CN1159581C - 用于免疫学分析的蛋白质芯片 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种用于免疫学分析的蛋白质芯片，利用高速全自动点样机器人把蛋白质样品点阵于经化学处理过的载玻片上，蛋白质通过化学键连接于载玻片上而被固定，载玻片经过戊二醛处理使其表面带有活性醛基基团，醛基与氨基发生缩合反应并形成共价键连接，使蛋白质样品固定于载玻片上。蛋白质样品的点样阵列设计成方阵阵列，每个阵列布有蛋白质样品点阵，将分析过程集成于芯片表面，利用荧光标记物对蛋白质样品分子进行标记，最后利用芯片荧光扫描分析系统对蛋白质样品进行检测分析。本发明以多点阵形式能对多样本多指标的蛋白质样品进行并行检测分析。
Description
本发明属于生命科学领域，特别涉及一种用于免疫学分析、检测、识别、鉴定和诊断的蛋白质芯片。
蛋白质芯片是一种在固态基底上有序排布的蛋白质或多肽阵列器件，可对蛋白质样品进行检测、识别、鉴定和诊断，应用于生物学、医学及其相关领域。
免疫学分析目前采用的主要方法有库恩斯(Coons)于1942年建立的免疫荧光方法(Fluorescent Immunoassay，FIA)、布尔逊(Berson)和耶鲁(Yellow)在1960年建立的放射免疫分析方法(Radioactive Immunoasssay，RIA)和艾弗拉米尔斯(Avrameas)于1966年建立的酶联免疫分析技术(Enzyme-Linked Immunoassay，EIA)。由于这些技术都具有较好的特异性和敏感性，操作也比较简便，因此在临床医学中发挥着重要作用。然而采用上述传统的方法，每次反应只能检测一个指标(即一种抗原或者一种抗体)，其检测速度慢、效率低。采用FIA和EIA方法，其灵敏度有一定的局限性，而灵敏度较高的RIA方法，则对试验操作人员会造成身体损害。
到目前为止，蛋白质芯片技术有美国塞弗根生物系统股份有限公司(Ciphergen Biosystems，Inc.)发明的建立于滞留层析基础上的蛋白质芯片技术(请参阅W098-59362)，然而此种技术在一次检测中可测的指标数有限，样本数量仅为一个，不能用于多样本多指标的并行检测；其次，实验操作要求高，反应体系严格，由于人为因素产生的操作误差较大，结果将不稳定；第三，其检测仪器设备价格昂贵，检测成本较高；第四，必须掌握蛋白质的结构和色谱特性才能对其进行检测。因此，此种方法基本上不可能用于临床检测。
本发明的目的是提供一种新的用于免疫学分析的蛋白质芯片，它以多点阵形式能对多样本多指标的蛋白质样品进行并行检测分析。
本发明的技术方案如下：
一种用于免疫学分析的蛋白质芯片，利用高速全自动点样机器人把蛋白质样品点阵于经化学处理过的载玻片上，蛋白质通过化学键连接于载玻片上而被固定，载玻片经过戊二醛处理使其表面带有活性醛基基团，醛基与氨基发生缩合反应并形成共价键连接，使蛋白质样品固定于载玻片上，而载玻片上未被蛋白质占据的活性醛基则用硼氢化钠(NaBH4)还原，使之失去活性以降低反应结果的背景信号；所述蛋白质样品的点样阵列设计成方阵阵列，每个阵列布有蛋白质样品点阵，将分析过程集成于芯片表面，利用荧光标记物对蛋白质样品分子进行标记，最后利用芯片荧光扫描分析系统对蛋白质样品进行检测分析。
一种用于免疫学分析的蛋白质芯片的制备工艺，采取下列步骤：
(1)将点样针从多孔板取出蛋白质样品后直接高密度地点印于经化学处理过的载玻片上，点印时针头与载玻片接触；
(2)于室温过夜或于37℃温育1小时，使蛋白质的氨基与载玻片上的醛基发生缩合反应，以固定样品；
(3)在载玻片表面加上以小牛血清白蛋白(BSA)和吐温(Tween)为主的封阻液，于37℃温育1小时；
(4)用双蒸水充分洗涤并室温干燥后，加上0.3％的硼氢化钠(NaBH4)，于37℃反应5～10分钟，以还原载玻片上未被蛋白质占据的活性醛基，进而降低反应结果的背景信号；
(5)进行充分洗涤并室温干燥；
(6)最后用避光材料密封包装并保存于4℃环境中。
一种用于免疫学分析的蛋白质芯片的检测方法，采取下列步骤以得到杂交反应的检测结果：
(1)在点好样的芯片上滴加样品，于37℃温育1小时，使抗原抗体充分反应；
(2)采用以低浓度钠离子盐为主的洗脱液洗去多余样品，于室温晾干；
(3)加封阻液封阻，并再次洗净晾干；
(4)滴加以封阻液稀释过的荧光标记物，于37℃避光温育30分钟，然后洗净并室温晾干；
(5)待反应结束后，利用芯片扫描分析仪对检测结果进行判读。
本发明是在固态基底上有序排布蛋白质或多肽阵列，可对蛋白质样品进行多指标的并行检测、识别、鉴定、诊断和分析。传统的诊断方法每次反应只能检测一个指标(一种抗原或者一种抗体)，其检测速度慢、效率低；而采用本发明的蛋白质芯片则可以把大量的抗原或者抗体同时点阵于一张玻璃片上，每平方厘米最多可达2390个蛋白质样品点阵，仅仅通过一次反应就可得到多种指标的反应结果，因而大大提高了检测的速度和效率，适用于任意人份、任意指标的同时检测。
本发明的检测灵敏度比采用传统方法提高了约5～10倍。例如，采用传统的EIA方法检测乙肝表面抗体，其灵敏度为每毫升10纳克；而采用本发明的蛋白质芯片，其灵敏度可以达到每毫升1.5纳克。本发明秉承了传统的FIA、RIA和EIA方法的高度特异性，其检测结果稳定，可靠性高。
本发明的制备工艺简单，操作安全，不仅检测效率高，而且降低了生产成本，从而使得检测、诊断费用降低，经济实用性增强。在检测时，将蛋白质芯片上设定的指标越多，单项指标的检测费用就越低。
下面结合附图和实施例对本发明作详细说明。
图1是一种用于免疫学分析的蛋白质芯片结构示意图。
图2是一种蛋白质芯片上布有2×2个蛋白质样品点阵的示意图。
图3是一种蛋白质芯片上布有3×3个蛋白质样品点阵的示意图。
图4是一种蛋白质芯片上布有5×5个蛋白质样品点阵的示意图。
图5是一种布有1×2个由蛋白质样品点阵组成的方阵阵列的蛋白质芯片示意图。
图6是一种布有10×10个由蛋白质样品点阵组成的方阵阵列的蛋白质芯片示意图。
图7是应用蛋白质芯片检测抗原的原理图。
图8是应用蛋白质芯片检测抗体的原理图。
图9是应用蛋白质芯片检测乙肝表面抗原的扫描图。
图10是应用蛋白质芯片检测乙肝核心抗体和e抗体的扫描图。
图11是应用蛋白质芯片检测巨细胞病毒的扫描图。
图12是应用蛋白质芯片进行肿瘤早期诊断的扫描图。
本发明是一种用于免疫学分析的蛋白质芯片，利用高速全自动点样机器人，把蛋白质样品点阵于经特殊化学方法处理过的载玻片上，蛋白质通过化学键连接于载玻片上而被固定。载玻片经过戊二醛处理使其表面带有活性醛基基团，醛基与氨基发生缩合反应并形成共价键连接，使蛋白质样品固定于载玻片上，而载玻片上未被蛋白质占据的活性醛基则用硼氢化钠(NaBH4)还原，使之失去活性以降低反应结果的背景信号。根据蛋白质分子间特异性相互作用的原理，将分析过程集成于芯片表面，利用荧光标记物对蛋白质样品分子进行标记，最后利用芯片荧光扫描分析系统对蛋白质样品进行检测分析。
参看图1至图6，蛋白质样品的点样阵列设计成方阵阵列，每个阵列布有蛋白质样品点阵。蛋白质样品点的直径为150微米以下。载玻片上的蛋白质样品的密度为每平方厘米布有4个以上直至2390个蛋白质样品点阵。
蛋白质样品的点样方阵内布有2×2个以上、最多5×5个蛋白质样品点阵。蛋白质样品的点样方阵内也可以布有3×3个或者4×4个蛋白质样品点阵。如图2所示，一种蛋白质芯片内布有2×2个蛋白质样品点阵。如图3所示，一种蛋白质芯片内布有3×3个蛋白质样品点阵。如图4所示，一种蛋白质芯片内布有5×5个蛋白质样品点阵。
蛋白质样品的点样阵列设计成1×2个到10×10个方阵阵列。如图5所示，一种蛋白质芯片内布有1×2个由蛋白质样品点阵组成的方阵阵列。如图1所示，一种蛋白质芯片内布有4×5个由蛋白质样品点阵组成的方阵阵列。如图6所示，一种蛋白质芯片内布有10×10个由蛋白质样品点阵组成的方阵阵列。
本发明的制备工艺采取下列步骤：
首先选择固体片状的玻璃片，其尺寸与标准显微镜载玻片一样，即25mm×75mm×0.96mm。载玻片经过戊二醛(分子结构为：CHO-CH2-CH2-CH2-CHO)处理使其表面带上活性醛基基团。
选用高速全自动点样机器人，例如美国卡迪逊技术有限公司(CartesianTechnologies，Inc.)的Prosys 5510点样系统和特利坚国际有限公司(TelechemInternational，Inc.)的CMP2点样针，根据样品的数量和种类确定点阵的排列方式和点样位置。
(1)将点样针从多孔板取出蛋白质样品后直接高密度地点印于经化学处理过的载玻片上，点印时针头与载玻片接触。
(2)于室温过夜或于37℃温育1小时，使蛋白质的氨基与载玻片上的醛基发生缩合反应，以固定样品。
(3)在载玻片表面加上以小牛血清白蛋白(BSA)和吐温(Tween)为主的封阻液(系由晶泰公司生产)，于37℃温育1小时。
(4)用双蒸水充分洗涤并室温干燥后，加上0.3％的硼氢化钠(NaBH4)，于37℃反应5～10分钟，以还原载玻片上未被蛋白质占据的活性醛基，进而降低反应结果的背景信号。
(5)进行充分洗涤并室温干燥。
(6)最后用避光材料密封包装并保存于4℃环境中。
本发明的检测方法系采取下列步骤，以得到杂交反应的检测结果：
(1)在点好样的芯片上滴加样品，于37℃温育1小时，使抗原抗体充分反应。
(2)采用以低浓度钠离子盐为主的洗脱液(系由晶泰公司生产)洗去多余样品，于室温晾干。
(3)加封阻液封阻，并再次洗净晾干。
(4)滴加以封阻液稀释过的荧光标记物，于37℃避光温育30分钟，然后洗净并室温晾干。
(5)待反应结束后，利用芯片扫描分析仪对检测结果进行判读。例如采用美国派卡特生物芯片技术公司(Parkard Biochip Technologies，Inc.)的ScanArray 4000型扫描仪进行芯片的扫描分析。
本发明的蛋白质芯片可用于测定抗原。参看图7，图中标记1为固相抗体，2为被测抗原，3为固相抗体结合抗原，4为荧光标记另一抗体，5为固相抗原-抗体-荧光抗体夹心。利用高速全自动点样机器人把待检测抗原对应的各种单克隆抗体或者多克隆抗体，点阵于经特殊化学方法处理的载玻片上，抗体通过化学键连接于载玻片上而被固定。这些过量的固相抗体与病人血清中的抗原结合，洗去未结合的其他物质后，加入另一抗体(非固相抗体)，得到的双抗夹心产物再加入荧光标记的羊抗鼠或羊抗兔二抗，使二抗结合于已与抗原连接的非固相抗体上。再次洗涤固相后，测定固相上的荧光强度，固相上的荧光强度与被测的抗原浓度成正比。
本发明的蛋白质芯片还可用于测定抗体。参看图8，图中标记6为固相抗原，7为被测抗体，8为固相抗原结合抗体，9为荧光标记二抗，10为固相抗原-抗体-荧光二抗。利用高速全自动点样机器人把待检测抗体对应的抗原，点阵于经特殊化学方法处理的载玻片上，抗原通过化学键连接于载玻片上而被固定。这些过量的固相抗原与病人血清中的抗体结合，洗去未结合的其他物质后，加入荧光标记的二抗，二抗荧光强度与血清中抗体浓度大小成正比。
在病人血清样品的抗原或者抗体的检测过程中，对于一些可能产生的非特异性结合，需要用有效的封阻液进行封阻。而洗脱液则能把未能结合于靶位点上的杂质洗下。二者的目的都是为了降低非特异性结果，提高检测反应的灵敏度和精度。
以乙肝常用临床检验指标的检测为例：
参看图9，图中标记11为阳性对照，12为乙肝表面抗原阳性，图中所示为应用蛋白质芯片检测血清中乙肝表面抗原的扫描结果。该芯片的点阵排列方式为5×5个方阵，每个方阵内有4×4个点阵。可根据其荧光强度的不同而判断蛋白质样品中被测抗原的浓度。若无荧光，则为阴性。
参看图10，图中标记13为阳性对照，14为乙肝核心抗体阳性，15为乙肝e抗体阳性，图中所示为利用蛋白质芯片同时检测血清中乙肝核心抗体和e抗体的扫描结果。该芯片的点阵排列方式为4×4个方阵，每个方阵内有4×4个点阵。同样可根据其荧光强度的不同而判断蛋白质样品中被测抗体的浓度。
图11所示为应用蛋白质芯片检测血清中巨细胞病毒(CMV)的扫描结果，可以用来做产前诊断。图中标记16为阳性对照，17为CMV阳性。
图12所示为应用蛋白质芯片进行肿瘤早期诊断的扫描结果，该样本甲胎蛋白(AFP)、前列腺特异性抗原(PSA)和癌胚抗原(CEA)为阳性。图中标记18为阳性对照，19为AFP阳性，20为PSA阳性，21为CEA阳性。
Claims (8)
1.一种用于免疫学分析的蛋白质芯片，其特征在于，利用高速全自动点样机器人把蛋白质样品点阵于经化学处理过的载玻片上，蛋白质通过化学键连接于载玻片上而被固定，载玻片经过戊二醛处理使其表面带有活性醛基基团，醛基与氨基发生缩合反应并形成共价键连接，使蛋白质样品固定于载玻片上，而载玻片上未被蛋白质占据的活性醛基则用硼氢化钠还原，使之失去活性以降低反应结果的背景信号；所述蛋白质样品的点样阵列设计成方阵阵列，每个阵列布有蛋白质样品点阵，将分析过程集成于芯片表面，利用荧光标记物对蛋白质样品分子进行标记，最后利用芯片荧光扫描分析系统对蛋白质样品进行检测分析。
2.根据权利要求1所述的用于免疫学分析的蛋白质芯片，其特征在于，所述蛋白质样品点的直径为150微米以下。
3.根据权利要求1所述的用于免疫学分析的蛋白质芯片，其特征在于，所述载玻片上的蛋白质样品的密度为每平方厘米布有4个以上直至2390个蛋白质样品点阵。
4.根据权利要求1所述的用于免疫学分析的蛋白质芯片，其特征在于，所述蛋白质样品的点样方阵内布有2×2个到5×5个蛋白质样品点阵。
5.根据权利要求1所述的用于免疫学分析的蛋白质芯片，其特征在于，所述蛋白质样品的点样方阵内布有3×3个或者4×4个蛋白质样品点阵。
6.根据权利要求1所述的用于免疫学分析的蛋白质芯片，其特征在于，所述蛋白质样品的点样阵列设计成1×2个到10×10个方阵阵列。
7.根据权利要求1所述的用于免疫学分析的蛋白质芯片的制备工艺，其特征在于，采取下列步骤：
(1)将点样针从多孔板取出蛋白质样品后直接高密度地点印于经戊二醛处理过的载玻片上，点印时针头与载玻片接触；
(2)于室温过夜或于37℃温育1小时，使蛋白质的氨基与载玻片上的醛基发生缩合反应，以固定样品；
(3)在载玻片表面加上含小牛血清白蛋白和吐温的封阻液，于37℃温育1小时；
(4)用双蒸水充分洗涤并室温干燥后，加上0.3％的硼氢化钠，于37℃反应5～10分钟，以还原载玻片上未被蛋白质占据的活性醛基，进而降低反应结果的背景信号；
(5)进行充分洗涤并室温干燥；
(6)最后用避光材料密封包装并保存于4℃环境中。
8.根据权利要求1所述的用于免疫学分析的蛋白质芯片的检测方法，其特征在于，采取下列步骤以得到杂交反应的检测结果：
(1)在点好样的芯片上滴加样品，于37℃温育1小时，使抗原抗体充分反应；
(2)采用含低浓度钠离子盐的洗脱液洗去多余样品，于室温晾干；
(3)加封阻液封阻，并再次洗净晾干；
(4)滴加以封阻液稀释过的荧光标记物，于37℃避光温育30分钟，然后洗净并室温晾干；
(5)待反应结束后，利用芯片扫描分析仪对检测结果进行判读。
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