CN115974808A - 2-苄基-7-氯[1,2-e]茚并[1,3,4]噁二嗪二甲酸甲酯的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了2‑苄基‑7‑氯[1,2‑e]茚并[1,3,4]噁二嗪‑2,4a(3H,5H)‑二甲酸甲酯的制备方法，属于医药中间体技术领域。所述方法采用5‑(2,3‑二氢‑2‑羟基‑2‑甲氧羰基‑1H‑茚‑1‑亚基)肼羧酸苯甲基酯为原料，经环合反应制得2‑苄基‑7‑氯[1,2‑e]茚并[1,3,4]噁二嗪‑2,4a(3H,5H)‑二甲酸甲酯。本发明采用功能性磺酸型离子液体作催化剂合成2‑苄基‑7‑氯[1,2‑e]茚并[1,3,4]噁二嗪‑2,4a(3H,5H)‑二甲酸甲酯的路线，工艺简单，催化剂套用率高，工业化生产易实现。
Description
技术领域
本发明具体涉及2-苄基-7-氯[1,2-e]茚并[1,3,4]噁二嗪-2,4a(3H,5H)-二甲酸甲酯的制备方法，属于医药中间体技术领域。
背景技术
2-苄基-7-氯[1,2-e]茚并[1,3,4]噁二嗪-2,4a(3H,5H)-二甲酸甲酯是新型杀虫剂茚虫威的一种重要的中间体，截止目前，该中间体合成工艺主要集中于以下两种：(1)在甲苯溶剂中，以对甲基苯磺酸为催化剂制备，该方法虽被大量采用，但存在三元组份分离、设备复杂、设备要求高、操作困难等缺点，同时收率最高能达到75％；(2)在二氯乙烷溶剂中，以五氧化二磷为催化剂制备，该工艺存在五氧化二磷使用量大的缺点，产生大量的含磷废弃物，难以处理，环境污染极其严重，同时收率最高能达到80％。
因此，研究开发寻找更好的催化体系，解决催化剂循环使用问题，开发对设备要求较低、易于操作、环境友好、成本较低的2-苄基-7-氯[1,2-e]茚并[1,3,4]噁二嗪-2,4a(3H,5H)-二甲酸甲酯的制备方法仍是非常必要的。
发明内容
本发明的目的在于提供一种原料易得、工业化过程简单、成本较低2-苄基-7-氯[1,2-e]茚并[1,3,4]噁二嗪-2,4a(3H,5H)-二甲酸甲酯的制备方法。所述方法采用5-(2,3-二氢-2-羟基-2-甲氧羰基-1H-茚-1-亚基)肼羧酸苯甲基酯为原料，经环合反应制得2-苄基-7-氯[1,2-e]茚并[1,3,4]噁二嗪-2,4a(3H,5H)-二甲酸甲酯。本发明采用功能性磺酸型离子液体作催化剂合成2-苄基-7-氯[1,2-e]茚并[1,3,4]噁二嗪-2,4a(3H,5H)-二甲酸甲酯的路线，工艺简单，催化剂套用率高，工业化生产易实现。
本发明所述2-苄基-7-氯[1,2-e]茚并[1,3,4]噁二嗪-2,4a(3H,5H)-二甲酸甲酯的制备方法，包括如下步骤：
以5-(2,3-二氢-2-羟基-2-甲氧羰基-1H-茚-1-亚基)肼羧酸苯甲基酯与二乙氧基甲烷为原料，在磺酸功能化离子液体作为反应溶剂和催化剂下反应，减压脱除副产乙醇，加入有机溶剂萃取，分层，有机层经过浓缩、析晶，得到2-苄基-7-氯[1,2-e]茚并[1,3,4]噁二嗪-2,4a(3H,5H)-二甲酸甲酯。
进一步地，在上述技术方案中，所述磺酸功能化离子液体如下：
其中：R为C1-C6直链及支链饱和烷烃，n＝1-5。
进一步地，在上述技术方案中，所述磺酸功能化离子液体优选结构C类型，n＝3-5。
进一步地，在上述技术方案中，所述反应温度为50-160℃。
进一步地，在上述技术方案中，所述5-(2,3-二氢-2-羟基-2-甲氧羰基-1H-茚-1-亚基)肼羧酸苯甲基酯与二乙氧基甲烷摩尔比为1：0.8-5。
进一步地，在上述技术方案中，所述5-(2,3-二氢-2-羟基-2-甲氧羰基-1H-茚-1-亚基)肼羧酸苯甲基酯与磺酸功能化离子液体摩尔比为1：3.5-20。
进一步地，在上述技术方案中，所述有机溶剂选自甲苯、二甲苯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、醋酸异丙酯或甲基叔丁基醚。
进一步地，在上述技术方案中，所述将(5-2,3-二氢-2-羟基-2-甲氧羰基-1H-茚-1-亚基)肼羧酸苯甲基酯溶于磺酸功能化离子液体中，控制釜温滴加二乙氧基甲烷。
进一步地，在上述技术方案中，所述环合反应典型步骤如下：将5-(2,3-二氢-2-羟基-2-甲氧羰基-1H-茚-1-亚基)肼羧酸苯甲基酯溶于双咪唑磺酸型离子液体中，升温滴加二乙氧基甲烷，滴毕后保温反应至反应结束，减压脱除乙醇，环合反应生成2-苄基-7-氯[1,2-e]茚并[1,3,4]噁二嗪-2,4a(3H,5H)-二甲酸甲酯经过有机溶剂萃取重结晶得固体产品，含量≥99％，收率为97％，萃后母液可进行多次套用。
本发明所述环合反应中，用功能性磺酸型离子液体，体现出的作用不仅是反应催化剂，增强二乙氧基甲烷得亲电性，而且充当反应溶剂可多次套用。
本发明在环合反应步骤后增加产物纯化的步骤，如分液、蒸馏、过滤等，均为本领域常规操作，为技术人员所熟知，在此不做赘述。
本发明有益效果
1、以(5-2,3-二氢-2-羟基-2-甲氧羰基-1H-茚-1-亚基)肼羧酸苯甲基酯为原料合成2-苄基-7-氯[1,2-e]茚并[1,3,4]噁二嗪-2,4a(3H,5H)-二甲酸甲酯的完整工艺路线，本发明提供的方法原料易得，国内均可采购，工艺简单，操作方便，在催化剂的作用下产品纯度高(≥99％)，收率高，催化剂可多批套用，成本低并且安全高效、节能降耗、低污染，从而更适用于工业大规模生产。
2、研究发现在环合反应中，双阳离子型离子液体催化剂的活性和稳定性更为稳定，双阳离子结构可以维持离子液体酸的活性。
具体实施方式
下述非限制性实施例可以使本领域的普通技术人员更全面地理解本发明，但不以任何方式限制本发明。
下述实施例中所述试验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述试剂和材料，如无特殊说明，均可从商业途径获得。
本发明实施例所用主要仪器及型号：气-质联用仪，Agilent 7890A/5975C型和核磁共振仪，BruckerAM-400型。
实施例1
磺酸功能性离子液体催化剂制备：在圆底烧瓶中加入1g NaH和20mL无水四氢呋喃，另取1.84g咪唑和20mL无水THF，充分搅拌后加入2.42g 1,3-二溴丙烷，升温至70℃回流12h，得到化合物1；在圆底烧瓶中加入2.44g 1,3-丙磺酸内酯和10mL乙腈，取2.04g化合物1溶于10mL乙腈，滴加到1,3-丙磺酸内酯乙腈溶液中，80℃冷凝回流12h，得到化合物2；取4.48g化合物2溶于30mL蒸馏水中，将四氟硼酸水溶液滴加到化合物2溶液中，升温至90℃冷凝回流2h，反应结束后除水，得到双咪唑磺酸型离子液体。
2-苄基-7-氯[1,2-e]茚并[1,3,4]噁二嗪-2,4a(3H,5H)-二甲酸甲酯的制备：
向500mL反应釜中加入双咪唑磺酸型离子液体(其中n＝3)298.07g和5-(2,3-二氢-2-羟基-2-甲氧羰基-1H-茚-1-亚基)肼羧酸苯甲基酯19.44g，边搅拌边升温至80～90℃，完全溶解，慢慢滴加二乙氧基甲烷6.249g，油温控制在80～90℃；滴加完毕后保温5h，降温至0～30℃减压蒸馏，控制油温缓慢升至40℃、真空度-0.1kpa不流液，减压蒸馏结束，加入50g乙酸乙酯萃取，分出油层，重复萃取操作三次，萃取后母液294.32g，油层合并后常压脱溶浓缩，控制油温在80～90℃，直至不流液后，降温≤60℃，向釜内加入40g甲醇升温至回流0.5h，然后降温到10～20℃过滤，滤饼30～50℃真空0.09Mpa干燥5h，得产品19.43g，GC>99％，收率为97％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.69(d,J＝8.1Hz,1H),7.44(d,J＝6.6Hz,2H),7.35(dt,J＝11.8,7.2Hz,4H),7.27(s,1H),5.56(d,J＝8.7Hz,1H),5.32(q,J＝12.2Hz,2H),5.15(d,J＝9.3Hz,1H),3.67(s,3H),3.45(d,J＝16.2Hz,1H),3.23(d,J＝16.2Hz,1H).
实施例2
2-苄基-7-氯[1,2-e]茚并[1,3,4]噁二嗪-2,4a(3H,5H)-二甲酸甲酯的制备：
向500mL反应釜中加入实施例1萃取后母液294.32g和5-(2,3-二氢-2-羟基-2-甲氧羰基-1H-茚-1-亚基)肼羧酸苯甲基酯19.44g，边搅拌边升温至80～90℃，完全溶解，慢慢滴加二乙氧基甲烷6.249g，油温控制在80～90℃；滴加完毕后保温5h，降温至0～30℃减压蒸馏，控制油温缓慢升至40℃、真空度-0.1kpa不流液，减压蒸馏结束，加入50g乙酸乙酯萃取，分出油层，重复萃取操作三次，萃取后母液290.98g，油层合并后常压脱溶浓缩，控制油温在80～90℃，直至不流液后，降温≤60℃，向釜内加入40g甲醇升温至回流0.5h，然后降温到10～20℃过滤，滤饼30～50℃真空0.09Mpa干燥5h，得产品19.32g，GC>99％，收率为96.5％。
采用本批次实验萃后母液继续重复实施例2实验过程，得产品19.28g，GC>99％，收率为96.3％。
实施例3
磺酸功能性离子液体催化剂的制备：在圆底烧瓶中加入1.36g 1,3-丙磺酸内酯和5mL乙腈，取0.82g N-甲基咪唑溶于5mL乙腈，滴加到1,3-丙磺酸内酯乙腈溶液中，80℃冷凝回流12h，得到化合物1；取4.48g化合物1溶于15mL蒸馏水中，将四氟硼酸水溶液(四氟硼酸与化合物1摩尔比2：1)滴加到化合物1溶液中，于90℃冷凝回流2h，反应结束后除水，得到形式二单咪唑磺酸型离子液体。
2-苄基-7-氯[1,2-e]茚并[1,3,4]噁二嗪-2,4a(3H,5H)-二甲酸甲酯的制备：
向500mL反应釜中加入形式二单咪唑磺酸型离子液体(其中R为CH3)146.02g和5-(2,3-二氢-2-羟基-2-甲氧羰基-1H-茚-1-亚基)肼羧酸苯甲基酯19.44g，边搅拌边升温至80～90℃，完全溶解，慢慢滴加二乙氧基甲烷6.249g，油温控制在80～90℃；滴加完毕后保温5h，降温至0～30℃减压蒸馏，控制油温缓慢升至40℃、真空度-0.1kpa不流液，减压蒸馏结束，加入50g乙酸乙酯萃取，分出油层，重复萃取操作三次，萃取后母液293g，油层合并后常压脱溶浓缩，控制油温在80～90℃，直至不流液后降温≤60℃，向釜内加入40g甲醇升温至回流0.5h，然后降温到10～20℃过滤，滤饼30～50℃真空0.09Mpa干燥5h，得产品19.02g，GC>99％，收率为95％。
对比例1
2-苄基-7-氯[1,2-e]茚并[1,3,4]噁二嗪-2,4a(3H,5H)-二甲酸甲酯的制备：
向500mL反应釜中加入硅藻土12g、1,2-二氯乙烷250g和二乙氧基甲烷6.249g，搅拌均匀，在40～50℃下加入12g五氧化二磷并保温20min，再分批加入5-(2,3-二氢-2-羟基-2-甲氧羰基-1H-茚-1-亚基)肼羧酸苯甲基酯19.44g，混合物40～50℃下加热2小时后过滤，滤饼用1,2-二氯乙烷淋洗，合并滤液常压脱溶、浓缩油层，控制油温在80～90℃，直至不流液后，降温≤60℃，向釜内加入40g甲醇升温至回流0.5h，然后降温到10～20℃过滤，滤饼30～50℃真空0.09Mpa干燥5h，得含磷固废湿重27.216g，产品16.02g，GC>98％，收率为80％。
以上仅是本发明优选实施方式，应当指出的是，上述优选实施方式不应视为对本发明的限制，本发明的保护范围应当以权利要求所限定的范围为准。对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明的精神和范围内，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (8)
1.2-苄基-7-氯[1,2-e]茚并[1,3,4]噁二嗪-2,4a(3H,5H)-二甲酸甲酯的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
以5-(2,3-二氢-2-羟基-2-甲氧羰基-1H-茚-1-亚基)肼羧酸苯甲基酯与二乙氧基甲烷为原料，在磺酸功能化离子液体作为反应溶剂和催化剂下反应，减压脱除副产乙醇，加入有机溶剂萃取，分层，有机层经过浓缩、析晶，得到2-苄基-7-氯[1,2-e]茚并[1,3,4]噁二嗪-2,4a(3H,5H)-二甲酸甲酯。
2.根据权利要求1所述2-苄基-7-氯[1,2-e]茚并[1,3,4]噁二嗪-2,4a(3H,5H)-二甲酸甲酯的制备方法，其特征在于：磺酸功能化离子液体为
其中：R为C1-C6直链及支链饱和烷烃，n＝1-5。
3.根据权利要求2所述2-苄基-7-氯[1,2-e]茚并[1,3,4]噁二嗪-2,4a(3H,5H)-二甲酸甲酯的制备方法，其特征在于：磺酸功能化离子液体为
n＝3-5。
4.根据权利要求1所述2-苄基-7-氯[1,2-e]茚并[1,3,4]噁二嗪-2,4a(3H,5H)-二甲酸甲酯的制备方法，其特征在于：反应温度为50-160℃。
5.根据权利要求1所述2-苄基-7-氯[1,2-e]茚并[1,3,4]噁二嗪-2,4a(3H,5H)-二甲酸甲酯的制备方法，其特征在于：5-(2,3-二氢-2-羟基-2-甲氧羰基-1H-茚-1-亚基)肼羧酸苯甲基酯与二乙氧基甲烷摩尔比为1：0.8-5。
6.根据权利要求1所述2-苄基-7-氯[1,2-e]茚并[1,3,4]噁二嗪-2,4a(3H,5H)-二甲酸甲酯的制备方法，其特征在于：5-(2,3-二氢-2-羟基-2-甲氧羰基-1H-茚-1-亚基)肼羧酸苯甲基酯与磺酸功能化离子液体摩尔比为1：3.5-20。
7.根据权利要求1所述2-苄基-7-氯[1,2-e]茚并[1,3,4]噁二嗪-2,4a(3H,5H)-二甲酸甲酯的制备方法，其特征在于：有机溶剂选自甲苯、二甲苯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、醋酸异丙酯或甲基叔丁基醚。
8.根据权利要求1所述2-苄基-7-氯[1,2-e]茚并[1,3,4]噁二嗪-2,4a(3H,5H)-二甲酸甲酯的制备方法，其特征在于：将(5-2,3-二氢-2-羟基-2-甲氧羰基-1H-茚-1-亚基)肼羧酸苯甲基酯溶于磺酸功能化离子液体中，控制釜温滴加二乙氧基甲烷。
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