CN115925754A - 一种索非布韦催化合成工艺 - Google Patents
一种索非布韦催化合成工艺 Download PDFInfo
- Publication number
- CN115925754A CN115925754A CN202211303929.2A CN202211303929A CN115925754A CN 115925754 A CN115925754 A CN 115925754A CN 202211303929 A CN202211303929 A CN 202211303929A CN 115925754 A CN115925754 A CN 115925754A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- sofosbuvir
- compound
- synthesis process
- catalytic synthesis
- process according
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- TTZHDVOVKQGIBA-IQWMDFIBSA-N sofosbuvir Chemical compound N1([C@@H]2O[C@@H]([C@H]([C@]2(F)C)O)CO[P@@](=O)(N[C@@H](C)C(=O)OC(C)C)OC=2C=CC=CC=2)C=CC(=O)NC1=O TTZHDVOVKQGIBA-IQWMDFIBSA-N 0.000 title claims abstract description 43
- 229960002063 sofosbuvir Drugs 0.000 title claims abstract description 41
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 24
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims abstract description 21
- 238000007036 catalytic synthesis reaction Methods 0.000 title claims abstract description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 26
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 239000000376 reactant Substances 0.000 claims abstract description 18
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 14
- FQXBMHDSOQFCSX-UHFFFAOYSA-J oxolane;tetrachlorohafnium Chemical group [Cl-].[Cl-].[Cl-].[Cl-].[Hf+4].C1CCOC1 FQXBMHDSOQFCSX-UHFFFAOYSA-J 0.000 claims abstract description 12
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims abstract description 3
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 claims abstract description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical group ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 57
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical group CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 11
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 10
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims description 6
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims description 5
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 claims description 3
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 claims description 2
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 claims 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 6
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 abstract description 3
- ARKKGZQTGXJVKW-VPCXQMTMSA-N 1-[(2r,3r,4r,5r)-3-fluoro-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)-3-methyloxolan-2-yl]pyrimidine-2,4-dione Chemical compound C[C@@]1(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 ARKKGZQTGXJVKW-VPCXQMTMSA-N 0.000 abstract description 2
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 abstract description 2
- 150000003138 primary alcohols Chemical class 0.000 abstract description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 23
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 4
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 3
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 description 3
- IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N Ribavirin Chemical compound N1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- CQRPUKWAZPZXTO-UHFFFAOYSA-M magnesium;2-methylpropane;chloride Chemical group [Mg+2].[Cl-].C[C-](C)C CQRPUKWAZPZXTO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 3
- 229960000329 ribavirin Drugs 0.000 description 3
- HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N ribavirin Natural products O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1N=CN=C1 HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N 0.000 description 3
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N Uridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- PDPJQWYGJJBYLF-UHFFFAOYSA-J hafnium tetrachloride Chemical compound Cl[Hf](Cl)(Cl)Cl PDPJQWYGJJBYLF-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 2
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- -1 j.med.chem.2005 Chemical compound 0.000 description 2
- 238000002386 leaching Methods 0.000 description 2
- 229940127073 nucleoside analogue Drugs 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 2
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 2
- MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-1H-imidazole Chemical compound CN1C=CN=C1 MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBNGYFFABRKICK-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5,6-pentafluorophenol Chemical group OC1=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C1F XBNGYFFABRKICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQUPABOKLQSFBK-UHFFFAOYSA-N 2-nitrophenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O IQUPABOKLQSFBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003322 Coinfection Diseases 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124683 HCV polymerase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical group OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101800001554 RNA-directed RNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- 108020000999 Viral RNA Proteins 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRTQHJPVMGBUCF-PSQAKQOGSA-N beta-L-uridine Natural products O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-PSQAKQOGSA-N 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006356 dehydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- AVGAIPMGSIOHFZ-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;2-propan-2-yloxypropane Chemical compound ClCCl.CC(C)OC(C)C AVGAIPMGSIOHFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 238000003032 molecular docking Methods 0.000 description 1
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 1
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940076563 sovaldi Drugs 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N uracil arabinoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940045145 uridine Drugs 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
Images
Landscapes
- Catalysts (AREA)
Abstract
本发明公开了一种索非布韦催化合成工艺，通过催化剂催化活化反应物化合物Ⅱ伯醇羟基，向溶液中加入反应物化合物Ⅰ与化合物Ⅱ反应，得到产物索非布韦(化合物Ⅲ)，所用催化剂四氯化铪四氢呋喃(1:2)络合物。本发明通过催化剂的选择性催化(2'R)‑2'‑脱氧‑2'‑氟‑2'‑甲基脲苷(化合物Ⅱ)伯醇，提高索非布韦原料药的转化率，提高反应选择性，有效减少二取代产物的产生，提高最终索非布韦成品收率，提高产品品质纯度，同时反应条件温和，所用催化剂适用于环境保护及工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及医药制备工艺相关技术领域，具体为一种索非布韦合成工艺。
背景技术
索非布韦(sofosbuvir)是由吉利德科学公司研发的全球首个口服抗丙肝药物。索非布韦作用于病毒RNA复制的核苷酸类似物NS5B聚合酶位点，终止HCV复制，是一种新型HCV聚合酶抑制剂。美国FDA于2013年12月6日批准其上市，商品名SovaldiTM，临床用于治疗HCV感染及HCV/HIV-1共同感染。2014年1月16日经欧洲药品管理局(EMEA)批准该药在欧盟各国上市。索非布韦的分子式为C22H29FN3O9P，CAS登记号：1190307-88-0结构式如下：
索非布韦能安全有效治疗多种类型(HCV 1、2、3、4型)丙肝；临床试验证实针对1和4型丙肝，该药物联合聚乙二醇干扰素和利巴韦林的总体持续病毒学应答率(SVR)高达90％；针对2型丙肝，该药物联合利巴韦林的SVR为89％-95％；针对3型丙肝，该药物联合利巴韦林的SVR为61％-63％。
已有许多出版物和专利公开了制备索非布韦的方法，例如J.Med.Chem.2005，48，5504-5508、J.Org.Chem.2011，76，8311-8319、世界专利WO2012012465A1以及中国专利CN201180023066.7。综合已有文献，索非布韦的合成主要是关键中间体核苷类似物和磷酸酯试剂的合成，以及二者的连接。现有的索非布韦制备方法一般是将尿苷与磷酸侧链对接而成。索非布韦和其类似物在专利WO2008/121634A2中首次被公开，采用在N-甲基咪唑的存在下，通过对接核苷(B)和氯化磷酸侧链(A)而得到非对映异构体混合物，再通过手性制备获得Sp-索非布韦。该方法选择性低，收率不高。
目前对于解决索非布韦原料转化率低、成品收率和品质不高等问题，一般通过优化磷酸侧链离去基团、优化金属格式试剂的方式优化生产工艺。
Ross等在US8735569中公开了一种新的磷酸侧链：将硝基苯酚取代的磷酸侧链(H)的硝基苯酚替换为更易离去的五氟苯酚基团，将索非布韦的总收率提高到了35-40％；DeshpandeMilind等在专利US20140309189中将磷酸侧链的离去基团替换为取代芳巯基、羟胺等基团，Kansal，Vinod，Kumar等在专利WO2016196735 A2中将磷酸侧链的离去基团替换为卤取代的芳香羧酸酯，其制备方法索非布韦最高收率可到达71％，但是通过优化磷酸侧链离去基团的方法并没有完全解决索非布韦原料转化率低、成品收率和品质不高等问题。
目前工业上常用的催化剂为叔丁基氯化镁，格氏试剂常用叔丁基氯化镁[参考文献3：US20110251152；CN107253971；WO2015158317；WO2018015821]通过选择性的脱除糖环上的5位羟基上的氢，与化合物Ⅰ缩合而得产物目前工业生产采用的方法通常是由化合物Ⅱ经催化活化后，与化合物Ⅰ缩合而得：
但是，使用格氏试剂催化脱氢时，易将化合物Ⅱ3位羟基的氢脱除，生成中间态的化合物Ⅳ，结构式如下：
中间态化合物Ⅳ经与化合物Ⅰ反应，而生成二取代的副产物化合物Ⅴ结构式如下：
由于化合物Ⅳ与化合物Ⅴ的存在，对产物精制时，影响产物的收率及产品的纯度，因此，选择一种能够区域选择性好的催化体系，从而提高缩合反应的区域选择性，提高反应收率，减少二取代物的生成是很有必要的。
本发明提供一种索非布韦催化合成工艺，通过催化剂四氯化铪四氢呋喃(1:2)络合物选择性催化(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基脲苷(化合物Ⅱ)伯醇，提高索非布韦原料药的转化率，提高反应选择性，有效减少二取代产物的产生，提高最终索非布韦成品收率，提高产品品质纯度，并且反应条件温和，反应时间短，催化剂本身易于回收污染性小，适用于环境保护及工业化生产。
发明内容
针对目前索非布韦合成时格式试剂区域选择性不足，易于生成二取代的副产物，造成产物杂质较多且分离困难，使索非布韦合成原料转化率降低，影响成品收率及产品纯度品质的问题，本发明通过催化体系的改变通过以下技术方案：
一种索非布韦催化合成工艺，通过催化剂选择性催化活化反应物化合物Ⅱ伯醇羟基，向溶液中加入反应物化合物Ⅰ与化合物Ⅱ反应，反应完成后，经萃取、洗涤、干燥、减压抽滤、重结晶后得到产物索非布韦(化合物Ⅲ)。
进一步的，所述反应所选活化催化剂为氯化铪(IV)四氢呋喃络合物(1:2)。
进一步的，所述反应所需时间为1～2h。
进一步的，所述反应温度为35～40℃。
进一步的，所述催化剂氯化铪(IV)四氢呋喃络合物(1:2)用量为反应物Ⅱ的2～5mol％。
进一步的，所述反应物化合物Ⅰ与化合物反应物Ⅱ摩尔比为1:1～1:1.2。
进一步的，所述反应溶剂为二氯甲烷。
进一步的，所述反应产物萃取剂为乙酸乙酯。
进一步的，所述反应产物萃取后依次用饱和碳酸氢钠、饱和氯化钠洗涤，所述洗涤后产物用无水硫酸钠干燥。
进一步的，所述反应物重结晶时所用溶剂为二氯甲烷，所述重结晶结晶温度为-10℃。
本发明通过氯化铪(IV)四氢呋喃络合物(1:2)催化剂催化，反应区域选择性高，提高了索非布韦原料药的转化率，提高了反应选择性，有效减少二取代产物的产生，最终提高索非布韦成品收率，有效提高产品品质纯度，同时氯化铪(IV)四氢呋喃络合物(1:2)催化剂的催化反应条件温和，反应时间短，催化剂本身易于回收污染性小，适用于环境保护及工业化生产。
附图说明
图1为本发明的反应工艺路线示意图；
图2为本发明的对比例反应路线示意图；
图3为本发明的对比例反应路线中间过渡产物结构图；
图4为本发明对比例反应杂质结构示意图。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例及附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
向反应瓶中加入0.1mol(26.0g)化合物Ⅱ，加入溶剂二氯甲烷200ml，搅拌混和，向溶液中加入催化剂共0.93g(2mol％)氯化铪(IV)四氢呋喃络合物(1:2)活化反应物化合物Ⅱ，搅拌混合后，向溶液中加入反应物化合物Ⅰ共0.1mol(45.3g)，在40℃下回流1h反应，反应结束，加入100ml乙酸乙酯，加入100ml蒸馏水，蒸发溶剂二氯甲烷，然后加入200ml乙酸乙酯，搅拌分液，水层用乙酸乙酯(50ml)萃取2次合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠、饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩得到54.0g油状物，将油状物加入二氯甲烷700ml中，加热溶解，然后降温至-10℃搅拌析晶，过滤，烘干，得到索非布韦白色固体，得到索非布韦45.0g白色固体，索非布韦收率：85.0％％，纯度99.9％。
实施例2
向反应瓶中加入0.11mol(28.6g)化合物Ⅱ，加入溶剂二氯甲烷200ml，搅拌混和，向溶液中加入催化剂共1.02(2mol％)g氯化铪(IV)四氢呋喃络合物(1:2)活化反应物化合物Ⅱ，搅拌混合后，向溶液中加入反应物化合物Ⅰ共0.1mol(45.3g)，在40℃下回流1h反应，反应结束，加入100ml乙酸乙酯，加入100ml蒸馏水，蒸发溶剂二氯甲烷，然后加入200ml乙酸乙酯，搅拌分液，水层用乙酸乙酯(50ml)萃取2次合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠、饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩得到54.0g油状物，将油状物加入二氯甲烷700ml中，加热溶解，然后降温至-10℃搅拌析晶，过滤，烘干，得到索非布韦白色固体，得到索非布韦46.3g白色固体，索非布韦收率：87.5％，纯度99.9％。
实施例3
向反应瓶中加入0.12mol(31.2g)化合物Ⅱ，加入溶剂二氯甲烷200ml，搅拌混和，向溶液中加入催化剂共1.11(2mol％)g氯化铪(IV)四氢呋喃络合物(1:2)活化反应物化合物Ⅱ，搅拌混合后，向溶液中加入反应物化合物Ⅰ共0.1mol(45.3g)，在40℃下回流1h反应，反应结束，加入100ml乙酸乙酯，加入100ml蒸馏水，蒸发溶剂二氯甲烷，然后加入200ml乙酸乙酯，搅拌分液，水层用乙酸乙酯(50ml)萃取2次合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠、饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩得到54.0g油状物，将油状物加入二氯甲烷700ml中，加热溶解，然后降温至-10℃搅拌析晶，过滤，烘干，得到索非布韦白色固体，得到索非布韦47.3g白色固体，索非布韦收率：89.3％，纯度99.9％。
实施例4
向反应瓶中加入0.1mol(26.0g)化合物Ⅱ，加入溶剂二氯甲烷200ml，搅拌混和，向溶液中加入催化剂共0.93g氯化铪(IV)四氢呋喃络合物(1:2)活化反应物化合物Ⅱ，搅拌混合后，向溶液中加入反应物化合物Ⅰ共0.1mol(45.3g)，在40℃下回流2h反应，反应结束，加入100ml乙酸乙酯，加入100ml蒸馏水，蒸发溶剂二氯甲烷，然后加入200ml乙酸乙酯，搅拌分液，水层用乙酸乙酯(50ml)萃取2次合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠、饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩得到54.0g油状物，将油状物加入二氯甲烷700ml中，加热溶解，然后降温至-10℃搅拌析晶，过滤，烘干，得到索非布韦白色固体，得到索非布韦45.2g白色固体，索非布韦收率：85.4％，纯度99.8％。
实施例5
向反应瓶中加入0.1mol(26.0g)化合物Ⅱ，加入溶剂二氯甲烷200ml，搅拌混和，向溶液中加入催化剂共0.93g氯化铪(IV)四氢呋喃络合物(1:2)活化反应物化合物Ⅱ，搅拌混合后，向溶液中加入反应物化合物Ⅰ共0.1mol(45.3g)，在35℃下回流1h反应，反应结束，加入100ml乙酸乙酯，加入100ml蒸馏水，蒸发溶剂二氯甲烷，然后加入200ml乙酸乙酯，搅拌分液，水层用乙酸乙酯(50ml)萃取2次合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠、饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩得到54.0g油状物，将油状物加入二氯甲烷700ml中，加热溶解，然后降温至-10℃搅拌析晶，过滤，烘干，得到索非布韦白色固体，得到索非布韦51.4g白色固体，索非布韦收率：44.6％，纯度99.7％。
实施例6
向反应瓶中加入0.1mol(26.0g)化合物Ⅱ，加入溶剂二氯甲烷200ml，搅拌混和，向溶液中加入催化剂共2.325g(5mol％)氯化铪(IV)四氢呋喃络合物(1:2)活化反应物化合物Ⅱ，搅拌混合后，向溶液中加入反应物化合物Ⅰ共0.1mol(45.3g)，在40℃下回流1h反应，反应结束，加入100ml乙酸乙酯，加入100ml蒸馏水，蒸发溶剂二氯甲烷，然后加入200ml乙酸乙酯，搅拌分液，水层用乙酸乙酯(50ml)萃取2次合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠、饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩得到54.0g油状物，将油状物加入二氯甲烷700ml中，加热溶解，然后降温至-10℃搅拌析晶，过滤，烘干，得到索非布韦白色固体，得到索非布韦48.0g白色固体，索非布韦收率：90.7％，纯度99.9％。
对比文件(CN106905398B)
对比实施例1
一种索非布韦的合成方法，第六步：氩气保护下，于500mL四颈烧瓶中加入20.0(77mmol)g的化合物4，300mL四氢呋喃，搅拌下降至内温-5～0℃，滴加1.5M·L叔丁基氯化镁60mL，滴加过程中内温保持在-5～0℃，滴加完后保持内温-5～0℃搅拌0.5h，升温至20～30℃，搅拌0.5h。降至内温0～5℃，搅拌下滴入化合物5的四氢呋喃溶液(42g溶于200mL四氢呋喃中)，控制滴加速度，于3～3.5h滴毕，保持内温10～15℃搅拌16～18h。滴加2M·L的盐酸90mL，滴加过程保持内温小于30℃，加入甲苯350mL，搅拌20min。分层，有机相依次用1M·L盐酸40mL洗涤两次、40mL水洗涤一次、5％碳酸钠40mL洗涤两次、饱和食盐水洗涤一次，有机相分离，无水硫酸钠20g干燥，常压浓缩至基本无液体滴下。加入100mL的二氯甲烷升温至回流搅拌溶清，滴加40mL的异丙醚，回流搅拌30min，缓慢降至30～35℃，搅拌30min，有白色固体析出，继续降温至20～25℃搅拌1～2h，过滤，加入20mL的二氯甲烷-异丙醚(v/v＝1:1)淋洗一次，得到白色的目标产物的粗品。将粗品加入至1L的反应瓶中，加入700mL的二氯甲烷回流搅拌溶清，常压蒸出400mL的二氯甲烷，有少量固体析出，降温至20～25℃，搅拌4～5h，过滤，用30mL的二氯甲烷淋洗一次，40～50℃真空干燥5～6h，得27.5g目标产物的精品，摩尔收率67.5％。
相比对比文件所公开的合成工艺，本发明方法合成索非布韦有高产率，高纯度，品质上佳，原子经济性好，且反应条件温和，反应时间短，催化剂本身易于回收污染性小，适用于环境保护及工业化生产。
对于本领域技术人员而言，显然本发明不限于上述示范性实施例的细节，而且在不背离本发明的精神或基本特征的情况下，能够以其他的具体形式实现本发明。因此，无论从哪一点来看，均应将实施例看作是示范性的，而且是非限制性的，本发明的范围由所附权利要求而不是上述说明限定，因此旨在将落在权利要求的等同要件的含义和范围内的所有变化囊括在本发明内。不应将权利要求中的任何附图标记视为限制所涉及的权利要求。
此外，应当理解，虽然本说明书按照实施方式加以描述，但并非每个实施方式仅包含一个独立的技术方案，说明书的这种叙述方式仅仅是为清楚起见，本领域技术人员应当将说明书作为一个整体，各实施例中的技术方案也可以经适当组合，形成本领域技术人员可以理解的其他实施方式。
Claims (10)
1.一种索非布韦催化合成工艺，其特征在于包括以下步骤：通过催化剂催化活化反应物化合物Ⅱ伯醇羟基，向溶液中加入反应物化合物Ⅰ与化合物Ⅱ反应，反应完成后，经萃取、洗涤、干燥、减压抽滤、重结晶后得到产物索非布韦(化合物Ⅲ)。
2.根据权利要求1所述的一种索非布韦催化合成工艺，其特征在于：所述反应所选活化催化剂为氯化铪(IV)四氢呋喃络合物(1:2)。
3.根据权利要求1所述的一种索非布韦催化合成工艺，其特征在于：所述反应所需时间为1～2h。
4.根据权利要求1所述的一种索非布韦催化合成工艺，其特征在于：所述反应温度为35～40℃。
5.根据权利要求1所述的一种索非布韦催化合成工艺，其特征在于：所述催化剂氯化铪(IV)四氢呋喃络合物(1:2)用量为反应物Ⅱ的2～5mol％。
6.根据权利要求1所述的一种索非布韦催化合成工艺，其特征在于：所述反应物化合物Ⅰ与化合物反应物Ⅱ的摩尔比为1:1～1:1.2。
7.根据权利要求1所述的一种索非布韦催化合成工艺，其特征在于：所述反应溶剂为二氯甲烷。
8.根据权利要求1所述的一种索非布韦催化合成工艺，其特征在于：所述反应产物萃取剂为乙酸乙酯。
9.根据权利要求1所述的一种索非布韦催化合成工艺，其特征在于：所述反应产物萃取后依次用饱和碳酸氢钠、饱和氯化钠洗涤，所述洗涤后产物用无水硫酸钠干燥。
10.根据权利要求1所述的一种索非布韦催化合成工艺，其特征在于：所述反应物重结晶时所用溶剂为二氯甲烷，所述重结晶结晶温度为-10℃。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202211303929.2A CN115925754A (zh) | 2022-10-24 | 2022-10-24 | 一种索非布韦催化合成工艺 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202211303929.2A CN115925754A (zh) | 2022-10-24 | 2022-10-24 | 一种索非布韦催化合成工艺 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN115925754A true CN115925754A (zh) | 2023-04-07 |
Family
ID=86649710
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202211303929.2A Pending CN115925754A (zh) | 2022-10-24 | 2022-10-24 | 一种索非布韦催化合成工艺 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN115925754A (zh) |
Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105669804A (zh) * | 2016-03-28 | 2016-06-15 | 南通常佑药业科技有限公司 | 索非布韦的制备方法 |
| CN106146588A (zh) * | 2015-03-26 | 2016-11-23 | 常州制药厂有限公司 | 一种索非布韦的制备方法 |
| CN106905398A (zh) * | 2017-01-25 | 2017-06-30 | 浙江农林大学 | 一种索非布韦的合成方法 |
| CN107417589A (zh) * | 2017-07-20 | 2017-12-01 | 温州大学 | 二‑3‑巯基丙酸‑2.2‑二硫二乙酯及其制备方法和应用 |
| CN109422790A (zh) * | 2017-08-28 | 2019-03-05 | 常州制药厂有限公司 | 一种索非布韦的制备新工艺 |
| CN109574961A (zh) * | 2018-12-29 | 2019-04-05 | 湖南千金湘江药业股份有限公司 | 制备索非布韦中间体的方法 |
| CN114805298A (zh) * | 2022-05-12 | 2022-07-29 | 中国科学院长春应用化学研究所 | 一种制备硫代交酯的方法 |
-
2022
- 2022-10-24 CN CN202211303929.2A patent/CN115925754A/zh active Pending
Patent Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN106146588A (zh) * | 2015-03-26 | 2016-11-23 | 常州制药厂有限公司 | 一种索非布韦的制备方法 |
| CN105669804A (zh) * | 2016-03-28 | 2016-06-15 | 南通常佑药业科技有限公司 | 索非布韦的制备方法 |
| CN106905398A (zh) * | 2017-01-25 | 2017-06-30 | 浙江农林大学 | 一种索非布韦的合成方法 |
| CN107417589A (zh) * | 2017-07-20 | 2017-12-01 | 温州大学 | 二‑3‑巯基丙酸‑2.2‑二硫二乙酯及其制备方法和应用 |
| CN109422790A (zh) * | 2017-08-28 | 2019-03-05 | 常州制药厂有限公司 | 一种索非布韦的制备新工艺 |
| CN109574961A (zh) * | 2018-12-29 | 2019-04-05 | 湖南千金湘江药业股份有限公司 | 制备索非布韦中间体的方法 |
| CN114805298A (zh) * | 2022-05-12 | 2022-07-29 | 中国科学院长春应用化学研究所 | 一种制备硫代交酯的方法 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN103396451B (zh) | 富马酸替诺福韦二吡呋酯中间体的制备方法 | |
| CN111848679A (zh) | 一种利用微通道反应技术合成瑞德西韦的方法 | |
| CN101407513A (zh) | 一种核苷类似物的合成方法 | |
| CN101148450A (zh) | 一种核苷化合物的制备方法 | |
| CN115925754A (zh) | 一种索非布韦催化合成工艺 | |
| CN101597281A (zh) | 拉米夫定及其中间体的制备方法 | |
| CN115785181B (zh) | 一锅法制备莫匹拉韦中间体的方法 | |
| CN104530129A (zh) | 制备(r)-9-(2-磷酸甲氧基丙基)腺嘌呤的方法 | |
| CN114702425B (zh) | （s）-2-氨基-(s)-3-[吡咯烷酮-2’]丙氨酸衍生物及中间体的制备方法 | |
| CN107674016B (zh) | 特拉匹韦中间体的制备方法及其中间体 | |
| CN114717280A (zh) | 一种莫诺匹拉韦的合成方法 | |
| CN114456223A (zh) | 3-缩酮的合成方法 | |
| CN104987325B (zh) | 一种伏立康唑的制备方法 | |
| CN113045416A (zh) | 一种(r)-3-羟基丁酰-(r)-3-羟基丁酯的制备方法 | |
| CN106977543A (zh) | 改进的索非布韦中间体的制备工艺 | |
| CN113105319A (zh) | 一种贝派地酸的制备方法 | |
| CN109942584B (zh) | 一种Beclabuvir中间体的合成方法 | |
| CN111116693B (zh) | 3,3-二芳基丙烯醛合并格氏试剂催化制备索非布韦的方法 | |
| CN101560233A (zh) | 地西他滨的制备方法 | |
| CN111362989A (zh) | 一种索非布韦关键中间体的制备方法 | |
| CN114560894B (zh) | 一种抗新冠药物Molnupiravir的制备方法 | |
| EP3041816B1 (en) | Lactate production process | |
| CN114773405B (zh) | 一种莫那比拉韦的制备方法 | |
| CN110643659B (zh) | 一种合成地西他滨的方法 | |
| CN107709313A (zh) | 一种制备三苯甲基坎地沙坦的方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination |