CN115947728A - 含磺酰基的二氢喋啶酮衍生物及其应用 - Google Patents
含磺酰基的二氢喋啶酮衍生物及其应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及化合物制备，具体的说是一种含磺酰基的二氢喋啶酮衍生物及其光学异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，及其应用。衍生物为通式Ⅰ所示化合物及其盐、溶剂化物或其前药，其中取代基R1、R2、R3、R4、R5、R6、X、Y具有在说明书中给出的含义。本发明化合物具有PLK1激酶和BRD4蛋白抑制作用，并且还涉及该类化合物及其光学异构体、药学上可接受的盐在制备用于治疗和/或预防由于PLK1和BRD4异常表达所引起疾病的药物中的应用，特别是在制备治疗和/或预防癌症的药物中的用途。
Description
技术领域
本发明涉及化合物制备，具体的说是一种含磺酰基的二氢喋啶酮衍生物及其光学异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，及其应用。
背景技术
根据世界卫生组织国际癌症研究机构最新的全球癌症统计报告，2020年全世界大约新发1930万例癌症和将近1000万例癌症死亡。世界卫生组织最新的《2020年世界癌症报告》指出，在未来的二十年中，全球的癌症病例数可能增加60％，在中低收入国家中，增幅可能高达81％。随着分子生物学技术的提高，从细胞受体和增殖调控分子水平，进一步地认识了肿瘤的发病机制，使针对细胞受体和增殖调控分子为靶点的靶向治疗技术日渐成熟。其中靶向药物由于其治疗比较精准，有效率较高，疗效显著，且其毒性明显小于化疗，使用方便，逐渐受到人们的青睐，已成为现代抗癌药物的热点。
信号通路的紊乱与细胞增殖的失控是肿瘤细胞繁殖的主要特征，当调控细胞生长的基因发生突变或损坏时，使细胞失去控制功能，致使其持续的生长及分裂而产生肿瘤。细胞的有丝分裂被体内各种激酶和蛋白精准调控，并严格遵循程序性的细胞周期进程，而肿瘤细胞会通过各种机制扰乱正常的细胞周期。因此，针对调控细胞周期关键因子来研发抗肿瘤药物，越来越受到研究者们的关注。在众多的调控细胞周期关键因子相关的蛋白中，Polo样激酶(Polo-like kinases,PLKs)具有独特的细胞周期调控机制。
PLKs激酶家族广泛存在于真核生物中的丝氨酸/苏氨酸(Ser/Thr)蛋白激酶。现阶段已经有五种PLK家族成员被报道，即PLK1、PLK2、PLK3、PLK4和PLK5，它们所处的细胞组织不尽相同，同时具有不同的生理功能，它们在细胞周期的各个时期均起到重要的调控作用。
所有的PLKs都存在着相似的拓扑结构，即N端的激酶结构域和C端的特征性结构域。其中，PBD被认为可以调节PLKs活性及亚细胞动态定位，己成为PLK1抑制剂的另一个重要靶向位点。在N端，PLK1/2/3/4均含有一个Ser/Thr NCD结构域，而PLK5的N端是一个截短的非活性的结构域；在C端，PLK1/2/3/5均含有两个PBD结构域，而PLK4的C端仅含有一个PBD结构域。其中PLK1为目前研究最为透彻的PLK家族成员，研究表明PLK1在多种癌细胞中高度表达，从而证实了其在肿瘤进展中的重要性及其作为治疗靶标的潜力。
PLK1在G1期和S期表达较低，在G2期逐渐升高，在M期达到峰值。细胞分裂完成后，PLK1表达将急剧下降。PLK1表达的波动与其在细胞周期中的功能密切相关。PLK1在有丝分裂的许多阶段中都起着关键作用，包括中心体成熟和双极纺锤体组装、G2/M的转化、核包膜破裂(NEBD)、着丝点定位、姐妹染色单体分离、有丝分裂结束和胞质分裂等。
目前，随着药物化学、肿瘤学以及药理学的不断发展，全球针对PLK1靶向药物的研究已取得一定成效。目前全球有多个PLK1抑制剂进入临床研究，其中主要包括二氢蝶啶酮类化合物BI2536(Phase II)与Volasertib(Phase III)、三环类化合物NMS-P937(PhaseI)、噻吩类化合物GSK461364(Phase I)、嘧啶并二氮杂卓酮类化合物TAK960以及其他类Rigosertib(Phase III)等。但PLK亚型间高同源性及给药方式造成的问题使得至今还没有任何PLK1小分子抑制剂获批上市，临床迫切需要寻找更多的新型、高效PLK1抑制剂，为肿瘤等疾病的治疗提供新的选则。
发明内容
本发明目的在于提供一种含磺酰基的二氢喋啶酮衍生物及其光学异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，及其应用。
为实现上述目的，本发明采用技术方案为：
一种含磺酰基的二氢喋啶酮衍生物，衍生物为通式Ⅰ所示化合物及其盐、溶剂化物或其前药，
其中，
X为O或NH；
Y为CH或N；
R1为氢、(C1-C6)烷基、(C3-C5)环烷基；
R2为氢、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、3-8元杂环基、(C6-C12)螺环基、6-12元杂螺环基、(C6-C10)芳基、5-10元杂芳基，所述烷基、环烷基、杂环基、螺环基、杂螺环基、芳基和杂芳基任选被1-3个相同或不同的R7取代；
R3为氢、卤素、未取代或被至少一个下述基团取代的(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷氧基、(C1-C6)烷硫基；下述基团为卤素、羟基或氨基；
R4和R5相同或不同，分别独立地选自氢、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C3-C6)杂环烷基、(C1-C6)烷基酰基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、6-10元芳基、5-10元杂芳基，所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选被1-3个相同或不同的R8取代；
或R4和R5与和它们所连接的氮原子一起形成含有至少一个杂原子的4-10元杂环基或5-10元杂芳基；所述杂环基或杂芳基任选被0-3个相同或不同的R9取代、所述杂环基中含0-2个碳碳双键或碳碳三键或所述杂环基任选被一个或多个氧代；
R6为氢、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基；
R7、R8和R9相同或不同，分别独立地选自氢、羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、(C1-C6)烷硫基、被单或二(C1-C6烷基)取代的氨基、(C1-C6)烷基酰氨基、游离的\成盐的\酯化的\酰胺化的羧基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷基酰基、氨基甲酰基、被单或二(C1-C6烷基)取代的氨基甲酰基、未取代或被至少一个下述基团取代的(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、C3-C6环烷基；下述基团为羟基、氨基或卤素；
m为0-2的整数，n为0-3的整数，p为0-1的整数。
优选，所述通式I中，
X为NH；Y为CH；
R1为(C1-C4)烷基、(C3-C5)环烷基；
R2为氢、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、3-8元杂环基、(C6-C10)芳基、5-10元杂芳基，所述烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选被1-3个相同或不同的R7取代；
R3为未取代或被至少一个下述基团取代的(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷氧基、(C1-C6)烷硫基；下述基团为卤素、羟基或氨基；
R4和R5相同或不同，分别独立地选自氢、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)杂环烷基、苯基、5-6元杂芳基，所述烷基、环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基任选被1-3个相同或不同的R8取代；
或R4和R5与和它们所连接的氮原子一起形成含有至少一个杂原子的5-6元杂环基或5-6元杂芳基；所述杂环基或杂芳基任选被0-3个相同或不同的R9取代、所述杂环基中含0-2个碳碳双键或碳碳三键或所述杂环基任选被一个或多个氧代；
R6为(C1-C4)烷基、(C3-C5)环烷基；
R7、R8和R9相同或不同，分别独立地选自氢、羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、未取代或被至少一个下述基团取代的(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、C3-C6环烷基；下述基团为羟基、氨基或卤素；
m为0-2的整数，n为0-3的整数，p为0-1的整数。
进一步优选，所述通式I中，
X为NH；Y为CH；
R1为(C1-C4)烷基、(C3-C5)环烷基；
R2为(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、3-8元杂环基、苯基、5-6元杂芳基，所述烷基、环烷基、杂环基和杂芳基任选被1-3个相同或不同的R7取代；
R3为未取代或被至少一个下述基团取代的(C1-C3)烷氧基、C3-C6环烷氧基，下述基团为卤素、羟基、氨基；
R4和R5相同或不同，分别独立地选自氢、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)杂环烷基，所述烷基、环烷基以及杂环烷基任选被1-3个相同或不同的R8取代；
或R4和R5与和它们所连接的氮原子一起形成含有至少一个杂原子的5-6元杂环基；所述杂环基任选被0-3个相同或不同的R9取代、所述杂环基中含0-2个碳碳双键或碳碳三键或所述杂环基任选被一个或多个氧代；
R6为(C1-C4)烷基、(C3-C5)环烷基；
R7、R8和R9相同或不同，分别独立地选自氢、羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、未取代或被至少一个下述基团取代的(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、C3-C6环烷基；下述基团为羟基、氨基或卤素；
m为0-2的整数，n为0-3的整数，p为0-1的整数。
在进一步优选，所述通式I中，
X为NH；Y为CH；
R1为(C1-C4)烷基、(C3-C5)环烷基；
R2为(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、3-8元杂环基、苯基、5-6元杂芳基，所述烷基、环烷基、杂环基和杂芳基任选被1-3个相同或不同的R7取代；
R3为未取代或被至少一个下述基团取代的(C1-C3)烷氧基、C3-C6环烷氧基，下述基团为卤素、羟基、氨基；
R4和R5相同或不同，分别独立地选自氢、(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)杂环烷基，所述烷基、环烷基以及杂环烷基任选被1-3个相同或不同的R8取代；
或R4和R5与和它们所连接的氮原子一起形成
m为0-2的整数，n为0-3的整数，p为0-1的整数。
最优选，所述通式I化合物为
(S)-8-环戊基-7-乙基-2-[4-[2-(3,5-二甲基哌嗪-1-基)乙基磺酰基]-2-甲氧基苯基氨基]-5-甲基-7,8-二氢蝶呤-6(5H)-酮；
(R)-8-环戊基-7-乙基-2-[4-[2-(3,5-二甲基哌嗪-1-基)乙基磺酰基]-2-甲氧基苯基氨基]-5-甲基-7,8-二氢蝶呤-6(5H)-酮；
(S)-8-环戊基-7-乙基-2-[4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基磺酰基]-2-甲氧基苯基氨基]-5-甲基-7,8-二氢蝶呤-6(5H)-酮；
(R)-8-环戊基-7-乙基-2-[4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基磺酰基]-2-甲氧基苯基氨基]-5-甲基-7,8-二氢蝶呤-6(5H)-酮；
(S)-8-环戊基-7-乙基-2-[4-[2-[4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基]乙基磺酰基]-2-甲氧基苯基氨基]-5-甲基-7,8-二氢蝶呤-6(5H)-酮；
(R)-8-环戊基-7-乙基-2-[4-[2-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基]乙基磺酰基]-2-甲氧基苯基氨基]-5-甲基-7,8-二氢蝶呤-6(5H)-酮；
(S)-8-环戊基-7-乙基-2-[4-[2-(吡咯烷-1-基)乙基磺酰基]-2-甲氧基苯基氨基]-5-甲基-7,8-二氢蝶呤-6(5H)-酮；
(R)-8-环戊基-7-乙基-2-[4-[2-(吡咯烷-1-基)乙基磺酰基]-2-甲氧基苯基氨基]-5-甲基-7,8-二氢蝶呤-6(5H)-酮；
(S)-2-[4-(8-环戊基-7-乙基-5-甲基-6-氧代-5,6,7,8-四氢蝶啶-2-基氨基)-3-甲氧基苯基]-N-(1-甲基哌啶-4-基)乙酰胺；
(R)-2-[4-(8-环戊基-7-乙基-5-甲基-6-氧代-5,6,7,8-四氢蝶啶-2-基氨基)-3-甲氧基苯基]-N-(1-甲基哌啶-4-基)乙酰胺；
(S)-8-环戊基-7-乙基-2-[4-[2-(4-甲基哌啶-1-基)-2-氧乙基磺酰基]-2-甲氧基苯基氨基]-5-甲基-7,8-二氢蝶呤-6(5H)-酮；
(R)-8-环戊基-7-乙基-2-[4-[2-(4-甲基哌啶-1-基)-2-氧乙基磺酰基]-2-甲氧基苯基氨基]-5-甲基-7,8-二氢蝶呤-6(5H)-酮；
(S)-8-环戊基-7-乙基-2-[4-(2-氧代-2-硫代吗啉乙基磺酰基)-2-甲氧基苯基氨基]-5-甲基-7,8-二氢蝶啶-6(5H)-酮；
(R)-8-环戊基-7-乙基-2-[4-(2-氧代-2-硫代吗啉乙基磺酰基)-2-甲氧基苯基氨基]-5-甲基-7,8-二氢蝶啶-6(5H)-酮；
(S)-8-环戊基-7-乙基-2-[4-[2-氧代-2-(哌啶-1-基)乙基磺酰基]-2-甲氧基苯基氨基]-5-甲基-7,8-二氢蝶呤-6(5H)-酮；
(R)-8-环戊基-7-乙基-2-[4-[2-氧代-2-(哌啶-1-基)乙基磺酰基]-2-甲氧基苯基氨基]-5-甲基-7,8-二氢蝶呤-6(5H)-酮；
(S)-8-环戊基-7-乙基-2-[4-(2-氧代-2-吗啉)乙基磺酰基]-2-甲氧基苯基氨基]-5-甲基-7,8-二氢蝶呤-6(5H)-酮；
(R)-8-环戊基-7-乙基-2-[4-(2-氧代-2-吗啉)乙基磺酰基]-2-甲氧基苯基氨基]-5-甲基-7,8-二氢蝶呤-6(5H)-酮；
(S)-8-环戊基-7-乙基-2-[4-[2-氧代-2-(哌嗪-1-基)乙基磺酰基]-2-甲氧基苯基氨基]-5-甲基-7,8-二氢蝶呤-6(5H)-酮；
(R)-8-环戊基-7-乙基-2-[4-[2-氧代-2-(哌嗪-1-基)乙基磺酰基]-2-甲氧基苯基氨基]-5-甲基-7,8-二氢蝶呤-6(5H)-酮；
(S)-8-环戊基-7-乙基-2-[4-[2-(3-甲基哌嗪-1-基)-2-氧乙基磺酰基]-2-甲氧基苯基氨基]-5-甲基-7,8-二氢蝶呤-6(5H)-酮；
(R)-8-环戊基-7-乙基-2-[4-[2-(3-甲基哌嗪-1-基)-2-氧乙基磺酰基]-2-甲氧基苯基氨基]-5-甲基-7,8-二氢蝶呤-6(5H)-酮；
(R)-8-异丙基-7-乙基-2-[2-甲氧基-4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧乙基磺酰基)苯基氨基]-5-甲基-7,8-二氢蝶呤-6(5H)-酮；
(R)-8-(环己基甲基)-7-乙基-2-[2-甲氧基-4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧乙基磺酰基)苯基氨基]-5-甲基-7,8-二氢蝶呤-6(5H)-酮；
(R)-7-乙基-2-[2-甲氧基-4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧乙基磺酰基)苯基氨基]-5-甲基-8-(噻吩-2-基甲基)-二氢蝶呤-6(5H)-酮；
(R)-7-乙基-8-(呋喃-2-基甲基)-2-[2-甲氧基-4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧乙基磺酰基)苯基氨基]-5-甲基-二氢蝶呤-6(5H)-酮；
(R)-8-苄基-7-乙基-2-[2-甲氧基-4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧乙基磺酰基)苯基氨基]-5-甲基-7,8-二氢蝶呤-6(5H)-酮；
(R)-8-(3-氟苄基)-7-乙基-2-[2-甲氧基-4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧乙基磺酰基)苯基氨基]-5-甲基-7,8-二氢蝶呤-6(5H)-酮；
或，(R)-7-乙基-2-[2-甲氧基-4-(2-(3-甲基哌嗪-1-基)-2-氧乙基磺酰基)苯基氨基]-5-甲基-8-(噻唑-5-基甲基)-7,8-二氢蝶呤-6(5H)-酮。
所述通式I化合物的盐为通式I化合物与酸形成的盐，所述酸选自：盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、磷酸、硝酸，甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘磺酸、三氟乙酸或天冬氨酸。
此外，本发明还包括本发明衍生物的前药。本发明衍生物的前药是通式Ⅰ的含磺酰基的二氢喋啶酮衍生物，它们自身可能具有较弱的活性甚至没有活性，但是在给药后，在生理条件下(例如通过代谢、溶剂分解或另外的方式)被转化成相应的生物活性形式。
本发明中“卤素”是指氟、氯、溴或碘代；“烷基”是指直链或支链的烷基；“亚烷基”是指直链或支链的亚烷基。
一种含磺酰基的二氢喋啶酮衍生物的应用，所述通式Ⅰ所示化合物及其盐、溶剂化物或其前药在制备抗肿瘤药物中的应用。
一种药用组合物，所述组合物含所述的通式I化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或其前药。
一种药用组合物的应用，所述组合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
本发明化合物体外具有抑制肿瘤细胞生长活性，因此，它可以用作制备治疗和/或预防癌症的药物，如乳腺、肺、肝脏、肾脏、结肠、直肠、胃、前列腺、膀胱、子宫、胰腺、骨髓、睾丸、卵巢、淋巴、软组织、头颈、甲状腺、食道的癌和白血病、成神经细胞瘤等。
通过体外抑制人前列腺癌细胞PC-3、人结肠癌细胞HCT116和乳腺癌导管细胞BT474的活性试验，本发明化合物对前列腺癌细胞、结肠癌细胞和乳腺癌导管细胞具有显著抑制作用。通过对PLK1、BRD4蛋白活性测试发现，本发明化合物对PLK1、BRD4蛋白活性有较好抑制作用，特别用于制备治疗和/或预防前列腺癌和结肠癌的药物。
下面的合成路线概括并描述了本发明的式Ⅰ衍生物的制备，所有的原料都是通过这些路线中描述的方式、通过有机化学领域普通技术人员熟知的方法制备的或者可商购。本发明的全部最终衍生物都是通过这些路线中描述的方法或通过与其类似的方法制备的，这些方法是有机化学领域普通技术人员熟知的。这些路线中应用的全部可变因素如下文的定义或如权利要求中的定义。
按照本发明的式Ⅰ衍生物总合成路线如下：
进一步的说，式Ⅰ衍生物(以X＝N，Y＝CH，R6为(C1-C6)烷基，以R6为乙基为例)，可按照路线A、路线B、路线C的方法制得。其中，化合物中的R1、R2、R3、R4、R5如权利要求中所定义。
路线A化合物I-i的合成
路线A中，以A1为起始原料，经巯基乙醇亲核取代、氯化亚砜氯代、双氧水氧化、铁酸还原后与中间体C6反应得中间体A6，继而与各种取代的小分子胺发生亲核取代反应制得通式I的化合物I-i。
路线B化合物I-ii的合成
路线B中，以B1为起始原料，经巯基乙酸乙酯取代、双氧水氧化、铁酸还原后与中间体C6反应得中间体B6，在经过氢氧化钠水解后继而与各种取代的小分子胺进行酰胺缩合反应制得通式I的化合物I-ii。
上述路线A和B中的中间体C6按路线C制备获得，具体为：
路线C化合物C1-C6的合成
中间体C6可按照路线C由中间体C3与2,4-二氯-5-硝基嘧啶缩合，再经还原和环合，最后亲核取代反应得到。其中，化合物中的R1、R2如权利要求中所定义。
本发明所具有的优点：
本发明通式I的化合物在侧链部分引入具有抗肿瘤活性的磺酰基片段，并对侧链部分进行结构优化，所得化合物具有PLK1激酶和BRD4蛋白抑制作用，并且还涉及该类化合物及其光学异构体、药学上可接受的盐在制备用于治疗和/或预防由于PLK1和BRD4异常表达所引起疾病的药物中的应用，特别是在制备治疗和/或预防癌症的药物中的用途。
具体实施方式：
在以下的实施例中，描绘了制备部分所述化合物的方法。应了解，以下方法及所属领域的普通技术人员已知的其他方法均可以适用于本发明所述的所有化合物的制备。实施例旨在阐述而不是限制本发明的范围。化合物的核磁共振氢谱用Bruker ARX-400或BrukerARX-600测定，质谱用Agilent 1100 LC/MSD测定；所用试剂均为分析纯或化学纯。
制备通法
实施例1
步骤A 2-[(3-甲氧基-4-硝基苯基)硫醚基]乙醇(A2)
室温下，依次将5-氟-2-硝基苯甲醚(17.1g,100mmol)、碳酸钾(20.7g,0.15mol)、巯基乙醇(9.4g,120mmol)加入到200mL DMF中，将反应液升温至110℃反应12h。反应完毕，将反应液倒入水中，抽滤，干燥，得中间体A2黄色固体27.0g，收率为85％，MS(ESI)m/z:230.1[M+H]+。
步骤B (2-氯乙基)-(3-甲氧基-4-硝基苯基)硫醚(A3)
室温下，将中间体A2(24.7g,100mmol)溶于250mL甲苯中，缓慢滴加氯化亚砜(29.0g,250mmol)，加毕，将反应液升温至回流反应5h。反应完毕，将反应液浓缩，得中间体A3黄色油状液体20g，收率20g，产率83％，MS(ESI)m/z:248.1[M+H]+。
步骤C 4-[(2-氯乙基)磺酰基]-2-甲氧基硝基苯(A4)
将中间体A3(10g,40mmol)溶于100mL的冰醋酸中，室温搅拌下，缓慢滴加20mL30％H2O2。加毕，将反应液升温至90℃，反应8h。反应完毕，将反应液冷却至室温后倒入水中，抽滤，干燥，得中间体A4淡黄色固体9.0g，收率80％，MS(ESI)m/z:280.1[M+H]+。
步骤D 4-[(2-氯乙基)磺酰基]-2-甲氧基苯胺(A5)
将铁粉(4.2g,75mmol)和0.3mL浓盐酸依次加入50mL 95％乙醇中，将反应液升温至80℃，活化30min，分批加入中间体A4(7g,25mmol)，加毕，保温反应8h。反应完毕，趁热垫硅藻土抽滤，滤液蒸干，柱层析得中间体A5黄色油状物产物3.8g，收率60％，MS(ESI)m/z:250.1[M+H]+。
步骤E 2-[[4-[(2-氯乙基)磺酰基]-2-甲氧基苯基]氨基]-8-环戊基-7-乙基-7,8-二氢-5-甲基-6(5H)-蝶啶酮(A6)
依次将中间体C”6(3.0g,10mmol)、中间体A5(2.7g,11mmol)加入到20mL异丙醇中，搅拌下逐滴加入1.7mL浓盐酸，加毕，将反应液升温至90℃，反应12h。反应完毕，将反应液降至室温，有固体析出，抽滤，滤饼用异丙醇淋洗，干燥即得中间体A6灰白色固体3.5g，收率70％，MS(ESI)m/z:507.9[M+H]+。
步骤F (S)-8-环戊基-7-乙基-2-[4-[2-(3,5-二甲基哌嗪-1-基)乙基磺酰基]-2-甲氧基苯基氨基]-5-甲基-7,8-二氢蝶呤-6(5H)-酮
将中间体A6(0.5g,1mmol)、2,6-二甲基哌嗪(0.22g,2mmol)及碳酸钾(0.27g,2mmol)依次加入到5mL DMF中，室温反应12h。反应完毕，将反应液倒入25mL水中，抽滤，经柱层析纯化，得固体0.28g，收率56％，MS(ESI)m/z:586.14[M+H]+，1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ8.67(d,J＝8.6Hz,1H),7.62(d,J＝4.8Hz,2H),7.43(d,J＝8.7Hz,1H),7.24(s,1H),4.44(p,J＝8.4Hz,1H),4.17(dd,J＝8.4,3.7Hz,1H),3.92(s,3H),3.27(s,3H),3.22(t,J＝7.7Hz,2H),2.83(s,2H),2.73(t,J＝7.6Hz,2H),2.61(d,J＝11.1Hz,2H),2.08(d,J＝11.3Hz,1H),1.94(q,J＝10.0,9.4Hz,1H),1.83–1.72(m,6H),1.65(dp,J＝14.6,8.2Hz,4H),1.06(d,J＝6.3Hz,6H),0.81(t,J＝7.5Hz,3H)。
上述步骤E中C”6按照下述方法制备获得：
步骤G (S)-2-氨基丁酸甲酯(C’2)
将L-2-氨基丁酸(50g,485mmol)加入甲醇(250mL)中，于-10℃下缓慢逐滴加入氯化亚砜(82.5g,737mmol)，反应90min后，将反应液升温至70℃，回流反应10h。反应完毕[54]，将反应液浓缩得白色油状物质，向残余液中加入甲基叔丁基醚搅拌，抽滤，得中间体C’2白色固体产品74g，收率100％，MS(ESI)m/z:118.2[M+H]+。
步骤H (S)-2-(环戊基氨基)丁酸甲酯(C’3)
室温下，将中间体C’2(50g,327mmol)和环戊酮(27g,327mmol)溶解于二氯甲烷(250mL)中，冰浴下加入醋酸钠(27g,327mmol)，将反应液移至室温反应1.5h。然后在冰浴下，缓慢加入三乙酰氧基硼氢化钠(83g,392mmol)，加毕，将反应液移至室温下反应2h。反应完毕，用饱和碳酸氢钠溶液调节反应液至中性，用二氯甲烷萃取水相，无水硫酸钠干燥有机相，浓缩有机相得中间体C’3淡黄色油状液体58g，收率99％，MS(ESI)m/z:186.1[M+H]+。
步骤I (S)-2-[(2-氯-5-硝基-4-嘧啶基)-环戊基氨基]丁酸甲酯(C’4)
将中间体C’3(60g,324mmol)、碳酸氢钠(28g,333mmol)加入环己烷(300mL)中，在冰浴下加入2,4-二氯-5-硝基嘧啶(58g,299mmol)，加毕，将反应液升温至80℃反应12h。反应完毕，抽滤，浓缩滤液，滤液加入甲醇100mL有大量固体析出，抽滤得中间体C’4淡黄色固体60g，收率54％，MS(ESI)m/z:343.1[M+H]+。
步骤J (S)-2-氯-8-环戊烷基-7-乙基-7,8-二氢-6(5H)-蝶啶酮(C’5)
将铁粉(32g,571mmol)加入冰醋酸(150mL)中，升温至50℃搅拌活化10min，再分批加入中间体C’4(30g,87mmol)，加毕，将反应液升温至70℃反应2h。反应完毕[54]，反应液垫硅藻土抽滤，后用DCM:MeOH＝1：1混合溶剂洗涤滤液至白色，收集滤液，浓缩，加水搅拌有固体析出，抽滤，滤饼用水洗至白色，即得中间体C’5 24g，收率96％，MS(ESI)m/z:281.1[M+H]+。
步骤K (S)-2-氯-8-环戊基-7-乙基-7,8-二氢-5-甲基-6(5H)-蝶啶酮(C”6)
将中间体C’5(25g,89mmol)、氢化钠(2.4g,100mmol)加入DMF(125mL)中，于室温下搅拌1h，将反应液降温至0℃，缓慢加入碘甲烷(14g,99mmol)，加毕将反应液转移至室温反应5h。反应完毕，将反应液加入5～10倍量的冰水中，有大量固体析出，抽滤，干燥即得中间体C’6白色固体26g，收率98％，MS(ESI)m/z:295.1[M+H]+。
以D-2-氨基丁酸为起始原料，通过步骤G-K可以制备(R)-2-氯-8-环戊基-7-乙基-7,8-二氢-5-甲基-6(5H)-蝶啶酮(C’6)。
实施例2
按照实施例1的方法制备，仅是将步骤G中L-2-氨基丁酸替换为D-2-氨基丁酸，即可制备获得实施例2。
实施例3
按照实施例1记载的方法制备，仅是将步骤F中的2,6-二甲基哌嗪替换为N-甲基哌嗪，即可制备获得实施例3。
实施例4
按照实施例3的方法制备，仅是将步骤G中L-2-氨基丁酸替换为D-2-氨基丁酸，即可制备获得实施例4。
实施例5
按照实施例1记载的方法制备，仅是将步骤F中的2,6-二甲基哌嗪替换为羟乙基哌嗪，即可制备获得实施例5。
实施例6
按照实施例5的方法制备，仅是将步骤G中L-2-氨基丁酸替换为D-2-氨基丁酸，即可制备获得实施例6。
实施例7
按照实施例1记载的方法制备，仅是将步骤F中的2,6-二甲基哌嗪替换为吡咯烷，即可制备获得实施例7。
实施例8
按照实施例7的方法制备，仅是将步骤G中L-2-氨基丁酸替换为D-2-氨基丁酸，即可制备获得实施例8。
实施例9
步骤A 2-[(3-甲氧基-4-硝基苯基)巯基]乙酸乙酯(B2)
室温下，依次将5-氟-2-硝基苯甲醚(17.1g,100mmol)、碳酸钾(20.7g,0.15mol)、巯基乙酸乙酯(14.4g,120mmol)加入到200mL DMF中，将反应液升温至110℃反应12h。反应完毕，将反应液倒入水中，有固体析出，抽滤干燥得中间体B2黄色固体产物21.1g，收率为78％，MS(ESI)m/z:272.5[M+H]+。
步骤B 2-[(3-甲氧基-4-硝基苯基)磺酰基]乙酸乙酯(B3)
将中间体B2(10g,40mmol)溶于100mL的冰醋酸中，室温搅拌下，缓慢滴加20mL30％H2O2加毕，将反应液升温至90℃，反应8h。反应完毕，将反应液冷却至室温后倒入水中，抽滤，干燥，得中间体B3淡黄色固体7.8g，收率78％，MS(ESI)m/z:304.4[M+H]+。
步骤C 2-[(4-氨基-3-甲氧基苯基)磺酰基]乙酸乙酯(B4)
将铁粉(4.2g,75mmol)和0.3mL浓盐酸依次加入50mL 95％乙醇中，将反应液升温至80℃，活化30min，分批加入中间体B3(7.6g,25mmol)，加毕，保温反应8h。反应完毕，趁热垫硅藻土抽滤，滤液蒸干，柱层析得中间体B4黄色油状物产物4.3g，收率56％，MS(ESI)m/z:274.0[M+H]+。
步骤D 2-[[4-[(8-环戊基-7-乙基-5,6,7,8-四氢-5-甲基-6-氧代-2-喋啶基)氨基]-3-甲氧基苯基]磺酰基]乙酸乙酯(B5)
依次将中间体C”6(3.0g,10mmol)、中间体B4(3.0g,11mmol)加入到20mL异丙醇中，搅拌下逐滴加入1.7mL浓盐酸，加毕，将反应液升温至90℃，反应12h。反应完毕，将反应液降至室温，有固体析出，抽滤，滤饼用异丙醇淋洗，干燥即得中间体B5灰白色固体3.5g，收率58％，MS(ESI)m/z:532.2[M+H]+。
步骤E 2-[[4-[(8-环戊基-7-乙基-5,6,7,8-四氢-5-甲基-6-氧代-2-喋啶基)氨基]-3-甲氧基苯基]磺酰基]乙酸(B6)
室温下，将中间体B5(5.3g,10mmol)溶于100mL甲醇中，搅拌下缓慢加入10N NaOH溶液(20mL)，加毕，室温反应10h。反应完毕，蒸出大部分溶剂，将剩余物倒入水中，用盐酸调pH＝1，抽滤，干燥得中间体B6白色固体2.5g，收率为50％，MS(ESI)m/z:504.2[M+H]+。
步骤F (S)-2-[4-(8-环戊基-7-乙基-5-甲基-6-氧代-5,6,7,8-四氢蝶啶-2-基氨基)-3-甲氧基苯基]-N-(1-甲基哌啶-4-基)乙酰胺(实施例9)
将中间体B6(0.5g,1mmol)溶于5mL THF中，依次加入HATU(0.76g,2mmol)、DIPEA(0.26g,2mmol)，室温反应1h，再加入4-氨基-1-甲基哌啶(0.23g,2mmol)，回流反应6h。反应完毕，蒸干溶剂，柱层析得化合物0.35g，收率50％，MS(ESI)m/z:600.16[M+H]+,1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.68(s,1H),8.45(d,J＝8.7Hz,1H),7.84(s,1H),7.54(d,J＝2.4Hz,1H),7.46(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),4.39–4.29(m,1H),4.23(dd,J＝7.7,3.6Hz,1H),3.98(s,3H),3.62(s,2H),3.25(s,3H),2.40(d,J＝69.1Hz,8H),2.16(s,3H),2.00(h,J＝8.0Hz,1H),1.89(ddt,J＝13.8,8.3,4.2Hz,2H),1.82–1.71(m,4H),1.62(ddt,J＝26.0,11.3,6.2Hz,3H),0.77(t,J＝7.5Hz,3H)。
实施例10
按照实施例9的方法制备仅是将步骤D中的C”6替换为C’6，即可制备获得实施例10。
实施例11
按照实施例9的方法制备仅是将步骤F中的4-氨基-1-甲基哌啶替换为4-甲基哌啶，即可制备获得实施例10。
实施例12
按照实施例11的方法制备仅是将步骤D中的C”6替换为C’6，即可制备获得实施例12。
实施例13
按照实施例9的方法制备仅是将步骤F中的4-氨基-1-甲基哌啶替换为硫代吗啉，即可制备获得实施例13。
实施例14
按照实施例13的方法制备仅是将步骤D中的C”6替换为C’6，即可制备获得实施例14。
实施例15
按照实施例9的方法制备仅是将步骤F中的4-氨基-1-甲基哌啶替换为六氢吡啶，即可制备获得实施例15。
实施例16
按照实施例15的方法制备仅是将步骤D中的C”6替换为C’6，即可制备获得实施例16。
实施例17
按照实施例9的方法制备仅是将步骤F中的4-氨基-1-甲基哌啶替换为吗啉，即可制备获得实施例17。
实施例18
按照实施例17的方法制备仅是将步骤D中的C”6替换为C’6，即可制备获得实施例18。
实施例19
按照实施例9的方法制备仅是将步骤F中的4-氨基-1-甲基哌啶替换为哌嗪，即可制备获得实施例19。
实施例20
按照实施例19的方法制备仅是将步骤D中的C”6替换为C’6，即可制备获得实施例20。
实施例21
按照实施例9的方法制备仅是将步骤F中的4-氨基-1-甲基哌啶替换为2-甲基哌嗪，即可制备获得实施例21。
实施例22
按照实施例21的方法制备仅是将步骤D中的C”6替换为C’6，即可制备获得实施例22。
实施例23噻唑-5-甲醛
按照实施例9的方法制备仅是将步骤F中的4-氨基-1-甲基哌啶替换为N-甲基哌嗪，且将制备C’6步骤H中的环戊酮替换为丙酮，即可制备获得实施例23。
实施例24
按照实施例9的方法制备仅是将步骤F中的4-氨基-1-甲基哌啶替换为N-甲基哌嗪，且将制备C’6步骤H中的环戊酮替换为环己烷甲醛，即可制备获得实施例24。
实施例25
按照实施例9的方法制备仅是将步骤F中的4-氨基-1-甲基哌啶替换为N-甲基哌嗪，且将制备C’6步骤H中的环戊酮替换为噻吩甲醛，即可制备获得实施例25。
实施例26
按照实施例9的方法制备仅是将步骤F中的4-氨基-1-甲基哌啶替换为N-甲基哌嗪，且将制备C’6步骤H中的环戊酮替换为糠醛，即可制备获得实施例26。
实施例27
按照实施例9的方法制备仅是将步骤F中的4-氨基-1-甲基哌啶替换为N-甲基哌嗪，且将制备C’6步骤H中的环戊酮替换为苯甲醛，即可制备获得实施例27。
实施例28
按照实施例9的方法制备仅是将步骤F中的4-氨基-1-甲基哌啶替换为N-甲基哌嗪，且将制备C’6步骤H中的环戊酮替换为间氟苯甲醛，即可制备获得实施例28。
实施例29
按照实施例9的方法制备仅是将步骤F中的4-氨基-1-甲基哌啶替换为2-甲基哌嗪，且将制备C’6步骤H中的环戊酮替换为噻吩-5-甲醛，即可制备获得实施例29。
上述实施例制备获得化合物详见表1
表1
上述实施例制备获得化合物的的抗肿瘤活性研究
1)体外抗肿瘤细胞活性
对上述实施例制备获得式Ⅰ所示的含磺酰基的二氢喋啶酮衍生物进行了体外抑制结肠癌细胞HCT116、前列腺癌细胞PC3和乳腺癌细胞BT474活性筛选。
(1)分别对HCT116、PC3和BT474的细胞复苏并传代2-3次稳定后，用胰蛋白酶溶液(0.25％)使其从培养瓶底部消化下来。将细胞消化液倒入离心管中后，之后加入培养液以终止消化。将离心管在800r/min下离心10min，弃去上清液后加入5mL培养液，吹打混匀细胞，吸取10μL细胞混悬液加入细胞计数板中计数，调整细胞浓度为104个/孔。96孔板中除A1孔为空白孔不加细胞外，其余皆加入100μL细胞混悬液。将96孔板放入培养箱中培养24h。
(2)用50μL二甲基亚砜溶解上述实施例制备获得化合物，然后加入适量培养液，使样品溶解成2mg/mL药液，然后在24孔板中将样品稀释为20、4、0.8、0.16、0.032μg/mL。
每个浓度加入3孔，其中周围两行两列细胞长势受环境影响较大，只和为空白细胞孔使用。将96孔板放入培养箱中培养72h。
(3)将96孔板中带药培养液弃去，用磷酸缓冲溶液(PBS)将细胞冲洗两遍，在每孔中加入MTT(0.5mg/mL)100μL放入培养箱中4h后，弃去MTT溶液，加入二甲基亚砜100μL。在磁力振荡器上振荡使存活细胞与MTT反应产物甲臜充分溶解，放入酶标仪中测定结果。通过Bliss法可求出药物IC50值。
化合物的抑制结肠癌细胞HCT116、前列腺癌细胞PC3和乳腺癌细胞BT474活性结果，以BI2536和(+)-JQ1为阳性对照(见表2)。
表2：
由上述表2可见本发明所得化合物均在一定程度上具有抗HCT116、PC3和BT474细胞的活性，尤其在结构式中由于2,6-二甲基哌嗪、4-甲基哌嗪以及羟乙基哌嗪等基团的引入，促进其对肿瘤细胞的杀伤作用，使得一些化合物在抗肿瘤细胞水平上具有更高的活性。
同时以上述实施例14记载的化合物进一步PLK1的酶活性试验：
用于测量PLK1酶活性的试验基于酶联免疫吸附试验。具体操作是：
室温下，在0.25mg/mL PGT包被的板上，将实施例化合物、50pM PLK1和5uM ATP在试验缓冲液中(25mM MOPS,pH 7.4,1mM DTT,5mM MgCl2,1mM MnCl2,0.1％NaN3)温育20min。通过冲洗除去反应混合液并用0.2ug/mL缀合辣根过氧化酶的磷酸酪氨酸特异性克隆抗体检测磷酸聚合物底物。加入1M磷酸终止显色后，于450nm处通过分光光度法定量显色的底物颜色。
经测定实施例14的PLK1酶IC50(nM)为1.6。
尽管已经通过特定实施方案描述了本发明，但修改和等价变化对于精通此领域的技术人员而言是显见的，且它们都包含在本发明范围之内。
Claims (9)
1.一种含磺酰基的二氢喋啶酮衍生物，其特征在于：衍生物为通式Ⅰ所示化合物及其盐、溶剂化物或其前药，
其中，
X为O或NH；
Y为CH或N；
R1为氢、(C1-C6)烷基、(C3-C5)环烷基；
R2为氢、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、3-8元杂环基、(C6-C12)螺环基、6-12元杂螺环基、(C6-C10)芳基、5-10元杂芳基，所述烷基、环烷基、杂环基、螺环基、杂螺环基、芳基和杂芳基任选被1-3个相同或不同的R7取代；
R3为氢、卤素、未取代或被至少一个下述基团取代的(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷氧基、(C1-C6)烷硫基；下述基团为卤素、羟基或氨基；
R4和R5相同或不同，分别独立地选自氢、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C3-C6)杂环烷基、(C1-C6)烷基酰基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、6-10元芳基、5-10元杂芳基，所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选被1-3个相同或不同的R8取代；
或R4和R5与和它们所连接的氮原子一起形成含有至少一个杂原子的4-10元杂环基或5-10元杂芳基；所述杂环基或杂芳基任选被0-3个相同或不同的R9取代、所述杂环基中含0-2个碳碳双键或碳碳三键或所述杂环基任选被一个或多个氧代；
R6为氢、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基；
R7、R8和R9相同或不同，分别独立地选自氢、羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、(C1-C6)烷硫基、被单或二(C1-C6烷基)取代的氨基、(C1-C6)烷基酰氨基、游离的\成盐的\酯化的\酰胺化的羧基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷基酰基、氨基甲酰基、被单或二(C1-C6烷基)取代的氨基甲酰基、未取代或被至少一个下述基团取代的(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、C3-C6环烷基；下述基团为羟基、氨基或卤素；
m为0-2的整数，n为0-3的整数，p为0-1的整数。
2.按权利要求1所述的含磺酰基的二氢喋啶酮衍生物，其特征在于：所述通式I中，
X为NH；Y为CH；
R1为(C1-C4)烷基、(C3-C5)环烷基；
R2为氢、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、3-8元杂环基、(C6-C10)芳基、5-10元杂芳基，所述烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选被1-3个相同或不同的R7取代；
R3为未取代或被至少一个下述基团取代的(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷氧基、(C1-C6)烷硫基；下述基团为卤素、羟基或氨基；
R4和R5相同或不同，分别独立地选自氢、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)杂环烷基、苯基、5-6元杂芳基，所述烷基、环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基任选被1-3个相同或不同的R8取代；
或R4和R5与和它们所连接的氮原子一起形成含有至少一个杂原子的5-6元杂环基或5-6元杂芳基；所述杂环基或杂芳基任选被0-3个相同或不同的R9取代、所述杂环基中含0-2个碳碳双键或碳碳三键或所述杂环基任选被一个或多个氧代；
R6为(C1-C4)烷基、(C3-C5)环烷基；
R7、R8和R9相同或不同，分别独立地选自氢、羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、未取代或被至少一个下述基团取代的(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、C3-C6环烷基；下述基团为羟基、氨基或卤素；
m为0-2的整数，n为0-3的整数，p为0-1的整数。
3.按权利要求2所述的含磺酰基的二氢喋啶酮衍生物，其特征在于：所述通式I中，
X为NH；Y为CH；
R1为(C1-C4)烷基、(C3-C5)环烷基；
R2为(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、3-8元杂环基、苯基、5-6元杂芳基，所述烷基、环烷基、杂环基和杂芳基任选被1-3个相同或不同的R7取代；
R3为未取代或被至少一个下述基团取代的(C1-C3)烷氧基、C3-C6环烷氧基，下述基团为卤素、羟基、氨基；
R4和R5相同或不同，分别独立地选自氢、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)杂环烷基，所述烷基、环烷基以及杂环烷基任选被1-3个相同或不同的R8取代；
或R4和R5与和它们所连接的氮原子一起形成含有至少一个杂原子的5-6元杂环基；所述杂环基任选被0-3个相同或不同的R9取代、所述杂环基中含0-2个碳碳双键或碳碳三键或所述杂环基任选被一个或多个氧代；
R6为(C1-C4)烷基、(C3-C5)环烷基；
R7、R8和R9相同或不同，分别独立地选自氢、羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、未取代或被至少一个下述基团取代的(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、C3-C6环烷基；下述基团为羟基、氨基或卤素；
m为0-2的整数，n为0-3的整数，p为0-1的整数。
4.按权利要求3所述的含磺酰基的二氢喋啶酮衍生物，其特征在于：
X为NH；Y为CH；
R1为(C1-C4)烷基、(C3-C5)环烷基；
R2为(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、3-8元杂环基、苯基、5-6元杂芳基，所述烷基、环烷基、杂环基和杂芳基任选被1-3个相同或不同的R7取代；
R3为未取代或被至少一个下述基团取代的(C1-C3)烷氧基、C3-C6环烷氧基，下述基团为卤素、羟基、氨基；
R4和R5相同或不同，分别独立地选自氢、(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)杂环烷基，所述烷基、环烷基以及杂环烷基任选被1-3个相同或不同的R8取代；
或R4和R5与和它们所连接的氮原子一起形成
m为0-2的整数，n为0-3的整数，p为0-1的整数。
5.按权利要求4所述的含磺酰基的二氢喋啶酮衍生物，其特征在于：所述通式I化合物为(S)-8-环戊基-7-乙基-2-[4-[2-(3,5-二甲基哌嗪-1-基)乙基磺酰基]-2-甲氧基苯基氨基]-5-甲基-7,8-二氢蝶呤-6(5H)-酮；
(R)-8-环戊基-7-乙基-2-[4-[2-(3,5-二甲基哌嗪-1-基)乙基磺酰基]-2-甲氧基苯基氨基]-5-甲基-7,8-二氢蝶呤-6(5H)-酮；
(S)-8-环戊基-7-乙基-2-[4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基磺酰基]-2-甲氧基苯基氨基]-5-甲基-7,8-二氢蝶呤-6(5H)-酮；
(R)-8-环戊基-7-乙基-2-[4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基磺酰基]-2-甲氧基苯基氨基]-5-甲基-7,8-二氢蝶呤-6(5H)-酮；
(S)-8-环戊基-7-乙基-2-[4-[2-[4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基]乙基磺酰基]-2-甲氧基苯基氨基]-5-甲基-7,8-二氢蝶呤-6(5H)-酮；
(R)-8-环戊基-7-乙基-2-[4-[2-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基]乙基磺酰基]-2-甲氧基苯基氨基]-5-甲基-7,8-二氢蝶呤-6(5H)-酮；
(S)-8-环戊基-7-乙基-2-[4-[2-(吡咯烷-1-基)乙基磺酰基]-2-甲氧基苯基氨基]-5-甲基-7,8-二氢蝶呤-6(5H)-酮；
(R)-8-环戊基-7-乙基-2-[4-[2-(吡咯烷-1-基)乙基磺酰基]-2-甲氧基苯基氨基]-5-甲基-7,8-二氢蝶呤-6(5H)-酮；
(S)-2-[4-(8-环戊基-7-乙基-5-甲基-6-氧代-5,6,7,8-四氢蝶啶-2-基氨基)-3-甲氧基苯基]-N-(1-甲基哌啶-4-基)乙酰胺；
(R)-2-[4-(8-环戊基-7-乙基-5-甲基-6-氧代-5,6,7,8-四氢蝶啶-2-基氨基)-3-甲氧基苯基]-N-(1-甲基哌啶-4-基)乙酰胺；
(S)-8-环戊基-7-乙基-2-[4-[2-(4-甲基哌啶-1-基)-2-氧乙基磺酰基]-2-甲氧基苯基氨基]-5-甲基-7,8-二氢蝶呤-6(5H)-酮；
(R)-8-环戊基-7-乙基-2-[4-[2-(4-甲基哌啶-1-基)-2-氧乙基磺酰基]-2-甲氧基苯基氨基]-5-甲基-7,8-二氢蝶呤-6(5H)-酮；
(S)-8-环戊基-7-乙基-2-[4-(2-氧代-2-硫代吗啉乙基磺酰基)-2-甲氧基苯基氨基]-5-甲基-7,8-二氢蝶啶-6(5H)-酮；
(R)-8-环戊基-7-乙基-2-[4-(2-氧代-2-硫代吗啉乙基磺酰基)-2-甲氧基苯基氨基]-5-甲基-7,8-二氢蝶啶-6(5H)-酮；
(S)-8-环戊基-7-乙基-2-[4-[2-氧代-2-(哌啶-1-基)乙基磺酰基]-2-甲氧基苯基氨基]-5-甲基-7,8-二氢蝶呤-6(5H)-酮；
(R)-8-环戊基-7-乙基-2-[4-[2-氧代-2-(哌啶-1-基)乙基磺酰基]-2-甲氧基苯基氨基]-5-甲基-7,8-二氢蝶呤-6(5H)-酮；
(S)-8-环戊基-7-乙基-2-[4-(2-氧代-2-吗啉)乙基磺酰基]-2-甲氧基苯基氨基]-5-甲基-7,8-二氢蝶呤-6(5H)-酮；
(R)-8-环戊基-7-乙基-2-[4-(2-氧代-2-吗啉)乙基磺酰基]-2-甲氧基苯基氨基]-5-甲基-7,8-二氢蝶呤-6(5H)-酮；
(S)-8-环戊基-7-乙基-2-[4-[2-氧代-2-(哌嗪-1-基)乙基磺酰基]-2-甲氧基苯基氨基]-5-甲基-7,8-二氢蝶呤-6(5H)-酮；
(R)-8-环戊基-7-乙基-2-[4-[2-氧代-2-(哌嗪-1-基)乙基磺酰基]-2-甲氧基苯基氨基]-5-甲基-7,8-二氢蝶呤-6(5H)-酮；
(S)-8-环戊基-7-乙基-2-[4-[2-(3-甲基哌嗪-1-基)-2-氧乙基磺酰基]-2-甲氧基苯基氨基]-5-甲基-7,8-二氢蝶呤-6(5H)-酮；
(R)-8-环戊基-7-乙基-2-[4-[2-(3-甲基哌嗪-1-基)-2-氧乙基磺酰基]-2-甲氧基苯基氨基]-5-甲基-7,8-二氢蝶呤-6(5H)-酮；
(R)-8-异丙基-7-乙基-2-[2-甲氧基-4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧乙基磺酰基)苯基氨基]-5-甲基-7,8-二氢蝶呤-6(5H)-酮；
(R)-8-(环己基甲基)-7-乙基-2-[2-甲氧基-4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧乙基磺酰基)苯基氨基]-5-甲基-7,8-二氢蝶呤-6(5H)-酮；
(R)-7-乙基-2-[2-甲氧基-4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧乙基磺酰基)苯基氨基]-5-甲基-8-(噻吩-2-基甲基)-二氢蝶呤-6(5H)-酮；
(R)-7-乙基-8-(呋喃-2-基甲基)-2-[2-甲氧基-4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧乙基磺酰基)苯基氨基]-5-甲基-二氢蝶呤-6(5H)-酮；
(R)-8-苄基-7-乙基-2-[2-甲氧基-4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧乙基磺酰基)苯基氨基]-5-甲基-7,8-二氢蝶呤-6(5H)-酮；
(R)-8-(3-氟苄基)-7-乙基-2-[2-甲氧基-4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧乙基磺酰基)苯基氨基]-5-甲基-7,8-二氢蝶呤-6(5H)-酮；
或，(R)-7-乙基-2-[2-甲氧基-4-(2-(3-甲基哌嗪-1-基)-2-氧乙基磺酰基)苯基氨基]-5-甲基-8-(噻唑-5-基甲基)-7,8-二氢蝶呤-6(5H)-酮。
6.按权利要求1-5任意一项所述的含磺酰基的二氢喋啶酮衍生物，其特征在于：所述通式I化合物的盐为通式I化合物与酸形成的盐，所述酸选自：盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、磷酸、硝酸，甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘磺酸、三氟乙酸或天冬氨酸。
7.一种权里要求1所述的含磺酰基的二氢喋啶酮衍生物的应用，其特征在于：所述通式Ⅰ所示化合物及其盐、溶剂化物或其前药在制备抗肿瘤药物中的应用。
8.一种药用组合物，其特征在于：所述组合物含有权利要求1-6任意一项所述的通式I化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或其前药。
9.一种权利要求8所述药用组合物的应用，其特征在于：所述权利要求8组合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
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