CN115919757A - 一种氯诺昔康注射用制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种氯诺昔康注射用制剂及其制备方法，包括以下步骤：向注射用水中加入依地酸二钠和氨丁三醇，溶解后加入氯诺昔康原料药，溶解后加入甘露醇，边溶解边冷却，加入注射用水至处方量；其中，冷却前，注射用水温度保持在45‑70℃。本发明制备的氯诺昔康注射用制剂溶解速度快、降低副产物产生，保证成品稳定性和复溶性，且配样过程简单方便，适合大生产。
Description
技术领域
本发明涉及药物制剂技术领域，尤其涉及一种氯诺昔康注射用制剂及其制备方法。
背景技术
氯诺昔康属于昔康类非甾体抗炎镇痛药(NSAID)，其作用部位包括中枢神经系统和外周疼痛区，通过多种机制起作用，具有止痛、抗炎和解热作用。近年来，随着炎症病理学的研究进展，选择性作用于仅在炎症过程中产生的环氧化酶2(COX2)，已成为新一代非甾体抗炎药(NSAID)的重要发展方向之一，更激发了国内众多生产厂家对昔康类非甾体抗炎药的研发热情。氯诺昔康在非甾体类镇痛抗炎药中具有相当重要的地位，具有良好的市场前景。
但是，氯诺昔康具有难溶性和在溶液剂中不稳定的理化性质，例如，氯诺昔康在水中几乎不溶，在0.1mol/L氢氧化钠溶液中微溶，在其溶液剂中存在氧化反应和水解裂解反应，而产生大量副产物，因此开发该药的水溶性制剂具有一定难度。目前在临床上主要有片剂和注射剂。其中注射用氯诺昔康由于起效快、生物利用度高、稳定性好、便于临床术后运用等优点，深受临床欢迎。
注射液的稳定性是其应用的前提，目前大多是将其制备成冻干制剂来解决此问题，如CN102846558A以氯诺昔康、泊洛沙姆188、甘露醇、EDTA-CaNa和NaOH为原料制备冻干剂，然而，尽管可通过冷冻干燥技术来提高氯诺昔康溶液剂的稳定性，但其冷冻干燥前需要将原料进行溶解。因此，如何提高氯诺昔康的溶解速率、降低副产物的产生是目前需要解决的技术难题。
针对上述问题，由于氯诺昔康在碱性环境下溶解效果较好，因此目前通常通过加入pH调节剂(如NaOH等)来增加药液pH来达到溶解效果，以此提高氯诺昔康在药液中的溶解度，但其对提高溶解速度并无明显改善，且碱性试剂用量过大存在一定的安全性问题。
发明内容
为解决上述技术问题，本发明提供了一种氯诺昔康注射用制剂的制备方法，通过控制药液配制的温度以及原料加入的时机，从而提高氯诺昔康溶解速度、降低溶解时间，减少副产物的产生，保证药液的稳定性，且配样过程简单方便，节约能源、提高生产效率，适合大生产。
本发明的第一个目的是提供一种氯诺昔康注射用制剂的制备方法，包括以下步骤：
向注射用水中加入依地酸二钠和氨丁三醇，溶解后加入氯诺昔康原料药，溶解后加入甘露醇，边溶解边冷却，加入注射用水至处方量，得到所述氯诺昔康注射用制剂；
其中，冷却前，所述注射用水温度保持在45-70℃。
进一步地，所述氯诺昔康原料药、甘露醇、依地酸二钠和氨丁三醇的质量比为1:(10-15):(0.01-0.05):(1-2)。
进一步地，所述氯诺昔康原料药的粒径≤70μm。
进一步地，所述氯诺昔康原料药经微粉化处理。
进一步地，冷却至25-35℃。
进一步地，冷却后加入的注射用水温度为25-35℃。
进一步地，所述制备方法还包括在配液结束后进行除菌、灌装和冻干的步骤。
进一步地，所述除菌为采用0.22-0.45μm的滤芯进行过滤。
进一步地，所述冻干包括预冻、升华干燥和解析干燥步骤。
本发明的第二个目的是提供上述制备方法得到的氯诺昔康注射用制剂。
借由上述方案，本发明至少具有以下优点：
本发明找到了氯诺昔康溶解温度和溶解时间的平衡点，通过控制配液时注射用水的温度，在配液过程中无需等待水温降至室温再溶解药物组分，可节约时间，提高生产效率，同时提高了氯诺昔康溶解速度、缩短了溶解时间，减少了副产物的产生，而且显著提高了氯诺昔康注射液的稳定性，其保存时间明显延长，从而大大增加了其临床应用的可行性。另外，甘露醇的溶解过程可降低药液温度，从而进一步减少药液冷却时间，减少副产物产生、提供药液稳定性和生产效率。
上述说明仅是本发明技术方案的概述，为了能够更清楚了解本发明的技术手段，并可依照说明书的内容予以实施，以下以本发明的较佳实施例说明如后。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，以使本领域的技术人员可以更好地理解本发明并能予以实施，但所举实施例不作为对本发明的限定。
在本发明中，除非另有说明，注射用氯诺昔康中各组分的配比范围和替换方案可以相互组合形成新的配制方案。
在本发明中，除非另有说明，注射用氯诺昔康的制备过程都是顺序进行的。
在本发明中，除非另有说明，原研制剂为Takeda Austria GmbH上市的注射用氯诺昔康。
实施例1
1)配液：量取约180ml注射用水，冷却至45℃，于45℃水浴保温，将1.2g氨丁三醇和0.02g依地酸二钠加入其中，搅拌至溶解；然后加入粒径30μm的氯诺昔康，搅拌至溶解并记录溶解时间；加入10.00g甘露醇，边溶解边冷却至室温；用剩余20ml冷却至室温的注射用水稀释至刻度；
2)除菌过滤和罐装：将步骤1)配制的溶液采用0.45μm滤膜过滤后，再采用0.22μm滤膜过滤，罐装成2.15ml/瓶；
3)冻干：将罐装好的产品放入冻干箱，启动冻干机；
4)压塞、轧铝盖。
实施例2
1)配液：量取约180ml注射用水，冷却至55℃，于55℃水浴保温，将1.2g氨丁三醇和0.02g依地酸二钠加入其中，搅拌至溶解；然后加入粒径30μm的氯诺昔康，搅拌至溶解并记录溶解时间；加入10.00g甘露醇，边溶解边冷却至室温；用剩余20ml冷却至室温的注射用水稀释至刻度；
2)除菌过滤和罐装：将步骤1)配制的溶液采用0.45μm滤膜过滤后，再采用0.22μm滤膜过滤，罐装成2.15ml/瓶；
3)冻干：将罐装好的产品放入冻干箱，启动冻干机；
4)压塞、轧铝盖。
实施例3
1)配液：量取约180ml注射用水，冷却至65℃，于65℃水浴保温，将1.2g氨丁三醇和0.02g依地酸二钠加入其中，搅拌至溶解；然后加入粒径30μm的氯诺昔康，搅拌至溶解并记录溶解时间；加入10.00g甘露醇，边溶解边冷却至室温；用剩余20ml冷却至室温的注射用水稀释至刻度；
2)除菌过滤和罐装：将步骤1)配制的溶液采用0.45μm滤膜过滤后，再采用0.22μm滤膜过滤，罐装成2.15ml/瓶；
3)冻干：将罐装好的产品放入冻干箱，启动冻干机；
4)压塞、轧铝盖。
实施例4
1)配液：量取约180ml注射用水，冷却至70℃，于70℃水浴保温，将1.2g氨丁三醇和0.02g依地酸二钠加入其中，搅拌至溶解；然后加入粒径30μm的氯诺昔康，搅拌至溶解并记录溶解时间；加入10.00g甘露醇，边溶解边冷却至室温；用剩余20ml冷却至室温的注射用水稀释至刻度；
2)除菌过滤和罐装：将步骤1)配制的溶液采用0.45μm滤膜过滤后，再采用0.22μm滤膜过滤，罐装成2.15ml/瓶；
3)冻干：将罐装好的产品放入冻干箱，启动冻干机；
4)压塞、轧铝盖。
实施例5
1)配液：量取约180ml注射用水，冷却至65℃，于65℃水浴保温，将1.2g氨丁三醇和0.02g依地酸二钠加入其中，搅拌至溶解；然后加入15μm的氯诺昔康，搅拌至溶解并记录溶解时间；加入10.00g甘露醇，边溶解边冷却至室温；用剩余20ml冷却至室温的注射用水稀释至刻度；
2)除菌过滤和罐装：将步骤1)配制的溶液采用0.45μm滤膜过滤后，再采用0.22μm滤膜过滤，罐装成2.15ml/瓶；
3)冻干：将罐装好的产品放入冻干箱，启动冻干机；
4)压塞、轧铝盖。
实施例6
1)配液：量取约180ml注射用水，冷却至65℃，于65℃水浴保温，将1.2g氨丁三醇和0.02g依地酸二钠加入其中，搅拌至溶解；然后加入50μm的氯诺昔康，搅拌至溶解并记录溶解时间；加入10.00g甘露醇，边溶解边冷却至室温；用剩余20ml冷却至室温的注射用水稀释至刻度；
2)除菌过滤和罐装：将步骤1)配制的溶液采用0.45μm滤膜过滤后，再采用0.22μm滤膜过滤，罐装成2.15ml/瓶；
3)冻干：将罐装好的产品放入冻干箱，启动冻干机；
4)压塞、轧铝盖。
实施例7
1)配液：量取约180ml注射用水，冷却至65℃，于65℃水浴保温，将1.2g氨丁三醇和0.02g依地酸二钠加入其中，搅拌至溶解；然后加入70μm的氯诺昔康，搅拌至溶解并记录溶解时间；加入10.00g甘露醇，边溶解边冷却至室温；用剩余20ml冷却至室温的注射用水稀释至刻度；
2)除菌过滤和罐装：将步骤1)配制的溶液采用0.45μm滤膜过滤后，再采用0.22μm滤膜过滤，罐装成2.15ml/瓶；
3)冻干：将罐装好的产品放入冻干箱，启动冻干机；
4)压塞、轧铝盖。
对比例1
1)配液：量取约180ml注射用水，冷却至40℃，并于该温度下水浴保温，将1.2g氨丁三醇和0.02g依地酸二钠加入其中，搅拌至溶解；然后加入粒径30μm的氯诺昔康，搅拌至溶解并记录溶解时间；加入10.00g甘露醇，边溶解边冷却至室温；用剩余20ml冷却至室温的注射用水稀释至刻度；
2)除菌过滤和罐装：将步骤1)配制的溶液采用0.45μm滤膜过滤后，再采用0.22μm滤膜过滤，罐装成2.15ml/瓶；
3)冻干：将罐装好的产品放入冻干箱，启动冻干机；
4)压塞、轧铝盖。
对比例2
1)配液：量取约180ml注射用水，冷却至75℃，并于该温度下水浴保温，将1.2g氨丁三醇和0.02g依地酸二钠加入其中，搅拌至溶解；然后加入粒径30μm的氯诺昔康，搅拌至溶解并记录溶解时间；加入10.00g甘露醇，边溶解边冷却至室温；用剩余20ml冷却至室温的注射用水稀释至刻度；
2)除菌过滤和罐装：将步骤1)配制的溶液采用0.45μm滤膜过滤后，再采用0.22μm滤膜过滤，罐装成2.15ml/瓶；
3)冻干：将罐装好的产品放入冻干箱，启动冻干机；
4)压塞、轧铝盖。
对比例3
1)配液：量取约180ml注射用水，冷却至65℃，并于65℃水浴保温，将1.2g氨丁三醇和0.02g依地酸二钠加入其中，搅拌至溶解；然后加入粒径100μm的氯诺昔康，搅拌至溶解并记录溶解时间；加入10.00g甘露醇，边溶解边冷却至室温；用剩余20ml冷却至室温的注射用水稀释至刻度；
2)除菌过滤和罐装：将步骤1)配制的溶液采用0.45μm滤膜过滤后，再采用0.22μm滤膜过滤，罐装成2.15ml/瓶；
3)冻干：将罐装好的产品放入冻干箱，启动冻干机；
4)压塞、轧铝盖。
对比例4
1)配液：量取约180ml注射用水，冷却至65℃，并于65℃水浴保温，将1.2g氨丁三醇、0.02g依地酸二钠和10.00g甘露醇加入其中，搅拌至溶解；然后加入粒径30μm的氯诺昔康，搅拌至溶解并记录溶解时间；冷却至室温；用剩余20ml冷却至室温的注射用水稀释至刻度；
2)除菌过滤和罐装：将步骤1)配制的溶液采用0.45μm滤膜过滤后，再采用0.22μm滤膜过滤，罐装成2.15ml/瓶；
3)冻干：将罐装好的产品放入冻干箱，启动冻干机；
4)压塞、轧铝盖。
测试例
(1)溶解时间结果见表1。
表1溶解时间
从表1中可知，在45-70℃下配制的氯诺昔康注射液溶解时间较短，在15-62min之内，说明氯诺昔康具有较高的溶解速率，更优地，从40℃到45℃的溶解转变较为重要，且从45℃开始，随着温度升高溶解速率不断提高，在70℃时溶解速率达到顶点，而在70℃之后，随着温度升高溶解速率不变。其次，氯诺昔康粒径对溶解速率的影响也不可忽视，在粒径为70μm及其以下时，溶解速率较好，尤其是粒径越小，溶解速率越高，而当粒径高达100μm时，溶解时间有所延长。
(2)记录原料溶解后溶液和成品性状，检测结果见表2。其中，澄清度测试中，“溶液澄清”指不比1号浊度标准液更浓，反之为“溶液不澄清”(测试方法见中国药典2020版四部0902澄清度检查法1法)；复溶性测试中，若内容物在60s内完全溶解，即为通过。结果见表2。
表2检测结果
从表2中可以看出，实施例1-7和对比例4制备的注射用氯诺昔康，原料溶解后溶液澄清度佳，所得产品成型好，溶液的澄清度和颜色符合规定，复溶性和参比制剂一致，经高相液相色谱仪检测，有效物质含量和有关物质合格，说明本发明注射液的制备方法能够有效抑制原料的氧化反应和水解反应。而对比例中：对比例1和对比例3搅拌至表中记录时间时仍有少量不溶解物，但其不再溶解，因此以该时间作为溶解时间。推测不能完全溶解的原因是原料未进行微粉处理，粒径过大导致溶解速率慢，或配液温度无法平衡溶解温度和溶解时间导致溶解速率慢。对比例2虽能够正常溶解，但总杂占比过高(与原研制剂相当)，原因可能是原料在高温下保存时间过长，过程中产生副产物，导致有关物质不合格。
(3)稳定性测试
将实施例1-7制备的氯诺昔康注射液和原研制剂分别于40℃环境下放置30天，分别于放置10天和30天取样测定样品中杂质变化情况；于60℃环境下放置10天，分别于放置5天和10天取样测定样品中杂质变化情况；于光照照度为4500lx±500lx的条件下10天，光源总照度不低于1.2×106lux·hr、近紫外能量不低于200W·hr/m2,分别于放置5天和10天取样测定样品中杂质变化情况。稳定性测试结果见下表。
表3稳定性测试结果(总杂/％)
从表3可以看出，实施例1-7所制备的样品在不同条件下放置一段时间后，杂质增长量均低于原研制剂，而对比例4的样品，新配置注射液的初始总杂即略高于所有实施例，且在高温稳定性测试中表现较差，尤其是在60℃下保存，总杂含量明显高于实施例，说明对比例4制备的氯诺昔康注射液稳定性较实施例差。
显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例，并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引申出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之中。
Claims (9)
1.一种氯诺昔康注射用制剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：向注射用水中加入依地酸二钠和氨丁三醇，溶解后加入氯诺昔康原料药，溶解后加入甘露醇，边溶解边冷却，加入注射用水至处方量，得到所述氯诺昔康注射用制剂；其中，冷却前，所述注射用水温度保持在45-70℃。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述氯诺昔康原料药、甘露醇、依地酸二钠和氨丁三醇的质量比为1:(10-15):(0.01-0.05):(1-2)。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述氯诺昔康原料药的粒径≤70μm。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：冷却至25-35℃。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：冷却后加入的注射用水温度为25-35℃。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述制备方法还包括在配液结束后进行除菌、灌装和冻干的步骤。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：所述除菌为采用0.22-0.45μm的滤芯进行过滤。
8.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：所述冻干包括预冻、升华干燥和解析干燥步骤。
9.权利要求1-8任一项所述的制备方法得到的氯诺昔康注射用制剂。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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| CN202211448525.2A CN115919757A (zh) | 2022-11-18 | 2022-11-18 | 一种氯诺昔康注射用制剂及其制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
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| CN202211448525.2A CN115919757A (zh) | 2022-11-18 | 2022-11-18 | 一种氯诺昔康注射用制剂及其制备方法 |
Publications (1)
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| CN115919757A true CN115919757A (zh) | 2023-04-07 |
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ID=86551419
Family Applications (1)
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| CN202211448525.2A Pending CN115919757A (zh) | 2022-11-18 | 2022-11-18 | 一种氯诺昔康注射用制剂及其制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
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2022
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