真菌；细菌可以为益生菌等微生物，真菌可以为酵母等微生物。
作为优选，所述产品为用于口服或注射用的固体物、半固体物或液体物。
作为优选，所述产品为药物组合物、膳食补充组合物、营养组合物、保健品组合物、食品组合物、饲料添加组合物和培养物中的一种或多种。
更为优选的，所述食品组合物可以为固体饮料、糖果或果汁、乳制品（如酸奶，风味发酵乳，乳酸菌饮料，奶酪）。
更为优选的，营养组合物、保健组合物、食品组合物、饲料添加组合物和培养物的形态可以是液体、固体、悬浮液或粉末的存在。
更为优选的，药物组合物和膳食补充组合物的剂型为丸剂、粉剂、胶囊剂、片剂、颗粒剂、盖膜剂、口溶性颗粒机、小袋剂、糖衣丸剂或液体剂。
具体的，所述产品可以为药物、膳食补充剂、营养补充剂、保健品、普通食品、饲料添加剂等。
更为优选的，所述培养物包括Alistipes indistinctusXia-1及其后代的无细胞培养滤液。
作为优选，所述产品还包括药学上可接受的辅料、食品上可接受的辅料和代谢产物中的一种或多种。
更优选的，所述药学上可接受的辅料选自赋形剂、崩解剂、润滑剂、甜味剂和粘合剂中的一种或多种；
所述代谢产物为所述肠道菌株代谢产生的酶、细胞结构成分、胞外多糖和细菌素中的一种或多种。
更优选的，所述食品上可接受的辅料选自矿物质、维生素、膳食纤维、益生元、蛋白质（例如酶）、碳水化合物、脂类物质（例如脂肪）、植物提取物（例如植物提取物）、氨基酸、免疫调节剂和乳汁替代物中的一种或多种。
具体的，所述药学上可接受的辅料和所述食品上可接受的辅料均为现有常规的成分，本申请不作具体赘述。
本申请第四方面公开了所述产品（包括Alistipes indistinctusXia-1及其后代）在治疗或/和预防高尿酸血症中应用。
即如前所述的药物组合物、膳食补充组合物、营养组合物、保健品组合物、食品组合物、饲料添加组合物和培养物在治疗或/和预防高尿酸血症中应用。
以往通常通过药物或生活方式的干预来调节，调控的靶点主要针对肝脏（尿酸合成靶点）和肾脏（尿酸排泄靶点），但以肠道菌群的研究比较少。人体促进尿酸排泄的主要器官是肾脏（60~70%），因此以往的研究也主要侧重在肾脏对尿酸的滤过、重吸收及分泌机制等方面。随着研究的不断深入，越来越多的研究发现，另外三分之一（30 ~ 40%）SUA排泄的器官—肠道，是尿酸代谢中长期被忽略的重要途径。随着肠道微生态的兴起，本申请发现肠道排泄是一种新颖的降尿酸途径。
本申请针对常见高尿酸血症药品长期服用有副作用，控制饮食的效果不明显的技术问题，本申请提供了一种肠道菌株，其保藏编号为GDMCC No: 62983。该肠道菌株能促进机体排泄尿酸，具有预防/治疗高尿酸血症的作用。本申请还提供了含有Alistipes indistinctusXia-1的产品，该产品可以为药物、膳食补充剂、营养补充剂、保健品、普通食品、饲料添加剂等，使得生物（如人体或动物等）可以在治疗过程中或者日常饮食中实现治疗/预防高尿酸血症的目的。
附图说明
为了更清楚地说明本申请实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍。
图1示本申请实施例提供的动物实验的示意图；
图2示本申请实施例提供了不同处理组的血清尿酸SUA水平的结果图，其中，control为阴性对照组、model为高尿酸模型组、AI为Alistipes indistinctusXia-1菌干预组、Ben为苯溴马隆高尿酸经典药物干预组，结果以均数±标准误形式展现，***表示P<0.001；
图3示本申请实施例提供了不同处理组的肌苷激发SUA变化曲线，其中，control为阴性对照组、model为高尿酸模型组、AI为Alistipes indistinctusXia-1菌干预组、Ben为苯溴马隆高尿酸经典药物干预组；
图4示本申请实施例提供了不同处理组的肌苷激发实验曲线下面积定量AUC结果图，其中，control为阴性对照组、model为高尿酸模型组、AI为Alistipes indistinctusXia-1菌干预组、Ben为苯溴马隆高尿酸经典药物干预组，结果以均数±标准误形式展现，*表示P<0.05, ****表示P<0.0001；
图5示本申请实施例提供了不同处理组的肠道尿酸排泄水平结果，其中，control为阴性对照组、model为高尿酸模型组、AI为Alistipes indistinctusXia-1菌干预组、Ben为苯溴马隆高尿酸经典药物干预组，结果以均数±标准误形式展现，*表示P<0.05；
图6示本申请实施例提供了不同处理组的尿酸肾脏排泄分数，其中，control为阴性对照组、model为高尿酸模型组、AI为Alistipes indistinctusXia-1菌干预组、Ben为苯溴马隆高尿酸经典药物干预组，结果以均数±标准误形式展现，*表示P<0.05。
具体实施方式
本申请提供了及一种肠道菌株及其应用，有效解决现有技术中常见高尿酸血症药品长期服用有副作用，控制饮食的效果不明显的技术缺陷。
下面将对本申请实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本申请一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本申请中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本申请保护的范围。
其中，以下实施例所用的Alistipes indistinctusXia-1肠道菌株由本团队自行分离，保藏于广东省微生物菌种保藏中心，保藏号：GDMCC No. 62983。
以下实施例的Control为正常对照组，model为高尿酸模型组，AI为本次发现的Alistipes indistinctusXia-1肠道菌株干预组（高尿酸造模），Ben为阳性药物-苯溴马隆干预组（高尿酸造模）。
以下实施例使用的Alistipes indistinctusXia-1菌株可以制成用于口服或注射用的固体物、半固体物或液体物，如用于口服或注射施用的粉末、片剂、胶囊、口服液等液体制剂。
以下实施例使用的预防/治疗高尿酸血症的产品中的辅料可以为药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂，也可以为符合食品法规的添加剂等。
实施例：
本申请实施例提供了动物实验，以验证Alistipes indistinctusXia-1对高尿酸血症的预防和治疗作用，具体包括：
1.随机分组和高尿酸模型建立：
增加尿酸来源或减少尿酸排泄均能升高血清尿酸浓度，因此本实验选择同时给予尿酸（UA）和尿酸酶抑制剂氧嗪酸(OA)的方法，通过喂食添加2%UA+4%OA的饲料的方式构建高尿酸血症动物模型。
10周龄健康雄性C57BL/6J小鼠共40只（初始体重约25g），在实验室适应性喂养一周后，将小鼠按体重随机分为4组：阴性对照组(control)、高尿酸模型组(model)、AI菌干预组(Alistipes indistinctusXia-1，AI)、苯溴马隆高尿酸经典药物干预组(Ben)，每组10只。如图1所示，阴性对照组小鼠以标准饮食喂养4周，其他三组小鼠用含尿酸和尿酸酶抑制剂的饲料(质量分数为2%UA+质量分数为4%OA)喂养4周。整个饲养过程中，AI菌干预组每天经口灌胃2.5×109/200μL的Alistipes indistinctusXia-1活菌，苯溴马隆组灌胃6.25mg/kg/d的苯溴马隆溶液，其余两组经口灌胃等量（200μL）无菌PBS，每天1次，连续4周。干预结束后，小鼠尾静脉取血，血样3500rpm低温（4℃）离心15min后取上层血清，使用南京建成尿酸测定试剂盒检测血清尿酸水平。
2.小鼠总尿酸排泄能力测定：
肌苷又称次黄嘌呤核苷，是尿酸的前体物质，肌苷灌胃可使小鼠血尿酸水平升高，通过这个肌酐激发实验可以判断小鼠尿酸排泄能力，从而推测干预物究竟是通过抑制尿酸合成还是促进尿酸排泄的方式来发挥其降尿酸作用的。4周干预周期结束后，使用肌苷激发实验，测定各组小鼠的总尿酸排泄能力，具体方法为小鼠早上（8:00-8:30）先取0min血，之后灌胃肌苷溶液（187.5mg/kg）。灌胃后开始计时，在15、30、60和120min时间点进行尾静脉采血。血液离心后取上清测定尿酸浓度，并绘制小鼠灌胃肌苷后2h内的血清尿酸变化曲线，利用曲线下面积（AUC）比较各组小鼠的总尿酸排泄能力。
3.小鼠肠道尿酸排泄水平测定：
为分析Alistipes indistinctusXia-1菌对肠道尿酸排泄的影响，通过该实验可以判断尿酸排泄增加是否是通过肠道排泄引起的。4周干预结束后，使用腹腔注射10%水合氯醛（0.34ml/100g）方法麻醉小鼠，并在十二指肠上部和空肠中部用聚乙烯管插管，在小肠上半部分形成肠袢。缓慢输注生理盐水取出肠内容物后，将外排缓冲液(含0.3mM氧嗪酸钾的生理盐水)引入肠袢，用注射器封闭肠袢两端。在2h内每隔20min通过注射器收集循环中的流出缓冲液，并定量测定尿酸浓度。肠道尿酸排泄水平由以下公式计算:
肠道尿酸排泄水平=（C×V×L1）/L2。
C为循环中尿酸盐浓度，V为循环中缓冲溶液体积，L1为整段小肠的长度，L2为小肠循环的长度。
Alistipes indistinctusXia-1菌干预后，肠道尿酸排泄速率（斜率）显著高于对照组，说明Alistipes indistinctusXia-1菌干预促进肠道尿酸排泄。
4.小鼠肾脏尿酸排泄水平测定：
干预结束后，使用代谢笼收集小鼠24h尿，测量24h尿体积，将收集尿液3000rpm低温（4℃）离心5min后，按照南京建成试剂盒说明书检测尿尿酸（UUA）、尿肌酐（Scr）、血肌酐（Scr）、血尿素氮（BUN），肾脏尿酸排泄水平由以下公式计算：
尿酸排泄分数( FEUA，% ) = UUA×SCr/(SUA×UCr)×100%。该实验可以用于判断尿酸水平的降低是否与肾脏排泄增加有关。Alistipes indistinctusXia-1菌干预后FEUA%没有发生显著改变，苯溴马隆的作用靶点就是肾脏排泄，干预后其FEUA%相较于模型组显著升高。
5.上述实验结果如图2~图6，上述实验结果说明：
由图2~图6可见：
1.模型组（model）的血尿酸水平显著高于正常对照组（control），p<0.0001，说明高尿酸血症造模成功。每周监测小鼠体重和摄食量变化，结果发现，给予高尿酸饲料的三组小鼠体重、摄食量、活动状态等体征均无明显差异。相对于模型组，Alistipes indistinctusXia-1菌能够有效减轻模型饲料所引起的体重降低，整个干预过程中小鼠状态良好，说明Alistipes indistinctusXia-1菌具有较好的安全性。
2.AI菌干预组（AI）的血尿酸水平显著低于模型组（model），p<0.0001，说明菌株可显著降低高尿酸血症小鼠的血尿酸水平，具有降尿酸功能。
3.苯溴马隆高尿酸经典药物干预组（Ben）的血尿酸水平显著低于模型组（model），p<0.001，说明阳性药物苯溴马隆也可以显著降低高尿酸小鼠的血尿酸水平，具有降尿酸功能。（进一步证明模型可靠）
4.AI菌干预组（AI）的血尿酸水平与苯溴马隆高尿酸经典药物干预组（Ben）的血尿酸水平无显著性差异，p>0.05，说明Alistipes indistinctusXia-1菌株降低高尿酸小鼠的血尿酸水平与苯溴马隆药物相当。
综上所述，本申请发现Alistipes indistinctusXia-1菌具有降低高尿酸造模小鼠的血清尿酸水平的功能（效果/功能研究）。Alistipes indistinctusXia-1菌株通过促进尿酸排泄，特别是肠道尿酸排泄降低尿酸水平（机制研究），从而降低机体的尿酸，具有预防或/和治疗高尿酸血症的作用。
以上所述仅是本申请的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本申请原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本申请的保护范围。
Claims (8)
1.一种肠道菌株（Alistipes indistinctus）Xia-1，其特征在于，
其保藏编号为GDMCC No: 62983。
2.保藏编号为GDMCC No: 62983的肠道菌株（Alistipes indistinctus）Xia-1在制备治疗/预防高尿酸血症药物中的应用。
3.一种药物组合物，其特征在于，包括权利要求1所述的肠道菌株。
4.根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，所述肠道菌株为活细菌或死细菌。
5.根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，所述肠道菌株以106至1012cfu/剂量的量的存在。
6.根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为用于口服施用的固体物、半固体物或液体物。
7.根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物还包括药学上可接受的辅料和所述肠道菌株的代谢产物中的一种或两种。
8.根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，所述药学上可接受的辅料选自赋形剂、崩解剂、润滑剂、甜味剂和粘合剂中的一种或多种；
所述代谢产物为所述肠道菌株代谢产生的酶、细胞结构成分、胞外多糖和细菌素中的一种或多种。
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