CN115919968B - 一种治疗缺血性中风的中药组合物及制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种治疗缺血性中风的中药组合物及制备方法,它由以下重量份的原料制成:天麻5‑25份,钩藤5‑25份,远志5‑25份,石菖蒲5‑25份,地龙5‑20份,炒僵蚕5‑15份,苍术5‑20份,法半夏3‑15份及黄连3‑9份。本发明具有熄风通络,化痰开窍的功能,用于风痰阻络所致的缺血性中风。本发明具有疗效确切,安全性高,服用剂量少,依从性高等优点。动物实验研究表明本发明还具有改善神经功能、抗炎、抗氧化应激、抗凋亡作用。
Description
技术领域
本发明涉及中药技术领域,尤其涉及一种治疗缺血性中风的中药组合物及制备方法。
背景技术
脑卒中具有高发病率、高致残率、高死亡率、高复发率和高经济负担的特点,全球卒中报告显示,缺血性脑卒中约占脑卒中的87%,给个人、家庭及社会带来严重的影响。如何减少缺血性脑卒中后的功能障碍,提高其日常生活能力,减轻社会经济负担是我们亟待解决的重要难题。恢复期是促进脑组织修复、功能重建的重要时期,对残障情况和生活质量均产生较大的影响,西药在恢复期治疗效果方面尚存在不足,中药从整体出发、辨证施治,在中风病的治疗方面有较大的优势,可缩短中风病患者的康复进程,更好的提升中风患者恢复期治疗效果,减轻患者的经济和社会负担。因此,充分利用临床及药效学研究结果,采用现代制剂技术,开发中药新药,已经成为社会和医学界的重要课题。
卒中在中医领域称为中风。脏腑功能失调,气血素虚或痰浊、瘀血内生,加之劳倦内伤、忧思恼怒、饮酒饱食、用力过度、气候骤变等诱因,而致瘀血阻滞、痰热内蕴,或阳化风动、血随气逆,导致脑脉痹阻或血溢脉外,引起昏仆不遂,发为中风。其病位在脑,与心、肾、肝、脾密切相关。其病机有虚(阴虚、气虚)、火(肝火、心火)、风(肝风)、痰(风痰、湿痰)、气(气逆)、血(血瘀)六端,此六端多在一定条件下相互影响,相互作用。病性多为本虚标实,上盛下虚。在本为肝肾阴虚,气血衰少,在标为风火相煽,痰湿壅盛,瘀血阻滞,气血逆乱。而其基本病机为气血逆乱,上犯于脑,脑之神明失用。
中医学认为,风痰阻络证是缺血性中风的常见证型之一,患者半身不遂,口舌歪斜,言语不清,偏身麻木,舌质暗淡、舌苔薄白或白腻,脉弦滑,病机为肝风夹痰上扰清窍,气血逆乱,脑脉痹阻,经络不畅,治疗当以熄风通络、化痰开窍为主。目前,缺血性中风的康复治疗尚缺乏特效药,以康复功能锻炼和理疗为主,治疗周期长,治疗成本高,需要患者配合度高。中风恢复期为发病后2周至6个月,是促进脑组织修复、功能重建的重要时期,对患者的残障情况和生活质量均产生较大的影响,西药在恢复期治疗效果方面尚存在不足,中医从整体出发、辨证施治,在中风病的治疗方面有较大的优势,可缩短中风病患者的康复进程,更好的提升中风患者恢复期效果与质量,减轻患者的经济和社会负担。因此,申请人提出一种治疗风痰阻络证缺血性中风的中药配方。
国内已有多种中医药物用于中风的治疗,例如,CN113855781A公开了一种治疗中风的药物组合物,该药物组合物由28种中药组成,为:三七30g、生水蛭30g、全蝎9g、蜈蚣9g、决明子12g、胆南星9g、僵蚕15g、石菖蒲9g、远志9g、天麻9g、枸杞15g、怀牛膝15g、白附子6g、钩藤15g、地龙15g、红曲15g、党参15g、山茱萸15g、黄芪30g、龟板胶9g、鹿角胶9g、九制豨莶草30g、黄连9g、黄芩6g、干姜9g、法半夏9g、苍术9g、元参18g;
上述现有技术的药物成分过于复杂,不仅在生产上不易操作,而且在药物配伍方面分工不是很明晰,且有全蝎、蜈蚣等有毒药物。本发明将药味精简至9味,且都是可以通过市购获得的常用中药,在《中国药典》中均有详细记载,无毒副作用,疗效显著。
发明内容
本发明的目的在于针对上述现有技术的不足,提供了一种治疗缺血性中风的中药组合物及制备方法,能有效治疗缺血性中风。
为实现上述目的,本发明采用了如下技术方案:
本发明提供了一种治疗缺血性中风的中药组合物,按重量份计,包括以下原料:天麻5-25份,钩藤5-25份,远志5-25份,石菖蒲5-25份,地龙5-20份,炒僵蚕5-15份,苍术5-20份,法半夏3-15份及黄连3-9份。
进一步,按重量份计,包括以下原料:天麻10-20份,钩藤10-20份,远志10-20份,石菖蒲10-20份,地龙9-15份,炒僵蚕7-13份,苍术9-15份,法半夏6-12份,黄连4-8份。
进一步,按重量份计,包括以下原料:天麻15份,钩藤15份,远志15份,石菖蒲15份,地龙12份,炒僵蚕10份,苍术12份,法半夏9份,黄连6份。
进一步,一种治疗缺血性中风的中药的制备方法,包括以下步骤:
(1)按配比称取各原料药,煎煮二次,第一次加6倍量水,浸泡30min,煎煮45min,第二次加6倍量水,煎煮30min,滤过,合并滤液;
(2)将滤液减压浓缩至相对密度为1.07~1.11的浸膏;
(3)将浸膏喷雾干燥制成干膏粉;
(4)取干膏粉,加入适量麦芽糊精、1%甜菊糖苷,混匀;
(5)通过制颗粒装置制成颗粒,将制成的中药颗粒分装密封,即得成品。
本发明的有益效果为:各原料的功效如下:
天麻:味甘,性平,归肝经。具有息风止痉,平抑肝阳的功效,用于小儿惊风,癫痫抽搐,破伤风,头痛眩晕,手足不遂,肢体麻木,风湿痹痛。
钩藤:味甘,性凉。归肝、心包经。具有息风定惊,清热平肝的功效。用于肝风内动,惊痫抽搐,高热惊厥,感冒夹惊,小儿惊啼,妊娠子痫,头痛眩晕。
远志:味苦、辛,性温。归心、肾、肺经。具有安神益智,交通心肾,祛痰,消肿的功效。用于心肾不交引起的失眠多梦、健忘惊悸、神志恍惚,咳痰不爽,疮疡肿毒,乳房肿痛。
石菖蒲:味辛、苦,性温。归心、胃经。具有开窍豁痰,醒神益智,化湿开胃的功效。用于神昏癫痫,健忘失眠,耳鸣耳聋,脘痞不饥,噤口下痢。
地龙:味咸,性寒。归肝、脾、膀胱经。具有清热定惊,通络,平喘,利尿的功效。用于高热神昏,惊痫抽搐,关节痹痛,肢体麻木,半身不遂,肺热喘咳,水肿尿少。
炒僵蚕:味咸、辛,性平。归肝、肺、胃经。具有息风止痉,祛风止痛,化痰散结的功效。用于肝风夹痰,惊痫抽搐,小儿急惊风,破伤风,中风口咽,风热头痛,目赤咽痛,风疹瘙痒,发颐痄腮。
苍术:味辛、苦,性温。归脾、胃、肝经。具有燥湿健脾,祛风散寒,明目的功效。用于湿阻中焦,脘腹胀满,泄泻,水肿,脚气痿躄,风湿痹痛,风寒感冒,夜盲,眼目昏涩。
法半夏:味辛,性温。归脾、胃、肺经。具有燥湿化痰的功效。用于痰多咳喘,痰饮眩悸,风痰眩晕,痰厥头痛。
黄连:味苦,性寒。归心、脾、胃、肝、胆、大肠经。具有清热燥湿,泻火解毒的功效。用于湿热痞满,呕吐吞酸,泻痢,黄疸,高热神昏,心火亢盛,心烦不寐,心悸不宁,血热吐衄,目赤,牙痛,消渴,痈肿疔疮。
中医学认为中风的病机为阴阳失调,气血逆乱,病位在脑,与心肝脾肾关系密切,病理因素为风火痰气瘀。主要分为急性期、恢复期、后遗症期三个阶段,恢复期主要见于五证,包括风火上扰证、风痰阻络证、痰热腑实证、阴虚风动证、气虚血瘀证,以风痰阻络证、气虚血瘀证为常见证型。中风病(风痰阻络证)临床症状多见半身不遂,肢体麻木,头晕目眩、耳聋健忘,口舌歪斜,言语蹇涩或不语,多因脾失健运,聚湿生痰,痰淤互结,阻滞脉络所致,治法应以熄风通络,化痰开窍为主。《医学入门》云:“动于肝,多眩晕头风,眼目动昏涩,耳廓瘙痒,胁肋胀痛,左瘫右痪,麻木蜷跛奇证,名曰风痰”。
本发明由《妇人大全良方》中的神仙解语丹加减化裁而来,神仙解语丹的方药组成为:石菖蒲、远志、天麻、白僵蚕、白附子、全蝎、羌活、胆南星、木香。神仙解语丹对应病机为“心脾经受风,涎唾溢盛,致神内郁塞,心脉闭滞,暴不能言”,神仙解语丹专于化痰开窍,多用于中风不语,兼治半身不遂。当代社会因素、心理因素、地理气候环境、以及多种药物治疗综合影响下,出现了更为复杂的病机,“肝阳上亢,脾虚不运,痰湿内生,痰瘀互结”。本发明在解语丹的基础上,去除了白附子、全蝎、羌活、胆南星、木香,增加了钩藤、地龙、苍术、半夏、黄连。加减化裁思路:本发明配伍了与天麻相须为用的钩藤,加强了熄风化痰通络的功效,去除有毒的全蝎、白附子,代之以无毒的地龙,地龙有清热平喘,通络利尿之功。去除解表化湿的羌活和行气止痛的木香,增加健脾化湿的苍术和燥湿化痰的法半夏,增强了针对湿邪中阻、痰蒙清窍的作用。同时,还增加了黄连,黄连清热燥湿,可清上焦之火,对心火亢盛、痰热内扰的效果更好,还可制约苍术和法半夏的辛温之性。
方解:本方以天麻为君取平肝熄风之用,臣药选取钩藤,佐药苍术可燥湿健脾,法半夏可燥湿化痰,白僵蚕擅长熄风化痰,远志和石菖蒲长于开窍,共为佐药起熄风化痰,化瘀开窍之效;使药地龙祛风活血通络,引药入络,黄连清热燥湿,泻火解毒,引药入心经。诸药共奏熄风通络,化痰开窍之功。
《内经》:“大者13味”。张仲景除两个丸药之外,基本没有超过13味的处方。经典方剂更是讲求精准辨证,准确配伍。缺血性中风属于难治性疾病,目前虽已有其他多个用于缺血性中风的中成药复方制剂,但普遍都是大复方,如“醒脑再造丸(36味)”、“中风回春胶囊(18味)”、“大活络丸(19味)”等,成分复杂,产品质量不易获得有效控制,本发明将药味精简至9味,且都是可以通过市购获得的常用中药,在《中国药典》中均有详细记载,无毒副作用。本发明具有熄风通络,化痰开窍的功能,用于风痰阻络所致的缺血性中风。本发明采用喷雾干燥结合干法制粒的方法制作颗粒剂,在不降低疗效的条件下,服用量减少,服用方便,更符合现代社会对药物的基本要求。本发明具有疗效确切,安全性高,服用剂量少,依从性高等优点。动物实验研究表明本发明还具有改善神经功能、抗炎、抗氧化应激、抗凋亡等作用。
附图说明
图1为正常组(A)、假手术组(B)、模型组(C)海马区神经元细胞;
图2为本发明颗粒干膏粉低(D)、中(D)、高(F)组及华佗再造丸阳性组(G)海马区神经元细胞;
图3为各组大鼠凋亡因子蛋白表达水平;
图4为各组大鼠脑组织CasPase-3、Bcl-2蛋白相对表达量;
图5为各组大鼠脑组织炎性因子蛋白表达水平;
图6为各组大鼠脑组织ICAM1、IL-6、TNF-α蛋白相对表达量。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白,下面结合附图,对本发明进行进一步详细说明。应当理解,此处所描述的具体实施例仅用以解释本发明,并不用于限定本发明。
下面通过具体实施例对本发明进行详细说明。
实施例1
原料由以下重量份数的原料制成:天麻25份,钩藤25份,远志25份,石菖蒲25份,地龙20份,炒僵蚕5份,苍术20份,法半夏15份及黄连9份。
由以下方法制备而成:
(1)按配比称取各原料药,煎煮二次,第一次加6倍量水,浸泡30min,煎煮45min,第二次加6倍量水,煎煮30min,滤过,合并滤液;
(2)将滤液减压浓缩至相对密度为1.07~1.11的浸膏;
(3)将浸膏喷雾干燥制成干膏粉;
(4)取干膏粉,加入适量麦芽糊精、1%甜菊糖苷,混匀;
(5)通过制颗粒装置制成颗粒,将制成的中药颗粒分装密封,即得成品。
实施例2
一种治疗缺血性中风的中药组合物,其特征在于,由以下重量份数的原料制成:天麻10份,钩藤10份,远志10份,石菖蒲10份,地龙9份,炒僵蚕9份,苍术9份,法半夏6份及黄连3份。制备方法同实施例1。
实施例3
一种治疗缺血性中风的中药组合物,其特征在于,原料由以下重量份数的原料制成:天麻15份,钩藤15份,远志15份,石菖蒲15份,地龙12份,炒僵蚕10份,苍术12份,法半夏9份及黄连6份。制备方法同实施例1。
实施例4
一种治疗缺血性中风的中药组合物,其特征在于,药物组成与实施例3相同,所不同的是,制剂为水煎剂,水煎取200ml。
对比例1
采用解语丹的方药组成:白附子15g、石菖蒲15g、远志15g、天麻15g、全蝎10g、羌活10g、僵蚕10g、木香10g、胆南星10g,水煎200ml,分早晚两次温服。
对比例2
采用CN113855781A公开的配方:三七30g、生水蛭30g、全蝎9g、蜈蚣9g、决明子12g、胆南星9g、僵蚕15g、石菖蒲9g、远志9g、天麻9g、枸杞15g、怀牛膝15g、白附子6g、钩藤15g、地龙15g、红曲15g、党参15g、山茱萸15g、黄芪30g、龟板胶9g、鹿角胶9g、九制豨莶草30g、黄连9g、黄芩6g、干姜9g、法半夏9g、苍术9g、元参18g,水煎200ml,分早晚两次温服。
本发明进行了工艺研究、质量研究、稳定性研究、毒性研究、临床研究及药效学研究等,结果表明本发明具有质量可控、制剂稳定、安全性高、疗效确切等优点。药效学研究表明本发明还具有改善神经功能、抗炎、抗氧化应激、抗凋亡等作用。本发明相关研究结果如下:
(一)前期的随机对照临床研究
本发明实施例4为医院应用多年的验方,临床使用发现在治疗缺血性中风恢复期患者时,对于言语、运动、认知功能障碍均有较好的疗效,为进一步明确本发明相比对比例1和对比例2是否具有优越性,故开展随机对照研究。
研究对象:选择缺血性中风恢复期患者,严格按照纳入标准和排除标准进行筛选。
纳入标准:符合中风病西医诊断标准和中医辨证标准,证型属风痰阻络者;处于恢复期,即发病后2周~6个月;既往无言语功能障碍,在中风后出现言语障碍者;患者均为首次发病。
排除标准:本次发病前已有残疾者;合并其他神经系统疾病者;
研究方法:试验组在常规康复治疗的基础上服用本发明实施例4药物,对照组1在常规康复治疗基础上服用对比例1的药物,对照组2在常规康复治疗基础上服用对比例2的药物,各组均服药4周,三组按照1:1:1随机分组,每组27例,共纳入81人。
观察指标:(1)波士顿诊断性失语症检查(BODE),共分6级,级别越高表示失语症严重程度越轻;(2)蒙特利尔认知评估量表(MoCA),评分越高表示认知障碍越轻;(3)简化Fugl-Meyer运动功能评分(FMA),评分越高表示运动功能越好;(4)改良Barthel指数(MBI):评分越高表示日常生活活动能力越好。
结果:共纳入81例脑梗死恢复期风痰阻络证患者,因服药依从性问题,三组各脱落2例。与治疗前比较,各组治疗4周后BODE分级均有明显改善,且各组改善程度无统计学意义的差异。见表1。与治疗前比较,各组NIHSS、FMA、MoCA、MBI评分均明显改善,且试验组的改善程度大于其余两组对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。
不良反应发生率比较显示,本发明实施例4的不良反应明显少于其余两组,提示本发明安全可靠,副作用小。见表3。
结论:本发明及解语丹、专利CN113855781A中的药物均可改善缺血性中风恢复期风痰阻络证患者的言语障碍,三者对于言语障碍的疗效相近。而相比解语丹和专利CN113855781A中的药物,本发明在整体的神经功能缺损、运动能力、认知功能、日常生活活动能力的疗效更佳,且副作用小。
表1三组治疗前后BODE等级比较
表2三组治疗前后NIHSS、FMA、MoCA、MBI评分比较
a:与本组治疗前相比较,P<0.05;b:与对照组1相比较,P<0.05;c:与对照组2相比较,P<0.05;
表3三组不良反应发生率比较
经过前期的随机对照临床研究已证实本发明配方(实施例4)的有效性,随后将配方制备为颗粒剂(实施例3),并进一步对实施例3开展工艺研究、质量研究、稳定性研究、毒性研究、临床研究及药效学研究。
(二)工艺研究
本发明制备工艺的技术创新:将传统汤剂开发成现代中药颗粒剂,临床疗效重复性好,载药量大,且采用喷雾干燥结合干法制粒等方法,大大降低处方日服用量。
基于临床应用经验,提取工艺选择水煎煮提取方式,采用单因素试验结合正交试验考察加水量、煎煮次数、煎煮时间、浸泡时间等关键参数对提取结果的影响,选取君药天麻中的天麻素作为指标性成分,对天麻素转移率及整体的出膏率根据疗效相关性分别赋予权重系数,计算综合评分作为提取工艺的评价指标。最终优化的水提工艺为:煎煮二次,第一次加6倍量水,浸泡30分钟,煎煮45分钟,第二次加6倍量水,煎煮30分钟。水提液的精制、浓缩选择过滤法和减压浓缩方式,并对过筛目数和浓缩温度进行了考察,结果表明在考察的参数范围内,过筛目数和浓缩温度对出膏率和天麻素含量均无显著影响。干燥工艺研究中,对3种不同的干燥方式即喷雾干燥、带式真空干燥和真空箱式干燥均进行了研究。依据干膏粉的性状、水分、收粉率、天麻素含量、工业生产可行性等,对不同干燥方式及影响喷雾干燥的主要因素均进行了考察,最终确定选择喷雾干燥方式,调整浓缩液密度在1.08-1.10(60℃)。成型工艺中,优选干法制粒作为制粒方法,设计正交试验固定所用干法制粒机工艺参数,再充分进行制剂处方前研究和处方筛选研究,确定加制成量1%甜菊糖苷和适量的麦芽糊精制备成型。最终,依据所优化的工艺参数,在实验室进行三批验证,结果表明,优化的工艺参数稳定可行,重复性较好,对生产有一定的指导意义。
(三)质量研究
分别进行药材质量研究和制剂质量研究,在药材质量研究中,本发明所有中药材基原鉴定可靠。在制剂质量研究中,依据制剂的功能主治、制备工艺、处方药味的化学成分组成及含量、现代药理研究,采用高效液相色谱法对处方中君药天麻的指标性成分天麻素进行含量测定,以天麻素为工艺评价和制剂含量测定指标。通过单因素及正交试验确定工艺参数,以确保制剂的有效性和可控性。从粒度、水分、溶化性、装量差异、微生物限度、重金属及有害元素、黄曲霉毒素、农药残留等方面对制剂进行检查,确保安全性。建立了天麻素含量测定方法和限度,明确了六味药材的薄层色谱鉴别方法,为确保临床用药有效性奠定了物质基础。综上所述,本发明质量可控。
(四)制剂稳定性研究
依据《中药、天然药物稳定性研究技术指导原则》和中国药典2020年版四部9001原料药物与制剂稳定性试验指导原则,考察本发明颗粒剂样品在温度、湿度、光线等环境因素的影响下其物理特性和化学特性随时间变化的规律,以明确药物的稳定性。
加速试验储存条件为温度40℃±2℃,湿度75%±5%,考察指标为性状、粒度、水分、天麻素含量、薄层鉴别、微生物考察,考察周期为6个月。实验表明6个月加速试验各项检测指标与0月相比均无明显变化。见表4。
以上结果表明,本品稳定性良好,指标成分含量稳定。
表4本发明颗粒剂稳定性研究6个月加速试验考察结果
(五)急性毒性试验
委托湖北省预防医学科学院(食品药品安全评价中心),根据我国《药物非临床研究质量管理规范》(2017年版),对本发明实施例3药物干膏粉进行急性毒性试验。
目的:本试验通过24小时内多次对大鼠经口灌胃给予本发明,观察动物出现的急性毒性反应。
方法:40只大鼠,随机分为4组,即受试物低、中、高剂量组和溶媒对照组,每组雌雄各5只。24小时内分别灌胃给予剂量为12.0g/kg、24.0g/kg、36.0g/kg的本发明颗粒干膏粉和相同体积的蒸馏水。给药后,连续观察14天,观察期结束,所有存活动物麻醉放血后剖检。观察指标包括濒死/死亡率、临床症状、体重、摄食量、大体剖检等;并对发现死亡动物进行大体剖检,采集心脏、肝脏、脾脏、肺脏、肾脏、胃及十二指肠等脏器进行组织病理学检查。
结果:(1)存活性观察发现,给药后第2天受试物高剂量组死亡8只动物,中剂量组死亡3只动物。(2)临床观察发现给药当天第3次给药后,受试物中、高剂量组动物分别出现活动减少、流涎、昏睡等症状,存活动物最迟在给药后第3天恢复正常。(3)存活动物体重及摄食量观察,12.0g/kg剂量下的受试物对大鼠的体重无明显影响。雄性大鼠D1→D2日摄食量均明显减少,药后第二周D8→D9日摄食量恢复正常,表明受试物可能会导致雄鼠摄食量短暂性减少。(4)非计划死亡动物剖检主要变化为:死亡动物口腔周围潮湿,腹部膨大,胃膨大,充满大量水样、样品样液体,胃壁菲薄,肠道胀气:非计划死亡动物组织病理学检查结果表明,动物心脏、肝脏、脾脏、肺脏、肾脏均未见受试物引起的毒性反应,多数动物胃、十二指肠出现死后自溶性改变,无法判断受试物相关病理变化;观察期结束,计划处死动物大体剖检均未见异常。
结论:对于大鼠24小时内给予24.0g/kg和36.0g/kg剂量的本发明实施例3药物干膏粉后,大鼠出现活动减少、流涎、嗜睡等症状,并引起部分动物死亡:24.0g/kg剂量下,死亡3只大鼠(3/10);36.0g/kg剂量下死亡8只大鼠(8/10)。24小时内给予大鼠12.0g/kg的本发明颗粒干膏粉,整个试验过程中未见异常临床症状和动物死亡。因此,对大鼠单次经口给药,本发明实施例3药物干膏粉最大耐受量(MTD)大于12.0g/kg/天,为人临床拟用剂量的57.7倍。
(六)随机对照临床研究
1.资料和方法
以缺血性中风恢复期患者为对象,采用随机、双盲、安慰剂对照临床试验设计。受试者按照2:1的比例被随机分为试验组及对照组,试验组接受常规康复治疗及本发明实施例3制得的中药颗粒,对照组接受常规康复治疗及安慰剂。服药方法:口服,1次1袋,每袋7.5g,一日2次,给药周期为8周。分析治疗前后患者的总有效率、NIHSS评分、Fugl-Meyer评分、MoCA评分、改良Barthel指数的变化情况,评价本发明对缺血性中风后神经功能、运动功能、认知功能、日常生活活动能力等的影响。
西医诊断标准:符合中华医学会第四次全国脑血管病学术会议修订的《各类脑血管疾病诊断要点》中关于脑梗死的诊断标准。
中医诊断标准:根据本发明的处方组成和功能主治,参照《中药新药治疗中风临床研究技术指导原则》选择风痰阻络作为观察证型。主症:半身不遂,口舌歪斜,言语謇涩或不语,感觉减退或消失。次症:头晕目眩,痰多而粘,舌质暗淡,舌苔薄白或白腻,脉弦滑。
疾病分期标准:参照2005年卫生部疾病预防控制局、中华医学会神经病学分会制定的《中国脑血管病防治指南(试行版)》及《中药新药治疗中风病的临床研究指导原则》(2002年版)。恢复期:发病2周至6个月。
纳入标准:符合中风病西医诊断标准和中医辨证标准;患者年龄在80岁以下;处于恢复期,发病后2周~6个月;患者生命体征平稳,意识清晰,能配合完成治疗者;有语言不利、肢体功能障碍等神经功能缺损且患侧肢体无周围神经损伤或外伤性疾病者;患者均为首次发病。
排除标准:重症患者或病情尚未稳定者;有其他继发性改变的患者;造血功能、心、肝、肾等功能障碍者;处于急性期的患者;本次发病前已有残疾者;合并其他神经系统疾病者;处于妊娠期或哺乳期的女性。
2.观察指标
观察指标:(1)美国国立卫生研究院卒中量表评分(NIHSS,National InstituteofHealth Stroke Scale):包括意识水平、凝视、视野、眼球水平运动、面容、上肢运动、下肢运动、共济失调、感觉、语言、构音障碍忽视共11项,每项有0、1、2分3个等级,总分0~46分,分数越高表示神经受损越严重。用于评价患者的神经功能恢复情况。(2)临床有效性:基本痊愈:NIHSS评分减少90%~100%;显效:NIHSS评分减少46%~89%;有效:NIHSS评分减少18%~45%;无效:NIHSS评分减少在18%以下,甚或增加。总有效率=(基本痊愈例数+显效例数+有效例数)/总病例数×100%。(3)采用蒙特利尔认知评估量表(Montreal cognitiveassessment scale,MoCA)进行认知功能评价,主要包括注意力、视空间与执行功能、记忆力、命名、计算力、语言功能、延迟回忆、抽象思维能力和定向等11个子项目,共计30分,≥26分为正常,对于受教育年限≤12年的受试者,总分增加1分,以校正文化水平引起的偏倚。(4)简化Fugl-Meyer运动功能评分(FMA):分项评分,上肢34分,下肢66分。用于评价患者的运动功能,分数越高表示运动功能越好。(5)改良Barthel指数(Modified Barthel Index,MBI):总分100分,分10个项目,项目分值0~15分。0~20分:极严重功能障碍,25~45:严重功能障碍,50~70:中度功能障碍,75~95轻度功能障碍,100分:功能无缺陷。用于评价患者的日常生活活动能力。
3.结果
3.1总有效率比较
经过8周的治疗,试验组总体有效率达94%,
对照组总体有效率为72%,两者差异具有统计学意义(P<0.05)。
见表5。
表5两组患者临床有效率评分比较
3.2NIHSS评分比较
治疗前两组患者NIHSS评分,组间比较差异无统计学意义;与治疗前相比较,两组患者治疗8周后评分下降,比较差异有统计学意义(P<0.05);治疗8周后,试验组NIHSS评分低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。试验组的NIHSS评分变化量(治疗后-治疗前的差值绝对值)高于对照组,比较差异有统计学意义(P<0.05)。见表6。
表6两组患者NIHSS评分比较
注:与本组治疗前比较1)P<0.05;与对照组同期比较2)P<0.05
3.3两组患者治疗前后Fugl-Meyer评分比较
治疗前两组患者Fugl-Meyer评分,组间比较差异无统计学意义;与治疗前相比较,两组患者治疗8周后评分升高,差异有统计学意义(P<0.05);治疗后试验组Fugl-Meyer评分高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。试验组的Fugl-Meyer评分变化量(治疗后-治疗前的差值)高于对照组,差异有统计学意义。(P<0.05),见表7。
表7两组患者Fugl-Meyer评分比较
注:与本组治疗前比较1)P<0.05;与对照组同期比较2)P<0.05
3.4两组患者治疗前后MoCA评分比较
治疗前两组患者MoCA评分,组间比较差异无统计学意义;与治疗前相比较,两组患者治疗8周后评分升高,差异有统计学意义(P<0.05);治疗后试验组MoCA评分高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。试验组的MoCA评分变化量(治疗后-治疗前的差值)高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。见表8。
表8两组患者MoCA评分比较
注:与本组治疗前比较1)P<0.05;
与对照组同期比较2)P<0.05
3.5两组患者治疗前后MBI评分比较
治疗前两组患者中医证候评分,组间比较差异无统计学意义;与治疗前相比较,两组患者治疗8周后评分升高,差异有统计学意义(P<0.05);治疗后试验组MBI评分高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。试验组的MBI评分变化量(治疗后-治疗前的差值)高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。见表9。
表9两组患者不同时间点MBI评分比较
注:与本组治疗前比较1)P<0.05;与对照组同期比较2)P<0.05
3.6安全性分析
整个试验过程中,两组均无明显不良反应发生,药物安全有效。
4.结论
试验证明本发明临床有效率高,能够显著降低风痰阻络型中风恢复期患者的NIHSS评分,升高Fugl-Meyer、MoCA及MBI评分,表明本发明能够改善患者神经功能,提高运动、认知功能及日常生活活动能力。另外,研究结果也显示,本发明无明显副作用,安全可靠,具有实际的临床意义和推广价值。
(七)药效学研究
1.材料与方法
1.1实验动物
SPF级健康雄性SD大鼠80只,体重80~120g,购自湖南省莱斯克景达实验动物有限公司,合格证号:SCSK(湘)2019-0004,适应性饲养7天,自由饮食。
1.2试剂与器材
高脂饲料、脂肪乳剂、吐温80(北京峁思培科生物科技有限公司);本发明浸膏剂(武汉健民药业);华佗再造丸(购自湖北省中西医结合医院门诊药房);MCAO线栓(天津市弥彦实验室器材经营部);ZH-Morris水迷宫(安徽正华公司);
雪花制冰机(SIMAG SPR80);超声波细胞破碎仪(宁波新芝生物JY92-11N);多功能酶标仪(Tecan Austria GmbH);涡旋混匀仪(SCILOGEX D1008E);电热恒温培养箱(日本ASONE ICV-450);低温冷冻高速离心机(湖南湘仪H1650-W);数显钟摆摇床(ServicebioDS-S100);磁力搅拌器(Servicebio MS-PB);垂直电泳仪(Servicebio SVE-2);转印电泳仪(Servicebio SVT-2);超薄切片机(Leica UC7);透射电子显微镜(hitachi HT7700);正置荧光显微镜(Nikon EcliPse Ci-L);水合氯醛(麦克林C804539-100G);甲苯胺蓝染色(BiosharP);4%多聚甲醛(Servicebio);电镜固定液(Servicebio G1102)全自动组织包埋机;胆固醇比色法测试盒(Elabscience E-BC-K109-M);
低密度脂蛋白比色法测试盒(Elabscience E-BC-K205-M);TXB2试剂盒(伊莱瑞特E-EL-R0965C);ANG-Ⅱ试剂盒(伊莱瑞特E-EL-R143C);SOD试剂盒(伊莱瑞特E-BC-K020-M);MDA试剂盒(伊莱瑞特E-BC-K025-M);ECL发光液(美仑);ANTI-BETATUBULIN RABBIT PAB(Servicebio GB11017);ANTI-TNFαRABBIT PAB(Servicebio GB11188);ANTI-BAX RABBITPAB(Servicebio GB114122);ANTI-ICAM1 RABBIT(Bioss BS-0608R);ANTI-Bcl2 RABBITPAB(Elabscience);ANTI-CasPase-3 RABBIT PAB(Bioss BS-0081R);ANTI-IL-6RABBITPAB(Bioss BS-6309R)。
1.3动物分组
将80只健康SD大鼠随机分组为正常组、假手术组、模型组、本发明低、中、高剂量组、华佗再造丸阳性组。
1.4风痰阻络证大鼠模型的制备
正常组大鼠予正常饲料喂养,自由饮食。其余所有组别大鼠行高脂饲料喂养及脂肪乳剂灌胃4周,高脂饲料配方为蛋白质24.2%、碳水化合物42.1%、脂肪25.4%、粗纤维及微量元素8.3%,总热量4.7kcal/gm。脂肪乳剂配方为45.4g脂肪乳+30ml吐温80+蒸馏水定容至150ml,每只大鼠每日灌胃2ml脂肪乳剂。
1.5脑梗死大鼠模型的制备
除假手术组外,将其余各组风痰阻络证大鼠采用改良的大脑中动脉栓塞法(ZeaLonga法)制备急性缺血性脑卒中模型。腹腔注射8%水合氯醛麻醉大鼠,于颈部正中偏右切开皮肤,钝性分离皮下组织暴露大鼠左颈总动脉,沿颈总动脉向远心端分离颈内、颈外动脉分叉稍后一段,在颈总动脉与颈外动脉下放置备用线,结扎颈总动脉近心端与颈外动脉,颈内动脉用动脉夹夹闭。在距颈总动脉分叉约4mm处剪小口,将MCAO尼龙线圆头端栓线从小口插入,进入颈内动脉至微感阻力。结扎颈内动脉,缝合,剪去栓线多余部分约留1cm于皮外。假手术组操作同上,但只结扎颈总动脉与颈外动脉,不插栓线。
1.6动物分组及干预方法
低、中、高剂量组建立模型后分别灌胃给予本发明剂量为1.3g/kg、2.6g/kg、3.25g/kg。
将华佗再造丸以研磨碗研磨后重新称重,以0.83g/kg剂量予华佗再造阳性组灌胃。
假手术组和模型组分别予3ml生理盐水灌胃。
1.7观察指标及方法
1.7.1神经缺损评分
采用Bederson等建立的5分评分法对大鼠神经功能评分。
0分:无神经症状;
1分:提尾悬空时,大鼠对侧前肢表现肩内旋、肘外展、紧贴胸壁;
2分:大鼠置于光滑平面上,推手术侧肩向对侧移动,阻力降低;
3分:大鼠行走时向手术对侧倾倒或转圈;
4分:无自发活动行为。
1.7.2水迷宫实验
各组大鼠中药干预14天后,每组随机选取6只进行水迷宫实验。定位航行实验将大鼠分别从4个象限入水,若在90s内爬回平台,则记录该时长为逃避潜伏期,若大鼠在90s内未找到平台则将逃避潜伏期定义为90s。实验期间,7组大鼠于每日上午固定时间进行两次水迷宫实验测试,实验周期为7d。空间探索实验在定位航行实验结束后,撤除平台,将大鼠放入水中并观察记录大鼠90s内经过原平台所在区域的次数。
1.7.3平衡木实验
利用一根150cm×2.5cm的木条,水平固定在离台面10cm高度的地方,然后让动物在木条上行走。0分:能跳上平衡木条,可以自由行走但不跌倒;1分:能跳上平衡木条,动物在上面行走会跌下,但跌下的机会小于50%;2分:能跳上平衡木条,动物在上面行走会跌下,但跌下的机会大于50%;3分:动物在正常侧身体的帮助下可以跳上平衡木条,但是瘫痪侧的后肢不能够帮助身体向前移动;4分:动物无法在平衡木条上行走,但是可以坐在木条上;5分:将动物放在木条上,动物很快从平衡木上掉落。
1.7.4大鼠海马区尼氏体染色
每组随机选取3只大鼠,给予4%多聚甲醛溶液200mL进行心脏灌注,断头取脑组织。使用全封闭式组织脱水机进行脱水,后使用全自动组织包埋装置进行石蜡包埋,于冠状位进行切片,厚度5μm。大脑组织切片干燥后,行甲苯胺蓝染色法染色,于光镜下观察大鼠海马区尼氏体及神经元细胞数量。每个样本于200倍光镜下选取CA3区三个不同视野拍照,并利用imageJ图像处理软件对海马区尼氏小体个数进行统计。
1.7.5透射电镜观察大鼠脑组织海马区神经元细胞形态
海马组织切块,2.5%戊二醛溶液固定3d,1%锇酸溶液避光固定2h,梯度丙酮脱水,树脂包埋,50nm超薄切片,采用醋酸铀、枸橼酸铅双重染色,透射电镜观察海马神经元细及相关细胞器超微结构变化。
1.7.6大鼠脑组织中MDA、SOD分子水平测定
利用酶联免疫吸附剂测定(Elisa法)检测大鼠脑组织中丙二醛(MDA)及超氧化物歧化酶(SOD)水平,由此探究本发明抑制大鼠缺血再灌注过程中的脂质过氧化反应及大鼠脑缺血缺氧后清除脑组织自由基的作用。
1.7.7大鼠脑组织中CasPase-3、Bcl-2、ICAM-1、IL-6、TNF-α蛋白分子水平测定
利用蛋白质印迹法(Western Blot)检测大鼠脑组织中细胞凋亡相关因子CasPase-3、Bcl-2,炎症反应相关因子ICAM-1、IL-6、TNF-α的蛋白表达水平,探究本发明对大鼠脑缺血再灌注损伤后炎症反应及细胞凋亡的改善作用。
2.结果
2.1神经缺损评分
在第14天,本发明低、中、高剂量组的神经缺损评分均低于模型组(P<0.05),且与华佗再造丸组无统计学意义的差异(P>0.05)。详见表10。
表10各组大鼠神经缺损评分(n=10)
a:与正常组比较,P<0.05;b:与模型组比较,P>0.05;c:与正常组比较,P<0.05;d:与模型组比较,P<0.05;e:与低、中、高剂量相比P>0.05。
2.2水迷宫实验
定位航行实验:比较各组大鼠经5日水迷宫定位航行训练后实验发现,模型组和各中药干预组大鼠逃避潜伏期均明显增长,具有统计学差异(P<0.05);各种药干预组大鼠逃避潜伏期差异均不明显,不具有统计学意义。详见表11。
表11各组大鼠Morris水迷宫逃避潜伏期时间比较(n=10)
空间探索实验:比较各组大鼠空间探索实验结果,对比模型组,各个中药干预组穿越平台次数明显增加,具有统计学意义(P<0.05);对比正常组,其余各组穿越平台次数均明显减少,具有统计学意义(P<0.05);华佗再造丸阳性组穿越平台次数较其他中药干预组稍多,无统计学意义(P>0.05)。具体见表12。
表12各组大鼠穿越平台次数(n=10)
2.3平衡木实验
实验发现,对比正常组及假手术组,手术后第一天各组大鼠平衡能力及运动能力均明显减弱,差异有统计学意义(P<0.05);对比模型组大鼠,其他中药干预组大鼠在行中药干预14天后,平衡能力及运动能力均有明显改善,差异具有统计学意义(P<0.05);对比本发明干膏粉低、中、高剂量组及华佗再造丸阳性组,各组大鼠运动及平衡能力差异不具有统计学意义(P>0.05),见表13。
表13不同时间段平衡能力评分(n=10)
2.4透射电镜下各组大鼠海马区神经元细胞及线粒体形态观察
透射电镜下观察各组大鼠海马区神经元发现,正常组及假手术组大鼠海马区神经元细胞染色质分布均匀,核膜完整,细胞器排列均匀,胞质内线粒体数量多,形态完整;模型组大鼠海马区神经元细胞正常形态消失,核膜增厚,染色质分布不均,胞质皱缩,胞质中未见正常形态线粒体及其他细胞器,细胞外呈空泡样变性;本发明颗粒干膏粉低剂量组大鼠海马区神经元整体呈轻微皱缩状态,视野范围内电子密度明显增高,核膜增厚,形态不规则,染色质分布不均,部分线粒体呈重度肿胀;本发明颗粒干膏粉中、高剂量组神经元整体呈中度肿胀,视野范围内电子密度轻度降低,核膜完整,呈椭圆形,部分线粒体轻度肿胀,仍可见形态正常的线粒体及其他细胞器正常排列;华佗再造阳性组大鼠海马区神经元细胞整体呈轻度肿胀,核膜完整,呈类似圆形,部分线粒体呈中度肿胀,可见正常形态线粒体及其他细胞器正常排列。具体见图1-2。
其中,图1中A、B、C分别为正常组、假手术组、模型组海马区神经元细胞;
A1、B1、C1视野直径为5μm,A2、B2、C2视野直径为2μm。
图2中D、E、F、G分别为本发明颗粒干膏粉低、中、高组及华佗再造阳性组海马区神经元细胞;D1、E1、F1、G1视野直径为5μm,D2、E2、F2、G2视野直径为2μm;
2.5各组大鼠脑组织SOD与MDA分子水平检测
各组大鼠连续中药灌胃14天后断头处死,置于冰上取脑,以Elisa法检测脑组织中SOD及MDA分子含量水平。结果显示,与正常组相比,模型组大鼠脑组织SOD水平明显降低,差异具有统计学意义(P<0.05);对比模型数组,本发明低、中、高剂量组大鼠脑组织SOD水平明显升高,差异具有统计学意义(P<0.05);对比正常组,模型组大鼠脑组织丙二醛MDA含量明显下降,差异具有统计学意义(P<0.05);对比模型组,本发明低、中、高剂量组大鼠脑组织丙二醛MDA含量明显升高,差异具有统计学意义(P<0.05);提示本发明在针对大鼠脑缺血再灌注过程中的脂质过氧化反应有一定抵抗作用,同时可有效清除损伤的脑组织中过多自由基,可起到一定的神经保护作用,具体见表14。
表14各组大鼠脑组织SOD与MDA浓度(n=5)
2.6大鼠脑组织相关蛋白水平检测
CasPase-3和Bcl-2基因都是人体最重要的凋亡基因之一,细胞黏附分子(ICAM1)可与其受体的特异性结合,使白细胞、炎症细胞等与内皮细胞间的黏附作用增强而促进炎症反应的发生;白细胞介素6(IL-6)并诱导细胞内信号级联引起炎性细胞因子的产生,促进炎症反应的发生;肿瘤坏死因子(TNF-α)可促进中性粒细胞粘附到内皮细胞上,从而刺激机体局部炎症反应。利用蛋白质印迹法(western blot)检测各组中药干预后大鼠脑组织中CasPase-3、Bcl-2蛋白的表达水平。结果发现,对比正常组,其余各脑梗死模型组CasPase-3蛋白表达水平均升高,差异具有统计学意义(P<0.05);对比模型组,本发明低、中、高剂量组CasPase-3蛋白表达水平均降低,差异具有统计学意义(P<0.05);对比正常组,其余各脑梗死模型组Bcl-2蛋白表达水平均降低,差异具有统计学意义(P<0.05);对比模型组,本发明低、中、高剂量组Bcl-2蛋白表达水平均升高,差异具有统计学意义(P<0.05),具体结果见图3-4。Western blot结果发现,对比正常组,其余各脑梗死模型组ICAM1、IL-6、TNF-α蛋白表达水平均升高,差异具有统计学意义(P<0.05);对比模型组,本发明低、中、高剂量组ICAM1、IL-6、TNF-α蛋白表达水平均降低,差异具有统计学意义(P<0.05);具体结果见图5-6。
3.结论
本发明浸膏在治疗风痰阻络证缺血性中风大鼠中,取得了较好的疗效,本发明浸膏干预后,可以有效改善大鼠的神经功能缺损,提高大鼠学习记忆以及认知能力,显著缩短大鼠定位航行实验潜伏期;本发明对于大鼠运动功能、平衡能力也有一定程度的改善作用,对于大鼠平衡能力评分有明显的提高。从透射电镜结果发现,本发明对于神经细胞的保护作用也十分明显,本发明干膏粉干预后,大鼠海马区神经细胞比较模型组损伤程度减轻,仍有较多正常形态细胞器存在,显示了其良好的神经保护功能。从分子层面检测结果发现,本发明浸膏可显著降低大鼠脑组织中丙二醛(MDA)及超氧化物歧化酶(SOD)浓度,起到良好的抑制脂质过氧化反应及清除脑组织自由基的作用。同时本发明浸膏对相关细胞凋亡因子、炎症因子均有一定调控作用,具有良好的神经保护作用。同时,与临床常用药物华佗再造丸相比较,本发明浸膏在改善神经功能、改善认知水平、运动能力、抗氧化、抗细胞凋亡、抗炎症反应方面,均未见明显劣势,可起到与华佗再造丸类似的作用以及疗效。
在本研究当中,还设置了低、中、高三个梯度浓度的本发明浸膏组,多项实验结果证实本发明低、中、高剂量组之间疗效不存在明显差异,即低剂量的本发明浸膏即可达到较好的治疗效果。
以上所述实施例仅表达了本发明的实施方式,其描述较为具体和详细,但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是,对于本领域的普通技术人员来说,在不脱离本发明构思的前提下,还可以做出若干变形和改进,这些都属于本发明的保护范围。因此,本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
Claims (4)
1.一种治疗缺血性中风的中药组合物,其特征在于,按重量份计,由以下原料制成:天麻5-25份,钩藤5-25份,远志5-25份,石菖蒲5-25份,地龙5-20份,炒僵蚕5-15份,苍术5-20份,法半夏3-15份及黄连3-9份。
2.根据权利要求1所述的一种治疗缺血性中风的中药组合物,其特征在于,按重量份计,由以下原料制成:天麻10-20份,钩藤10-20份,远志10-20份,石菖蒲10-20份,地龙9-15份,炒僵蚕7-13份,苍术9-15份,法半夏6-12份,黄连4-8份。
3.根据权利要求1所述的一种治疗缺血性中风的中药组合物,其特征在于,按重量份计,由以下原料制成:天麻15份,钩藤15份,远志15份,石菖蒲15份,地龙12份,炒僵蚕10份,苍术12份,法半夏9份,黄连6份。
4.一种如权利要求1~3任何一项所述治疗缺血性中风的中药组合物的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
(1)按配比称取各原料药,煎煮二次,第一次加6倍量水,浸泡30min,煎煮45min,第二次加6倍量水,煎煮30min,滤过,合并滤液;
(2)将滤液减压浓缩至相对密度为1.07~1.11的浸膏;
(3)将浸膏喷雾干燥制成干膏粉;
(4)取干膏粉,加入适量麦芽糊精、1%甜菊糖苷,混匀;
(5)通过制颗粒装置制成颗粒,将制成的中药颗粒分装密封,即得成品。
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Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1294006A (zh) * | 1999-10-28 | 2001-05-09 | 李仕元 | 一种治疗中风后遗症药物的制备方法 |
CN101134085A (zh) * | 2007-09-14 | 2008-03-05 | 尹克华 | 治疗中风偏瘫的中药 |
CN103751680A (zh) * | 2014-01-24 | 2014-04-30 | 曹小松 | 一种息风止痉的中药组分、中药组合物及其制备方法 |
CN106729074A (zh) * | 2016-12-25 | 2017-05-31 | 蒋科化 | 一种治疗缺血性脑血管病的药物 |
CN113855781A (zh) * | 2021-11-22 | 2021-12-31 | 蔚良青 | 一种七蛭解语丸的制备工艺及装置 |
-
2022
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Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1294006A (zh) * | 1999-10-28 | 2001-05-09 | 李仕元 | 一种治疗中风后遗症药物的制备方法 |
CN101134085A (zh) * | 2007-09-14 | 2008-03-05 | 尹克华 | 治疗中风偏瘫的中药 |
CN103751680A (zh) * | 2014-01-24 | 2014-04-30 | 曹小松 | 一种息风止痉的中药组分、中药组合物及其制备方法 |
CN106729074A (zh) * | 2016-12-25 | 2017-05-31 | 蒋科化 | 一种治疗缺血性脑血管病的药物 |
CN113855781A (zh) * | 2021-11-22 | 2021-12-31 | 蔚良青 | 一种七蛭解语丸的制备工艺及装置 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
中西医结合治疗急性缺血性脑卒中风痰阻络型50例临床观察;陆素琴;;江苏中医药;43(11);34-36 * |
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