CN115919783A - 一种注射用兰索拉唑冻干粉针剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种注射用兰索拉唑冻干粉针剂的制备方法，包括如下步骤：步骤S1：向配液罐中依次加入配液总量90％的注射用水、40‑80重量份甘露醇、5‑15重量份葡甲胺和氢氧化钠，搅拌使溶解，再加入10‑50重量份兰索拉唑，边缓慢搅拌边滴加浓度为1mol/l的氢氧化钠溶液搅拌混匀，得到溶解液；步骤S2：加入溶液总质量为2％的活性炭进行吸附；步骤S3：将步骤S2吸附后得到的溶解液进行除菌过滤，得到无菌溶液；步骤S4：将步骤S3得到的无菌溶液灌装至注射剂瓶中，得到样品液；步骤S5：将步骤S4得到的样品液进行冷冻干燥。本发明制备得到的注射用兰索拉唑的澄清度较好，不溶性微粒较少，安全性较佳，药性优于现有药品。

Description

一种注射用兰索拉唑冻干粉针剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及药物制剂的技术领域，尤其涉及一种注射用兰索拉唑冻干粉及其制备方法。

背景技术

兰索拉唑化学名称：2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]-亚磺酰基]-1H-苯并咪唑。

兰索拉唑(Lansoprazole)是继奥美拉唑之后的第二个质子泵抑制剂型的抗溃疡药，结构上与奥美拉唑类似，由于引入了氟原子，其在化学稳定性和治疗作用上都优于奥美拉唑。本品由血液进入壁细胞内后，在酸性条件下被活化并与质子泵的(H+/K+)-ATP酶的筑基结合，抑制酶的活性从而抑制酸分泌。兰索拉唑适用于胃溃疡、十二指肠溃疡、反流性食管炎、卓-艾(Zollinger-Ellison)综合征(胃泌素瘤)。

兰索拉唑在酸性条件下不稳定，在胃酸中容易被破坏，制成片或胶囊后口服吸收较慢，且生物利用度较低，因而需要将其制备成注射剂，但由于兰索拉唑溶液稳定性差，且不能高温灭菌，只能采用冷冻干燥法制备其注射剂。

现有的常规处方和工艺制备中，比如中国专利CN101502493(申请号：200910064447.4)公开了“一种注射用兰索拉唑冻干粉针剂的制备方法”，通过预先制备高纯度兰索拉唑钠盐，除去兰索拉唑原料合成和储存过程引入的杂质以及辅料尤其是氢氧化钠中的杂质，避免了杂质带入注射用兰索拉唑粉针剂，减少不溶性微粒，提高了注射用兰索拉唑的产品质量和储存稳定性，临床使用安全性高，不良反应少。但按处方工艺制备的产品没有解决溶液的稳定性和复溶性的问题。

由此，现有的兰索拉唑冻干粉的制备工艺亟待改善。

发明内容

本发明的目的是提供一种注射用兰索拉唑冻干粉针剂的制备方法，以解决在水溶液中的稳定性和复溶性的问题。

为了完成上述目的，本发明采用以下技术方案：

一种注射用兰索拉唑冻干粉针剂的制备方法，包括如下步骤：

步骤S1：向配液罐中依次加入配液总量90％的注射用水、40-80重量份甘露醇、5-15重量份葡甲胺和氢氧化钠，搅拌使溶解，再加入10-50重量份兰索拉唑，边缓慢搅拌边滴加浓度为1mol/l的氢氧化钠溶液使药液的pH值保持在11.7以上，再将注射用水补足至全量，搅拌混匀，得到溶解液；

步骤S2：加入溶液总质量为2％的活性炭进行吸附，搅拌吸附时间为2小时；

步骤S3：将步骤S2吸附后得到的溶解液进行除菌过滤，得到无菌溶液；

步骤S4：将步骤S3得到的无菌溶液灌装至注射剂瓶中，半压塞，抽查质量情况，得到样品液；

步骤S5：将步骤S4得到的样品液进行冷冻干燥。

优选的，所述步骤S2中，使用的活性炭的制备方法如下：

步骤S21：以质量比为8:10的甲醛和苯酚为原料，加入质量百分数为35％的盐酸进行催化，在110℃下回流1h，接着加入适量氨水，维持恒温反应15min，得到线性结构为主的原料树脂；

步骤S22：将上述得到的原料树脂加热至熔融态加入到成球液中，在一定温度下经搅拌、分散得到球形树脂，经冷却、真空干燥可得酚醛树脂球；

步骤S23：用空气氧化法对酚醛树脂球进行预氧化处理；

步骤S24：在氮气的保护下将预氧化后的酚醛树脂球放置到炭化装置中以一定的升温速率升到炭化温度，经恒温后通入水蒸汽进行活化得到酚醛树脂基球形活性炭。

优选的，所述步骤S22中，成球液的组分包括：水、固化剂、稳定剂以及表面活性剂。

优选的，所述固化剂为固化剂S，稳定剂为氟化钙和氯化钾，表面活性剂由阴离子表面活性剂和阳离子表面活性剂复配形成，其中，阴离子表面活性剂为十二烷基硫酸钠，阳离子表面活性剂为十八烷基三甲基嗅化铵；

其中，水、固化剂S、氟化钙、氯化钾、十二烷基硫酸钠、十八烷基三甲基嗅化铵的质量比分别为92：3：1.5：2.8：0.1：0.6。

优选的，所述步骤S22中，搅拌温度为95℃，搅拌速度为2000rpm，搅拌时间为10min。

优选的，所述步骤S23中，预氧化的温度为180℃，升温速率为1℃/min，时间为120min。

优选的，所述步骤S24中，炭化的温度为800℃，炭化的升温速率为2℃/min，恒温时间为80min；活化温度为800℃，活化时间为1h，水蒸汽流量为0.4ml/min。

优选的，所述步骤S5中，冷冻干燥包括以下步骤：

(1)预冻：将搁板控制在20℃以下进箱，产品进箱后，搁板温度降至-20℃±1℃保温约40分钟后，再降温至-45℃±1℃保温40分钟，把搁板温度升温至-15℃±1℃并保温2小时，再把搁板温度降至-45℃左右，制品温度达-40℃时保温3小时；

(2)一次干燥：将冷凝器温度快速降至-50℃以下，抽真空至10pa以下，加热搁板温度升至-15±1℃后，保温7个小时，再快速将搁板温度升至-5±1℃后，保温待制品冰晶完全消失，再继续保温2小时左右；

(3)二次干燥：搁板温度快速升至10℃±1℃，保温1小时，将搁板温度升至25℃左右，待制品温度达20℃时，保温6小时左右，保温结束，检查真空度变化情况，结束整个冻干过程，全压塞，出箱。

本发明另外还提供了一种注射用兰索拉唑冻干粉针剂，采用上述制备方法制备而成。

本发明制备得到的注射用兰索拉唑的澄清度较好，不溶性微粒较少，安全性较佳，药性优于现有药品。

具体实施方式

在下面的描述中阐述了很多具体细节以便于充分理解本发明，但是本发明还可以采用其他不同于在此描述的其它方式来实施，本领域技术人员可以在不违背本发明内涵的情况下做类似推广，因此本发明不受下面公开的具体实施例的限制。

实施例1

本发明提供了一种注射用兰索拉唑冻干粉针剂的制备方法，包括如下步骤：

1)配液：向配液罐中依次加入配液总量90％的注射用水、40-80重量份甘露醇、5-15重量份葡甲胺和氢氧化钠，搅拌使溶解，再加入10-50重量份兰索拉唑，边缓慢搅拌边滴加浓度为1mol/l的氢氧化钠溶液使药液的pH值保持在11.7以上，再将注射用水补足至全量，搅拌混匀，控制药液pH值在10.8～11.5之间(稀释后3mg/ml的药液浓度)，得到溶解液；

2)杂质吸附：加入溶液总质量为2％的活性炭进行吸附，搅拌吸附时间为2小时；

3)除菌过滤：将步骤2)吸附后得到的溶解液药液经0.45μm除菌过滤，取样进行中间体检测，合格后，再将药液移至灌装机百级层流罩下经0.22μm二次终端除菌过滤至药液桶内，供灌装用。

4)灌装：将灌装管道的一端与药液桶相连，接收罐提前充氮，按中间体含量调整中心装量，灌装(压力：0.1MPa)于注射剂瓶中，半压塞，每隔30分钟抽查一次装量(控制范围：±3％)、可见异物和半压塞质量情况(如灌装时间少于30分钟，则分别在灌装前、中、后各检查一次)，抽查样品全部重新经二次除菌过滤后使用；灌装完毕将样品移至充氮冻干机箱内的搁板。

5)冷冻干燥：

预冻：搁板控制在20℃以下进箱，产品进箱后，搁板温度降至-20℃±1℃保温约40分钟后，再降温至-45℃±1℃保温40分钟，把搁板温度升温至-15℃±1℃并保温2小时，再把搁板温度降至-45℃左右，制品温度达-40℃时保温3小时；

一次干燥：将冷凝器温度快速降至-50℃以下，抽真空至10pa以下，加热搁板温度升至-15±1℃后，保温7个小时，再快速将搁板温度升至-5±1℃后，保温待制品冰晶完全消失，再继续保温2小时左右；

二次干燥：搁板温度快速升至10℃±1℃，保温1小时，将搁板温度升至25℃左右，待制品温度达20℃时，保温6小时左右。保温结束，检查真空度变化情况，结束整个冻干过程，全压塞，出箱。

实施例2

本实施例样品的制备方法跟上述实施例1相同，不同之处在于本实施例采用自制的活性炭进行吸附，活性炭常用于吸附溶液中原辅料带来的杂质和热源，提高药品质量，但用量过大，一方面吸附主药，使药物含量降低，另一方面，影响产品质量。因此，在实际操作过程中，除了控制活性炭的量之外，还需要选择高质量的活性炭，为此，发明人通过自己制备的专用活性炭进行吸附，使其在进行吸附的过程中不容易引入新的杂质，降低溶液杂质的含量。

该活性炭的制备方法如下：

(1)先以质量比为8:10的甲醛和苯酚为原料，加入质量百分数为35％的盐酸进行催化，在110℃下回流1h，接着加入适量氨水，维持恒温反应15min，得到线性结构为主的原料树脂；

(2)将上述得到的原料树脂加热至熔融态加入到成球液中，在一定温度下经搅拌、分散得到球形树脂，经冷却、真空干燥可得酚醛树脂球；搅拌温度为95℃，搅拌速度为2000rpm，搅拌时间为10min。

其中，成球液的组分包括：水、固化剂、稳定剂以及表面活性剂，具体的，固化剂为固化剂S，稳定剂为氟化钙和氯化钾，表面活性剂由阴离子表面活性剂和阳离子表面活性剂复配形成，阴离子表面活性剂为十二烷基硫酸钠，阳离子表面活性剂为十八烷基三甲基嗅化铵，水、固化剂S、氟化钙、氯化钾、十二烷基硫酸钠、十八烷基三甲基嗅化铵的质量比分别为92：3：1.5：2.8：0.1：0.6。

固化剂的一个作用是在树脂成球阶段使其成为具有一定交联程度的树脂球有利于随后树脂球的不熔化处理，另一作用是后期在进行预氧化时，使树脂球外层固化，以便于树脂球的进一步预氧化。

稳定剂的作用是通过对树脂的摩擦和碰撞来促进加入树脂的分离，防止树脂之间的碰撞与粘结。

表面活性剂的主要作用是降低溶液的界面张力，有利于使加入悬浮液中的熔融树脂分散，在树脂球外侧形成保护膜，防止分散树脂的凝结，由于不同表面活性剂降低界面张力的能力是不同的，两种不同的表面活性剂复配体系常常具有比单一表面活性剂更优越的性能，因此选用阳离子表面活性剂十二烷基硫酸钠与阴离子表面活性剂十八烷基三甲基嗅化铵复配形成的表面活性剂。

(3)用空气氧化法对酚醛树脂球进行预氧化处理，预氧化的温度为180℃，升温速率为1℃/min，时间为120min。通过预氧化可以防止树脂球在炭化时的熔融、粘结，影响活性炭的孔隙结构发展，并最终影响酚醛树脂基球形活性炭的吸附性能。

(4)在氮气的保护下将预氧化后的酚醛树脂球放置到炭化装置中以一定的升温速率升到炭化温度，炭化的温度为800℃，炭化的升温速率为2℃/min，避免升温速率过高，酚醛树脂的热解速率增加，产生大孔，降低球形活性炭的吸附能力，经恒温80min后通入水蒸汽进行活化得到酚醛树脂基球形活性炭，活化温度为800℃，活化时间为1h，水蒸汽流量为0.4ml/min。水蒸汽活化可以使活性炭的孔隙疏通，进而扩大和发展，形成特有的多孔微晶结构，从而提高其吸附性能。

对比例1

按照专利号为CN200910064447.4的制备方法制备兰索拉唑，处方如下：

将52g兰索拉唑加至200ml异丙醇中，将33％氢氧化钠水溶液17g加入浆状物中，室温搅拌至溶液澄清，过滤除不溶物，冷却至5～10℃，过滤，滤饼用5℃异丙醇40ml分两次洗涤，50℃真空干燥，得固体兰索拉唑钠48.0g，HPLC纯度99.9％。

称取兰索拉唑钠盐32g，加注射用水400ml，20-30℃搅拌至完全溶解，得溶液A，称取葡甲胺10g，加新鲜注射用水100ml搅拌至完全溶解，得溶液B，称取甘露醇60份，加新鲜注射用水800ml，搅拌至完全溶解，加3‰针用活性炭搅拌20分钟，脱炭过滤，得溶液C，先合并溶液B和溶液C，然后再与溶液A混合，补加新鲜注射用水至全量2000ml，药液先用0.45μm微孔滤膜粗滤，再用0.22μm微孔滤膜除菌滤过，取样测含量和碱度PH(PH值控制在10.4～12.0之间)，热源，澄明度检查合格后，滤液半加塞分装于10ml管制抗生素瓶，每瓶2.0ml，-35℃预冻保持4～5小时，逐渐升温至-15℃减压干燥9～11小时，第二次逐渐升温至35～40℃干燥7～10小时(真空度13.3pa)，轧盖，灯检，包装入库。

对比例2

按照专利号为CN201410276117.2的制备方法制备兰索拉唑，步骤如下：

取处方量兰索拉唑置压力容器中，加入总体积80％的注射用水，在相对压力为0.06MPa的条件下，加热调节水温至105℃，搅拌0.5小时，得到兰索拉唑溶液，然后加入溶液总质量2％的活性炭搅拌2.5小时，在保温条件下用0.45μm微孔滤膜过滤，得到的滤液在保温85℃的条件下加5％氢氧化钠溶液调节pH值至11.5，降至室温，加入处方量的甘露醇和葡甲胺，并用注射用水定容至全量，在无菌条件下，用0.22μm微孔滤膜过滤后，灌装在西林瓶中，将西林瓶半加胶塞，装盘置于冻干机中，开启冻干机，启动压缩机，给板层制冷，设置导热油进油温度为-40℃，并保持2小时，预冻结束，给冷阱制冷，待冷阱温度达-45℃，开启真空泵，开启箱阱阀，待箱体真空度降至30Pa时，开始升温升华干燥，共两个阶段，第一阶段升华进油温度设为0℃，保持时间为9小时，第二阶段保温干燥，使导热油进油温度升至25℃，保温3小时，关闭箱阱阀，至关闭箱阱阀120秒后，箱内真空上升不超过10Pa后，关机结束冻干，检验，包装，得到注射用兰索拉唑。

实验结果：

1、全检结果

本发明实施例1～2和对比例1～2中制备的注射用兰索拉唑全检结果见下表：

全检结果表明：实施例1～2性状良好，溶解速率较快，溶液澄清，不溶性微粒和可见异物均符合规定，水分、杂质均较小；对比例1～2水分残留较大，杂质较大，对比例1和对比例2复溶速率一般，复溶后溶液有浊光，不溶性微粒、可见异物不符合规定，实施例2相对于对比例1和对比例2，在制备的过程中通过采用本发明自制的活性炭进行吸附后，样品的杂质含量明显少于采用常规的活性炭进行吸附时的含量，可见实施例1～2的质量优于对比例1～2。

2、配伍溶液的稳定性

将实施例1-2和对比例1-2所得到的注射用兰索拉唑，在常温条件下储存6个月后，分别检查在三种溶剂中的澄清度和不溶性微粒，如下：

2.1注射用兰索拉唑澄清度检查

取注射用兰索拉唑，分别用0.9％氯化钠注射液、5％葡萄糖注射液、乳酸钠林格注射液10ml溶液，照澄清度检查法检查。

2.2注射用兰索拉唑不溶性微粒检查

取注射用兰索拉唑，分别用0.9％氯化钠注射液、5％葡萄糖注射液、乳酸钠林格注射液10ml溶液，照不溶性微粒检查法检查。

配伍稳定性结果表明：实施例1～2和对比例1和对比例2与0.9％氯化钠注射液配伍后溶液澄清，不溶性微粒符合规定；对比例1与5％葡萄糖注射液和乳酸钠林格注射液10ml溶液配伍后溶液有浊光，不溶性微粒不符合规定；对比例2与乳酸钠林格注射液10ml溶液配伍后溶液有浊光，不溶性微粒不符合规定；可见实施例1～2的配伍稳定性优于对比例1、2。

虽然本发明已利用上述较佳实施例进行说明，但其并非用以限定本发明的保护范围，任何本领域技术人员在不脱离本发明的精神和范围之内，相对上述实施例进行各种变动与修改仍属于本发明所保护的范围。

Claims (9)

1.一种注射用兰索拉唑冻干粉针剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

步骤S1：向配液罐中依次加入配液总量90％的注射用水、40-80重量份甘露醇、5-15重量份葡甲胺和氢氧化钠，搅拌使溶解，再加入10-50重量份兰索拉唑，边缓慢搅拌边滴加浓度为1mol/l的氢氧化钠溶液使药液的pH值保持在11.7以上，再将注射用水补足至全量，搅拌混匀，得到溶解液；

步骤S2：加入溶液总质量为2％的活性炭进行吸附，搅拌吸附时间为2小时；

步骤S3：将步骤S2吸附后得到的溶解液进行除菌过滤，得到无菌溶液；

步骤S4：将步骤S3得到的无菌溶液灌装至注射剂瓶中，半压塞，抽查质量情况，得到样品液；

步骤S5：将步骤S4得到的样品液进行冷冻干燥。

2.根据权利要求1所述的注射用兰索拉唑冻干粉针剂的制备方法，其特征在于，所述步骤S2中，使用的活性炭的制备方法如下：

步骤S21：以质量比为8:10的甲醛和苯酚为原料，加入质量百分数为35%的盐酸进行催化，在110℃下回流1h，接着加入适量氨水，维持恒温反应15min，得到线性结构为主的原料树脂；

步骤S22：将上述得到的原料树脂加热至熔融态加入到成球液中，在一定温度下经搅拌、分散得到球形树脂，经冷却、真空干燥可得酚醛树脂球；

步骤S23：用空气氧化法对酚醛树脂球进行预氧化处理；

步骤S24：在氮气的保护下将预氧化后的酚醛树脂球放置到炭化装置中以一定的升温速率升到炭化温度，经恒温后通入水蒸汽进行活化得到酚醛树脂基球形活性炭。

3.根据权利要求2所述的注射用兰索拉唑冻干粉针剂的制备方法，其特征在于，所述步骤S22中，成球液的组分包括：水、固化剂、稳定剂以及表面活性剂。

4.根据权利要求3所述的注射用兰索拉唑冻干粉针剂的制备方法，其特征在于，所述固化剂为固化剂S，稳定剂为氟化钙和氯化钾，表面活性剂由阴离子表面活性剂和阳离子表面活性剂复配形成，其中，阴离子表面活性剂为十二烷基硫酸钠，阳离子表面活性剂为十八烷基三甲基嗅化铵；

其中，水、固化剂S、氟化钙、氯化钾、十二烷基硫酸钠、十八烷基三甲基嗅化铵的质量比分别为92：3：1.5：2.8：0.1：0.6。

5.根据权利要求2所述的注射用兰索拉唑冻干粉针剂的制备方法，其特征在于，所述步骤S22中，搅拌温度为95℃，搅拌速度为2000rpm，搅拌时间为10min。

6.根据权利要求2所述的注射用兰索拉唑冻干粉针剂的制备方法，其特征在于，所述步骤S23中，预氧化的温度为180℃，升温速率为1℃/min，时间为120min。

7.根据权利要求2所述的注射用兰索拉唑冻干粉针剂的制备方法，其特征在于，所述步骤S24中，炭化的温度为800℃，炭化的升温速率为2℃/min，恒温时间为80min；活化温度为800℃，活化时间为1h，水蒸汽流量为0.4ml/min。

8.根据权利要求1所述的注射用兰索拉唑冻干粉针剂的制备方法，其特征在于，所述步骤S5中，冷冻干燥包括以下步骤：

（1）预冻：将搁板控制在20℃以下进箱，产品进箱后，搁板温度降至-20℃±1℃保温约40分钟后，再降温至-45℃±1℃保温40分钟，把搁板温度升温至-15℃±1℃并保温2小时，再把搁板温度降至-45℃左右，制品温度达-40℃时保温3小时；

（2）一次干燥：将冷凝器温度快速降至-50℃以下，抽真空至10pa以下，加热搁板温度升至-15±1℃后，保温7个小时，再快速将搁板温度升至-5±1℃后，保温待制品冰晶完全消失，再继续保温2小时左右；

（3）二次干燥：搁板温度快速升至10℃±1℃，保温1小时，将搁板温度升至25℃左右，待制品温度达20℃时，保温6小时左右，保温结束，检查真空度变化情况，结束整个冻干过程，全压塞，出箱。

9.一种注射用兰索拉唑冻干粉针剂，其特征在于，采用如权利要求1～8所述的注射用兰索拉唑冻干粉针剂的制备方法制备而成。