CN115919760B - 一种长效泰乐菌素滴眼液及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种长效泰乐菌素滴眼液，其原料按重量份包括：缓释泰乐菌素5‑10份，丙二醇5‑15份，质量分数为4‑6％的葡萄糖溶液40‑100份，防腐剂1‑2份，氯化钠0.1‑1份，增稠剂0.1‑1份，清凉剂0.1‑1份；其中，缓释泰乐菌素为中空微囊结构，由壳聚糖和海藻酸钠经戊二醛交联形成囊壁，在囊壁内表面负载有泰乐菌素。本发明公开了上述长效泰乐菌素滴眼液的制备方法，包括如下步骤：将缓释泰乐菌素加入至质量分数为4‑6％的葡萄糖溶液中，搅拌状态下依次加入丙二醇、防腐剂、氯化钠、增稠剂、清凉剂，再滴加pH调节剂至pH值为6.2‑6.8精滤，灭菌得到长效泰乐菌素滴眼液。
Description
技术领域
本发明涉及滴眼液技术领域，尤其涉及一种长效泰乐菌素滴眼液及其制备方法。
背景技术
近年来，宠物饲养逐年增多。宠物在人们家庭中的地位逐渐提高，在人们生活中起着越来越重要的作用。然而宠物在带给每个家庭诸多幸福快乐的同时，宠物易发生结膜炎却引起了人们许多烦恼。诸如猫、狗、兔子等宠物，在饲养过程中经常会发生眼睛周围肿大、眼球红血丝、眼周干涩、眼屎增多的状况。
对于眼部疾病而言，局部用药较之全身用药具有诸多好处。结膜下和玻璃体内注射用药可以在眼组织内达到有效的药物浓度，但眼内注射给药毕竟是一种创伤性的给药方法，多次重复注射给药会大大增加眼内炎的发生率。眼科局部用药的最佳方式是滴眼液，不仅无创伤，而且滴眼剂大多数是药物的溶液剂，药物吸收速度快。
泰乐菌素，主要对多种革兰氏阳性菌有很强的抑制作用，还对部分革兰氏阴性菌、弯杆菌、螺旋体有抑制作用，以及抗球虫作用。泰乐菌素无论口服或注射，可渗透入所有器官、组织和体液，尤其是能通过浆性膜、血脑、血眼和血睾屏障，停药后迅速排出体外，在组织内几乎无残留，使泰乐菌素的临床应用范围很广。
近年来，随着生物药剂学的发展和眼部用药后药物动力学研究的深入，发现溶液剂存在滞留时间短、生物利用度低等问题。当滴眼剂滴入眼内后，由于眼睑的眨动和泪液的分泌，只有1-10％药物可到达眼内发挥作用，需要增加给药次数来提高生物利用度或稳固疗效，这大大增加宠物用药难度。
发明内容
本发明的目的是为了解决现有技术中存在的缺点，而提出的一种长效泰乐菌素滴眼液及其制备方法。
一种长效泰乐菌素滴眼液，其原料按重量份包括：缓释泰乐菌素5-10份，丙二醇5-15份，质量分数为4-6％的葡萄糖溶液40-100份，防腐剂1-2份，氯化钠0.1-1份，增稠剂0.1-1份，清凉剂0.1-1份；其中，缓释泰乐菌素为中空微囊结构，由壳聚糖和海藻酸钠经戊二醛交联形成囊壁，在囊壁内表面负载有泰乐菌素。
优选地，其渗透压为300-310mOsm/Kg，表面张力为43-48dyne/cm-2，黏度为11-15mPa.s。
优选地，缓释泰乐菌素采用如下具体步骤制得：将泰乐菌素和乳化剂加入二氯甲烷中得到泰乐菌素分散液；将壳聚糖酸性水溶液持续搅拌，搅拌状态下加入泰乐菌素分散液，再向其中滴加戊二醛溶液继续搅拌，加入海藻酸钠继续搅拌，离心，冷冻干燥，除去二氯甲烷得到缓释泰乐菌素。
优选地，泰乐菌素、乳化剂、壳聚糖、戊二醛、海藻酸钠的质量比为1-2：0.1-0.5：1-3：0.001-0.03：1-2。
优选地，壳聚糖酸性水溶液采用壳聚糖溶于质量分数为0.5-1.2％的乙酸水溶液。
优选地，清凉剂为薄荷、冰片和玻璃酸钠中至少一种。
优选地，防腐剂为精蛋白、蜂胶、壳聚糖、茶多酚、大蒜素中至少一种。
优选地，增稠剂为微晶纤维素、聚维酮、甘油中至少一种。
上述长效泰乐菌素滴眼液的制备方法，包括如下步骤：将缓释泰乐菌素加入至质量分数为4-6％的葡萄糖溶液中，搅拌状态下依次加入丙二醇、防腐剂、氯化钠、增稠剂、清凉剂，再滴加pH调节剂至pH值为6.2-6.8精滤，灭菌得到长效泰乐菌素滴眼液。
优选地，pH调节剂为盐酸、硼酸、柠檬酸、氢氧化钠、硼砂和柠檬酸钠中至少一种。
本发明作为抗生素类药。用于治疗犬猫支原体、巴氏杆菌等感染所致的结膜炎。其用法用量：外用点眼，2-3滴/次，6-8次/日，连续使用3-4周。
本发明的技术效果如下所示：
本发明将壳聚糖溶解于乙酸溶液中，然后向其中滴加泰乐菌素分散液，高速搅拌状态下形成水包油分散液。由于泰乐菌素在二氯甲烷、乙酸水溶液溶解度均极低，因此泰乐菌素逐渐扩散至水包油界面，壳聚糖采用戊二醛交联形成分子内与分子间的交联，微囊结构表面形成网络结构，再加入海藻酸钠，经戊二醛与壳聚糖交联网络进行结合，从而使海藻酸钠结合在微囊结构表面，随后除去二氯甲烷，使产物形成内部中空的稳定微囊结构，不仅大小均匀，而且粒径分布窄，平均粒径为150-300nm，多分散系数为0.105。
本发明所得缓释泰乐菌素不仅具有极好的生物相容性，用于治疗宠物眼部结膜炎，具有极好的缓释效果，而且对眼部无任何刺激，易被宠物接受；而其疏松多孔的网状结构，有利于泰乐菌素的负载，调节泰乐菌素的释放效率，使所得滴眼液相容性较好，实现药物的缓慢释放，并提高药物的生物利用度。
本发明不良反应发生率低，提高了临床用药安全性，还具有原料易得、制备工艺简单可行、产率高、成本低的特点，可以实现工业化大规模生产，具有显著的经济效益。
附图说明
图1为实施例5所得缓释泰乐菌素的电镜透射照片；
图2为采用实施例5和对比例1所得滴眼液，以及对比例2所用滴眼液对豚鼠变应性结膜炎进行治疗后结膜炎症刺激反应评分对比图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步解说。
实施例1
一种长效泰乐菌素滴眼液，其原料包括：缓释泰乐菌素5kg，丙二醇5kg，质量分数为4％的葡萄糖溶液40kg，精蛋白1kg，氯化钠0.1kg，微晶纤维素0.1kg，冰片0.1kg。
其中，缓释泰乐菌素为中空微囊结构，由壳聚糖和海藻酸钠经戊二醛交联形成囊壁，在囊壁内表面负载有泰乐菌素。
缓释泰乐菌素采用如下具体步骤制得：将1kg泰乐菌素、0.1kg乳化剂、5kg二氯甲烷混合均匀得到泰乐菌素分散液；将1kg粘度为120cps、脱乙酰度为80％的壳聚糖溶于30kg质量分数为0.5％乙酸水溶液中，高速搅拌状态下加入泰乐菌素分散液，其中搅拌速度为1200r/min，继续搅拌1min，向其中滴加1kg质量分数为0.1％戊二醛溶液继续搅拌10min，加入1kg海藻酸钠继续搅拌10min，离心，将沉淀物冷冻干燥，在温度40℃蒸发去除二氯甲烷得到缓释泰乐菌素。
上述长效泰乐菌素滴眼液的制备方法，包括如下步骤：将缓释泰乐菌素加入至质量分数为4％的葡萄糖溶液中，搅拌状态下依次加入丙二醇、精蛋白、氯化钠、微晶纤维素、冰片，再滴加pH调节剂至pH值为6.2-6.8精滤，灭菌得到长效泰乐菌素滴眼液。
实施例2
一种长效泰乐菌素滴眼液，其原料包括：缓释泰乐菌素10kg，丙二醇15kg，质量分数为6％的葡萄糖溶液100kg，茶多酚2kg，氯化钠1kg，甘油1kg，玻璃酸钠1kg。
其中，缓释泰乐菌素为中空微囊结构，由壳聚糖和海藻酸钠经戊二醛交联形成囊壁，在囊壁内表面负载有泰乐菌素。
缓释泰乐菌素采用如下具体步骤制得：将2kg泰乐菌素、0.5kg乳化剂、10kg二氯甲烷混合均匀得到泰乐菌素分散液；将3kg粘度为130cps、脱乙酰度为90％的壳聚糖溶于60kg质量分数为1.2％乙酸水溶液中，高速搅拌状态下加入泰乐菌素分散液，其中搅拌速度为2000r/min，继续搅拌5min，向其中滴加3kg质量分数为1％戊二醛溶液继续搅拌20min，加入2kg海藻酸钠继续搅拌20min，离心，将沉淀物冷冻干燥，在温度50℃蒸发去除二氯甲烷得到缓释泰乐菌素。
上述长效泰乐菌素滴眼液的制备方法，包括如下步骤：将缓释泰乐菌素加入至质量分数为6％的葡萄糖溶液中，搅拌状态下依次加入丙二醇、茶多酚、氯化钠、甘油、玻璃酸钠，再滴加pH调节剂至pH值为6.2-6.8精滤，灭菌得到长效泰乐菌素滴眼液。
实施例3
一种长效泰乐菌素滴眼液，其原料包括：缓释泰乐菌素6kg，丙二醇12kg，质量分数为4.5％的葡萄糖溶液80kg，精蛋白1.3kg，氯化钠0.8kg，聚维酮0.3kg，薄荷0.8kg。
其中，缓释泰乐菌素为中空微囊结构，由壳聚糖和海藻酸钠经戊二醛交联形成囊壁，在囊壁内表面负载有泰乐菌素。
缓释泰乐菌素采用如下具体步骤制得：将1.3kg泰乐菌素、0.4kg乳化剂、7kg二氯甲烷混合均匀得到泰乐菌素分散液；将2.5kg粘度为125cps、脱乙酰度为84.7％的壳聚糖溶于35kg质量分数为1％乙酸水溶液中，高速搅拌状态下加入泰乐菌素分散液，其中搅拌速度为1400r/min，继续搅拌4min，向其中滴加1.5kg质量分数为0.7％戊二醛溶液继续搅拌12min，加入1.8kg海藻酸钠继续搅拌13min，离心，将沉淀物冷冻干燥，在温度48℃蒸发去除二氯甲烷得到缓释泰乐菌素。
上述长效泰乐菌素滴眼液的制备方法，包括如下步骤：将缓释泰乐菌素加入至质量分数为4.5％的葡萄糖溶液中，搅拌状态下依次加入丙二醇、精蛋白、氯化钠、聚维酮、薄荷，再滴加pH调节剂至pH值为6.2-6.8精滤，灭菌得到长效泰乐菌素滴眼液。
实施例4
一种长效泰乐菌素滴眼液，其原料包括：缓释泰乐菌素8kg，丙二醇8kg，质量分数为5.5％的葡萄糖溶液60kg，茶多酚1.7kg，氯化钠0.2kg，微晶纤维素0.7kg，薄荷0.2kg。
其中，缓释泰乐菌素为中空微囊结构，由壳聚糖和海藻酸钠经戊二醛交联形成囊壁，在囊壁内表面负载有泰乐菌素。
缓释泰乐菌素采用如下具体步骤制得：将1.7kg泰乐菌素、0.2kg乳化剂、9kg二氯甲烷混合均匀得到泰乐菌素分散液；将1.5kg粘度为125cps、脱乙酰度为84.7％的壳聚糖溶于55kg质量分数为0.6％乙酸水溶液中，高速搅拌状态下加入泰乐菌素分散液，其中搅拌速度为1800r/min，继续搅拌2min，向其中滴加2.5kg质量分数为0.3％戊二醛溶液继续搅拌18min，加入1.2kg海藻酸钠继续搅拌17min，离心，将沉淀物冷冻干燥，在温度42℃蒸发去除二氯甲烷得到缓释泰乐菌素。
上述长效泰乐菌素滴眼液的制备方法，包括如下步骤：将缓释泰乐菌素加入至质量分数为5.5％的葡萄糖溶液中，搅拌状态下依次加入丙二醇、茶多酚、氯化钠、微晶纤维素、薄荷，再滴加pH调节剂至pH值为6.2-6.8精滤，灭菌得到长效泰乐菌素滴眼液。
实施例5
一种长效泰乐菌素滴眼液，其原料包括：缓释泰乐菌素7kg，丙二醇10kg，质量分数为5％的葡萄糖溶液70kg，蜂胶1.5kg，氯化钠0.5kg，聚维酮0.5kg，冰片0.5kg。
其中，缓释泰乐菌素为中空微囊结构，由壳聚糖和海藻酸钠经戊二醛交联形成囊壁，在囊壁内表面负载有泰乐菌素。
缓释泰乐菌素采用如下具体步骤制得：将1.5kg泰乐菌素、0.3kg乳化剂、8kg二氯甲烷混合均匀得到泰乐菌素分散液；将2kg粘度为125cps、脱乙酰度为84.7％的壳聚糖溶于45kg质量分数为0.8％乙酸水溶液中，高速搅拌状态下加入泰乐菌素分散液，其中搅拌速度为1600r/min，继续搅拌3min，向其中滴加2kg质量分数为0.5％戊二醛溶液继续搅拌15min，加入1.5kg海藻酸钠继续搅拌15min，离心，将沉淀物冷冻干燥，在温度45℃蒸发去除二氯甲烷得到缓释泰乐菌素。
将本实施例所得缓释泰乐菌素进行电镜透射，其结果如图1所示。由图1可以看出缓释泰乐菌素为中空微囊结构。
上述长效泰乐菌素滴眼液的制备方法，包括如下步骤：将缓释泰乐菌素加入至质量分数为5％的葡萄糖溶液中，搅拌状态下依次加入丙二醇、蜂胶、氯化钠、聚维酮、冰片，再滴加pH调节剂至pH值为6.2-6.8精滤，灭菌得到长效泰乐菌素滴眼液。
本发明组合物为无色澄明液体，生理参数符合行业标准。其中渗透压为308mOsm/Kg，表面张力为46.7dyne/cm-2，黏度为14.8mPa.s。
对比例1
一种泰乐菌素滴眼液，其原料包括：泰乐菌素1.98kg，丙二醇10kg，质量分数为5％的葡萄糖溶液70kg，蜂胶1.5kg，氯化钠0.5kg，聚维酮0.5kg，冰片0.5kg。
上述泰乐菌素滴眼液的制备方法，包括如下步骤：将泰乐菌素加入至质量分数为5％的葡萄糖溶液中，搅拌状态下依次加入丙二醇、蜂胶、氯化钠、聚维酮、冰片，再滴加pH调节剂至pH值为6.2-6.8精滤，灭菌得到泰乐菌素滴眼液。
将实施例5和对比例1所得滴眼液进行外观性状、可见异物、pH值考察，具体如下：
| 实施例5 | 对比例1 | |
| 性状 | 无色澄明液体 | 无色澄明液体 |
| 可见异物 | 无 | 无 |
| pH值 | 6.54 | 6.62 |
将实施例5和对比例1所得滴眼液进行药代动力学试验，具体如下：
以健康新西兰兔(雌雄各半)为实验动物，分别滴加各组试样，对新西兰兔单次滴眼给药后分别于给药后5min、30min、1h、2h、4h、12h、24h处死相应时间点动物，取泪液、房水、角膜、结膜。
用滤纸吸取泪液，精密称量，两次称量的差值即为取得泪液的量。
吸取泪液的滤纸条40℃氮气流下吹干，放入-10℃以下冷冻保存；房水不用处理直接放入-10℃以下冷冻保存；取下的角膜和结膜立即用滤纸吸干表面液体后精密称量，加体积为组织重量的5倍的二氯甲烷，用样品处理系统对组织充分研磨。
泪液、房水、结膜组织匀浆液、角膜组织匀浆液经提取后采用LC-MS/MS检测组织中泰乐菌素的浓度，泪液、房水、角膜、结膜中的药物浓度如下所示。
根据上表可知：
由上表可知：实施例5组的房水达峰时间(Tmax)较对比例长，而实施例5组各部位的消除半衰期(T1/2)均较对比例长，且达峰浓度低于对比例，证实本发明所得滴眼液具有缓释功效，有效延长了药物在眼部的保留时间。
对比例2
采用地塞米松滴眼液(0.1％)。将实施例5和对比例1所得滴眼液，以及对比例2所用滴眼液对豚鼠变应性结膜炎进行治疗，具体如下：
以健康昆明种小白鼠(雌雄各半)30只，随机选取6只作为空白组，其余动物进行致敏。
致敏方法：腹腔注射浓度为10mg/mL的白蛋白溶液0.5mL/只，隔天注射一次，连续3次。末次致敏后11天进行激发；
激发方法：用微量加样器吸取10mg/mL的白蛋白溶液滴入豚鼠结膜囊内，20μL/眼，激发时进行眼部症状观察和评分，评分标准如下：
将动物分为模型组、实施例5组、对比例1组、对比例2组，每组6只。分组后进行给药，给药容积20μL，空白组和模型组给予等容积的生理盐水，实施例5组和对比例1组每天给药1次，对比例2组每日给药4次，间隔2小时，连续给药7天。
实验过程中第1、3、5、7天先进行激发，然后再进行给药，激发、给药的方法以及激发、给药后观察的内容如前所述。每只动物评分为(充血+水肿+分泌物)评分总值。
如图2所示，实施例5所得滴眼液对豚鼠变应性结膜炎的炎症反应有一定的改善作用，可以减弱结膜水肿和分泌物，可有效改善瘙痒症状，而且具有很好的缓释作用，每日给药1次即可达到效果。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (9)
1.一种长效泰乐菌素滴眼液，其特征在于，其原料按重量份包括：缓释泰乐菌素5-10份，丙二醇5-15份，质量分数为4-6％的葡萄糖溶液40-100份，防腐剂1-2份，氯化钠0.1-1份，增稠剂0.1-1份，清凉剂0.1-1份；
其中，缓释泰乐菌素为中空微囊结构，由壳聚糖和海藻酸钠经戊二醛交联形成囊壁，在囊壁内表面负载有泰乐菌素；
缓释泰乐菌素采用如下具体步骤制得：将泰乐菌素和乳化剂加入二氯甲烷中得到泰乐菌素分散液；将壳聚糖酸性水溶液持续搅拌，搅拌状态下加入泰乐菌素分散液，再向其中滴加戊二醛溶液继续搅拌，加入海藻酸钠继续搅拌，离心，冷冻干燥，除去二氯甲烷得到缓释泰乐菌素。
2.根据权利要求1所述长效泰乐菌素滴眼液，其特征在于，其渗透压为300-310mOsm/Kg，表面张力为43-48dyne/cm-2，黏度为11-15mPa.s。
3.根据权利要求1所述长效泰乐菌素滴眼液，其特征在于，泰乐菌素、乳化剂、壳聚糖、戊二醛、海藻酸钠的质量比为1-2：0.1-0.5：1-3：0.001-0.03：1-2。
4.根据权利要求1所述长效泰乐菌素滴眼液，其特征在于，壳聚糖酸性水溶液采用壳聚糖溶于质量分数为0.5-1.2％的乙酸水溶液。
5.根据权利要求1所述长效泰乐菌素滴眼液，其特征在于，清凉剂为薄荷、冰片和玻璃酸钠中至少一种。
6.根据权利要求1所述长效泰乐菌素滴眼液，其特征在于，防腐剂为精蛋白、蜂胶、壳聚糖、茶多酚、大蒜素中至少一种。
7.根据权利要求1所述长效泰乐菌素滴眼液，其特征在于，增稠剂为微晶纤维素、聚维酮、甘油中至少一种。
8.一种如权利要求1-7任一项所述长效泰乐菌素滴眼液的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：将缓释泰乐菌素加入至质量分数为4-6％的葡萄糖溶液中，搅拌状态下依次加入丙二醇、防腐剂、氯化钠、增稠剂、清凉剂，再滴加pH调节剂至pH值为6.2-6.8，精滤，灭菌得到长效泰乐菌素滴眼液。
9.根据权利要求8所述长效泰乐菌素滴眼液的制备方法，其特征在于，pH调节剂为盐酸、硼酸、柠檬酸、氢氧化钠、硼砂和柠檬酸钠中至少一种。
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| 低分子肝素/壳聚糖/海藻酸钠复合微囊的制备及释药性能;丘晓琳, 李国明, 叶俊生;应用化学;20050425(04);第361页正文第1段、第363页第2段、摘要 * |
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