CN115894447A - Mettl3抑制剂及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一类式I所示的化合物、或其氘代化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐,及其在制备药物中的用途。本发明化合物对METTL3活性有很好的抑制作用,在制备治疗与METTL3活性异常相关的疾病(例如癌症)的药物中有应用价值,为临床提供了新的选择。
Description
技术领域
本发明涉及一类具有METTL3抑制活性的化合物及其在制备药物中的用途。
背景技术
N6-甲基腺苷(m6A)作为真核细胞丰度最高的mRNA修饰,其对于mRNA的命运调控涉及其生物学的方方面面,包括剪接、转运、降解、翻译等(Ying Yang,Cell Research,2018,28,616-624),从而在许多正常生物过程中发挥重要的作用,如组织发育、干细胞自我更新和分化、热休克或DNA损伤应答等。m6A修饰机制在正常生物过程中如此重要,同时发现它与癌症的发生、发展和药物应答的关系也十分密切。
m6A由甲基转移酶复合物催化,其中甲基转移酶样3(METTL3)是唯一的催化亚基。近年来,越来越多的证据表明,METTL3在多种癌症类型中起着关键作用,这些癌症依赖于或独立于其m6A RNA甲基转移酶活性(Chengwu Zeng,J Hematol Oncol.,2020,13(1),117-131)。在大多数情况下,METTL3可通过在关键转录本上沉积m6A修饰来促进多种癌症(包括造血系统恶性肿瘤和实体瘤)的发生和发展,比如急性粒细胞白血病、肝癌、胃癌、肺癌、结肠直肠癌、膀胱癌、胰腺癌、胶质母细胞瘤、前列腺癌、乳腺癌等。其中,急性骨髓性白血病(AML)是一种由骨髓性白细胞(而非淋巴性白细胞)异常增殖导致的造血系统癌症。研究人员发现METTL3在AML的发生及发展中发挥着关键作用(Nature Medicine,2017,23:1369-1376),当METTL3被抑制时,没有甲基被添加到RNA中,这阻止了其必需蛋白的产生,因此导致AML细胞开始死亡。
英国剑桥大学的衍生公司STORM Therapeutics分别于2020年10月8日和2021年6月10日公开了一类METTL3小分子抑制剂专利(WO2020201773、WO2021111124),用于治疗增殖性疾病,如急性髓细胞性白血病(AML)以及其他实体瘤和血液癌症。此外,2021年4月26日,英国剑桥大学及STORM的研究人员在线发表了他们发现的METTL3特异性小分子抑制剂(Eliza Yankova,Nature,2021,https://doi.org/10.1038/s41586-021-03536-w),其中STM2457通过抑制METTL3酶活性,调控m6A水平,影响m6A阳性基因的翻译,从而抑制急性髓系白血病的进程。研究显示,STM2457在AML小鼠模型中能有效破坏白血病细胞的增殖和扩张,并显著延长小鼠寿命。此外,Accent Therapeutics也于2021年4月29日公开了两个METTL3小分子调节剂专利(WO2021079196、WO2021081211),用于治疗METTL3介导的相关疾病。
基于METTL3在癌症中作用机制,METTL3作为治疗靶点吸引了越来越多的研究,但目前针对METTL3的临床应用仍处于起步阶段,亟需更多更有效的METTL3小分子抑制剂为临床提供更多选择。因此,有需要开发小分子METTL3抑制剂作为治疗METTL3活性异常疾病的潜在治疗药物。
发明内容
本发明提供了一种式I所示的化合物、或其氘代化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐:
其中,
X1、X2、X3、X4分别独立选自N或CRA;
n选自0、1、2、3或4;
RA选自氢、卤素、氰基、硝基、-C1~6烷基、-C2~6烯基、-C2~6炔基、卤素取代的-C1~6烷基、卤素取代的-C2~6烯基、卤素取代的-C2~6炔基、-C0~4亚烷基-ORA1、-C0~4亚烷基-SRA1、-C0~4亚烷基-NRA1RA2;或者,两个独立的RA与其相连的原子一起形成5~8元碳环基、5~8元杂环烷基、5~6元芳环、5~6元芳杂环;
RA1、RA2分别独立选自氢、-C1~6烷基、-C2~6烯基、-C2~6炔基、卤素取代的-C1~6烷基、卤素取代的-C2~6烯基、卤素取代的-C2~6炔基;
R1、R2分别独立选自氢、卤素、氰基、硝基、-C1~6烷基、-C2~6烯基、-C2~6炔基、卤素取代的-C1~6烷基、卤素取代的-C2~6烯基、卤素取代的-C2~6炔基、-C0~4亚烷基-OR11、-C0~4亚烷基-SR11、-C0~4亚烷基-NR11R12、3~8元环烷基、4~8元杂环烷基;或者,R1、R2与相连的原子一起形成3~8元碳环基、4~8元杂环烷基;
R11、R12分别独立选自氢、-C1~6烷基、-C2~6烯基、-C2~6炔基、卤素取代的-C1~6烷基、卤素取代的-C2~6烯基、卤素取代的-C2~6炔基;
Y1选自O、S或NRY1;
Y2、Y3、Y4分别独立选自N或CRY2;
RY1选自氢、-C1~6烷基、-C2~6烯基、-C2~6炔基、卤素取代的-C1~6烷基、卤素取代的-C2~6烯基、卤素取代的-C2~6炔基;
每个RY2分别独立选自氢、卤素、氰基、硝基、-C1~6烷基、-C2~6烯基、-C2~6炔基、卤素取代的-C1~6烷基、卤素取代的-C2~6烯基、卤素取代的-C2~6炔基、-C0~4亚烷基-ORB1、-C0~4亚烷基-SRB1、-C0~4亚烷基-NRB1RB2;
RB1、RB2分别独立选自氢、-C1~6烷基、-C2~6烯基、-C2~6炔基、卤素取代的-C1~6烷基、卤素取代的-C2~6烯基、卤素取代的-C2~6炔基;
C环选自3~10元碳环基、4~10元杂环烷基、6~10元芳环、5~10元芳杂环;其中,碳环基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步任选被一个、两个、三个、四个、五个或六个独立的RC取代;
每个RC分别独立选自氢、卤素、氰基、硝基、-C1~6烷基、-C2~6烯基、-C2~6炔基、卤素取代的-C1~6烷基、卤素取代的-C2~6烯基、卤素取代的-C2~6炔基、-C0~4亚烷基-ORC2、-C0~4亚烷基-OC(O)RC2、-C0~4亚烷基-SRC2、-C0~4亚烷基-S(O)2RC2、-C0~4亚烷基-S(O)RC2、-C0~4亚烷基-S(O)2NRC2RC3、-C0~4亚烷基-S(O)NRC2RC3、-C0~4亚烷基-S(O)(NH)RC2、-C0~4亚烷基-S(O)(NH)NRC2RC3、-C0~4亚烷基-C(O)RC2、-C0~4亚烷基-C(O)ORC2、-C0~4亚烷基-C(O)NRC2RC3、-C0~4亚烷基-NRC2RC3、-C0~4亚烷基-NRC2C(O)RC3、-C0~4亚烷基-NRC2S(O)2RC3、-C0~4亚烷基-NRC2S(O)RC3、-C0~4亚烷基-P(O)RC2RC3、-C0~4亚烷基-P(O)(ORC2)RC3、-C0~4亚烷基-P(O)(ORC2)(ORC3)、-C0~4亚烷基-(3~10元碳环基)、-C0~4亚烷基-(4~10元杂环烷基)、-C0~4亚烷基-(6~10元芳环)、-C0~4亚烷基-(5~10元芳杂环);其中,亚烷基、碳环基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步任选被一个、两个、三个或四个独立的RC4取代;或者,两个独立的RC与相连的原子一起形成
RC2、RC3分别独立选自氢、-C1~6烷基、-C2~6烯基、-C2~6炔基、卤素取代的-C1~6烷基、卤素取代的-C2~6烯基、卤素取代的-C2~6炔基、-C0~4亚烷基-(3~10元碳环基)、-C0~4亚烷基-(4~10元杂环烷基)、-C0~4亚烷基-(6~10元芳环)、-C0~4亚烷基-(5~10元芳杂环);其中,烷基、亚烷基、碳环基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步任选被一个、两个、三个或四个独立的RC4取代;
每个RC4分别独立选自氢、卤素、氰基、硝基、-C1~6烷基、-C2~6烯基、-C2~6炔基、卤素取代的-C1~6烷基、卤素取代的-C2~6烯基、卤素取代的-C2~6炔基、-C0~4亚烷基-ORC5、-C0~4亚烷基-SRC5、-C0~4亚烷基-NRC5RC6;或者,两个独立的RC4与相连的原子一起形成
RC5、RC6分别独立选自氢、-C1~6烷基、-C2~6烯基、-C2~6炔基、卤素取代的-C1~6烷基、卤素取代的-C2~6烯基、卤素取代的-C2~6炔基;
Q选自O、S、CRQ1RQ2或NRQ1;
RQ1、RQ2分别独立选自氢、卤素、氰基、硝基、-C1~6烷基、-C2~6烯基、-C2~6炔基、卤素取代的-C1~6烷基、卤素取代的-C2~6烯基、卤素取代的-C2~6炔基、-C0~4亚烷基-ORQ3、-C0~4亚烷基-SRQ3、-C0~4亚烷基-NRQ3RQ4、3~8元环烷基、4~8元杂环烷基;或者,RQ1、RQ2与相连的原子一起形成3~8元碳环基、4~8元杂环烷基;
RQ3、RQ4分别独立选自氢、-C1~6烷基、-C2~6烯基、-C2~6炔基、卤素取代的-C1~6烷基、卤素取代的-C2~6烯基、卤素取代的-C2~6炔基;
L选自-C(O)-、-S(O)-或-S(O)2-;
Z选自-NRZ1RZ2或-C1~4亚烷基-NRZ1RZ2、-ORZ1、-C0~4亚烷基-(3~10元碳环基)、-C0~4亚烷基-(4~10元杂环烷基)、-C0~4亚烷基-(6~10元芳环)、-C0~4亚烷基-(5~10元芳杂环);其中,碳环基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步任选被一个、两个、三个、四个或五个独立的RZ3取代;
RZ1选自-C1~6烷基、-C2~6烯基、-C2~6炔基、卤素取代的-C1~6烷基、卤素取代的-C2~6烯基、卤素取代的-C2~6炔基、-C0~4亚烷基-(3~10元碳环基)、-C0~4亚烷基-(4~10元杂环烷基)、-C0~4亚烷基-(6~10元芳环)、-C0~4亚烷基-(5~10元芳杂环);其中,烷基、亚烷基、碳环基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步任选被一个、两个、三个、四个或五个独立的RZ3取代;
RZ2选自氢、-C1~6烷基、-C2~6烯基、-C2~6炔基、卤素取代的-C1~6烷基、卤素取代的-C2~6烯基、卤素取代的-C2~6炔基、-C0~4亚烷基-(3~10元碳环基)、-C0~4亚烷基-(4~10元杂环烷基)、-C0~4亚烷基-(6~10元芳环)、-C0~4亚烷基-(5~10元芳杂环);其中,烷基、亚烷基、碳环基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步任选被一个、两个、三个、四个或五个独立的RZ3取代;
或者,RZ1、RZ2与相连的原子一起形成4~10元杂环烷基、5~10元芳杂环;其中,杂环烷基、芳杂环可进一步任选被一个、两个、三个、四个或五个独立的RZ3取代;
每个RZ3分别独立选自氢、卤素、氰基、硝基、-C1~6烷基、-C2~6烯基、-C2~6炔基、卤素取代的-C1~6烷基、卤素取代的-C2~6烯基、卤素取代的-C2~6炔基、-C0~4亚烷基-ORZ4、-C0~4亚烷基-OC(O)RZ4、-C0~4亚烷基-SRZ4、-C0~4亚烷基-S(O)2RZ4、-C0~4亚烷基-S(O)RZ4、-C0~4亚烷基-S(O)2NRZ4RZ5、-C0~4亚烷基-S(O)NRZ4RZ5、-C0~4亚烷基-C(O)RZ4、-C0~4亚烷基-C(O)ORZ4、-C0~4亚烷基-C(O)NRZ4RZ5、-C0~4亚烷基-NRZ4RZ5、-C0~4亚烷基-NRZ4C(O)RZ5、-C0~4亚烷基-(3~10元碳环基)、-C0~4亚烷基-(4~10元杂环烷基)、-C0~4亚烷基-(6~10元芳环)、-C0~4亚烷基-(5~10元芳杂环);其中,亚烷基、碳环基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步任选被一个、两个、三个、四个或五个独立的RZ6取代;
RZ4、RZ5分别独立选自氢、-C1~6烷基、-C2~6烯基、-C2~6炔基、卤素取代的-C1~6烷基、卤素取代的-C2~6烯基、卤素取代的-C2~6炔基、-C0~4亚烷基-OH、-C0~4亚烷基-NH2、-C0~4亚烷基-N(C1~6烷基)(C1~6烷基)、-C0~4亚烷基-(3~10元碳环基)、-C0~4亚烷基-(4~10元杂环烷基)、-C0~4亚烷基-(6~10元芳环)、-C0~4亚烷基-(5~10元芳杂环);其中,亚烷基、烷基、碳环基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步任选被一个、两个、三个、四个或五个独立的RZ6取代;
每个RZ6分别独立选自氢、氨基、-C1~6烷基、-C2~6烯基、-C2~6炔基、卤素取代的-C1~6烷基、卤素取代的-C2~6烯基、卤素取代的-C2~6炔基;或者,两个独立的RZ6与相连的原子一起形成
进一步地,上述式I的化合物如式IIa所示:
其中,
X1、X2、X3、X4分别独立选自N或CRA;
RA选自氢、卤素、氰基、硝基、-C1~6烷基、-C2~6烯基、-C2~6炔基、卤素取代的-C1~6烷基、卤素取代的-C2~6烯基、卤素取代的-C2~6炔基、-C0~4亚烷基-ORA1、-C0~4亚烷基-SRA1、-C0~4亚烷基-NRA1RA2;或者,两个独立的RA与其相连的原子一起形成5~8元碳环基、5~8元杂环烷基、5~6元芳环、5~6元芳杂环;
RA1、RA2分别独立选自氢、-C1~6烷基、-C2~6烯基、-C2~6炔基、卤素取代的-C1~6烷基、卤素取代的-C2~6烯基、卤素取代的-C2~6炔基;
R1、R2分别独立选自氢、卤素、氰基、硝基、-C1~6烷基、-C2~6烯基、-C2~6炔基、卤素取代的-C1~6烷基、卤素取代的-C2~6烯基、卤素取代的-C2~6炔基、-C0~4亚烷基-OR11、-C0~4亚烷基-SR11、-C0~4亚烷基-NR11R12、3~8元环烷基、4~8元杂环烷基;或者,R1、R2与相连的原子一起形成3~8元碳环基、4~8元杂环烷基;
R11、R12分别独立选自氢、-C1~6烷基、-C2~6烯基、-C2~6炔基、卤素取代的-C1~6烷基、卤素取代的-C2~6烯基、卤素取代的-C2~6炔基;
Y1选自O、S或NRY1;
Y2、Y3、Y4分别独立选自N或CRY2;
RY1选自氢、-C1~6烷基、-C2~6烯基、-C2~6炔基、卤素取代的-C1~6烷基、卤素取代的-C2~6烯基、卤素取代的-C2~6炔基;
每个RY2分别独立选自氢、卤素、氰基、硝基、-C1~6烷基、-C2~6烯基、-C2~6炔基、卤素取代的-C1~6烷基、卤素取代的-C2~6烯基、卤素取代的-C2~6炔基、-C0~4亚烷基-ORB1、-C0~4亚烷基-SRB1、-C0~4亚烷基-NRB1RB2;
RB1、RB2分别独立选自氢、-C1~6烷基、-C2~6烯基、-C2~6炔基、卤素取代的-C1~6烷基、卤素取代的-C2~6烯基、卤素取代的-C2~6炔基;
C环选自3~10元碳环基、4~10元杂环烷基、6~10元芳环、5~10元芳杂环;其中,碳环基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步任选被一个、两个、三个、四个、五个或六个独立的RC取代;
每个RC分别独立选自氢、卤素、氰基、硝基、-C1~6烷基、-C2~6烯基、-C2~6炔基、卤素取代的-C1~6烷基、卤素取代的-C2~6烯基、卤素取代的-C2~6炔基、-C0~4亚烷基-ORC2、-C0~4亚烷基-OC(O)RC2、-C0~4亚烷基-SRC2、-C0~4亚烷基-S(O)2RC2、-C0~4亚烷基-S(O)RC2、-C0~4亚烷基-S(O)2NRC2RC3、-C0~4亚烷基-S(O)NRC2RC3、-C0~4亚烷基-S(O)(NH)RC2、-C0~4亚烷基-S(O)(NH)NRC2RC3、-C0~4亚烷基-C(O)RC2、-C0~4亚烷基-C(O)ORC2、-C0~4亚烷基-C(O)NRC2RC3、-C0~4亚烷基-NRC2RC3、-C0~4亚烷基-NRC2C(O)RC3、-C0~4亚烷基-NRC2S(O)2RC3、-C0~4亚烷基-NRC2S(O)RC3、-C0~4亚烷基-P(O)RC2RC3、-C0~4亚烷基-P(O)(ORC2)RC3、-C0~4亚烷基-P(O)(ORC2)(ORC3)、-C0~4亚烷基-(3~10元碳环基)、-C0~4亚烷基-(4~10元杂环烷基)、-C0~4亚烷基-(6~10元芳环)、-C0~4亚烷基-(5~10元芳杂环);其中,亚烷基、碳环基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步任选被一个、两个、三个或四个独立的RC4取代;或者,两个独立的RC与相连的原子一起形成
RC2、RC3分别独立选自氢、-C1~6烷基、-C2~6烯基、-C2~6炔基、卤素取代的-C1~6烷基、卤素取代的-C2~6烯基、卤素取代的-C2~6炔基、-C0~4亚烷基-(3~10元碳环基)、-C0~4亚烷基-(4~10元杂环烷基)、-C0~4亚烷基-(6~10元芳环)、-C0~4亚烷基-(5~10元芳杂环);其中,烷基、亚烷基、碳环基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步任选被一个、两个、三个或四个独立的RC4取代;
每个RC4分别独立选自氢、卤素、氰基、硝基、-C1~6烷基、-C2~6烯基、-C2~6炔基、卤素取代的-C1~6烷基、卤素取代的-C2~6烯基、卤素取代的-C2~6炔基、-C0~4亚烷基-ORC5、-C0~4亚烷基-SRC5、-C0~4亚烷基-NRC5RC6;或者,两个独立的RC4与相连的原子一起形成
RC5、RC6分别独立选自氢、-C1~6烷基、-C2~6烯基、-C2~6炔基、卤素取代的-C1~6烷基、卤素取代的-C2~6烯基、卤素取代的-C2~6炔基;
RQ1、RQ2分别独立选自氢、卤素、氰基、硝基、-C1~6烷基、-C2~6烯基、-C2~6炔基、卤素取代的-C1~6烷基、卤素取代的-C2~6烯基、卤素取代的-C2~6炔基、-C0~4亚烷基-ORQ3、-C0~4亚烷基-SRQ3、-C0~4亚烷基-NRQ3RQ4、3~8元环烷基、4~8元杂环烷基;或者,RQ1、RQ2与相连的原子一起形成3~8元碳环基、4~8元杂环烷基;
RQ3、RQ4分别独立选自氢、-C1~6烷基、-C2~6烯基、-C2~6炔基、卤素取代的-C1~6烷基、卤素取代的-C2~6烯基、卤素取代的-C2~6炔基;
L选自-C(O)-、-S(O)-或-S(O)2-;
RZ1选自-C1~6烷基、-C2~6烯基、-C2~6炔基、卤素取代的-C1~6烷基、卤素取代的-C2~6烯基、卤素取代的-C2~6炔基、-C0~4亚烷基-(3~10元碳环基)、-C0~4亚烷基-(4~10元杂环烷基)、-C0~4亚烷基-(6~10元芳环)、-C0~4亚烷基-(5~10元芳杂环);其中,烷基、亚烷基、碳环基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步任选被一个、两个、三个、四个或五个独立的RZ3取代;
RZ2选自氢、-C1~6烷基、-C2~6烯基、-C2~6炔基、卤素取代的-C1~6烷基、卤素取代的-C2~6烯基、卤素取代的-C2~6炔基、-C0~4亚烷基-(3~10元碳环基)、-C0~4亚烷基-(4~10元杂环烷基)、-C0~4亚烷基-(6~10元芳环)、-C0~4亚烷基-(5~10元芳杂环);其中,烷基、亚烷基、碳环基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步任选被一个、两个、三个、四个或五个独立的RZ3取代;
或者,RZ1、RZ2与相连的原子一起形成4~10元杂环烷基、5~·10元芳杂环;其中,杂环烷基、芳杂环可进一步任选被一个、两个、三个、四个或五个独立的RZ3取代;
每个RZ3分别独立选自氢、卤素、氰基、硝基、-C1~6烷基、-C2~6烯基、-C2~6炔基、卤素取代的-C1~6烷基、卤素取代的-C2~6烯基、卤素取代的-C2~6炔基、-C0~4亚烷基-ORZ4、-C0~4亚烷基-OC(O)RZ4、-C0~4亚烷基-SRZ4、-C0~4亚烷基-S(O)2RZ4、-C0~4亚烷基-S(O)RZ4、-C0~4亚烷基-S(O)2NRZ4RZ5、-C0~4亚烷基-S(O)NRZ4RZ5、-C0~4亚烷基-C(O)RZ4、-C0~4亚烷基-C(O)ORZ4、-C0~4亚烷基-C(O)NRZ4RZ5、-C0~4亚烷基-NRZ4RZ5、-C0~4亚烷基-NRZ4C(O)RZ5、-C0~4亚烷基-(3~10元碳环基)、-C0~4亚烷基-(4~10元杂环烷基)、-C0~4亚烷基-(6~10元芳环)、-C0~4亚烷基-(5~10元芳杂环);其中,亚烷基、碳环基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步任选被一个、两个、三个、四个或五个独立的RZ6取代;
RZ4、RZ5分别独立选自氢、-C1~6烷基、-C2~6烯基、-C2~6炔基、卤素取代的-C1~6烷基、卤素取代的-C2~6烯基、卤素取代的-C2~6炔基、-C0~4亚烷基-OH、-C0~4亚烷基-NH2、-C0~4亚烷基-(3~10元碳环基)、-C0~4亚烷基-(4~10元杂环烷基)、-C0~4亚烷基-(6~10元芳环)、-C0~4亚烷基-(5~10元芳杂环);
进一步地,上述X1、X2、X3、X4均选自CRA;
RA选自氢、卤素、氰基、-C1~6烷基、卤素取代的-C1~6烷基、-ORA1、-SRA1、-NRA1RA2;或者,两个独立的RA与其相连的原子一起形成5~8元碳环基、5~8元杂环烷基、5~6元芳环、5~6元芳杂环;
RA1、RA2分别独立选自氢、-C1~6烷基。
进一步地,上述R1、R2分别独立选自氢、卤素、-C1~6烷基、3~6元环烷基;
或者,R1、R2与相连的原子一起形成3~6元碳环基。
进一步地,上述C环选自3~10元单碳环基、6~10元稠碳环基、5~10元螺碳环基、5~10元桥碳环基、4~10元单杂环烷基、6~10元稠杂环烷基、5~10元螺杂环烷基、5~10元桥杂环烷基、苯环、萘环、5~10元单芳杂环、5~10元稠芳杂环。
所述每个RC4分别独立选自氢、卤素、氰基、硝基、-C1~6烷基、-C2~6烯基、-C2~6炔基、卤素取代的-C1~6烷基、卤素取代的-C2~6烯基、卤素取代的-C2~6炔基。
其中,X为S、O或NCH3,优选为S或O。
进一步地,上述RQ1、RQ2分别独立选自氢、卤素、-C1~6烷基、3~6元环烷基;
或者,RQ1、RQ2与相连的原子一起形成3~6元碳环基。
进一步地,上述RZ1选自-C1~6烷基、-C2~6烯基、-C2~6炔基、卤素取代的-C1~6烷基、卤素取代的-C2~6烯基、卤素取代的-C2~6炔基、-C0~4亚烷基-(3~10元单碳环基)、-C0~4亚烷基-(6~10元稠碳环基)、-C0~4亚烷基-(5~10元螺碳环基)、-C0~4亚烷基-(5~10元桥碳环基)、-C0~4亚烷基-(4~10元单杂环烷基)、-C0~4亚烷基-(6~10元稠杂环烷基)、-C0~4亚烷基-(5~10元螺杂环烷基)、-C0~4亚烷基-(5~10元桥杂环烷基)、-C0~4亚烷基-(6元芳环)、-C0~4亚烷基-(5~10元单芳杂环)、-C0~4亚烷基-(5~10元稠芳杂环);其中,烷基、亚烷基、碳环基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步任选被一个、两个、三个、四个或五个独立的RZ3取代;
RZ2选自氢、-C1~6烷基、-C2~6烯基、-C2~6炔基、卤素取代的-C1~6烷基、卤素取代的-C2~6烯基、卤素取代的-C2~6炔基、-C0~4亚烷基-(3~10元单碳环基)、-C0~4亚烷基-(6~10元稠碳环基)、-C0~4亚烷基-(5~10元螺碳环基)、-C0~4亚烷基-(5~10元桥碳环基)、-C0~4亚烷基-(4~10元单杂环烷基)、-C0~4亚烷基-(6~10元稠杂环烷基)、-C0~4亚烷基-(5~10元螺杂环烷基)、-C0~4亚烷基-(5~10元桥杂环烷基)、-C0~4亚烷基-(6元芳环)、-C0~4亚烷基-(5~10元单芳杂环)、-C0~4亚烷基-(5~10元稠芳杂环);其中,烷基、亚烷基、碳环基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步任选被一个、两个、三个、四个或五个独立的RZ3取代;
RZ4、RZ5分别独立选自氢、-C1~6烷基、-C2~6烯基、-C2~6炔基、卤素取代的-C1~6烷基、-C0~4亚烷基-OH、-C0~4亚烷基-NH2、卤素取代的-C2~6烯基、卤素取代的-C2~6炔基、-C0~4亚烷基-(3~10元碳环基)、-C0~4亚烷基-(4~10元杂环烷基)、-C0~4亚烷基-(6~10元芳环)、-C0~4亚烷基-(5~10元芳杂环);
进一步地,上述RZ1、RZ2与相连的原子一起形成4~10元单杂环烷基、6~10元稠杂环烷基、4~10元螺杂环烷基、4~10元桥杂环烷基;其中,杂环烷基可进一步任选被一个、两个、三个、四个或五个独立的RZ3取代;
RZ4、RZ5分别独立选自氢、-C1~6烷基、-C2~6烯基、-C2~6炔基、卤素取代的-C1~6烷基、-C0~4亚烷基-OH、-C0~4亚烷基-NH2、卤素取代的-C2~6烯基、卤素取代的-C2~6炔基、-C0~4亚烷基-(3~10元碳环基)、-C0~4亚烷基-(4~10元杂环烷基)、-C0~4亚烷基-(6~10元芳环)、-C0~4亚烷基-(5~10元芳杂环);
进一步地,上述化合物如式IIa-A所示:
更进一步地,上述化合物如式IIa-A-1、IIa-A-2、IIa-A-3或IIa-A-4所示:
进一步地,上述化合物如式IIb所示:
其中,
X1、X2、X3、X4分别独立选自N或CRA;
RA选自氢、卤素、氰基、硝基、-C1~6烷基、-C2~6烯基、-C2~6炔基、卤素取代的-C1~6烷基、卤素取代的-C2~6烯基、卤素取代的-C2~6炔基、-C0~4亚烷基-ORA1、-C0~4亚烷基-SRA1、-C0~4亚烷基-NRA1RA2;或者,两个独立的RA与其相连的原子一起形成5~8元碳环基、5~8元杂环烷基、5~6元芳环、5~6元芳杂环;
RA1、RA2分别独立选自氢、-C1~6烷基、-C2~6烯基、-C2~6炔基、卤素取代的-C1~6烷基、卤素取代的-C2~6烯基、卤素取代的-C2~6炔基;
R1、R2分别独立选自氢、卤素、氰基、硝基、-C1~6烷基、-C2~6烯基、-C2~6炔基、卤素取代的-C1~6烷基、卤素取代的-C2~6烯基、卤素取代的-C2~6炔基、-C0~4亚烷基-OR11、-C0~4亚烷基-SR11、-C0~4亚烷基-NR11R12、3~8元环烷基、4~8元杂环烷基;或者,R1、R2与相连的原子一起形成3~8元碳环基、4~8元杂环烷基;
R11、R12分别独立选自氢、-C1~6烷基、-C2~6烯基、-C2~6炔基、卤素取代的-C1~6烷基、卤素取代的-C2~6烯基、卤素取代的-C2~6炔基;
Y1选自O、S或NRY1;
Y2、Y3、Y4分别独立选自N或CRY2;
RY1选自氢、-C1~6烷基、-C2~6烯基、-C2~6炔基、卤素取代的-C1~6烷基、卤素取代的-C2~6烯基、卤素取代的-C2~6炔基;
每个RY2分别独立选自氢、卤素、氰基、硝基、-C1~6烷基、-C2~6烯基、-C2~6炔基、卤素取代的-C1~6烷基、卤素取代的-C2~6烯基、卤素取代的-C2~6炔基、-C0~4亚烷基-ORB1、-C0~4亚烷基-SRB1、-C0~4亚烷基-NRB1RB2;
RB1、RB2分别独立选自氢、-C1~6烷基、-C2~6烯基、-C2~6炔基、卤素取代的-C1~6烷基、卤素取代的-C2~6烯基、卤素取代的-C2~6炔基;
C环选自3~10元碳环基、4~10元杂环烷基、6~10元芳环、5~10元芳杂环;其中,碳环基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步任选被一个、两个、三个、四个、五个或六个独立的RC取代;
每个RC分别独立选自氢、卤素、氰基、硝基、-C1~6烷基、-C2~6烯基、-C2~6炔基、卤素取代的-C1~6烷基、卤素取代的-C2~6烯基、卤素取代的-C2~6炔基、-C0~4亚烷基-ORC2、-C0~4亚烷基-OC(O)RC2、-C0~4亚烷基-SRC2、-C0~4亚烷基-S(O)2RC2、-C0~4亚烷基-S(O)RC2、-C0~4亚烷基-S(O)2NRC2RC3、-C0~4亚烷基-S(O)NRC2RC3、-C0~4亚烷基-S(O)(NH)RC2、-C0~4亚烷基-S(O)(NH)NRC2RC3、-C0~4亚烷基-C(O)RC2、-C0~4亚烷基-C(O)ORC2、-C0~4亚烷基-C(O)NRC2RC3、-C0~4亚烷基-NRC2RC3、-C0~4亚烷基-NRC2C(O)RC3、-C0~4亚烷基-NRC2S(O)2RC3、-C0~4亚烷基-NRC2S(O)RC3、-C0~4亚烷基-P(O)RC2RC3、-C0~4亚烷基-P(O)(ORC2)RC3、-C0~4亚烷基-P(O)(ORC2)(ORC3)、-C0~4亚烷基-(3~10元碳环基)、-C0~4亚烷基-(4~10元杂环烷基)、-C0~4亚烷基-(6~10元芳环)、-C0~4亚烷基-(5~10元芳杂环);其中,亚烷基、碳环基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步任选被一个、两个、三个或四个独立的RC4取代;或者,两个独立的RC与相连的原子一起形成
RC2、RC3分别独立选自氢、-C1~6烷基、-C2~6烯基、-C2~6炔基、卤素取代的-C1~6烷基、卤素取代的-C2~6烯基、卤素取代的-C2~6炔基、-C0~4亚烷基-(3~10元碳环基)、-C0~4亚烷基-(4~10元杂环烷基)、-C0~4亚烷基-(6~10元芳环)、-C0~4亚烷基-(5~10元芳杂环);其中,亚烷基、烷基、碳环基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步任选被一个、两个、三个或四个独立的RC4取代;
每个RC4分别独立选自氢、卤素、氰基、硝基、-C1~6烷基、-C2~6烯基、-C2~6炔基、卤素取代的-C1~6烷基、卤素取代的-C2~6烯基、卤素取代的-C2~6炔基、-C0~4亚烷基-ORC5、-C0~4亚烷基-SRC5、-C0~4亚烷基-NRC5RC6;或者,两个独立的RC4与相连的原子一起形成
RC5、RC6分别独立选自氢、-C1~6烷基、-C2~6烯基、-C2~6炔基、卤素取代的-C1~6烷基、卤素取代的-C2~6烯基、卤素取代的-C2~6炔基;
RQ1、RQ2分别独立选自氢、卤素、氰基、硝基、-C1~6烷基、-C2~6烯基、-C2~6炔基、卤素取代的-C1~6烷基、卤素取代的-C2~6烯基、卤素取代的-C2~6炔基、-C0~4亚烷基-ORQ3、-C0~4亚烷基-SRQ3、-C0~4亚烷基-NRQ3RQ4、3~8元环烷基、4~8元杂环烷基;或者,RQ1、RQ2与相连的原子一起形成3~8元碳环基、4~8元杂环烷基;
RQ3、RQ4分别独立选自氢、-C1~6烷基、-C2~6烯基、-C2~6炔基、卤素取代的-C1~6烷基、卤素取代的-C2~6烯基、卤素取代的-C2~6炔基;
L选自-C(O)-、-S(O)-或-S(O)2-;
RZ1选自-C1~6烷基、-C2~6烯基、-C2~6炔基、卤素取代的-C1~6烷基、卤素取代的-C2~6烯基、卤素取代的-C2~6炔基、-C0~4亚烷基-(3~10元碳环基)、-C0~4亚烷基-(4~10元杂环烷基)、-C0~4亚烷基-(6~10元芳环)、-C0~4亚烷基-(5~10元芳杂环);其中,烷基、亚烷基、碳环基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步任选被一个、两个、三个、四个或五个独立的RZ3取代;
RZ2选自氢、-C1~6烷基、-C2~6烯基、-C2~6炔基、卤素取代的-C1~6烷基、卤素取代的-C2~6烯基、卤素取代的-C2~6炔基、-C0~4亚烷基-(3~10元碳环基)、-C0~4亚烷基-(4~10元杂环烷基)、-C0~4亚烷基-(6~10元芳环)、-C0~4亚烷基-(5~10元芳杂环);其中,烷基、亚烷基、碳环基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步任选被一个、两个、三个、四个或五个独立的RZ3取代;
或者,RZ1、RZ2与相连的原子一起形成4~10元杂环烷基、5~10元芳杂环;其中,杂环烷基、芳杂环可进一步任选被一个、两个、三个、四个或五个独立的RZ3取代;
每个RZ3分别独立选自氢、卤素、氰基、硝基、-C1~6烷基、-C2~6烯基、-C2~6炔基、卤素取代的-C1~6烷基、卤素取代的-C2~6烯基、卤素取代的-C2~6炔基、-C0~4亚烷基-ORZ4、-C0~4亚烷基-OC(O)RZ4、-C0~4亚烷基-SRZ4、-C0~4亚烷基-S(O)2RZ4、-C0~4亚烷基-S(O)RZ4、-C0~4亚烷基-S(O)2NRZ4RZ5、-C0~4亚烷基-S(O)NRZ4RZ5、-C0~4亚烷基-C(O)RZ4、-C0~4亚烷基-C(O)ORZ4、-C0~4亚烷基-C(O)NRZ4RZ5、-C0~4亚烷基-NRZ4RZ5、-C0~4亚烷基-NRZ4C(O)RZ5、-C0~4亚烷基-NRZ4C(O)RZ5、-C0~4亚烷基-NRZ4C(O)RZ5、-C0~4亚烷基-(3~10元碳环基)、-C0~4亚烷基-(4~10元杂环烷基)、-C0~4亚烷基-(6~10元芳环)、-C0~4亚烷基-(5~10元芳杂环);其中,亚烷基、碳环基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步任选被一个、两个、三个、四个或五个独立的RZ6取代;
RZ4、RZ5分别独立选自氢、-C1~6烷基、-C2~6烯基、-C2~6炔基、卤素取代的-C1~6烷基、-C0~4亚烷基-OH、-C0~4亚烷基-NH2、卤素取代的-C2~6烯基、卤素取代的-C2~6炔基、-C0~4亚烷基-(3~10元碳环基)、-C0~4亚烷基-(4~10元杂环烷基)、-C0~4亚烷基-(6~10元芳环)、-C0~4亚烷基-(5~10元芳杂环);
进一步地,上述化合物如式IIc所示:
其中,
M选自-C1~4亚烷基-;
X1、X2、X3、X4分别独立选自N或CRA;
RA选自氢、卤素、氰基、硝基、-C1~6烷基、-C2~6烯基、-C2~6炔基、卤素取代的-C1~6烷基、卤素取代的-C2~6烯基、卤素取代的-C2~6炔基、-C0~4亚烷基-ORA1、-C0~4亚烷基-SRA1、-C0~4亚烷基-NRA1RA2;或者,两个独立的RA与其相连的原子一起形成5~8元碳环基、5~8元杂环烷基、5~6元芳环、5~6元芳杂环;
RA1、RA2分别独立选自氢、-C1~6烷基、-C2~6烯基、-C2~6炔基、卤素取代的-C1~6烷基、卤素取代的-C2~6烯基、卤素取代的-C2~6炔基;
R1、R2分别独立选自氢、卤素、氰基、硝基、-C1~6烷基、-C2~6烯基、-C2~6炔基、卤素取代的-C1~6烷基、卤素取代的-C2~6烯基、卤素取代的-C2~6炔基、-C0~4亚烷基-OR11、-C0~4亚烷基-SR11、-C0~4亚烷基-NR11R12、3~8元环烷基、4~8元杂环烷基;或者,R1、R2与相连的原子一起形成3~8元碳环基、4~8元杂环烷基;
R11、R12分别独立选自氢、-C1~6烷基、-C2~6烯基、-C2~6炔基、卤素取代的-C1~6烷基、卤素取代的-C2~6烯基、卤素取代的-C2~6炔基;
Y1选自O、S或NRY1;
Y2、Y3、Y4分别独立选自N或CRY2;
RY1选自氢、-C1~6烷基、-C2~6烯基、-C2~6炔基、卤素取代的-C1~6烷基、卤素取代的-C2~6烯基、卤素取代的-C2~6炔基;
每个RY2分别独立选自氢、卤素、氰基、硝基、-C1~6烷基、-C2~6烯基、-C2~6炔基、卤素取代的-C1~6烷基、卤素取代的-C2~6烯基、卤素取代的-C2~6炔基、-C0~4亚烷基-ORB1、-C0~4亚烷基-SRB1、-C0~4亚烷基-NRB1RB2;
RB1、RB2分别独立选自氢、-C1~6烷基、-C2~6烯基、-C2~6炔基、卤素取代的-C1~6烷基、卤素取代的-C2~6烯基、卤素取代的-C2~6炔基;
C环选自3~10元碳环基、4~10元杂环烷基、6~10元芳环、5~10元芳杂环;其中,碳环基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步任选被一个、两个、三个、四个、五个或六个独立的RC取代;
每个RC分别独立选自氢、卤素、氰基、硝基、-C1~6烷基、-C2~6烯基、-C2~6炔基、卤素取代的-C1~6烷基、卤素取代的-C2~6烯基、卤素取代的-C2~6炔基、-C0~4亚烷基-ORC2、-C0~4亚烷基-OC(O)RC2、-C0~4亚烷基-SRC2、-C0~4亚烷基-S(O)2RC2、-C0~4亚烷基-S(O)RC2、-C0~4亚烷基-S(O)2NRC2RC3、-C0~4亚烷基-S(O)NRC2RC3、-C0~4亚烷基-S(O)(NH)RC2、-C0~4亚烷基-S(O)(NH)NRC2RC3、-C0~4亚烷基-C(O)RC2、-C0~4亚烷基-C(O)ORC2、-C0~4亚烷基-C(O)NRC2RC3、-C0~4亚烷基-NRC2RC3、-C0~4亚烷基-NRC2C(O)RC3、-C0~4亚烷基-NRC2S(O)2RC3、-C0~4亚烷基-NRC2S(O)RC3、-C0~4亚烷基-P(O)RC2RC3、-C0~4亚烷基-P(O)(ORC2)RC3、-C0~4亚烷基-P(O)(ORC2)(ORC3)、-C0~4亚烷基-(3~10元碳环基)、-C0~4亚烷基-(4~10元杂环烷基)、-C0~4亚烷基-(6~10元芳环)、-C0~4亚烷基-(5~10元芳杂环);其中,亚烷基、碳环基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步任选被一个、两个、三个或四个独立的RC4取代;或者,两个独立的RC与相连的原子一起形成
RC2、RC3分别独立选自氢、-C1~6烷基、-C2~6烯基、-C2~6炔基、卤素取代的-C1~6烷基、卤素取代的-C2~6烯基、卤素取代的-C2~6炔基、-C0~4亚烷基-(3~10元碳环基)、-C0~4亚烷基-(4~10元杂环烷基)、-C0~4亚烷基-(6~10元芳环)、-C0~4亚烷基-(5~10元芳杂环);其中,亚烷基、烷基、碳环基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步任选被一个、两个、三个或四个独立的RC4取代;
每个RC4分别独立选自氢、卤素、氰基、硝基、-C1~6烷基、-C2~6烯基、-C2~6炔基、卤素取代的-C1~6烷基、卤素取代的-C2~6烯基、卤素取代的-C2~6炔基、-C0~4亚烷基-ORC5、-C0~4亚烷基-SRC5、-C0~4亚烷基-NRC5RC6;或者,两个独立的RC4与相连的原子一起形成
RC5、RC6分别独立选自氢、-C1~6烷基、-C2~6烯基、-C2~6炔基、卤素取代的-C1~6烷基、卤素取代的-C2~6烯基、卤素取代的-C2~6炔基;
L选自-C(O)-、-S(O)-或-S(O)2-;
RZ1选自-C1~6烷基、-C2~6烯基、-C2~6炔基、卤素取代的-C1~6烷基、卤素取代的-C2~6烯基、卤素取代的-C2~6炔基、-C0~4亚烷基-(3~10元碳环基)、-C0~4亚烷基-(4~10元杂环烷基)、-C0~4亚烷基-(6~10元芳环)、-C0~4亚烷基-(5~10元芳杂环);其中,烷基、亚烷基、碳环基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步任选被一个、两个、三个、四个或五个独立的RZ3取代;
RZ2选自氢、-C1~6烷基、-C2~6烯基、-C2~6炔基、卤素取代的-C1~6烷基、卤素取代的-C2~6烯基、卤素取代的-C2~6炔基、-C0~4亚烷基-(3~10元碳环基)、-C0~4亚烷基-(4~10元杂环烷基)、-C0~4亚烷基-(6~10元芳环)、-C0~4亚烷基-(5~10元芳杂环);其中,烷基、亚烷基、碳环基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步任选被一个、两个、三个、四个或五个独立的RZ3取代;
或者,RZ1、RZ2与相连的原子一起形成4~10元杂环烷基、5~10元芳杂环;其中,杂环烷基、芳杂环可进一步任选被一个、两个、三个、四个或五个独立的RZ3取代;
每个RZ3分别独立选自氢、卤素、氰基、硝基、-C1~6烷基、-C2~6烯基、-C2~6炔基、卤素取代的-C1~6烷基、卤素取代的-C2~6烯基、卤素取代的-C2~6炔基、-C0~4亚烷基-ORZ4、-C0~4亚烷基-OC(O)RZ4、-C0~4亚烷基-SRZ4、-C0~4亚烷基-S(O)2RZ4、-C0~4亚烷基-S(O)RZ4、-C0~4亚烷基-S(O)2NRZ4RZ5、-C0~4亚烷基-S(O)NRZ4RZ5、-C0~4亚烷基-C(O)RZ4、-C0~4亚烷基-C(O)ORZ4、-C0~4亚烷基-C(O)NRZ4RZ5、-C0~4亚烷基-NRZ4RZ5、-C0~4亚烷基-NRZ4C(O)RZ5、-C0~4亚烷基-NRZ4C(O)RZ5、-C0~4亚烷基-NRZ4C(O)RZ5、-C0~4亚烷基-(3~10元碳环基)、-C0~4亚烷基-(4~10元杂环烷基)、-C0~4亚烷基-(6~10元芳环)、-C0~4亚烷基-(5~10元芳杂环);其中,亚烷基、碳环基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步任选被一个、两个、三个、四个或五个独立的RZ6取代;
RZ4、RZ5分别独立选自氢、-C1~6烷基、-C2~6烯基、-C2~6炔基、卤素取代的-C1~6烷基、-C0~4亚烷基-OH、-C0~4亚烷基-NH2、卤素取代的-C2~6烯基、卤素取代的-C2~6炔基、-C0~4亚烷基-(3~10元碳环基)、-C0~4亚烷基-(4~10元杂环烷基)、-C0~4亚烷基-(6~10元芳环)、-C0~4亚烷基-(5~10元芳杂环);
进一步地,上述X1、X2、X3、X4均为CRA;
RA选自氢、卤素、氰基、-C1~6烷基、卤素取代的-C1~6烷基、-ORA1、-SRA1、-NRA1RA2;或者,两个独立的RA与其相连的原子一起形成5~8元碳环基、5~8元杂环烷基、5~6元芳环、5~6元芳杂环;
RA1、RA2分别独立选自氢、-C1~6烷基;
R1、R2分别独立选自氢、卤素、-C1~6烷基、3~6元环烷基;或者,R1、R2与相连的原子一起形成3~6元碳环基;
进一步地,上述化合物具体为:
本发明还提供了上述的化合物、或其氘代化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐在制备治疗与METTL3活性异常相关疾病的药物中的用途。
本发明还提供了上述的化合物、或其氘代化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐在制备治疗癌症的药物中的用途。
本发明还提供了一种药物组合物,包括上述的化合物、或其氘代化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐制备而成的制剂。
上述药物组合物进一步包括药学上可接受的载体、辅料、媒介物。
本发明还提供了前述的化合物、或其氘代化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐在制备治疗与METTL3活性异常相关疾病中的用途。
本发明还提供了前述的化合物、或其氘代化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐在制备治疗癌症中的用途。
本发明还提供了一种药物组合物,包括任一前述的化合物、或其氘代化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐制备而成的制剂。
前述的药物组合物,其进一步包括药学上可接受的载体、辅料、媒介物。
本发明所定义的METTL3介导的疾病包括增殖性疾病、自身免疫性疾病、神经系统疾病、感染性疾病、炎症性疾病以及其它METTL3相关疾病中的一种或几种,增殖性疾病主要指多种癌症或恶性肿瘤。“癌症”或“恶性肿瘤”是指以不受控制的细胞异常增殖为特征的多种疾病中的任何一种,受影响的细胞在局部或通过血流和淋巴系统扩散到其他部位的能力的身体(即转移)以及许多特征结构和/或分子特征中的任何一个。“癌细胞”是指经历多步骤肿瘤进展的早期,中期或晚期阶段的细胞。
本发明中提供的化合物和衍生物可以根据IUPAC(国际纯粹与应用化学联合会)或CAS(化学文摘服务社,Columbus,OH)命名系统命名。
关于本发明的使用术语的定义:除非另有说明,本文中基团或者术语提供的初始定义适用于整篇说明书的该基团或者术语;对于本文没有具体定义的术语,应该根据公开内容和上下文,给出本领域技术人员能够给予它们的含义。
“可进一步任选被取代”是指“取代”可以但不必须发生,该说明包括发生或不发生的情形。
碳氢基团中碳原子含量的最小值和最大值通过前缀表示,例如,前缀Ca~b烷基表明任何含“a”至“b”个碳原子的烷基。因此,例如,C1~6烷基是指包含1~6个碳原子的烷基。
“烷基”是指具有指定数目的成员原子的饱和烃链。烷基基团可以是直链或支链的。代表性的支链烷基基团具有一个、两个或三个支链。烷基基团可任选地被一个或多个如本文所定义的取代基取代。烷基包括甲基、乙基、丙基(正丙基和异丙基)、丁基(正丁基、异丁基和叔丁基)、戊基(正戊基、异戊基和新戊基)和己基。烷基基团也可以是其他基团的一部分,所述其他基团为例如-O(C1~6烷基)。
“亚烷基”是指具有指定数目的成员原子的二价饱和脂族烃基。Ca~b亚烷基是指具有a至b个碳原子的亚烷基基团。亚烷基基团包括支链和直链烃基基团。例如,术语“亚丙基”可以通过下列结构例举:同样地,术语“二甲基亚丁基”可以例如通过下列结构的任一种例举:
本发明的-C0~4亚烷基可以为C0亚烷基、C1亚烷基(例如-CH2-)、C2亚烷基(例如-CH2CH2-等)、C3亚烷基或C4亚烷基;C0亚烷基指的是此处的基团不存在,以化学键的形式连接,如A-C0亚烷基-B指的是A-B,即A基团与B基团直接通过化学键连接。
本发明中所述的不饱和是指基团或者分子中含有碳碳双键、碳碳三键、碳氧双键、碳硫双键、碳氮三键等。
“烯基”是指具有至少1个乙烯基不饱和位点(>C=C<)的直链或支链烃基基团。例如,Ca-b烯基是指具有a至b个碳原子的烯基基团并且意在包括例如乙烯基、丙烯基、异丙烯基、1,3-丁二烯基等。
“炔基”是指含有至少一个三键的直链一价烃基或支链一价烃基。术语“炔基”还意在包括具有一个三键和一个双键的那些烃基基团。例如,C2-6炔基意在包括乙炔基、丙炔基等。
本发明中所述的“碳环基”是指具有多个碳原子且没有环杂原子的具有单个环或多个环(稠合、桥连、螺合)的饱和或非芳香性的部分饱和的环状基团。术语“碳环基”包括环烯基基团,诸如环己烯基。单碳环基基团的实例包括例如环丙基、环丁基、环己基、环戊基、环辛基、环戊烯基和环己烯基。稠碳环基体系的碳环基基团实例包含双环己基、双环戊基、双环辛基等,下面例举并命名两种此类双环烷基多环结构:双环己基和双环己基。桥碳环基体系的碳环基基团的实例包括金刚烷基等。螺碳环基体系的碳环基基团的实例包括等。术语“碳环基”还包括芳香环与非芳香环稠合形成的部分饱和环状基团的情形,其连接位点可以位于非芳族碳原子或芳族碳原子,实例包括1,2,3,4-四氢化萘-5-基、5,6,7,8-四氢化萘-5-基。
本发明中所述的“杂环烷基”是指包含至少一个杂原子的具有单个环或多个环(稠合、桥连、螺合)的饱和环或非芳香性的部分饱和环;其中杂原子指氮原子、氧原子、硫原子等。通常表示多个环原子的一价饱和或部分不饱和单环或多环环系,其包含1、2或3个选自N、O和S的环杂原子,其余的环原子是碳。单杂环烷基体系的杂环烷基基团的实例是氧杂环丁基、氮杂环丁基、吡咯烷基、2-氧代-吡咯烷-3-基、四氢呋喃基、四氢-噻吩基、吡唑烷基、咪唑烷基、噻唑烷基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、1,1-二氧代-硫代吗啉-4-基、氮杂环庚基、二氮杂环庚基、高哌嗪基或氧杂氮杂环庚基等。稠杂环烷基体系的杂环烷基基团的实例包括8-氮杂-二环[3.2.1]辛基、奎宁环基、8-氧杂-3-氮杂-二环[3.2.1]辛基、9-氮杂-二环[3.3.1]壬基等。桥杂环烷基体系的杂环烷基基团实例包含 等。螺杂环烷基体系的杂环烷基基团实例包含等。部分饱和杂环烷基的实例是二氢呋喃基、咪唑啉基、四氢-吡啶基或二氢吡喃基等。术语“杂环烷基”还包括包含至少一个杂原子的芳香环与非芳香环稠合形成的部分饱和环状基团的情形,其连接位点可以位于非芳族碳原子、芳族碳原子或杂原子,实例包括
本发明中所述的“芳环”是指具有多个碳原子的芳烃基团。芳基通常是具有多个碳原子的单环、二环或三环芳基。此外,本文所用的术语“芳基”是指可以是单个芳环或稠合在一起的多个芳环的芳族取代基。非限制性实例包括苯基、萘基或四氢萘基。
本发明中所述的“芳杂环”是指包含至少一个杂原子的芳香性不饱和环;其中杂原子指氮原子、氧原子、硫原子等。通常包含多个环原子的、其中一个或多个环原子选自O、N、S的杂原子的芳族单环或双环烃。优选地有一到三个杂原子。杂环芳基例如代表:吡啶基、吲哚基、喹噁啉基、喹啉基、异喹啉基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并吡喃基、苯并噻吡喃基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、咪唑基、噻吩基、噁二唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基。
本发明中所述的“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
本发明中所述的“卤素取代的烷基”是指烷基中的一个或多个氢原子被卤素取代;例如卤素取代的C1~4烷基指氢原子被一个或多个卤素原子取代的包含1~4个碳原子的烷基;还例如单氟甲基、双氟甲基、三氟甲基。
本发明中所述的“-OR”、“-NRR”等是指R基团与氧原子或氮原子以单键相连。
本发明中所述的“-C(O)R”、“-S(O)2R”等中的氧原子是与碳原子或硫原子以双键相连。
本发明中所述的“-C(O)R”、“-S(O)2R”等中的氧原子是与碳原子或硫原子以双键相连,R基团与氧原子或硫原子以单键相连;又例如“-S(O)(NH)R”是指氧原子和氮原子以双键与硫原子相连,R基团与硫原子以单键相连。
本发明的“氘代化合物”是指分子或基团中的1个或多个氢原子被氘原子取代,其中氘原子的占比大于氘在自然界中的丰度。
术语“药学上可接受的”是指某载体、运载物、稀释剂、辅料,和/或所形成的盐通常在化学上或物理上与构成某药物剂型的其它成分相兼容,并在生理上与受体相兼容。
术语“盐”和“可药用的盐”是指上述化合物或其立体异构体,与无机和/或有机酸和碱形成的酸式和/或碱式盐,也包括两性离子盐(内盐),还包括季铵盐,例如烷基铵盐。这些盐可以是在化合物的最后分离和纯化中直接得到。也可以是通过将上述化合物,或其立体异构体,与一定数量的酸或碱适当(例如等当量)进行混合而得到。这些盐可能在溶液中形成沉淀而以过滤方法收集,或在溶剂蒸发后回收而得到,或在水介质中反应后冷冻干燥制得。
在某些实施方式中,本发明的一种或多种化合物可以彼此联合使用。也可选择将本发明的化合物与任何其它的活性试剂结合使用,用于制备调控细胞功能或治疗疾病的药物或药物组合物。如果使用的是一组化合物,则可将这些化合物同时、分别或有序地对受试对象进行给药。
本发明的有益效果:本发明化合物具有优异的METTL3/14抑制活性,并且对人急性骨髓白血病细胞增殖有显著抑制作用。证明本发明化合物在制备治疗METTL3活性异常相关疾病,特别是癌症(如急性骨髓白血病)的药物中有应用价值。
显然,根据本发明的上述内容,按照本领域的普通技术知识和惯用手段,在不脱离本发明上述基本技术思想前提下,还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式,对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施方式
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)和质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用(Bruker AvanceIII 400MHz和Bruker Avance NEO600MHz)核磁仪,测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6),氘代氯仿(CDCl3),氘代甲醇(CD3OD),内标为四甲基硅烷(TMS)。
LC-MS的测定使用岛津液质联用仪(Shimadzu LC-MS 2020(ESI))。HPLC的测定使用岛津高压液相色谱仪(Shimadzu LC-20A)。MPLC(中压制备色谱)使用Gilson GX-281反相制备色谱仪。薄层层析硅胶板用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板,薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm~0.5mm。柱层析一般使用烟台黄海硅胶200~300目硅胶为载体。超临界流体色谱(SFC)分析与制备使用仪器为SHIMADZU SFC-30A。
本发明的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成,或可购买于安耐吉化学、成都科龙化工、韶远化学科技、百灵威科技等公司。
实施例中无特殊说明,反应在氮气氛围下进行。实施例中无特殊说明,溶液是指水溶液。实施例中无特殊说明,反应的温度为室温。实施例中无特殊说明,M是摩尔每升。
实施例中所述试剂缩写如下:
THF:四氢呋喃;DIBAL-H:二异丁基氢化铝;DCM:二氯甲烷;
DMF:N,N-二甲基甲酰胺;TEA:三乙胺;Cs2CO3:碳酸铯;
HATU:2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯;
HBTU:苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐;
DIPEA:N,N-二异丙基乙胺;TFA:三氟乙酸;SOCl2:二氯亚砜;
CBr4:四溴化碳;PPh3:三苯基磷;DPPA:叠氮磷酸二苯酯;
DBU:1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯;NaBH4:硼氢化钠;
(Boc)2O:二碳酸二叔丁酯;Ac2O:乙酸酐;TBAF;四丁基氟化铵;
XantPhos:4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽;AcONa:乙酸钠;
Pd2(dba)3:三(二亚苄基丙酮)二钯-氯仿加合物;KF:氟化钾;
BINAP:1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦;CuI:碘化亚铜;K3PO4:磷酸钾;
Pd(PPh3)2Cl2:双三苯基磷二氯化钯;Pd(AcO)2:醋酸钯;Pt2O:二氧化铂;
Pd(dppf)Cl2:[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物;
DMFDMA:N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛;TMS-N3:叠氮基三甲基硅烷;
CuSO4.5H2O:五水硫酸铜;Pd(PPh3)4:四三苯基磷钯;K2CO3:碳酸钾;
MsCl:甲基磺酰氯;CbzOsu:苯甲氧羰酰琥珀酰亚胺;BBr3:三溴化硼;
BH3.THF:硼烷四氢呋喃;DASF:二乙胺基三氟化硫;PBr:三溴化磷;
LiHMDS:双三甲基硅基胺基锂;LiBHEt3:三乙基硼氢化锂;
CH2I2:二碘甲烷;Et2Zn:二乙基锌;TMSCl:三甲基氯硅烷;
DMAP:4-二甲氨基吡啶;T3P:1-丙基磷酸酐;DCE:1,2-二氯乙烷;
NaBH(OEt)3:三乙酰基硼氢化钠;SEMCl:2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基氯。
中间体A-1的合成
将4-(溴甲基)苯乙酸(10g,43.65mmol)溶于100mL DMF溶液中,加入叠氮化钠(5.67g,87.31mmol),升温至60℃搅拌反应过夜,LC-MS跟踪反应原料反应完毕,将反应液倾入400mL冰水中淬灭,二氯甲烷萃取(200mL×3),合并有机相用饱和食盐水洗涤1次,无水硫酸钠干燥,减压浓缩,粗品经石油醚打浆2小时抽滤,即得中间体A-1(8.0g,96%产率),MSm/z:190(M-1)-。
中间体A-2的合成
室温下,向4-乙酰苯乙酸乙酯(500mg,2.42mmol)的EtOH(6mL)和H2O(4mL)溶液中加入盐酸羟胺(185.32mg,2.67mmol,CL)和醋酸钠(397.60mg,4.85mmol)。反应混合液升温至80℃搅拌过夜。反应完成后,混合液加水加乙酸乙酯萃取,合并的有机相用饱和食盐水洗涤,浓缩后得到的粗品,经MPLC分离纯化得到中间体化合物A-2-1(437mg,1.98mmol,81.47%收率)。MS m/z=222(M+1)+。
向A-2-1(437mg,1.98mmol)的THF(10mL)溶液中加入TEA(399.73mg,3.95mmol,550.97μL),Boc2O(474.17mg,2.17mmol)和雷尼镍(1.12g,3.95mmol),反应体系抽真空后,用H2置换几次,反应混合液室温搅拌4h。反应完成后,用一根硅胶柱铺薄硅胶过滤悬浮液,滤饼用甲醇洗涤,合并的滤液经浓缩后得到目标产物A-2-2(356mg,粗品)。MS m/z=306(M+1)+。
向A-2-2(356mg,1.16mmol)的THF(4mL)/H2O(6mL)混合液中加入LiOH(94.97mg,2.32mmol),反应混合液在室温下搅拌反应4h,反应完成后,加2M HCl调节pH至3~4,然后加乙酸乙酯萃取,合并的有机相用食盐水洗涤后,浓缩得到A-2-3(323mg,粗品)。MS m/z=278(M+1)+。
向A-2-3(323mg,1.16mmol)的EA(5mL)溶液中加入HCl/EA(2mL),反应液室温搅拌2h。反应完成后,减压浓缩混合液,得到A-2-4(190mg,粗品)。MS m/z=178(M+1)+。
零度下,向A-2-4(190mg,1.06mmol)的MeOH(10mL)溶液中加入K2CO3(293.04mg,2.12mmol)。混合液零度下搅拌反应0.5h,然后加入咪唑-1-磺酰叠氮化物盐酸盐(266.67mg,1.27mmol,CL)和CuSO4.5H2O(2.65mg,10.60μmol)。反应混合液缓慢升至室温,然后搅拌过夜。反应完成后,加水和2M HCl(pH 3~4)淬灭,乙酸乙酯萃取,合并的有机相用饱和食盐水洗涤4次,浓缩后得到的粗品经mHPLC分离纯化得到中间体化合物A-2(98mg,477.55umol,45.04%收率)。MS m/z=206(M+1)+。
中间体A-3的合成
零度下,向2-[4-(氨基甲基)苯基]丙酸(200mg,1.12mmol)的MeOH(10mL)溶液中加入K2CO3(308.47mg,2.23mmol),反应液零度搅拌30min,然后加入1H-咪唑-1-磺酰叠氮盐酸盐(280.71mg,1.34mmol,CL),CuSO4.5H2O(2.79mg,11.16umol)反应液缓慢升至室温并搅拌过夜。反应完成后,加水稀释加2M HCl调节PH至3~4,加EA萃取,合并的有机相经饱和食盐水洗涤4次。浓缩后粗品经硅胶柱分离纯化得A-3(114mg,555.52μmol,49.78%收率)。
中间体A-4的合成
向A-1(2.23g,11.67mmol)的DMF(15mL)溶液中依次加入HBTU(5.31g,14.00mmol),DIPEA(6.03g,46.66mmol,8.13mL)和1-Boc-2-氨甲基哌啶(2.5g,11.67mmol)。反应混合液室温搅拌过夜。反应完成后,加水淬灭,加乙酸乙酯萃取,合并的有机相用水、饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,浓缩后的粗品,经硅胶柱分离纯化(PE/EA=2:1)得A-4(3.79g,9.78mmol,83.85%收率),无水油状物。MS m/z=388(M+1)+。
中间体A-5的合成
参照中间体A-4的合成方法,用(S)-1-N-叔丁氧羰基-2-(氨基乙基)哌啶替代1-Boc-2-氨甲基哌啶,其余试剂和操作相同,可得中间体A-5,MS m/z=388(M+1)+。
中间体A-6的合成
冰浴下,NaH(1.41g,35.25mmol,60%purity)溶解在THF(150mL)中,然后缓慢加入二乙基膦酰基乙酸叔丁酯(8.89g,35.25mmol),缓慢升至室温,并搅拌反应1h。然后反应液中缓慢加入对环己酮甲酸乙酯(5g,29.38mmol)。反应液继续室温搅拌2h。反应完成后,反应混合液加水淬灭,加EA萃取,合并的有机相加饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤浓缩后的粗品,经硅胶柱分离纯化得到A-6-1(6.5g,24.25mmol,82.5%收率)。MS m/z=269(M+1)+。
向A-6-1(7.68g,28.62mmol)的MeOH(150mL)溶液中加入Pd/C(768mg,2.86mmol),反应混合液氢气置换几次,然后在氢气的保护下,25℃搅拌反应4h。反应完成后,反应液经过滤、浓缩后得A-6-2(7.68g粗品)。MS m/z=271(M+1)+。
向A-6-2(1g,3.70mmol)的THF:H2O=1:1(18mL)溶液中加入LiOH(354.34mg,14.79mmol),反应液升至45℃搅拌反应3h。反应完成后,加水稀释,加乙酸乙酯萃取,合并的有机相用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤后浓缩滤液,得到A-6-3(776mg,3.20mmol,86.58%收率)。
冰浴下,向A-6-3(6.4g,26.41mmol)的THF(100mL)溶液中,缓慢加入二甲硫醚硼烷(4.01g,52.82mmol),反应混合液升温至60℃并搅拌反应3h。反应完成后,反应液加水稀释,加EA萃取,合并的有机相用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤后浓缩得到的粗品,经硅胶柱分离纯化得到A-6-4(2.68g,11.75mmol,收率44%)。
冰浴下,向A-6-4(2.38g,10.42mmol)的DCM(60mL)溶液中,缓慢加入MsCl(1.79g,15.64mmol)和TEA(3.16g,31.27mmol,4.36mL),缓慢升至室温并搅拌反应1h。反应完成后,加MeOH淬灭反应,加水稀释,反应液加DCM萃取,合并的有机相用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤后浓缩滤液,得到A-6-5粗品(3.3g)。MS m/z=307(M+1)+。
冰浴下,向A-6-5(3.3g,10.77mmol)的DMF(60mL)溶液中加入NaN3(1.40g,21.54mmol),缓慢升温至80℃并搅拌反应4h。反应完成后,反应液加水稀释,加EA萃取,合并的有机相用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤后浓缩得到中间体化合物A-6(3g,粗品),未经进一步纯化,直接用于下一步反应。MS m/z=254(M+1)+。
中间体A-7的合成
室温下,向4-甲基苄磺酰氯(780mg,3.81mmol)的DCM(38mL)溶液中加入(S)-1-N-叔丁氧羰基-2-(氨基乙基)哌啶(898.37mg,4.19mmol)和TEA(1.16g,11.43mmol,1.59mL)。反应液室温搅拌30min。反应完成后,加水淬灭,反应液加DCM萃取,合并的有机相用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤浓缩后的粗品,经硅胶柱分离纯化得到A-7-1(1.11g,2.90mmol,76.14%收率)。MS m/z=383(M+1)+。
向A-7-1(475mg,1.24mmol)的CCl4(12mL)溶液中加入NBS(264.83mg,1.49mmol)和AIBN(203.62mg,1.24mmol),反应混合液升温至85℃并搅拌反应3h。反应完成后,过滤反应液,滤液浓缩后得粗品,经硅胶柱分离纯化得A-7-2(129mg,279.58μmol,22.55%收率)。MSm/z=462(M+1)+。
室温下,向A-7-2(129mg,279.58μmol)的DMF(2.8mL)溶液中加入NaN3(36.35mg,559.16μmol)。反应混合液室温搅拌过夜,反应完成后,加水淬灭,加EA萃取,合并的有机相经饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤浓缩后得粗品A-7(112mg,264.45μmol)。MS m/z=424(M+1)+。
中间体A-8的合成
参照中间体1的合成方法,用4-(溴甲基)苯酚替代4-(溴甲基)苯乙酸为原料,与NaN3反应,可得中间体A-8。
中间体A-9的合成
向2-(4-乙酰基苯基)乙酸乙酯(1g,4.85mmol)的MeOH(20mL)溶液中加入NaBH4(229.29mg,6.06mmol),反应混合液室温搅拌2h。反应完成后,加水稀释,加EA萃取。合并的有机相依次经水、饱和食盐水和无水硫酸钠干燥,过滤后浓缩滤液,得A-9-1粗品,未经进一步纯化直接用于下一步反应。
零度下,向A-9-1(950mg,4.56mmol)的DCM(20mL)溶液中滴加PBr3(987.86mg,3.65mmol),滴毕,反应液缓慢升至室温,并搅拌过夜。反应完成后,加10%的碳酸钠水溶液,剧烈搅拌混合液10min。分离的有机相用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,浓缩后得黄色油状物A-9。未经进一步纯化直接用于下一步反应。
中间体A-10的合成
零度下,向苯乙酸乙酯(2g,12.18mmol)的无水DCM(60mL)中加入(1.69g,18.27mmol)和AlCl3(4.87g,36.54mmol)。反应混合液室温搅拌16h,反应完成后,加水稀释,加EA萃取。合并的有机相用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥。过滤浓缩后得粗品,粗品经硅胶柱分离纯化(PE:EA=40:1)得A-10-1(300mg,1.36mmol,11.18%收率),MS m/z=221(M+1)+。
参照实施例A-9的合成路线中步骤2和步骤3,用A-10-1替代2-(4-乙酰基苯基)乙酸乙酯,其余试剂和操作相同,可得中间体A-10。MS m/z=285(M+1)+。
中间体A-11的合成
向(4-溴苯基)环丙基甲酮(1g,4.44mmol)的甲苯(50mL)溶液中加入乙酰乙酸乙酯(1.16g,8.89mmol),K3PO4(5.65g,26.66mmol)和Johnphos(132.40mg,444.28μmol),氮气置换几次后,加入Pd(AcO)2(99.74mg,444.28μmol)。再次氮气置换后,反应液升温至100℃,并搅拌过夜。反应完成后,加水稀释,加乙酸乙酯萃取,合并的有机相经水洗,饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥后,过滤浓缩,粗品经mHPLC分离纯化得到A-11-1(773mg,3.33mmol,74.91%收率)。
参照实施例A-9的合成方法,用A-11-1替代2-(4-乙酰基苯基)乙酸乙酯为起始原料,其余试剂和操作相同,可得中间体A-11。
中间体A-12的合成
向甲基4-溴-2-氟苯基乙酸酯(494.12mg,2.00mmol)的DMF(10mL)溶液中依次加入三甲基乙腈(332.52mg,4.00mmol),三乙基硅(697.65mg,6.00mmol),Pd(OAc)2(26.94mg,120.00μmol),Johnphos(53.71mg,180.00umol)和Na2CO3(423.96mg,4.00mmol)。反应混合液氮气置换几次,然后在氮气保护下升温至60℃并搅拌过夜,反应完成后,冷却至室温。将反应液倒入水中,并加EA萃取三次,合并的有机相依次用水,饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩后得粗品,经硅胶柱分离纯化(PE/EA=100/1to 50/1,v/v)得到化合物A-12-1(168mg,0.86mmol,42.82%收率)。MS m/z=197(M+1)+。
向A-12-1(168mg,856.38umol)的THF(10mL)溶液中加入NaBH4(40.50mg,1.07mmol),反应混合液室温搅拌反应2h。反应完成后,加水淬灭,加EA萃取,合并的有机相经水洗,饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤后浓缩,得A-12-2(175mg)粗品,未经进一步纯化直接用于下一步反应。
冰浴下,向A-12-2(3g,15.15mmol)的DCM(30mL)溶液中加入PBr3(4.1g,15.18mmol),反应混合液零度下搅拌反应2h。反应完成后,反应液倒入冰水中个,加NaHCO3调节pH至7,加EA萃取,合并的有机相经水洗,饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤浓缩后得A-12(2.89g,11mmol,收率73%)。
中间体A-13的合成
参照中间体A-12和合成方法,在步骤1中用2-(4-溴-3-氟苯基)乙酸甲酯替代甲基4-溴-2-氟苯基乙酸酯,其余操作相同,可得中间体A-13。
中间体A-14的合成
参照中间体A-11的合成方法,在步骤1中用(4-溴苯基)异丙基甲酮替代(4-溴苯基)环丙基甲酮,其余试剂和操作相同,可得中间体A-14。
中间体A-15的合成
参考实施例15的合成方法,在步骤1中用3-(4-乙酰苯基)丙酸乙酯替换3-[1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-3-基]丙酸,其余试剂和操作相同,可得中间体A-15。
中间体A-16的合成
于250ml单口瓶中室温下依次加入2-(6-甲基吡啶-3-基)乙酸乙酯(2.4g,12.29mmol),二氯甲烷(100mL),加入间氯过氧苯甲酸(2.98g,17.21mmol)。加毕,室温搅拌反应2小时。饱和碳酸钠溶液淬灭室温搅拌过夜。有机相分离,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩至干。往残留物中加入三氟乙酸酐(50mL),室温搅拌反应30分钟,然后回流搅拌反应30分钟。反应液冷却,饱和碳酸氢钠溶液淬灭,二氯甲烷萃取。合并有机相,饱和食盐水(30mL*2)洗涤,有机相无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩至干,柱层析得A-16-1(1.1g,5.63mmol,45.83%收率),MS m/z=196(M+1)+。
于100ml单口瓶中室温下依次加入A-16-1(500mg,2.76mmol),DCM(20mL),冰水降温至0℃,依次加入三苯基膦(723.81mg,2.76mmol)和四溴化碳(915.15mg,2.76mmol)。加毕,维持0℃搅拌反应1小时。反应液减压浓缩至干,柱层析得A-16(333mg,1.36mmol,49.44%收率),MS m/z=258(M+1)+。
中间体A-17的合成
于100ml单口瓶中室温下依次加入2,6-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-羧酸叔丁酯(713.68mg,3.15mmol),DMF(100mL),然后依次加入三乙胺(1.12g,11.04mmol,1.54mL)和对溴苄磺酰氯(850mg,3.15mmol)。加毕,50℃搅拌反应1小时。反应液冷却,饱和碳酸氢钠溶液淬灭,乙酸乙酯萃取。合并有机相,饱和食盐水洗涤,有机相无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩至干,柱层析得A-17-1(670mg,1.46mmol,46.25%收率),MS m/z=459(M+1)+。
于100ml三口瓶中室温下依次加入A-17-1(400mg,870.71mmol),干燥四氢呋喃(20mL),抽真空氮气置换三次,干冰乙醇浴降温至-70℃滴加入n-BuLi(1.04mmol,418.00μL)。加毕,-70℃搅拌反应1小时。反应液饱和氯化铵溶液淬灭,乙酸乙酯萃取。合并有机相,饱和食盐水洗涤,有机相无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩至干,柱层析得A-17-2(55mg,134.64μmol,15.46%收率),MS m/z=409(M+1)+。
于100ml单口瓶中室温下依次加入A-17-2(55mg,134.64μmol),甲醇(100mL),冰水浴降温,加入硼氢化钠(10.19mg,269.27μmol)。加毕,0℃搅拌反应30分钟。加入水淬灭反应,乙酸乙酯萃取。合并有机相,饱和食盐水洗涤,有机相无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩至干,柱层析得A-17-3(50mg,121.95μmol,90.91%收率),MS m/z=411(M+1)+。
于50ml单口瓶中室温下依次加入A-17-3(50mg,121.95μmol),二氯甲烷(10mL),然后于0℃依次加入三乙胺(36.95mg,365.85μmol)和甲基磺酰氯(28.05mg,243.90μmol)。加毕,0℃搅拌反应1小时。碳酸氢钠溶液淬灭,乙酸乙酯萃取。合并有机相,饱和食盐水洗涤,有机相无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩至干得粗品A-17(47.61mg,97.56μmol,80.00%收率),MS m/z=489(M+1)+。
中间体A-18的合成
于100ml单口瓶中室温下依次加入C-61-P2(0.65g,2.25mmol)和DCM(30mL),然后依次0℃下加入三乙胺(798.27mg,7.89mmol,1.10mL)和对溴苄磺酰氯(607.53mg,2.25mmol)。加毕,室温搅拌反应1小时。反应液冷却,饱和碳酸氢钠溶液淬灭,乙酸乙酯萃取。合并有机相,饱和食盐水洗涤,有机相无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩至干,柱层析得A-18-1(0.65g,1.25mmol,55.30%收率),MS m/z=521(M+1)+。
于100ml单口瓶中室温下依次加入A-18-1(0.65g,1.25mmol)和甲苯(15mL),然后依次加入(三丁基锡)甲醇(1.20g,3.74mmol)和四三苯基磷钯(143.97mg,124.65μmol)。加毕,抽真空氮气保护,于80℃搅拌反应过夜。反应液减压浓缩至干,柱层析得A-18-2(400mg,846.39μmol,67.90%收率),MS m/z=473(M+1)+。
于50ml单口瓶中室温下依次加入A-18-2(150mg,317.40μmol),二氯甲烷(5mL),然后于0℃依次加入三乙胺(96.17mg,952.19μmol)和甲基磺酰氯(72.72mg,634.79μmol)。加毕,0℃搅拌反应1小时。碳酸氢钠溶液淬灭,乙酸乙酯萃取。合并有机相,饱和食盐水洗涤,有机相无水硫酸钠干燥,过滤,30℃减压浓缩至干得粗品A-18(130mg,236.36μmol,75.00%收率),MS m/z=551(M+1)+。
中间体A-19的合成
于100ml单口瓶中室温下依次加入2-溴乙醇(1.82g,14.55mmol)和二氯甲烷(5mL),然后于0℃滴加入氯磺酰异氰酸酯(1.87g,13.23mmol),继续0℃搅拌反应30分钟,得到溶液A。再于另外一个250ml单口瓶中加入对氨基苯甲酸甲酯(2g,13.23mmol)和三乙胺(2.95g,29.11mmol),降温至0℃滴加入上述溶液A。加毕,0℃搅拌反应1小时。加水淬灭,乙酸乙酯萃取。合并有机相,饱和食盐水洗涤,有机相无水硫酸钠干燥,过滤,30℃减压浓缩至干。粗品经柱层析得A-19-1(1.0g,3.33mmol,25.17%收率),MS m/z=299(M-1)+。
于100ml单口瓶中室温下依次加入A-19-1(0.5g,1.67mmol),乙腈(20mL),然后于室温依次加入三乙胺(505.47mg,5.00mmol)、DMAP(40.68mg,333.01μmol)和中间体C-61-P2(480.18mg,1.67mmol)。加毕,75℃搅拌反应3小时。反应液冷却,减压浓缩,残留物加入乙酸乙酯,水洗,有机相无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩至干。粗品经MPLC纯化得A-19-2(170mg,338.92μmol,20.35%收率),MS m/z=502(M+1)+。
于25ml三口瓶中室温下依次加入A-19-2(0.17g,338.92μmol),二氯甲烷(20mL),抽真空氮保,然后降温至-70℃,用注射器加入DIBAL-H(143.58mg,1.02mmol)。加毕,-70℃搅拌反应3小时。反应液饱和氯化铵溶液淬灭,二氯甲烷萃取,合并有机相,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩至干。粗品经MPLC纯化得A-19-3(120mg,253.39μmol,74.76%收率),MSm/z=474(M+1)+。
于50ml单口瓶中室温下依次加入A-19-3(85mg,179.48μmol),二氯甲烷(6mL),然后于0℃依次加入氯化亚砜(42.71mg,358.96μmol,26.07μL)。加毕,室温搅拌反应2小时。反应液减压浓缩至干得粗品A-19(83mg,168.69μmol,93.99%收率),MS m/z=492(M+1)+。
中间体A-20的合成
于250ml单口瓶中室温下依次加入2-(4-溴甲基苯基)丙酸甲酯(5.0g,19.53mmol),DMSO(100mL),然后加入氰化钠(1.15g,23.43mmol)。加毕,40℃搅拌反应过夜。碳酸氢钠溶液淬灭,乙酸乙酯萃取。合并有机相,饱和食盐水洗涤,有机相无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩至干得粗品A-20-1(3.41g,16.80mmol,86%收率),MS m/z=204(M+1)+。
于250ml单口瓶中室温下依次加入A-20-1(2.3g,11.33mmol),四氢呋喃(30mL)和水(30mL),然后于0℃加入氢氧化钠(0.91g,22.66mmol)。加毕,室温搅拌反应2小时。反应液用4N盐酸调pH值至4,乙酸乙酯萃取。合并有机相,饱和食盐水洗涤,有机相无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩至干得粗品A-20(1.93g,10.22mmol,90.02%收率),MS m/z=190(M+1)+。
中间体A-21的合成
于250ml单口瓶中室温下依次加入对碘苯乙酸乙酯(1.7g,5.86mmol),和DMSO(60mL),然后于室温加入二氟溴乙酸乙酯(2.38g,11.72mmol)和铜粉(1.50g,23.44mmol)。加毕,抽真空氮气保护,反应液65℃搅拌反应过夜。反应液硅藻土过滤,乙酸乙酯洗涤,滤液用饱和食盐水和水依次洗涤,有机相干燥,过滤,减压浓缩至干。粗品经柱层析得A-21-1(1.6g,5.59mmol,95.38%收率),MS m/z=287(M+1)+。
于100ml单口瓶中室温下依次加入A-21-1(0.9g,3.14mmol)和四氢呋喃(20mL),然后于室温加入碳酸钾(867.71mg,6.29mmol)的水溶液(10mL)。加毕,反应液室温下搅拌反应30分钟。反应液加水稀释,用4N盐酸调pH值至3,乙酸乙酯萃取,有机相干燥,过滤,减压浓缩至干得粗品A-21(323mg,1.25mmol,39.79%收率),MS m/z=257(M-1)+。
中间体B-1的合成
将2-溴6甲氧基吡嗪(500mg,2.65mmol)溶于干燥的THF(10mL)中,分别加入三甲基硅乙炔(779mg,7.9mmol)、CuI(12.6mg,66.1μmol)、TEA(1.84mL,13.2mmol),氮气保护下抽真空置换氮气3次,然后加入Pd(pph3)2Cl2(46.4mg,66.1μmol),再抽真空置换氮气3次,氮气保护下室温搅拌过夜,LC-MS监测反应完成后,加入水和乙酸乙酯过滤出固体,再用乙酸乙酯萃取(20mL×3),合并有机相,饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,减压浓缩,经MPLC分离纯化得到B-1-1(463mg,2.24mmol,84.8%产率),MS m/z:207(M+1)+。
将B-1-1(300mg,1.45mmol)溶于甲醇(5mL)中,加入氢氧化钾(163.1mg,2.9mmol),室温下搅拌2h左右,LC-MS监测反应,减压浓缩,加入水洗涤,用乙酸乙酯萃取(20mL×3),合并有机相,饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,减压浓缩,经MPLC分离纯化得到B-1(191mg,1.425mmol,54%产率),MS m/z:135(M+1)+。
中间体B-2的合成
将5-溴吡啶-3-甲醛(500mg,2.68mmol)溶于二氧六环(8mL)和水(2mL)的混合溶液中,分别加入碳酸氢钠(451mg,5.37mmol)、1-甲基吡唑-4-硼酸嚬哪醇酯(671mg,3.2μmol),氮气保护下抽真空置换氮气3次,然后加入Pd(dppf)Cl2(196.5mg,0.268μmol),再抽真空置换氮气3次,在室温下搅拌过夜,LC-MS监测,反应完后,加入水和乙酸乙酯过滤出固体,再用乙酸乙酯萃取(20mL×3),合并有机相,饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,减压浓缩,经MPLC分离纯化得到B-2-1(326mg,1.74mmol,64.5%产率),MS m/z:188(M+1)+。
将B-2-1(300mg,1.6mmol)溶于甲醇(5mL)中,加入碳酸钾(442mg,3.2mmol)和(1-重氮基-2-氧代丙基)膦酸二甲酯(739mg,3.85mmol),在室温下搅拌4h左右,LC-MS监测反应完后,减压浓缩,加入水,用乙酸乙酯萃取(20mL×3),合并有机相,饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,减压浓缩,MPLC分离纯化得到中间体B-2(246mg,1.34mmol,84.2%产率),MS m/z:184(M+1)+。
中间体B-3的制备
将3-溴-5-碘吡啶(500mg,1.76mmol)溶于干燥的二氧六环和DMSO混合溶液中(4:1,10mL),分别加入吡唑(359mg,5.28mmol)、CuI(33.4mg,0.17mmol)、磷酸钾(746.4mg,3.52mmol)、N,N-二甲基乙二胺(15.4mg,0.176mmol),氮气保护下抽真空置换氮气3次,加热至110℃下搅拌过夜,LC-MS监测反应完全,加入水和乙酸乙酯过滤出固体,再用乙酸乙酯萃取(20mL×3),合并有机相,饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,减压浓缩,经MPLC分离纯化得到B-3-1(315mg,1.4mmol,79.7%产率),MS m/z:224(M+1)+。
将B-3-1(300mg,1.35mmol)溶于干燥的THF(10mL)中,分别加入三甲基硅乙炔(659mg,6.72mmol)、CuI(6.3mg,33.6μmol)、TEA(0.93mL,6.72mmol),氮气保护下抽真空置换氮气3次,然后加入Pd(pph3)2Cl2(23.5mg,33.6μmol),再抽真空置换氮气3次,在室温下搅拌过夜,LC-MS监测反应完后,加入水和乙酸乙酯过滤出固体,再用乙酸乙酯萃取(20mL×3),合并有机相,饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,减压浓缩,经MPLC分离纯化得到中间体B-3-2(106mg,0.438mmol,32.6%产率)MS m/z:242(M+1)+。
将B-3-2(80mg,0.33mmol)溶于甲醇(3mL)中,加入氢氧化钾(37.1mg,0.663mmol)在室温下搅拌2h左右,LC-MS监测完成,减压浓缩干,加入水,用乙酸乙酯萃取(20mL×3),合并有机相,饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,减压浓缩,经MPLC分离纯化得到B-3(50mg,0.30mmol,90%产率),MS m/z:170(M+1)+。
中间体B-4的合成
参照中间体B-1的制备方法,在步骤1中用表中含卤素结构化合物原料替代2-溴6甲氧基吡嗪,其余试剂和操作相同,可得下表中相应结构化合物。
中间体B-6的合成
参照中间体B-2合成方法中步骤2的操作,用下表中的醛基化合物替代B-2-1,其余试剂和操作步骤相同,可得下表中相应结构中间体。
中间体B-41的合成
向B-6-1(100mg,0.47mmol)的THF(3mL)溶液中加入苄胺(205mg,1.9mmol),DIPEA(74mg,0.57mmol),反应混合液微波加热至80℃,并搅拌反应2h。反应完成后,旋干反应液,得中间体B-41粗品。MS m/z=209.0(M+1)+。
中间体B-42的合成
向3,5-二溴吡啶(2g,8.44mmol)的甲苯(20mL)溶液中加入3,3-二氟三甲叉亚胺(1.20g,9.29mmol,CL),Cs2CO3(5.49g,16.89mmol)和BINAP(315.42mg,506.56μmol),混合液氮气置换几次,加入Pd2(dba)3(154.50mg,168.85μmol),然后再次氮气置换。反应混合液升温至110℃并搅拌过夜。反应完成后,加水淬灭,加乙酸乙酯萃取,合并的有机相用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,浓缩得到的粗品经mHPLC分离纯化得到B-42-1(0.81g,3.25mmol,38.52%收率)。MS m/z=249.0(M+1)+。
向B-42-1(0.81g,3.25mmol)的超干DMF(5mL)溶液中加入TMS炔(798.58mg,8.13mmol),TEA(987.30mg,9.76mmol,1.36mL)和CuI(15.48mg,81.31μmol),反应混合液用氮气置换几次,然后加入Pd(pph3)Cl2(57.00mg,81.31μmol),再次氮气置换后,在微波反应仪中加热至70℃并搅拌反应2h。反应完成后,反应液加水淬灭,加EA萃取,合并的有机相经水、饱和食盐水洗涤后,浓缩得粗品,粗品经mHPLC分离纯化得到B-42-2(660mg,2.48mmol,76.19%收率)。MS m/z=267.0(M+1)+。
室温下,向B-42-2(80mg,300.34μmol)的MeOH(5mL)溶液中加入KF(20.94mg,360.41μmol),反应混合液室温搅拌反应2h,反应完成后,浓缩反应液得到粗品B-42,未经纯化直接用于下一步反应。MS m/z=195.0(M+1)+。
中间体B-43到中间体B-48的合成
参照中间体B-42的合成方法,在步骤1中用表中相应胺替换3,3-二氟三甲叉亚胺,其余操作和试剂相同,可得表中相应结构中间体化合物。
中间体B-49-A的合成
零度下,向5-甲氧基烟酸(500mg,3.27mmol)的DMF(10mL)溶液中依次加入HATU(1.49g,3.92mmol),DIPEA(1.06g,8.18mmol,1.42mL)和NH4Cl(262.37mg,4.90mmol)。反应混合液室温搅拌过夜,反应完成后,加水淬灭,加乙酸乙酯萃取,合并的有机相经饱和食盐水洗涤,浓缩后,得粗品B-49-A-1,粗品经EA打浆,过滤后得B-49-A-1(415mg,2.73mmol.83%收率)。MS m/z=153(M+1)+。
B-49-A-1(366mg,2.41mmol)和N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(2.87g,24.06mmol)混合后,升温至120℃并搅拌反应2h,反应完成后浓缩反应液。粗品溶液在HOAc(5mL)中,然后逐滴加入80%水合肼(144.50mg,2.89mmol),反应液继续在90℃搅拌反应2h。减压蒸除溶剂,粗品经mHPLC分离纯化得到中间体B-49-A(373mg,2.12mmol.88%收率)。MS m/z=177(M+1)+。
中间体B-50-A的合成
向5-溴烟酸甲酯(2g,9.26mmol)的甲苯(100mL)溶液中加入哌啶(1.18g,13.89mmol),Pd(OAc)2(208.30mg,925.79μmol),BINAP(1.15g,1.85mmol)和Cs2CO3(9.05g,27.77mmol),混合液氮气置换几次,升温至85℃并氮气保护下反应过夜。反应完成后,过滤反应液,滤液浓缩后得粗品,经mHPLC分离纯化得B-50-A-1(2.0g,9.08mmol,98.08%收率),MS m/z=221(M+1)+。
零度下,向B-50-A-1(2.26g,10.26mmol)的THF(25mL)溶液中加入NaOH(820.76mg,20.52mmol)的水(25mL)溶液,氮气保护下室温搅拌反应30min。反应完成后,旋除THF,加水(25mL),加6N HCl调节pH至4.0,析出固体,固体经过滤收集并干燥得B-50-A-2(2.04g,9.89mmol,96.40%收率)。MS m/z=207(M+1)+。
参照中间体B-49-A合成方法,用B-50-A-2替代5-甲氧基烟酸,其余操作和试剂相同,可得中间体B-50-A。MS m/z=230(M+1)+。
中间体B-51-A至中间体B-67的合成
参照中间体B-50-A的合成路线,在步骤1中用下表中的胺替代哌啶,其余试剂和操作相同,可得下表中相应结构化合物。
中间体B-68至中间体B-71以及B-74的合成
参照中间体B-49-A的合成方法,在步骤1中用下表中的酸替换5-甲氧基烟酸,其余试剂操作不变,经历相同的步骤,可得下表中相应结构中间体。
中间体B-72的合成
冰浴下,向吡唑[1,5-A]嘧啶-3-羧酸(1g,6.13mmol)的THF(10mL)溶液中加入Et3N(1.86g,18.39mmol),氯甲酸异丁酯(1.00g,7.36mmol),搅拌反应30min后,加入NH4Cl(491.93mg,9.19mmol,1.0M)水溶液,继续搅拌反应30min。待反应完全后,反应液减压浓缩得粗品,经硅胶柱分离纯化(CH2Cl2/MeOH=20:1)得B-72-1(725mg,4.47mmol,72.94%收率),MS m/z=163(M+1)+。
B-72-1(150mg,925.08μmol)和N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(1.10g,9.25mmol)混合后,升温至120℃并搅拌反应2h,反应完成后浓缩反应液。粗品溶液在HOAc(3g,9.25mmol)中,然后逐滴加入80%水合肼(0.6mL),反应液室温搅拌反应2h。减压浓缩蒸除溶剂,粗品经硅胶柱(CH2Cl2/MeOH=20:1)分离纯化得到中间体B-72(43mg,230.97μmol,24.97%收率),MS m/z=187(M+1)+。
中间体B-73的合成
冰浴下,向3-三氟甲基吡唑-4-羧酸乙酯(5.0g,24.02mmol)的THF(15mL)溶液中加入NaH(691.85mg,28.83mmol),搅拌反应20min,然后加入SEMCl(4.41g,26.42mmol),反应混合液缓慢升至室温并搅拌反应30min。反应完成后,加饱和氯化铵水溶液淬灭,加EA萃取,合并的有机相用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤浓缩后得B-73-1(7.5g,22.16mmol,92.26%收率)粗品,MS m/z=339(M+1)+。
向B-73-1(7.5g,22.16mmol)的THF(6mL)/MeOH(6mL)/H2O(6mL)混合溶液中加入NaOH(1.77g,44.33mmol),室温搅拌反应2h,反应完成后,加稀盐酸调节pH至3-4,加EA萃取,合并的有机相经减压浓缩得B-73-2(7.2g,粗品),未经进一步纯化,直接用于下一步反应。MS m/z=309(M+1)+。
向B-73-2(3g,9.67mmol)的DMF(15mL)溶液中加入HBTU(3.19g,12.57mmol),DIPEA(5.00g,38.67mmol,6.73mL)和NH4Cl(2.06g,38.67mmol),反应混合液室温搅拌反应12h。反应完成后,减压浓缩,粗品经mHPLC(H2O/CH3CN=1:1,NH4HCO3)分离纯化得B-73-3(2.0g,6.46mmol,66.88%收率),MS m/z=310(M+1)+。
B-73-3(2.0g,6.46mmol)和N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(7.70g,64.65mmol)混合,混合液升至120℃,搅拌反应2h。反应完成后,浓缩反应液得到的粗品溶解在醋酸(3mL)中,逐滴滴加水合肼(808.12mg,16.16mmol),滴毕,反应混合液室温搅拌1h。减压浓缩反应液得B-73(1.73g,5.19mmol,80.27%收率),粗品。MS m/z=334(M+1)+。
中间体B-75的合成
参照中间体B-73的合成方法,在步骤1中用3-甲基吡唑-4-羧酸乙酯替代3-三氟甲基吡唑-4-羧酸乙酯,其余试剂和操作相同,可得中间体B-75。MS m/z=280(M+1)+。
中间体B-76的合成
参照中间体B-49-A的合成方法,在步骤1中用烟酸替代5-甲氧基烟酸,其余试剂和操作相同,可得中间体B-76。MS m/z=147(M+1)+。
中间体B-77的合成
于100ml单口茄型瓶中室温下依次加入2,5-二甲氧基四氢呋喃(2.12g,16.04mmol),冰醋酸(30mL),5-溴-4-甲基-3-氨基吡啶(1g,5.35mmol)。升温至100℃搅拌反应1小时,反应完。降至室温,减压浓缩至干,柱层析得B-77-1(1.28g,5.13mmol,95.93%收率),MS m/z=238(M+1)+。
于100ml单口茄型瓶中室温下依次加入B-77-1(1.28g,5.13mmol),Pd(PPh3)2Cl2(189.22mg,269.93μmol)、CuI(102.82mg,539.87μmol)、三乙胺(25mL)和三甲基硅乙炔(636.30mg,6.48mmol)。加毕,抽真空氮气置换三次,升温至65℃搅拌反应过夜。LC-MS监测反应完成后,加入水和乙酸乙酯过滤出固体,再用乙酸乙酯萃取(40mL×3),合并有机相,饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,减压浓缩,经MPLC分离纯化得到B-77-2(590mg,1.16mmol,21.48%收率),MS m/z=255(M+1)+。
于50ml单口茄型瓶中室温下依次加入B-77-2(295mg,1.16mmol)、甲醇(6mL)和氟化钾(80.85mg,1.39mmol)。加毕,氮气保护室温下搅拌反应1小时。LC-MS监测反应完成后,减压浓缩至干得B-77不经纯化直接用于下一步,MS m/z=183(M+1)+。
中间体B-78的合成
于100ml三口瓶中室温下依次加入苄醇(276.27mg,2.55mmol),DMF(8mL),氮气保护冰水降温至0℃,分批次加入钠氢(102.18mg,2.55mmol,60%purity)。加毕,维持0℃搅拌反应0.5小时。维持0℃下滴加入4-氯吡啶-2-甲酰胺(400mg,2.55mmol)的DMF(8mL),滴毕,反应液升温至80℃搅拌反应20小时。LCMS监测继续延长反应时间反应没有进展,饱和氯化铵溶液(30mL)淬灭反应,乙酸乙酯(30mL*2)。合并有机相,饱和食盐水(30mL*2)洗涤,有机相无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩至干,柱层析得B-78-1(170mg,744.81μmol,29.15%收率),MS m/z=229(M+1)+。
参照中间体B-49-A合成方法,用B-78-1替代酰胺中间体B-49-A-1,其余操作和试剂相同,可得中间体B-78。MS m/z=253(M+1)+。
中间体B-79的合成
于250ml三口瓶中室温下依次加入1-H-吡唑-4-羧酸乙酯(5g,35.68mmol),干燥四氢呋喃(80mL),抽真空氮气保护冰水浴降温至0℃,分批次加入钠氢(1.03g,42.81mmol,60%purity)。加毕,维持0℃搅拌反应0.5小时。然后于0℃下滴加入SEM-Cl(6.54g,39.25mmol),滴毕,反应液维持0℃继续搅拌反应1小时。饱和氯化铵溶液(150mL)淬灭反应,乙酸乙酯(100mL*2)萃取。合并有机相,饱和食盐水(150mL*2)洗涤,有机相无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩至干,柱层析得B-79-1(9.64g,35.65mmol,99.92%收率),MS m/z=271(M+1)+。
于250ml单口茄型瓶中室温下依次加入B-79-1(9.64g,35.65mmol)和四氢呋喃(80mL),冰水浴降温至0℃,加入氢氧化钠(2.85g,71.30mmol)的水溶液80mL。加毕,升至室温搅拌反应0.5小时。减压浓缩除掉四氢呋喃,加入30mg水稀释,冰水浴下用6N HCl调pH值至4,乙酸乙酯(100mL*2)萃取。合并有机相,饱和食盐水(150mL)洗涤,有机相无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩至干,柱层析得B-79-2(8.64g,35.65mmol,100.00%收率),MS m/z=243(M+1)+。
于100ml单口茄型瓶中室温下依次加入B-79-2(4.22g,17.43mmol)、氯化铵(3.72g,69.72mmol)、干燥DMF(30mL)和DIPEA(9.01g,69.72mmol,12.14mL),冰水浴条件下加入HBTU(8.59g,22.66mmol)。反应液室温搅拌反应4小时,加入水(50mL)淬灭反应,乙酸乙酯(80mL*2)萃取。合并有机相,饱和食盐水(80mL*2)洗涤,有机相无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩至干,柱层析得B-79-3(2.48g,10.27mmol,58.93%收率),MS m/z=242(M+1)+。
于100ml单口茄型瓶中室温下加入B-79-3(2.48g,10.27mmol)和N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(20mL),升温至120℃并搅拌反应2h,反应完成后,冷却,反应液减压浓缩。粗品用HOAC(50mL)溶解,室温下逐滴加入80%水合肼(494mg,15.41mmol)。滴加完毕,反应液继续室温搅拌反应1小时。减压蒸除溶剂,粗品经MPLC分离纯化得到中间体B-79,MS m/z=266(M+1)+。
中间体B-80至中间体B-88的合成
参照中间体B-50-A的合成路线,在步骤1中用下表中的胺替代哌啶,其余试剂和操作相同,可得下表中相应结构化合物。
中间体B-89至中间体B-99及B-107的合成
参照中间体B-49-A的合成方法,在步骤1中用下表中的酸替换5-甲氧基烟酸,其余试剂操作不变,经历相同的步骤,可得表中相应结构中间体。
中间体B-100的合成
参照中间体B-77第一步的合成方法,在步骤1中用5-氨基-2-甲基烟酸替换5-溴-4-甲基-3-氨基吡啶,其余试剂操作不变,经历相同的步骤,可得中间体B-100-1,MS m/z=203(M+1)+。
参照中间体B-79的步骤3和步骤4的方法,在用中间体B-100-1替换B-79-2,其余试剂操作不变,经历相同的步骤,可得中间体B-100,MS m/z=226(M+1)+。
中间体B-101的合成
参照中间体B-100的合成方法,在步骤1用中间体2-甲基-3-氨基烟酸替换5-氨基-2-甲基烟酸,其余试剂操作不变,经历相同的步骤,可得中间体B-101,MS m/z=226(M+1)+。
中间体B-102的合成
参照中间体B-79步骤1方法,在用6-氟吲唑-4-羧酸甲酯替换1-H-吡唑-4-羧酸乙酯,其余试剂操作不变,可得中间体B-102-1,MS m/z=325(M+1)+。
于100ml封管中室温下依次加入B-102-1(2g,6.17mmol)和6M氨甲醇溶液(50mL)。加毕,封好,升至50℃搅拌反应过夜。冰水浴冷却,转移至100mL单口茄型瓶中,减压浓缩至干得B-102-2(1.9g,6.15mmol,100%收率),MS m/z=310(M+1)+。
参照中间体B-79步骤4的方法,用B-102-2替换B-79-3,其余试剂操作不变,可得中间体B-102,MS m/z=334(M+1)+。
中间体B-103的合成
于100ml单口茄型瓶中室温下依次加入5-氨基烟酸甲酯(1.5g,9.87mmol))、二氯甲烷(40mL),然后于冰水浴条件下依次加入三乙胺(3.99g,39.43mmol)和3-氯丙烷-1-磺酰氯(2.09g,11.83mmol)。加毕,升至室温搅拌反应16小时,加入水(50mL)淬灭反应,乙酸乙酯(50mL*2)萃取。合并有机相,饱和食盐水(50mL*2)洗涤,有机相无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩至干,柱层析得B-103-1(2g,7.80mmol,79%收率),MS m/z=257(M+1)+。
参照中间体B-102步骤2和步骤3的方法,用B-103-1替换B-102-1,其余试剂操作不变,可得中间体B-103,MS m/z=266(M+1)+。
中间体B-104的合成
于250ml单口瓶中室温下依次加入5-溴烟酸甲酯(5g,23.26mmol),哌啶-2-酮(3.45g,34.89mmol),碳酸铯(15.16g,46.51mmol),碘化亚铜(0.442g,2.33mmol),醋酸钯(0.52g,2.33mmol),XantPhos(2.69g,46.52mmol)和二氧六环(150mL),抽真空氮气置换三次。升温至70℃搅拌反应16小时。反应液趁热硅藻土过滤,乙酸乙酯洗上层。有机相水洗(300mL*2),饱和食盐水(300mL)洗涤,有机相无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩至干,柱层析得B-104-1(2.1g,8.97mmol,38.36%收率),MS m/z=235(M+1)+。
参照中间体B-102步骤2和步骤3的方法,用B-104-1替换B-102-1,其余试剂操作不变,可得中间体B-104,MS m/z=244(M+1)+。
中间体B-105的合成
于250ml三口瓶中室温下依次加入B-74(1.5g,6.70mmol),干燥四氢呋喃(60mL),抽真空氮气保护冰水浴降温至0℃,分批次加入钠氢(0.321g,8.04mmol,60%purity)。加毕,维持0℃搅拌反应0.5小时。然后于0℃下滴加入SEM-Cl(1.33g,8.04mmol),滴毕,反应液维持0℃继续搅拌反应1小时。饱和氯化铵溶液(80mL)淬灭反应,乙酸乙酯(80mL*2)萃取。合并有机相,饱和食盐水(80mL*2)洗涤,有机相无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩至干,柱层析得B-105-1(1.9g,5.37mmol,80.17%收率),MS m/z=355(M+1)+。
于100ml单口茄型瓶中室温下依次加入B-105-1(1.4g,3.95mmol),异恶唑烷(0.577g,7.90mmol),BINAP(0.493g,791μmol)、碳酸铯(2.58g,7.90mmol)、甲苯(50mL)和醋酸钯(44.30mg,198μmol)。加毕,抽真空氮气置换三次,升温至85℃搅拌反应4小时。LC-MS监测反应完成后,加入乙酸乙酯(50mL),硅藻土过滤,再用乙酸乙酯萃取(40mL×3),合并有机相,饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,乙酸乙酯洗涤。滤液减压浓缩至干,经MPLC分离纯化得到B-105-2(700mg,2.02mmol,51.10%收率),MS m/z=348(M+1)+。
于100ml单口茄型瓶中室温下依次加入B-105-2(700mg,2.02mmol),四氢呋喃(20mL),TBAF(1.05g,4.04mmol)。加毕,室温搅拌反应2小时。然后加入水(60mL)淬灭反应,乙酸乙酯(60mL*2)萃取。合并有机相,饱和食盐水(60mL)洗涤,有机相无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩至干,柱层析得B-105(0.372g,1.72mmol,85%收率),MS m/z=219(M+1)+。
中间体B-106的合成
参照中间体B-105步骤2和步骤3的方法,用[1,2]恶嗪啉替换异恶唑烷与B-105-1偶联,其余试剂操作不变,可得中间体B-106,MS m/z=232(M+1)+。
中间体B-108的合成
于500ml单口瓶中室温下依次加入5-氨基吡啶-3-羧酸(10g,72.40mmol),冰醋酸(150mL),然后加入2,5-二甲氧基四氢呋喃(28.70g,217.20mmol)。加毕,升温至100℃搅拌反应1小时。反应液冷却,减压浓缩至干,加入乙酸乙酯/石油醚,比例1:1打浆,过滤,少量乙酸乙酯/石油醚洗涤,干燥得B-108-1(12g,63.77mmol,88.08%收率),MS m/z=189(M+1)+。
于500ml单口瓶中室温下依次加入B-108-1(6g,31.88mmol),DMF(150mL)然后依次加入HBTU(15.71g,41.45mmol)、DIPEA(16.48g,127.54mmol,22.21mL)和肼基甲酸叔丁酯(5.06g,38.26mmol)。加毕,室温搅拌反应3小时。然后加入水(100mL)淬灭反应,乙酸乙酯(100mL*2)萃取。合并有机相,饱和食盐水(100mL*2)洗涤,有机相无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩至干,柱层析得B-108-2(4.6g,15.22mmol,47.72%收率),MS m/z=303(M+1)+。
于100ml单口瓶中室温下依次加入B-108-2(3.5g,11.58mmol),乙酸乙酯(20mL),然后冰水浴条件下加入盐酸乙酸乙酯溶液(20mL)。加毕,升温至室温搅拌反应1小时。反应液减压浓缩至干得粗品B-108(2.6g,11.58mmol,100%收率),MS m/z=203(M+1)+。
中间体C-1的合成
将5-甲氧基烟酸(500mg,3.27mmol)溶于10ml DMF,0℃下依次加入HATU(1.49g,3.92mmol),DIPEA(1.06g,8.18mmol,1.42mL),搅拌15min后加入NH4Cl(262.37mg,4.90mmol),反应液允许升至室温并搅拌过夜,反应完毕,加入1ml水,搅拌15min后减压浓缩除去溶剂,粗品经乙酸乙酯打浆,过滤即可得到类白色固体C-1-1,未经进一步纯化直接用于下一步。
将C-1-1(366mg,2.41mmol)与N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(2.87g,24.06mmol)加热至120℃并搅拌反应2h,反应液减压浓缩得到粗品,将其溶于冰醋酸(5ml),并逐滴加入水合肼(80%含量,180.6mg,2.89mmol),加毕,反应液升温至90℃并继续搅拌2h,反应完毕,减压浓缩除去溶剂,粗品经MPLC分离纯化得到C-1(373mg,2.12mmol,88%产率,粉色固体),MS m/z:177(M+1)+。
中间体C-2的合成
向(S)-1-BOC-2-哌啶乙酸(1.12g,10.47mmol)的DMF(5mL)溶液中加入HBTU(2.88g,11.34mmol),DIPEA(4.51g,34.89mmol,6.08mL)和苄胺(1.12g,10.47mmol),室温搅拌2h,反应完成后,反应液浓缩后经mHPLC(CH3CN/H2O=2:1)分离纯化得中间体化合物C-2-1(2.73g,8.57mmol,98.29%收率),MS m/z=319(M+1)+。
零度下,向C-2-1(1.0g,3.14mmol)的THF(30mL)溶液中缓慢加入BH3(173.74mg,12.56mmol),加完后,将该混合液缓慢升温至70℃,该温度下搅拌反应12h。反应完成后,加甲醇淬灭,浓缩反应液,加EA萃取,合并的有机相用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,浓缩后的醋瓶经硅胶柱(CH2Cl2/MeOH=20:1)分离纯化得到中间体C-2(593mg,1.95mmol,62.02%收率)。MS m/z=305(M+1)+。
中间体C-3到中间体C-9的合成
参照中间体C-2的合成方法,在步骤1中用下表中的胺替换苄胺,其余操作和试剂相同。
可得下表中相应结构中间体。
中间体C-33的合成
参照中间体2的合成路线,在步骤1中用1-(叔丁氧羰基)-2-甲基哌啶-2-羧酸替代(S)-1-BOC-2-哌啶乙酸,用氯化铵替代苄胺,其余试剂和操作相同,可得中间体C-33,MS m/z=229(M+1)+。
中间体C-10的合成
向1-叔丁氧羰基哌啶-2-羧酸(10g,43.62mmol)的DCM(100mL)溶液中加入甲氧基甲基胺(4.68g,47.98mmol),HOAt(10.89g,80.02mmol),EDCI(9.20g,47.98mmol)和DIPEA(16.91g,130.85mmol,22.79mL)。反应混合液室温搅拌反应2h,反应完成后,混合液加水稀释,加EA萃取,合并的有机相经水洗3次,后浓缩得粗品油状物,经硅胶柱分离CC(PE/EA,0~40%)纯化得C-10-1(4.1g,15.05mmol,34.52%收率).MS m/z=273(M+1)+。
零度且氮气保护下,向C-10-1(1g,3.67mmol)的THF(10mL)溶液中逐滴加入甲基溴化镁(525.42mg,4.41mmol)的THF溶液,滴毕,反应液室温搅拌2h。反应完成后,加氯化铵饱和水溶液淬灭反应,加EA萃取,合并的有机相经水洗后浓缩,粗品经硅胶柱(0~20%,PE/EA)分离纯化得C-10-2(763mg,3.36mmol,91.42%收率).MS m/z=228(M+1)+。
向C-10-2(500mg,2.20mmol)的EtOH(8mL)溶液中加入盐酸羟胺(153.98mg,2.20mmol)和CH3COONa(180.38mg,2.20mmol),反应混合液升温至80℃并搅拌过夜。反应完成后,浓缩反应液,粗品加水稀释加EA萃取,合并的有机相饱和食盐水洗涤,浓缩后得粗品,经mHPLC分离纯化得C-10-3(390mg,1.61mmol,73.17%收率)。MS m/z=243(M+1)+。
向C-10-3(390mg,1.61mmol)的MeOH(10mL)溶液中加入Raney Ni(1g,1.61mmol),悬浊液氢气置换几次后,在室温下搅拌反应3h,反应完成后,过滤反应液,滤饼用甲醇洗涤几次,合并的滤液浓缩后得C-10(340mg,粗品)。未经进一步纯化,直接用于下一步反应。MSm/z=229(M+1)+。
中间体C-11的合成
-70℃条件且氮气保护下,向4-氧代-1,2-哌啶二羧酸1-叔丁酯2-甲酯(1g,3.89mmol)的无水DCM(5mL)溶液中缓慢加入DAST(2.19g,13.60mmol),反应混合液升至室温并搅拌过夜。反应完成后,加水稀释,加DCM萃取,合并的有机相经饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤浓缩后的粗品经硅胶柱(PE:EtOAc=5:1)分离纯化得C-11-1(800mg,2.86mmol,73.70%收率),MS m/z=280(M+1)+。
向C-11-1(800mg,2.86mmol)的THF(6mL)/H2O(4mL)溶液中加入LiOH(234.89mg,5.73mmol),反应混合液室温搅拌反应4h。反应完成后,加2M HCl调节pH至3~4,然后加EA萃取三次,加饱和食盐水洗涤,浓缩后的粗品,经mHPLC分离纯化得C-11-2(582mg,2.19mmol,76.60%收率)。
冰浴下,向C-11-2(550mg,2.07mmol)的DMF(5mL)溶液中加入HATU(945.51mg,2.49mmol),搅拌反应30min后,加NH4Cl(223.94mg,4.15mmol)和DIPEA(535.96mg,4.15mmol,722.31μL)。反应液缓慢升至室温并搅拌反应2h。反应完成后,反应液加水稀释,加EA萃取,合并的有机相经饱和食盐水洗涤,浓缩后得粗品,经mHPLC分离纯化得C-11-3(548mg,粗品)。
冰浴下,向C-11-3(548mg,2.07mmol)的DMF(5mL)溶液中加入三聚氯氰(305.92mg,1.66mmol)。反应混合液缓慢升至室温搅拌反应3h。反应完成后,加水稀释,加EA萃取,合并的有机相经饱和食盐水洗涤,浓缩后得粗品,经mHPLC分离纯化得C-11-4(315mg,1.28mmol,61.69%收率)。
向C-11-4(215mg,873.09μmol)的THF(10mL)溶液中加入雷尼镍(1g,873.09μmol),悬浊液氮气置换后用氢气置换几次,然后在氢气的保护下,室温搅拌反应3h。反应完成后,过滤悬浊液,滤饼用甲醇洗涤几次。合并滤液,浓缩干得C-11(141mg,563.36μmol,64.53%收率)。MS m/z=251(M+1)+。
中间体C-12的合成
冰浴下,向N-BOC-吗啉-2-羧酸(3g,12.97mmol)和吡啶(718.33mg,9.08mmol,731.57uL)的THF(30mL)溶液中滴加Boc2O(3.68g,16.87mmol),滴毕,反应液零度下搅拌反应4h。加入NH4HCO3(2.02g,25.95mmol)的DMF(1.5mL),反应液室温搅拌过夜。反应完成后,浓缩反应液,粗品加EA萃取,合并的有机相依次用1N HCl溶液,饱和碳酸钠溶液和饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤后浓缩得粗品C-12-1,粗品未经进一步纯化直接用于下一步反应。MS m/z=231(M+1)+。
参照中间体C-11合成路线中步骤4和步骤5方法,用C-12-1替代中间体C-11-3,其余试剂和操作相同,可得中间体C-12。
中间体C-13的合成
向1-(2-吡啶基)-2-甲基-1-丙胺(200mg,1.33mmol)的THF/H2O(7mL)溶液中加入K2CO3(368.01mg,2.66mmol)和Boc2O(319.63mg,1.46mmol),反应混合室温搅拌2h。反应完成后,反应混合液加EA萃取三次,合并的有机相加水、饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤后浓缩得C-13-1粗品(290mg,1.16mmol,87.01%收率)白色固体。MS m/z=251(M+1)+。
向C-13-1(100mg,399.46μmol)的醋酸(2mL)溶液中加入Pt2O(1.81mg,7.99μmol),反应混合液氢气置换几次,在氢气的保护下室温搅拌反应16h。反应完成后,过滤反应液,浓缩滤液得C-13-2粗品(80mg,312.03μmol,78.11%收率)无色油状物。未经进一步纯化直接用于下一步反应。MS m/z=257(M+1)+。
向C-13-2(80mg,312.03μmol)的THF/H2O(3mL)溶液中加入NaHCO3(78.64mg,936.10μmol)和FmocOSU(105.26mg,312.03μmol),反应混合液室温搅拌反应2h。反应完成后,浓缩反应液得粗品,粗品经Pre-TLC(PE=EA=10=1)分离纯化得C-13-3(110mg,229.83μmol,73.65%收率)无色油状物。MS m/z=479(M+1)+。
冰浴下,向C-13-3(130mg,271.61μmol)的DCM(1.5mL)溶液中加入TFA(1mL),反应混合液缓慢升至室温并搅拌反应1h。反应完成后,浓缩反应液得C-13粗品(80mg,211.36μmol,77.82%收率),黄色油状物。MS m/z=379(M+1)+。
中间体C-14的合成
参照C-13的合成路线,在步骤1中用1-(2-吡啶基)-1-丙胺替代1-(2-吡啶基)-2-甲基-1-丙胺为起始原料,其余试剂和操作不变,可得中间体C-14。
中间体C-34的合成
冰浴下,向1-Boc-2-氨甲基哌啶(66mg,307.97μmol)的H2O(2mL)/THF(2mL)溶液中加入Na2CO3(49mg,462.31μmol)和CbzOSU(66mg,307.97μmol),反应完成后,浓缩反应液得C-34-1粗品(60mg,0.172mmol)。MS m/z=349(M+1)+。
零度下,向C-34-1(60mg,0.172mmol)的DMF(2mL)溶液中加入NaH(6.00mg,250.00μmol),搅拌反应20min。加入KI(28.20mg,198.68μmol),滴毕,反应继续搅拌1h。反应完成后,浓缩反应液,粗品经mHPLC分离纯化得C-34-2(50mg,137.95μmol,80.11%收率)。MS m/z=363(M+1)+。
向C-34-2(50mg,137.95μmol)的MeOH(3mL)溶液中加入Pd/C(10mg,82.34μmol),反应液氢气置换后,氢气保护下室温搅拌反应1h。反应完成后,过滤反应液,滤饼经甲醇洗涤,浓缩滤液得到的C-34粗品(30mg,131.39μmol,95.25%收率)无色油状物。MS m/z=229(M+1)+。
中间体C-35的合成
于100ml三口瓶中室温下依次加入吡啶-2-甲醛(4g,37.34mmol),干燥四氢呋喃(50mL),抽真空氮气保护干冰乙醇浴降温至-20℃,缓慢滴加入环己基溴化镁(7.77g,44.81mmol)。滴毕,逐渐升至室温搅拌反应过夜。冰水浴降温至0℃,倒入冰水氯化铵溶液(80mL)中淬灭反应,乙酸乙酯(80mL*2)萃取。合并有机相,饱和食盐水(80mL*2)洗涤,有机相无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩至干得C-35-1(1.2g,6.77mmol,18.13%收率),MS m/z=178(M+1)+。
于100ml单口茄型瓶中室温下依次加入C-35-1(1.2g,6.77mmol),干燥二氯甲烷(50mL),DMP(3.44g,8.12mmol)。反应液室温搅拌反应4小时。反应液过滤,二氯甲烷洗涤,滤液减压浓缩至干,柱层析得C-35-2(1.19g,6.79mmol,100.00%收率),MS m/z=176(M+1)+。
于100ml单口茄型瓶中室温下依次加入C-35-2(1.2g,6.85mmol),盐酸羟胺(571.07mg,8.22mmol),醋酸钠(1.68g,20.54mmol)和乙醇(50mL)。反应液升温至60℃过夜。反应液冷却过滤,乙醇洗涤,滤液减压浓缩至干得粗品C-35-3(1.3g,6.83mmol,99.78%收率),MS m/z=191(M+1)+。
于100ml单口茄型瓶中室温下依次加入C-35-3(1.3g,6.83mmol)和冰醋酸(20mL),室温下分批加入锌粉(3.58g,54.67mmol)。加毕,反应液室温搅拌反应过夜。反应液硅藻土过滤,甲醇洗涤,滤液减压浓缩至干得粗品C-35-4(1.2g,6.81mmol,99.63%收率),MS m/z=178(M+1)+。
参照C-13的合成路线,在步骤1中用C-35-4为起始原料,其余试剂和操作不变,可得中间体C-35。
中间体C-36至中间体42的合成
参照中间体C-2的合成方法,在步骤1中用4-Boc-3(S)-吗啉羧酸替换(S)-1-Boc-哌啶-2-羧酸,用下表中的胺替换苄胺,其余操作和试剂相同。可得下表中相应结构中间体。
中间体C-43的合成
于50ml单口茄型瓶中室温下依次加入(S)-1-Boc-哌啶-2-甲胺(500mg,327.10mmol),对氯苯甲醛(163.55mg,327.10mmol)和甲醇(10mL),然后加入1滴冰醋酸。升温至50℃反应1小时。反应液冰水浴冷却至0℃,分批加入硼氢化钠(177.57mg,654.2mmol),冰水浴搅拌反应10分钟,加入氯化铵溶液(50mL)淬灭反应,乙酸乙酯(50mL*2)萃取。合并有机相,饱和食盐水(50mL*2)洗涤,有机相无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩至干得粗品C-43(0.76g,2.25mmol,96.20%收率),MS m/z=339(M+1)+。
中间体C-44的合成
参照中间体C-43的合成方法,在步骤1中用对氟苯甲醛替换对氯苯甲醛,,其余操作和试剂相同。可得中间体C-44,MS m/z=323(M+1)+。
中间体C-45至中间体48的合成
参照中间体C-43的合成方法,在步骤1中用4-Boc-3(R)-吗啉甲胺替换(S)-1-Boc-哌啶-2-甲胺,用下表中的醛替换对氯苯甲醛,其余操作和试剂相同。可得下表中相应结构中间体。
中间体C-49的合成
于500ml单口茄型瓶中室温下依次加入5-氟-2-吡啶甲胺(10g,79.37mmol),THF/H2O(v/v150mL/150mL),K2CO3(16.43g,119.05mmol)和(Boc)2O(25.95g,119.05mmol),反应液室温搅拌反应2小时。反应完成后,反应液加乙酸乙酯(150mL*2)萃取,合并有机相,水洗(150mL)、饱和食盐水(150mL*2)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤后减压浓缩,柱层析得C-49-1(15.51g,68.55mmol,86.47%收率)白色固体,MS m/z=227(M+1)+。
于30mL微波管中,依次加入C-49-1(2g,8.85mmol),丙酮(10mL)和苄溴(9g,53.10mmol)。加毕,封好,微波反应器80℃搅拌反应3小时。反应液减压浓缩至干,粗品柱层析得C-49-2(1.67g,5.28mmol,59.70%收率)无色油状物,MS m/z=317(M+1)+。
于250ml单口茄型瓶中室温下依次加入C-49-2(6.7g,21.11mmol),甲醇(60mL),冰盐浴降温至0℃分批次加入硼氢化钠(3.19g,84.44mmol),反应液0℃搅拌反应1小时。反应完成后,氯化铵溶液(100mL)中淬灭反应,乙酸乙酯(100mL*2)萃取。合并有机相,饱和食盐水(100mL)洗涤,有机相无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩至干。粗品经柱层析得C-49-3(2.76g,8.59mmol,40.68%收率)白色固体,MS m/z=321(M+1)+。
于100ml单口茄型瓶中室温下依次加入C-49-3(2.75g,8.58mmol),甲醇(50mL),氮气保护下加入钯碳(0.5g,w/w 20%)。加毕,反应液于氢气球状态下搅拌反应过夜。反应完成后,硅藻土过滤,甲醇洗涤,滤液减压浓缩至干得粗品C-49-4(1.91g,8.23mmol,95%收率)白色固体,MS m/z=233(M+1)+。
于100ml单口茄型瓶中室温下依次加入C-49-4(2.71g,11.67mmol),THF/H2O(v/v20mL/20mL),K2CO3(4.84g,11.67mmol)和苯甲氧羰酰琥珀酰亚胺(3.49g,11.67mmol),反应液室温搅拌反应3小时,。反应完成后,反应液加水稀释,乙酸乙酯萃取。合并有机相饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤后浓缩。粗品经柱层析得C-49-5(4g,10.92mmol,93.57%收率)无色油状物。MS m/z=367(M+1)+。
于100ml单口茄型瓶中,冰浴条件下依次加入C-49-5(4g,10.92mmol),乙酸乙酯(20mL),盐酸乙酸乙酯溶液(30mL)。反应液室温搅拌反应3小时。反应液减压浓缩至干得C-49(2.46g,9.24mmol,84.62%收率),MS m/z=267(M+1)+。
中间体C-50、C-50a和C-50b的合成
于50ml单口茄型瓶中室温下依次加入C-49(400mg,1.5mmol),异丁醛(108.30mg,1.50mmol)和甲醇(8mL),然后加入1滴冰醋酸。室温搅拌反应2小时。反应液冰水浴冷却至0℃,分批加入硼氢化钠(113.8mg,3.01mmol),冰水浴搅拌反应10分钟,加入氯化铵溶液(50mL)淬灭反应,乙酸乙酯(50mL*2)萃取。合并有机相,饱和食盐水(50mL*2)洗涤,有机相无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩至干得粗品C-50(260mg,806.41mmol,53.69%收率),MSm/z=323(M+1)+。
C-50(260mg,806.41mmol)经硅胶柱分离纯化,洗脱剂DCM/MeOH=50/1,v/v,条件下得到中间体C-50a(65mg,202mmol,25%收率),MS m/z=323(M+1)+。洗脱剂DCM/MeOH=35/1,v/v,条件下得到中间体C-50b(150mg,466mmol,57.69%收率)MS m/z=323(M+1)+。
中间体C-51的合成
于100ml单口茄型瓶中室温下依次加入奎宁环-2-羧酸(3g,19.33mmol)、氯化铵(4.18g,77.32mmol)、HATU(8.81g,23.20mmol)和DMF(55mL),然后加入三乙胺(9.76g,96.65mmol)。室温搅拌反应过夜。反应液减压浓缩至干,并柱层析得产品C-51-1(1.54g,9.99mmol,51.66%收率),MS m/z=155(M+1)+。
于100ml三口瓶中室温下加入C-51-1(500mg,3.24mmol)和干燥四氢呋喃(20mL),抽真空氮气置换三次,室温下注射器加入硼烷四氢呋喃溶液(72.8mL,6.48mmol,1M inTHF)。反应液缓慢升温至65℃搅拌反应4小时。反应液冰水浴降温,滴加入甲醇(5mL)淬灭反应,加压浓缩至干,柱层析得中间体C-51(234.09mg,1.67mmol,51.5%收率),MS m/z=141(M+1)+。
中间体C-52的合成
参照中间体C-51的合成方法,在步骤1中用异丙胺替换氯化铵,其余操作和试剂相同。可得中间体C-52,MS m/z=183(M+1)+。
中间体C-53至中间体C-56的合成
参照中间体C-51的合成方法,在步骤1中用下表中的酸替换奎宁环-2-羧酸,其余操作和试剂相同。可得下表中相应结构中间体。
中间体C-57的合成
于100ml单口瓶中室温下依次加入Boc-D-脯氨醇(500mg,2.48mmol)和二氯甲烷(20mL)。于冰水浴条件下加入三乙胺(502.78mg,4.97mmol)和甲基磺酰氯(313.04mg,2.73mmol)。加毕,0℃搅拌反应30分钟,加入碳酸氢钠溶液(30mL)淬灭反应,二氯甲烷(30mL*2)萃取。合并有机相,饱和食盐水(40mL*2)洗涤,有机相无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩至干得粗品C-57-1(750mg,2.42mmol,97.26%收率),MS m/z=225(M+1-55)+。
于100ml单口瓶中室温下依次加入C-57-1(350mg,1.25mmol)和DMF(8mL)。然后依次加入四氢吡咯(267.32mg,3.76mmol)和三乙胺(380.34mg,3.76mmol)。加毕,反应液于50℃搅拌反应12小时,反应液减压浓缩至干,粗品经柱层析得C-57-2(198mg,778.40μmol,62.13%收率),MS m/z=255(M+1)+。
于100ml单口瓶中室温下依次加入C-57-2(60mg,235.88μmol)和二氯甲烷(1mL),冰水浴降温至0℃,加入三氟乙酸(1mL)。加毕,反应液室温搅拌反应1小时,减压浓缩至干得粗品C-57(36mg,233.38μmol,98.94%收率),MS m/z=155(M+1)+。
中间体C-58的合成
于100ml三口瓶中室温下依次加入(2S,4R)-1-N-苄氧羰基-4-羟基吡咯-2-羧酸甲酯(5g,17.90mmol)和二氯甲烷(25mL)。干冰乙醇降温至-70℃,然后加入DAST(5.77g,35.81mmol)。加毕,-70℃搅拌反应3小时,然后逐渐升至室温搅拌反应过夜。冰水浴降温至0℃,加入饱和碳酸氢钠溶液(80mL)淬灭反应,二氯甲烷(80mL*2)萃取。合并有机相,饱和食盐水(80mL*2)洗涤,有机相无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩至干。粗品经柱层析得C-58-1(3.6g,12.80mmol,71.49%收率),MS m/z=282(M+1)+。
于100ml单口茄型瓶中室温下依次加入C-58-1(3.6g,12.80mmol)和四氢呋喃(30mL),然后加入氢氧化锂(1.07g,25.60mmol)的水溶液(30mL)。反应液室温搅拌过夜,减压浓缩蒸除四氢呋喃,残留液加入水(30mL)稀释,用6N盐酸调pH值至4-5,二氯甲烷(80mL*2)萃取。合并有机相,饱和食盐水(80mL*1)洗涤,有机相无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩至干得C-58-2(3.3g,12.35mmol,96.48%收率),MS m/z=268(M+1)+。
参照中间体C-51的合成方法,在步骤1中用C-58-2替换奎宁环-2-羧酸,其余操作和试剂相同。可得中间体C-58,MS m/z=253(M+1)+。
中间体C-59的合成
于100ml三口瓶中室温下依次加入N-Boc-哌啶-2-甲醛(1g,4.69mmol),干燥四氢呋喃(25mL),抽真空氮气保护干冰乙醇浴降温至-70℃,缓慢滴加入异丙基溴化镁(7.04mL,14.07mmol,2M in THF)。滴毕,维持-70℃搅拌反应2小时,倒入冰水氯化铵溶液(60mL)中淬灭反应,乙酸乙酯(60mL*2)萃取。合并有机相,饱和食盐水(60mL*2)洗涤,有机相无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩至干得C-59(0.98g,3.80mmol,81.01%收率),MS m/z=258(M+1)+。
中间体C-60的合成
于250ml单口茄型瓶中室温下依次加入N-羟基邻苯二甲酰亚胺(7.2g,44.14mmol)和DMF(20mL),然后加入4-溴-1-丁烯(6.55g,48.55mmol)和DBU(11.12g,44.14mmol)。加毕,反应液升温至60℃搅拌反应3小时,加水(80mL)淬灭,乙酸乙酯(80mL*2)萃取。合并有机相,饱和食盐水(80mL*2)洗涤,有机相无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩至干。粗品经柱层析得C-60-1(7.0g,32.23mmol,73.01%收率),MS m/z=218(M+1)+。
于100ml单口茄型瓶中室温下依次加入C-60-1(1.0g,4.60mmol)和二氯甲烷(30mL),然后加入m-CPBA(1.19g,6.91mmol)。加毕,反应液室温搅拌反应2小时,过滤,滤液加入饱和碳酸钠溶液(50mL)淬灭,二氯甲烷(50mL*2)萃取。合并有机相,饱和食盐水(50mL*2)洗涤,有机相无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩至干。粗品经柱层析得C-60-2(0.95g,4.08mmol,88.79%收率),MS m/z=234(M+1)+。
于100ml单口茄型瓶中室温下依次加入C-60-2(0.95g,4.08mmol)和甲醇(30mL),然后加入叔丁胺(470.39mg,6.43mmol)。加毕,反应液室温搅拌反应1小时,减压浓缩至干。粗品经柱层析得C-60-3(1.0g,3.78mmol,92.59%收率)白色固体,MS m/z=266(M+1)+。
于100ml单口茄型瓶中室温下依次加入C-60-3(1.0g,3.78mmol)和二氯甲烷(50mL),于0℃加入DIPEA(1.46g,11.31mmol,1.97mL)和甲基磺酰氯(863.68mg,7.54mmol)。加毕,反应液室温搅拌反应1小时,加入水(50mL)淬灭,二氯甲烷(50mL*2)萃取。合并有机相,饱和食盐水(50mL*1)洗涤,有机相无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩至干得粗品C-60-4(1.2g,3.52mmol,93.02%收率),MS m/z=344(M+1)+。
于100ml单口茄型瓶中室温下依次加入C-60-4(1.0g,2.91mmol)和DMF(30mL),再加入叠氮化钠(284.01g,4.37mmol)。加毕,反应液60℃搅拌反应10小时,LCMS显示一半产物,一半原料。加入水(80mL)淬灭,乙酸乙酯(80mL*2)萃取。合并有机相,饱和食盐水(80mL*2)洗涤,有机相无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩至干得粗品C-60-5(0.9g,purity:50%),MS m/z=291(M+1)+。
于100ml单口茄型瓶中室温下依次加入C-60-5(0.8g,purity:50%)和四氢呋喃(20mL),再加入三苯基磷(1.08g,4.13mmol)。加毕,室温搅拌反应0.5小时,加入水(0.6mL),反应液升温至60℃搅拌反应1小时。减压浓缩至干得粗品,经反向MPLC纯化得C-60(300mg,1.14mmol),MS m/z=265(M+1)+。
中间体C-61-P1/P2的合成
于250ml单口茄型瓶中室温下依次加入2-(吡啶-2-基)-吡咯烷(5g,33.78mmol)和二氯甲烷(150mL),于0℃加入Boc酸酐(11.05g,50.68mmol)和三乙胺(6.82g,67.56mmol)。加毕,反应液室温搅拌反应过夜,加水(100mL)淬灭,二氯甲烷萃取。合并有机相,饱和食盐水(100mL*2)洗涤,有机相无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩至干。粗品经柱层析得C-61-1(7.1g,28.63mmol,84.73%收率),再经SFC拆分得:C-61-1-P1和C-61-1-P2,MS m/z=249(M+1)+。
于100ml单口茄型瓶中室温下依次加入C-61-1-P1(2g,8.06mmol)和冰醋酸(40mL),然后加入PtO2(400mg,w/w20%)。加毕,抽真空氢气置换三次,于氢气球状态下室温搅拌反应过夜。硅藻土过滤,甲醇洗涤,滤液减压浓缩至干得粗品C-61-2-P1(1.8g,7.09mmol,88%收率),MS m/z=255(M+1)+。
于100ml单口茄型瓶中室温下依次加入C-61-2-P1(1.8g,7.09mmol)和四氢呋喃(24mL),再加入碳酸氢钠(3g,24.18mmol)的水溶液(24mL)和CbzOsu(2g,8.06mmol)。加毕,反应液室温搅拌反应17小时,加入水(30mL)稀释,乙酸乙酯(50mL*2)萃取。合并有机相,饱和食盐水(50mL*1)洗涤,有机相无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩。粗品经柱层析得C-61-3-P1(2.5g,6.44mmol,90.91%收率),MS m/z=389(M+1)+。
于100ml单口茄型瓶中室温下依次加入C-61-3-P1(2.5g,6.44mmol)和二氯甲烷(15mL),冰水浴降温至0℃,加入三氟乙酸(15mL)。加毕,反应液室温搅拌反应1小时,减压浓缩至干。粗品经反向MPLC纯化得C-61-P1(1.6g,5.54mmol,86.02%收率),MS m/z=289(M+1)+。
参照中间体C-61-P1的合成方法,可得中间体C-61-P2,MS m/z=289(M+1)+。
中间体C-62的合成
参照中间体C-51的合成方法,在步骤1中用C-58-2替换奎宁环-2-羧酸,乙胺盐酸盐替换氯化铵,其余操作和试剂相同。可得中间体C-62,MS m/z=281(M+1)+。
中间体C-63的合成
于100ml单口茄型瓶中室温下依次加入6-氧代哌啶-2-羧酸(1g,6.99mmol)和乙醇(15mL),冰水浴降温至0℃,滴加入二氯亚砜(914.26mmol,7.68mmol,0.56mL)。加毕,反应液室温搅拌反应1小时,减压浓缩至干得粗品C-63-1(1.1g,5.59mmol,80.02%收率),MS m/z=172(M+1)+。
于250ml三口瓶中室温下依次加入C-63-1(8.7g,50.82mmol)和干燥THF(150mL),冰水浴降温至0℃,滴加入LiHMDS(101.64mL,101.64mmol)。加毕,0℃保温反应1小时,然后加入Boc酸酐(13.29g,60.98mmol)。逐渐升至室温搅拌反应16小时,降温至0℃,加饱和氯化铵溶液(150mL)淬灭,乙酸乙酯萃取。合并有机相,饱和食盐水(150mL*2)洗涤,有机相无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩至干。粗品经柱层析得C-63-2(3g,11.06mmol,21.76%收率),MS m/z=272(M+1)+。
于100ml三口瓶中室温下依次加入C-63-2(3g,11.06mmol)和甲苯(30mL),干冰乙醇降温至-50℃,加入LiBHEt3(1.29g,12.16mmol)。加毕,-50℃搅拌反应30分钟,再加入DIPEA(6.43g,49.76mmol,8.67mL)、DMAP(20.26mg,165.86μmol)和三氟乙酸酐(3.48g,16.59mmol)。逐渐升至室温搅拌反应2小时,随后降温至0℃,加饱和氯化铵溶液(50mL)淬灭,乙酸乙酯萃取。合并有机相,饱和食盐水(50mL*1)洗涤,有机相无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩至干。粗品经柱层析得C-63-3(1.5g,5.88mmol,53.13%收率),MS m/z=156(M+1-Boc)+。
于100ml三口瓶中室温下依次加入C-63-3(1g,3.92mmol)和甲苯(20mL),干冰乙醇降温至-30℃,依次滴加入CH2I2(5.25g,19.58mmol)和二乙基锌(2.43g,19.58mmol)。逐渐升至室温搅拌反应过夜,减压浓缩至干得粗品C-63-4(0.66g,3.91mmol,按100%收率计算)不经纯化直接用于下一步,MS m/z=170(M+1)+。
于100ml单口瓶中室温下依次加入C-63-4(1.2g,2.84mmol)和二氧六环(20mL),冰水浴下加入三乙胺(574.06mg,5.67mmol)和Boc酸酐(742.89mg,3.40mmol)。加毕,逐渐升至室温搅拌反应2小时,加水(50mL)淬灭,乙酸乙酯萃取。合并有机相,饱和食盐水(50mL*1)洗涤,有机相无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩至干。粗品经柱层析得C-63-5(0.7g,2.60mmol,91.63%收率),MS m/z=170(M+1-Boc)+。
于100ml单口瓶中室温下依次加入C-63-5(0.7g,2.60mmol)和四氢呋喃(26mL),室温下加入硼氢化锂(171.75mg,7.81mmol)。加毕,升温至60℃搅拌反应4小时,加水(50mL)淬灭,乙酸乙酯萃取。合并有机相,饱和食盐水(50mL*1)洗涤,有机相无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩至干得粗品C-63-6(0.532g,2.34mmol,90.12%收率),MS m/z=228(M+1)+。
参照中间体C-60的合成方法,在步骤4中用C-63-6替换C-60-3,其余操作和试剂相同。可得中间体C-63,MS m/z=227(M+1)+。
中间体C-64的合成
于50ml单口瓶中室温下依次加入1-苄氧羰基六氢哒嗪-3-羧酸(530mg,2.01mmol)和二氯甲烷(5mL),室温下加入DIPEA(777.56mg,6.02mmol,1.05mL)和三甲基氯硅烷(283.24mg,2.61mmol)。加毕,40℃搅拌反应2小时,冷却至室温,加入FmocCl(840.74mg,2.61mmol),反应液继续40℃搅拌反应过夜。加水(50mL)淬灭,减压浓缩至干得粗品,粗品经柱层析得中间体C-64-1(747mg,1.53mmol,76.56%收率),MS m/z=487(M+1)+。
于100mL单口瓶中室温下依次加入中间体C-64-1(747mg,1.53mmol)和DMF(10mL),然后于冰水浴条件下依次加入HBTU(695.84mg,1.84mmol),DIPEA(986.85g,7.65mmol,1.36mL)和NH4Cl(405.45mg,7.65mmol)。反应液室温搅拌过夜,反应完成后,加水淬灭,加乙酸乙酯萃取,合并的有机相经饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩至干得粗品。粗品经柱层析纯化得中间体C-64-2(711mg,1.47mmol.95.82%收率),MS m/z=486(M+1)+。
于100ml单口瓶中室温下依次加入C-64-2(711mg,1.47mmol)和DMF(10mL),冰水浴降温至0℃,再加入三聚氯氰(1.56g,8.46mmol)。加毕,反应液于0℃搅拌反应1小时。加入水(40mL)淬灭反应,乙酸乙酯(40mL*2)萃取。合并有机相,饱和食盐水(40mL*2)洗涤,有机相无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩至干得粗品,经柱层析纯化得C-64-3(578.92mg,1.24mmol,84.33%收率),MS m/z=468(M+1)+。
于100ml单口瓶中室温下依次加入C-64-3(578.92mg,1.24mmol)和甲醇(8mL),冰水浴降温至0℃,再加入哌啶(531.25mg,6.25mmol)。加毕,反应液于室温搅拌反应5小时。反应液减压浓缩至干得粗品,经柱层析纯化得C-64-4(240mg,0.98mmol,79%收率),MS m/z=246(M+1)+。
于50ml单口瓶中室温下依次加入C-64-4(240mg,0.98mmol)和甲醇(9mL),室温加入雷尼镍(36mg,w/w 15%)。加毕,抽真空氢气置换三次,反应液于氢气环境下室温搅拌反应过夜。反应液硅藻土过滤,滤液减压浓缩至干得粗品C-64(224.5mg,0.90mmol,92%收率),MS m/z=250(M+1)+。
中间体C-65、C-65a和C-65b的合成
参照中间体C-50的合成方法,用环丁基甲醛替换异丁醛,其余操作和试剂相同。可得中间体C-65,MS m/z=335(M+1)+。
中间体C-65经硅胶柱分离纯化(洗脱剂DCM/MeOH)得到中间体C-65a和C-65b,MSm/z=335(M+1)+。
中间体C-66的合成
参照中间体C-60的合成方法,在步骤1中用5-溴-1-戊烯替换4-溴-1-丁烯,其余操作和试剂相同。可得中间体C-66,MS m/z=279(M+1)+。
中间体C-67的合成
于100ml单口瓶中室温下依次加入(S)-1-N-叔丁氧羰基-2-(氨基乙基)哌啶(1.0g,4.76mmol)和四氢呋喃(10mL),再加入碳酸钾(967.32mg,7.00mmol)的水溶液(2.5mL)和CbzOsu(1.28g,5.13mmol)。加毕,反应液室温搅拌反应4小时,加入水(30mL)稀释,乙酸乙酯(50mL*2)萃取。合并有机相,饱和食盐水(50mL*1)洗涤,有机相无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩。粗品经柱层析得C-67-1(1.5g,4.30mmol,92.26%收率),MS m/z=349(M+1)+。
于100ml单口瓶中室温下依次加入C-67-1(1.17g,3.34mmol)和二氯甲烷(5mL),冰水浴降温至0℃,加入三氟乙酸(5mL)。加毕,反应液室温搅拌反应1小时,减压浓缩至干得粗品C-67-2(820mg,3.30mmol,98.76%收率),MS m/z=249(M+1)+。
于50ml单口瓶中室温下依次加入C-67-2(820mg,3.30mmol)和乙腈(10mL),然后加入碳酸钾(1.0g,7.24mmol)和2,2,2-三氟乙基三氟甲烷磺酸酯(1.27g,5.47mmol)。加毕,反应液室温搅拌反应65小时,LCMS显示一半原料,一半产物。反应液用乙酸乙酯稀释,水洗,有机相无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩至干。粗品经柱层析纯化得C-67-3(601mg,1.82mmol,55.09%收率),MS m/z=331(M+1)+。
于50ml单口瓶中室温下依次加入C-67-3(66mg,199.79μmol)和甲醇(15mL),然后加入钯碳(13mg,w/w 20%)。加毕,抽真空氢气置换三次,室温搅拌反应过夜。反应液硅藻土过滤,甲醇洗涤,滤液减压浓缩至干得C-67(39mg,198.76μmol,99.49%收率),MS m/z=197(M+1)+。
实施例1、化合物I-1的制备
将3-甲氧基5-乙炔基吡啶(80mg,0.6mmol)溶于3mL DMF溶液中,氮气保护下降温至0℃,依次加入抗坏血酸钠(Sodium ascorbate,162.2mg,0.819mmol)、中间体A-1(104.4mg,0.546mmol)、五水硫酸铜(20.5mg,82μmol),自然升至室温并搅拌反应过夜,加水淬灭,经1M HCl调pH至3左右,用乙酸乙酯萃取(20mL×3),合并有机相用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,减压浓缩,粗品经MPLC分离纯化,得到I-1-1(126mg,0.388mmol,71.1%产率),MS m/z:323(M-1)-。
将I-1-1(50mg,0.154mmol)溶于DMF(2mL)中,氮气保护下降温至0℃,加入HATU(70mg,0.185mmol),在0℃下搅拌0.5h,依次加入DIPEA(54μL,0.308mmol)、1-乙基2-氨甲基哌啶(24.1mg,0.169mmol),反应液自然升至室温并搅拌反应3h左右,LC-MS监测反应完成,反应液直接经MPLC制备分离纯化,即可得到化合物I-1(16.7mg,37.2μmol,24.1%产率),MSm/z:449(M+1)+,1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.74(d,J=63.3Hz,2H),8.51–8.31(m,2H),7.36(q,J=8.3Hz,4H),5.67(s,2H),4.05(s,3H),3.68–3.45(m,6H),3.29–3.15(m,2H),2.04–1.67(m,5H),1.67–1.46(m,2H),1.29(t,J=7.3Hz,3H)。
实施例2、化合物I-2的制备
将中间体I-1-1(100mg,0.308mmol)溶于DMF(2mL)中,氮气保护下降温至0℃,加入HATU(140mg,0.367mmol),在0℃下搅拌0.5h,依次加入DIPEA(108μL,0.616mmol)、1-Boc-2-氨甲基哌啶(79.3mg,0.37mmol),自然升至室温反应3h左右,LC-MS监测反应完成,经MPLC分离纯化,得到中间体I-2-1(76mg 0.146mmol,47.3%产率)MS m/z:521(M+1)+。
将中间体I-2-1(20mg 38.4μmol)溶于DCM(7mL)中,冰浴下加入三氟乙酸(3mL),在室温下搅拌1h,LC-MS监测反应完全,减压浓缩,经MPLC分离纯化即可得到化合物I-2的三氟乙酸盐(10mg,19μmol,50.4%),MS m/z:421(M+1)+,1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.73(d,J=1.6Hz,1H),8.60(s,1H),8.37(d,J=2.7Hz,1H),8.19(dd,J=2.7,1.6Hz,1H),7.42–7.27(m,4H),5.66(s,2H),4.01(s,3H),3.58(s,2H),3.43–3.32(m,3H),3.22–3.11(m,1H),2.94(td,J=12.7,3.1Hz,1H),1.86(t,J=11.7Hz,3H),1.66(dd,J=14.9,11.1Hz,1H),1.61–1.48(m,1H),1.48–1.37(m,1H)。
实施例3、化合物I-3的制备
将中间体I-1-1(100mg,0.308mmol)溶于DMF(2mL)中,氮气保护下降温至0℃,加入HATU(140mg,0.367mmol),在0℃下搅拌0.5h,依次加入DIPEA(108μL,0.616mmol)、(S)-1-Boc-2-氨甲基哌啶(79.3mg,0.37mmol),自然升至室温反应3h左右,LC-MS监测反应完成,经MPLC分离纯化,得到中间体I-3-1(96mg 0.185mmol,60%产率)MS m/z:521(M+1)+。
将中间体I-3-1(20mg 38.4μmol)溶于DCM(7mL)中,冰浴下加入三氟乙酸(3mL),在室温下搅拌1h,LC-MS监测反应完全,减压浓缩,经MPLC分离纯化即可得到化合物I-3的三氟乙酸盐(15mg,29μmol,76%),MS m/z:421(M+1)+,1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.73(d,J=1.6Hz,1H),8.60(s,1H),8.37(d,J=2.7Hz,1H),8.19(dd,J=2.7,1.6Hz,1H),7.42–7.27(m,4H),5.66(s,2H),4.01(s,3H),3.58(s,2H),3.43–3.32(m,3H),3.22–3.11(m,1H),2.94(td,J=12.7,3.1Hz,1H),1.86(t,J=11.7Hz,3H),1.66(dd,J=14.9,11.1Hz,1H),1.61–1.48(m,1H),1.48–1.37(m,1H)。
实施例4、化合物I-4的制备
将中间体I-1-1(100mg,0.308mmol)溶于DMF(2mL)中,氮气保护下降温至0℃,加入HATU(140mg,0.367mmol),在0℃下搅拌0.5h,依次加入DIPEA(108μL,0.616mmol)、(R)-1-Boc-2-氨甲基哌啶(79.3mg,0.37mmol),自然升至室温反应3h左右,LC-MS监测反应完成,经MPLC分离纯化,得到中间体I-4-1(110mg 0.211mmol,68%产率)MS m/z:521(M+1)+。
将中间体I-4-1(20mg 38.4μmol)溶于DCM(7mL)中,冰浴下加入三氟乙酸(3mL),在室温下搅拌1h,LC-MS监测反应完全,减压浓缩,经MPLC分离纯化即可得到化合物I-4的三氟乙酸盐(14mg,27μmol,71%),MS m/z:421(M+1)+,1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.73(d,J=1.6Hz,1H),8.60(s,1H),8.37(d,J=2.7Hz,1H),8.19(dd,J=2.7,1.6Hz,1H),7.42–7.27(m,4H),5.66(s,2H),4.01(s,3H),3.58(s,2H),3.43–3.32(m,3H),3.22–3.11(m,1H),2.94(td,J=12.7,3.1Hz,1H),1.86(t,J=11.7Hz,3H),1.66(dd,J=14.9,11.1Hz,1H),1.61–1.48(m,1H),1.48–1.37(m,1H)。
实施例5、化合物I-5的制备
将化合物I-3(40mg,95μmol)溶于甲醇(5mL)中,加入多聚甲醛(5.7mg,190μmol)在室温下搅拌3h左右,然后加入NaBH3CN(18mg,258μmol),在室温下搅拌过夜,LC-MS监测反应,加入少量水淬灭,减压浓缩,粗品经MPLC分离纯化即得化合物I-5(14.3mg,32.9μmol,34.6%产率)MS m/z:435(M+1)+,1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.80(d,J=1.6Hz,1H),8.65(s,1H),8.44(d,J=2.7Hz,1H),8.34(dd,J=2.7,1.6Hz,1H),7.36(q,J=8.3Hz,4H),5.67(s,2H),4.05(s,3H),3.72(dd,J=15.0,4.8Hz,1H),3.58(t,J=3.7Hz,2H),3.52–3.44(m,1H),3.41(dd,J=15.0,3.7Hz,1H),3.16–3.08(m,1H),3.03(td,J=12.7,3.0Hz,1H),2.92(d,J=45.0Hz,3H),2.00–1.81(m,3H),1.79–1.62(m,1H),1.62–1.49(m,2H)。
实施例6、化合物I-6的制备
将3-乙炔基吡啶(118mg,1.15mmol)溶于3mL DMF溶液中,氮气保护下降温至0℃,然后加入抗坏血酸钠(Sodium ascorbate,46.1mg,0.53mmol)、A-1(200mg,1.05mmol)、五水硫酸铜(39.2mg,0.156mmol),自然升至室温反应过夜,反应完后加入水淬灭,加入1M HCl调pH至3左右,用乙酸乙酯萃取(20mL×3),合并有机相用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,减压浓缩,经MPLC分离纯化,得到化合物I-6-1(176mg,0.598mmol,57.1%产率)MS m/z:295(M+1)+。
将I-6-1(100mg,0.339mmol)溶于DMF(2mL)中,氮气保护下降温至0℃,加入HATU(159.9mg,0.407mmol),在0℃下搅拌0.5h,然后加入DIPEA(118μL,0.679mmol)、(S)-1-Boc-2-氨甲基哌啶(87.3mg,0.407mmol),自然升至室温反应3h左右,LC-MS监测反应,经MPLC分离纯化,得到化合物I-6-2(64mg 0.13mmol,38.3%产率),MS m/z:491(M+1)+。
将I-6-2(64mg 0.13mmol)溶于DCM(7mL)中,冰浴下加入三氟乙酸(3mL),在室温下搅拌1h左右,LC-MS监测反应,减压浓缩,经MPLC分离纯化得到化合物I-6(16.5mg,42.2μmol,32.4%),MS m/z:391(M+1)+,1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.76–8.65(m,1H),8.58(s,1H),8.33(d,J=2.7Hz,1H),8.10(dd,J=2.7,1.6Hz,1H),7.36(q,J=8.3Hz,4H),5.66(s,2H),3.99(s,3H),3.58(s,2H),3.43–3.32(m,3H),3.21–3.10(m,1H),2.93(td,J=12.7,3.1Hz,1H),1.94–1.79(m,3H),1.70–1.38(m,3H)。
实施例7、化合物I-7的制备
将I-1-1(70mg,0.215mmol)溶于无水DMF(2mL)中,氮气保护下降温至0℃,加入HATU(98.4mg,0.259mmol),在0℃下搅拌0.5h,然后加入DIPEA(75μL,0.431mmol)、(S)-1-Boc-2-(氨基乙基)吡咯烷(51.9mg,0.259mmol)自然升至室温反应3h左右,LC-MS监测反应,反应液直接经MPLC分离纯化,得到中间体I-7-1(47mg 0.092mmol,42.9%产率),MS m/z:507(M+1)+。
将I-7-1(47mg 92.7μmol)溶于DCM(7mL)中,加入三氟乙酸(3mL),在室温下搅拌1h左右,LC-MS监测反应,反应液减压浓缩,经MPLC分离纯化得到化合物I-7(4.35mg,10.7μmol,11.5%),MS m/z:407(M+1)+,1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.73(d,J=1.7Hz,1H),8.62(s,1H),8.37(d,J=2.7Hz,1H),8.19(dd,J=2.7,1.6Hz,1H),7.41–7.32(m,4H),5.67(s,2H),4.01(s,3H),3.71–3.62(m,1H),3.58(s,2H),3.46(d,J=5.8Hz,2H),3.27–3.20(m,2H),2.16–2.07(m,1H),2.03–1.92(m,2H),1.71(dq,J=12.9,8.5Hz,1H)
实施例8、化合物I-8的制备
将B-1(60mg,0.447mmol)溶于3mL DMF溶液中,氮气保护下降温至0℃,然后加入抗坏血酸钠(44.2mg,0.22mmol)、A-1(102.6mg,0.536mmol)、五水硫酸铜(16.7mg,0.067mmol),自然升至室温反应过夜,反应完后加入水淬灭,加入1M HCl调pH至3左右,用乙酸乙酯萃取(20mL×3),合并有机相用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,减压浓缩,经MPLC分离纯化,得到I-8-1(96mg,0.295mmol,65.9%产率),MS m/z:326(M+1)+.
将I-8-1(96mg,0.295mmol)溶于DMF(2mL)中,氮气保护下降温至0℃,加入HATU(134.5mg,0.354mmol),在0℃下搅拌0.5h,然后加入DIPEA(102μL,0.59mmol)、(S)-1-Boc-2-氨甲基哌啶(75.9mg,0.354mmol),自然升至室温反应3h左右,LC-MS监测反应完后,反应液直接经MPLC分离纯化,得到I-8-2(87mg 0.166mmol,56.5%产率),MS m/z:522(M+1)+。
将I-8-2(87mg 166μmol)溶于DCM(7mL)中,加入三氟乙酸(3mL),在室温下搅拌1h左右,LC-MS监测反应完后,减压浓缩,经MPLC分离纯化得到化合物I-8(25.4mg,60.3μmol,36.1%),MS m/z:422(M+1)+,1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.77–8.70(m,1H),8.54(s,1H),8.14(d,J=0.5Hz,1H),7.36(q,J=8.3Hz,4H),5.67(s,2H),4.02(s,3H),3.58(s,2H),3.43–3.33(m,3H),3.21–3.11(m,1H),2.93(td,J=12.7,3.1Hz,1H),1.91–1.80(m,3H),1.70–1.39(m,3H)。
实施例9、化合物I-9的制备
将I-6-1(50mg,0.17mmol)溶于DMF(2mL)中,氮气保护下降温至0℃,加入HATU(77.5mg,0.204mmol),在0℃下搅拌0.5h,然后加入DIPEA(36μL,0.204mmol)、(S)-1-Boc-2-氨甲基哌啶(44mg,0.204mmol)自然升至室温反应3h左右,LC-MS监测,反应完后,MPLC分离纯化,得到产品I-9-1(46mg 0.093mmol,55.1%产率)MS m/z:493(M+1)+。
将I-9-1(46mg,98μmol)溶于DCM(7mL)中,加入三氟乙酸(3mL),在室温下搅拌1h左右,LC-MS监测,反应完后,减压浓缩干,Prep-MPLC分离纯化得到化合物I-9(29.5mg,26.1μmol,26.6%产率),MS m/z:393(M+1)+,1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ9.28(s,1H),8.91(d,J=8.1Hz,1H),8.77(s,1H),8.71(s,1H),8.06(t,J=6.7Hz,1H),7.44–7.32(m,4H),5.69(s,2H),4.00–3.91(m,2H),3.74(ddd,J=13.0,10.6,2.6Hz,1H),3.60(s,2H),3.55(dd,J=12.7,8.7Hz,1H),3.50–3.33(m,4H),3.18(ddd,J=13.4,10.8,3.8Hz,1H)。
实施例10、化合物I-10的制备
将B-2(246mg,1.34mmol)溶于5mL DMF溶液中,氮气保护下降温至0℃,然后加入抗坏血酸钠(132mg,0.668mmol)、A-1(256mg,1.34mmol)、五水硫酸铜(50mg,0.2mmol),自然升至室温反应过夜,加入水淬灭,加入1M HCl调pH至3左右,用乙酸乙酯萃取(20mL×3),合并有机相用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,减压浓缩,MPLC分离纯化,得到I-10-1(432mg,1.15mmol,86.4%产率)MS m/z:375(M+1)+。
将I-10-1(60mg,0.16mmol)溶于DMF(2mL)中,氮气保护下降温至0℃,加入HATU(73mg,0.192mmol),在0℃下搅拌0.5h,然后加入DIPEA(57μL,0.32mmol)、(S)-1-Boc-2-氨甲基哌啶(41mg,0.192mmol)自然升至室温反应3h左右,LC-MS监测,反应完后,MPLC分离纯化,得到产品I-10-2(46.4mg 0.081mmol,51.1%产率)MS m/z:571(M+1)+。
将I-10-2(46.4mg,81μmol)溶于DCM(7mL)中,加入三氟乙酸(3mL),在室温下搅拌1h左右,LC-MS监测,反应完后,减压浓缩,MPLC分离纯化得到化合物I-10的TFA盐(15.52mg,32.9μmol,40.6%产率),MS m/z:471(M+1)+,1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ9.13–8.88(m,3H),8.77(s,1H),8.34(s,1H),8.08(s,1H),7.29(q,J=7.9Hz,4H),5.60(s,2H),3.89(s,3H),3.52(s,2H),3.37–3.24(m,3H),3.12(s,1H),2.86(t,J=12.4Hz,1H),1.75(d,J=15.0Hz,3H),1.60(d,J=12.6Hz,1H),1.42(h,J=10.9Hz,2H)。
实施例11、化合物I-11的制备
将中间体B-3(40mg,0.236mmol)溶于3mL DMF溶液中,氮气保护下降温至0℃,然后加入抗坏血酸钠(23.4mg,0.118mmol)、A-1(49.7mg,0.26mmol)、五水硫酸铜(16.7mg,0.067mmol),自然升至室温反应过夜,反应完后加入水淬灭,加入1M HCl调pH至3左右,用乙酸乙酯萃取(20mL×3),合并有机相用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,减压浓缩,MPLC分离纯化得到I-11-1(70mg,0.194mmol,82.1%产率),MS m/z:361(M+1)+。
将I-11-1(70mg,0.194mmol)溶于DMF(2mL)中,氮气保护下降温至0℃,加入HATU(86.6mg,0.233mmol),在0℃下搅拌0.5h,然后加入DIPEA(68μL,0.388mmol)、(S)-1-Boc-2-氨甲基哌啶(45.7mg,0.213mmol)自然升至室温反应3h左右,LC-MS监测,反应完后,MPLC分离纯化,得到I-11-2(61.4mg 0.11mmol,56.7%产率),MS m/z:557(M+1)+。
将I-11-2(61.4mg 0.11mmol)溶于DCM(7mL)中,加入三氟乙酸(3mL),在室温下搅拌1h左右,LC-MS监测,反应完后,减压浓缩干,MPLC分离纯化得到产品I-11(33.49mg,73.4μmol,63.6%),MS m/z:457(M+1)+,1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ9.23(d,J=8.5Hz,2H),9.10(s,1H),8.81(s,1H),8.59(s,1H),7.80(s,1H),7.31(d,J=11.9Hz,4H),6.59(s,1H),5.61(s,2H),3.53(s,2H),3.41–3.24(m,3H),3.14(s,1H),2.86(d,J=12.4Hz,1H),1.75(d,J=14.2Hz,3H),1.62(s,1H),1.47(d,J=24.3Hz,2H)。
实施例12、化合物II-1的制备
将3-(4-溴苄基)-5-(5-甲氧基吡啶-3-基)-1,2,4-噁二唑(100mg,0.29mmol)溶于甲苯(10mL)中,分别加入乙酰乙酸乙酯(75mg,0.578mmol)、Johnphos(2-(二叔丁基膦)联苯,8.6mg,0.029mmol)、磷酸钾(376mg,1.73mmol),氮气保护下抽真空置换氮气3次,然后加入Pd(OAc)2(6.4mg,0.029mmol),再抽真空置换氮气3次后加热至100℃下搅拌过夜,LC-MS监测反应完成,加入水和乙酸乙酯过滤出固体,再用乙酸乙酯萃取(20mL×3),合并有机相,饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,减压浓缩,MPLC分离纯化得到II-1-1(80mg,0.227mmol,78%产率),MS m/z:354(M+1)+。
将II-1-1(80mg,0.227mmol)溶于乙醇(3mL)中,加入氢氧化钾(18.5mg,0.454mmol),在室温下搅拌2h左右,LC-MS监测,反应完后,减压浓缩干,加入水,用乙酸乙酯萃取(20mL×3),合并有机相,饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,减压浓缩,MPLC分离纯化得到II-1-2(36mg,0.11mmol,48%产率),MS m/z:326(M+1)+。
将II-1-2(36mg,0.11mmol)溶于DMF(2mL)中,氮气保护下降温至0℃,加入HATU(50.1mg,0.132mmol),在0℃下搅拌0.5h,然后加入DIPEA(40μL,0.22mmol)、(S)-1-Boc-2-氨甲基哌啶(23.7mg,0.11mmol),自然升至室温反应3h左右,LC-MS监测反应完后,MPLC分离纯化,得到II-1-3(21mg 0.04mmol,36.3%产率)MS m/z:522(M+1)+。
将II-1-3(21mg,0.04mmol)溶于DCM(7mL)中,加入三氟乙酸(3mL),在室温下搅拌1h左右,LC-MS监测反应完后,减压浓缩,MPLC分离纯化得到产品II-1(4.36mg,10μmol,25.6%),MS m/z:422(M+1)+,1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.78(s,1H),8.43(s,1H),8.00(dd,J=2.8,1.6Hz,1H),7.41–7.28(m,4H),4.38(s,2H),3.96(s,3H),3.57(s,2H),3.46–3.33(m,3H),3.22–3.12(m,1H),2.94(td,J=12.7,3.1Hz,1H),1.87(t,J=11.4Hz,3H),1.72–1.38(m,3H)。
实施例13、化合物III-1的制备
于250ml单口瓶中依次加入5-甲氧基烟酸(800mg,5.22mmol),无水DMF(20ml),冰浴搅拌条件下加入HATU(2.38g,6.27mmol),于冰浴条件下搅拌反应10mins,再依次加入BOC肼(831.6mg,6.27mmol)和DIPEA(1.68g,13.05mmol),加毕,升至室温搅拌反应1小时。LC-MS显示原料已反应完毕,加入200ml乙酸乙酯,饱和食盐水洗涤,有机相用无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩至干,粗品经反相中压制备色谱MPLC纯化(CH3N/H2O,0.05%NH4HCO3)得中间体III-1-1(1.2g,4.49mmol,86.1%产率)。MS m/z:268(M+1)+。
于250ml单口瓶中依次加入III-1-1(1.2g,4.49mmol),乙酸乙酯(EA,50ml),冰浴搅拌条件下滴加HCl/EA(4N in EA)(50ml)。加毕,升至室温搅拌反应1小时。LC-MS显示原料已反应完毕,反应液减压浓缩至干,得中间体III-1-2(900mg,4.49mmol,收率:83.45%)。MSm/z:168(M+1)+。
于250ml单口瓶中依次加入1,4-苯二乙酸乙酯(300mg,1.35mmol)、无水DMF(10ml),冰浴搅拌条件下加入HATU(615.6mg,1.62mmol),于冰浴条件下搅拌反应10mins,再依次加入III-1-2(356.6mg,1.48mmol)和DIPEA(870.75g,6.75mmol)。加毕,升至室温搅拌反应1小时。LC-MS显示原料已反应完毕,加入200ml乙酸乙酯,饱和食盐水洗涤,有机相用无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩至干,粗品经反相中压制备色谱MPLC纯化(CH3N/H2O,0.05%TFA)得中间体III-1-3(450mg,4.49mmol,收率:86.1%)。MS m/z:268(M+1)+。
于100ml单口瓶中依次加入III-1-3(200mg,0.539mmol),劳森试剂(239.8mg,0.593mmol))和四氢呋喃(20ml),加热回流搅拌反应3小时。LC-MS显示原料已反应完毕,反应液浓缩至干加入100ml乙酸乙酯,分别用碳酸钠溶液和饱和食盐水洗涤,有机相用无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩至干,粗品经反相中压制备色谱MPLC纯化(CH3N/H2O,0.05%TFA)得中间体III-1-4(204mg,0.42mmol,收率:78.3%)。MS m/z:370(M+1)+。
向III-1-4(204mg,0.553mmol)的MeOH(10mL)/H2O(1mL)混合液中加入LiOH(46.06mg,1.11mmol),反应混合液室温反应过夜。LC-MS显示反应完成后,浓缩混合液,粗品加水稀释,滴加HCl(6N)调节pH至3-4,然后用DCM萃取,有机相用无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩至干,粗品经反相中压制备色谱MPLC纯化(CH3N/H2O,0.05%TFA)得中间体III-1-5(90mg,0.264mmol,收率:47.7%)。MS m/z:342(M+1)+。
于100ml单口瓶中依次加入III-1-5(90mg,0.264mmol),无水DMF(3ml),冰浴搅拌条件下加入HATU(120.4mg,0.317mmol),于冰浴条件下搅拌反应10mins,再加入(S)-1-Boc-2-氨甲基哌啶(62.12mg,0.29mmol)和DIPEA(85.14mg,0.66mmol)。加毕,升至室温搅拌反应2小时。LC-MS显示原料已反应完毕,加入20ml乙酸乙酯,饱和食盐水洗涤,有机相用无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩至干,粗品经反相中压制备色谱MPLC纯化(CH3N/H2O,0.05%TFA)得中间体III-1-6(125mg,0.232mmol,收率:88.1%)。MS m/z:538(M+1)+。
于100ml单口瓶中依次加入III-1-6(1.25mg,0.232mmol),EA(10ml),冰浴搅拌条件下滴加HCl/EA(4N)(5ml)。加毕,升至室温搅拌反应1小时。LC-MS显示原料已反应完毕,反应液减压浓缩至干,粗品经反相中压制备色谱MPLC纯化(CH3N/H2O,0.05%TFA)得化合物III-1(104mg,0.219mmol,收率:94.6%),MS m/z:438(M+1)+。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ9.02(d,J=1.5Hz,1H),8.72(d,J=2.6Hz,1H),8.58(dd,J=2.6,1.5Hz,1H),7.42–7.28(m,4H),4.56(s,2H),4.12(s,3H),3.59(s,2H),3.45–3.32(m,3H),3.20(s,1H),2.96(td,J=12.8,3.1Hz,1H),1.88(t,J=13.0Hz,3H),1.69(dd,J=12.7,9.0Hz,1H),1.61–1.41(m,2H)。
实施例14、化合物IV-1的制备
将中间体C-1(273mg,1.55mmol)溶于干燥的DMF(10ml)中,冰浴、氮气氛下加入NaH(60%含量,62mg,1.55mmol),搅拌15min后加入4-溴甲基苯乙酸甲酯(376.70mg,1.55mmol)并于室温搅拌反应4h,LC-MS跟踪反应完成,将反应液倾入冰水中(50ml),加入乙酸乙酯萃取(30ml×3),合并有机相,再经饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩至干,得粗品IV-1-1(524mg,1.49mmol,收率:96%),MS m/z:339(M+1)+,未经纯化直接用于下一步。
将上一步所得粗品IV-1-1(524mg,1.55mmol)溶于甲醇(10mL),室温下逐滴加入氢氧化锂一水合物(129.15mg,3.10mmol)的1ml水溶液,加毕,室温搅拌过夜,LC-MS跟踪反应完成,减压浓缩除去大部分甲醇,并加水稀释(20ml),加入乙酸乙酯萃取(30ml×2),弃去有机相,水相经3N HCl调pH至4左右,水相经二氯甲烷萃取(30ml×3),合并有机相,再经饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩至干,粗品经MPLC纯化,得中间体IV-1-2(292mg,0.9mmol,收率:58%),MS m/z:325(M+1)+。
于25ml单口瓶中依次加入IV-1-2(147mg,0.453mmol),无水DMF(3ml),冰浴搅拌条件下加入HATU(206mg,0.544mmol),于冰浴条件下搅拌反应10mins,再加入(S)-1-Boc-2-氨甲基哌啶(62.12mg,0.29mmol)和DIPEA(85.14mg,0.66mmol)。加毕,升至室温搅拌反应过夜。LC-MS显示原料已反应完毕,加入水2ml,减压浓缩,加入20ml乙酸乙酯,饱和食盐水洗涤,有机相用无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩至干,粗品经反相中压制备色谱MPLC纯化得中间体IV-1-3(225mg,0.432mmol,收率:95%)。MS m/z:521(M+1)+。
将盐酸的4N乙酸乙酯饱和溶液(5mL)逐滴加至IV-1-3(268mg,514.77umol)的冰浴下的乙酸乙酯(5mL)溶液中,加毕,室温搅拌1h,LC-MS显示原料已反应完毕,反应液减压浓缩,粗品经反相中压制备色谱MPLC纯化得化合物IV-1(148mg,0.298mmol,收率:57%)。MSm/z:494(M+1)+。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.98(d,J=1.4Hz,1H),8.72(s,1H),8.68(dd,J=2.7,1.4Hz,1H),8.64(d,J=2.6Hz,1H),7.41–7.32(m,4H),5.51(s,2H),4.12(s,3H),3.60(s,2H),3.44–3.33(m,3H),2.95(td,J=12.8,3.1Hz,1H),1.88(dt,J=14.2,6.9Hz,3H),1.74–1.39(m,3H).
实施例15化合物I-12至实施例28b化合物I-25-P2的制备
方法A:参照实施例1化合物Ⅰ-1合成路线中步骤2的方法,用下列表中标注的胺替代1-乙基2-氨甲基哌啶,与中间体化合物Ⅰ-1-1进行缩合反应,可得到表中相应结构化合物。
方法B:参照实施例2化合物Ⅰ-2合成路线中的方法,用下列表中标注的胺替代1-Boc-2-氨甲基哌啶,与中间体化合物Ⅰ-1-1进行缩合反应,可得到下表中相应结构化合物。
向2-氟5-溴苯甲醛(1g,4.93mmol)的THF(20mL)溶液中加入NaBH4(232.93mg,6.16mmol),反应混合液室温下搅拌反应2小时。反应完成后,向混合液中加水加乙酸乙酯,分离的有机相依次用水、饱和食盐水洗涤,无水Na2SO4干燥,过滤浓缩后得粗品,粗品Ⅰ-26-1未经进一步纯化,直接用于下一步反应。
室温下,向Ⅰ-26-1(1g,4.88mmol)的甲苯(20mL)溶液中加入DBU(889.65mg,5.85mmol)和DPPA(1.61g,5.85mmol),反应混合也室温下搅拌反应过夜。反应完成后,向混合液中加水,加乙酸乙酯萃取,合并分离的有机相。有机相依次用水、饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤后浓缩,得到的粗品经硅胶柱分离纯化(Pet to Pet:EA=200:1,v/v)得到Ⅰ-26-2(623mg,2.7mmol,收率55.5%)。MS m/z=230/232(M+1)+。
室温且氮气保护下,向5-乙炔基-3-甲氧基吡啶(100mg 0.113mmol)的DMF(5mL)溶液中加入Ⅰ-26-2(173mg,752.05μmol),抗坏血酸钠(59.56mg,300.82μmol)和CuSO4.5H2O(37.60mg,150.41μmol)。反应混合液室温搅拌过夜。反应完成后,减压浓缩混合液,粗品用MPLC分离纯化,得到Ⅰ-26-3(273mg,0.7mmol,收率72%)。m/z=362/364(M+1)+。
向甲苯(20mL)中加入无水K3PO4(891.41mg,4.20mmol),溶液氮气置换几次,然后依次加入Ⅰ-26-3(334mg,699.91μmol),Pd(OAc)2(15.71mg,69.99μmol),Johnphos(20.89mg,69.99μmol),和乙酰乙酸乙酯(182.17mg,1.40mmol)。反应体系再次用氮气置换几次,然后混合液升温至100℃并搅拌过夜。反应完成后,缓慢冷却至室温,过滤混合液,滤饼用乙酸乙酯洗涤,收集滤液减压蒸馏浓缩,粗品再次加乙酸乙酯溶解,得到的有机相依次加水、饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,浓缩后得粗品Ⅰ-26-4,未经进一步纯化直接用于下一步反应。m/z=371(M+1)+。
向Ⅰ-26-4(254mg,685.79μmol)的甲醇(15mL)溶液中加入LiOH·H2O(57.14mg,1.37mmol)的水溶液(1mL),反应混合液室温搅拌过夜。反应完成后,浓缩反应液,粗品加水稀释,水相用EA萃取,然后加6N HCl调节水相pH至4,然后加DCM萃取,合并的有机相用食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤后浓缩得粗品Ⅰ-26-5(235mg,0.45mmol,收率66%),粗品未经纯化直接用于下一步反应。m/z=343(M+1)+。
零度下,向Ⅰ-26-5(155mg,452.79μmol)的DMF(3mL)溶液中加入HATU(206.47mg,543.35μmol),(S)-1-N-叔丁氧羰基-2-(氨基乙基)哌啶(106.74mg,498.07umol)和DIPEA(146.30mg,1.13mmol,197.16uL)。反应混合液室温搅拌过夜。反应完成后,混合液加水稀释,减压浓缩得到的粗品经mHPLC分离纯化得到Ⅰ-26-6(244mg,0.43mmol,收率95%),白色固体。m/z=539(M+1)+。
向Ⅰ-26-6(252mg,467.87umol)的EA(5mL)溶液中加入HCl/EA(5mL),混合液室温搅拌1h。反应完成后,浓缩反应液得到的粗品加水,冻干此水溶液,得到化合物Ⅰ-26(205mg,0.41mmol,收率88%),白色固体。m/z=439(M+1)+。核磁谱图:1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.92(d,J=1.4Hz,1H),8.76(s,1H),8.61–8.51(m,2H),7.44(t,J=7.7Hz,1H),7.19(d,J=9.3Hz,2H),5.75(s,2H),4.10(s,3H),3.63(s,2H),3.45–3.33(m,3H),3.19(s,1H),2.96(td,J=12.8,3.1Hz,1H),1.94–1.82(m,3H),1.75–1.63(m,1H),1.60–1.44(m,2H).
实施例30、(化合物Ⅰ-27)的制备
参照实施例30化合物Ⅰ-26的合成路线,仅在步骤1中用4-溴-3-氟苯甲醛替换2-氟5-溴苯甲醛,其余操作步骤相同,可得实施例30化合物Ⅰ-27。m/z=439(M+1)+。核磁谱图:1HNMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.93(s,1H),8.80(s,1H),8.62–8.52(m,2H),7.39(t,J=7.7Hz,1H),7.20(dd,J=16.1,9.0Hz,2H),5.72(s,2H),4.11(s,3H),3.66(s,2H),3.46–3.33(m,3H),3.02–2.88(m,1H),1.97–1.79(m,3H),1.74–1.40(m,3H).
实施例31、(化合物Ⅰ-28)的制备
室温下,向中间体A-2(98mg,477.55μmol)的DMF(5mL)溶液中加入3-甲氧基5-乙炔基吡啶(76.30mg,573.06μmol)和CuSO4·5H2O(17.91mg,71.63μmol),反应混合液室温下搅拌过夜,反应完成后,混合液加水,加乙酸乙酯萃取,合并的有机相加水,加饱和食盐水洗涤后,浓缩,得到的粗品经mHPLC分离纯化得到中间体化合物Ⅰ-28-1(130mg,384.21umol,80.45%收率).m/z=339(M+1)+。
零度下,向Ⅰ-28-1(130mg,384.21μmol)的DMF(5mL)溶液中加入HATU(175.20mg,461.05μmol),混合液0℃搅拌30min,然后加入1-Boc-2-氨甲基哌啶(98.80mg,461.05μmol)和DIPEA(99.31mg,768.41μmol,133.84μL)。反应混合液缓慢升至室温并搅拌反应2h。反应完成后,加水淬灭,加乙酸乙酯萃取,合并的有机相减压浓缩得到粗品,经mHPLC分离纯化得到Ⅰ-28-2(97mg,181.43μmol,47.22%收率),m/z=535(M+1)+。
向Ⅰ-28-2(96mg,179.56μmol)的EA(5mL)溶液中加入HCl/EA(3mL),反应混合液室温搅拌2h,反应完成后,减压浓缩反应液得到实施例31化合物Ⅰ-28(20.06mg,46.03μmol,25.63%收率)。m/z=435(M+1)+。核磁谱图:1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.75(d,J=1.6Hz,1H),8.69(s,1H),8.38(d,J=2.7Hz,1H),8.22(dd,J=2.7,1.6Hz,1H),7.39–7.30(m,4H),5.99(q,J=7.1Hz,1H),4.02(s,3H),3.57(s,2H),3.44–3.33(m,3H),3.18–3.11(m,1H),2.93(td,J=12.8,3.2Hz,1H),2.02(d,J=7.1Hz,3H),1.86(td,J=12.8,2.9Hz,3H),1.72–1.57(m,1H),1.57–1.38(m,2H).
实施例32(化合物Ⅰ-29)和实施例33(化合物Ⅰ-30)的制备
参照实施例31化合物Ⅰ-28的合成方法,在步骤2中用表中相应结构胺替换1-Boc-2-氨甲基哌啶,其余操作和方法相同,可得表中对应实施例化合物。
实施例34、(化合物Ⅰ-31)的制备
参照实施例31化合物Ⅰ-30的方法,在步骤1中用中间体A-3替代中间体A-2,其余试剂和操作不变,可得实施例34化合物Ⅰ-31,MS m/z=435.0(M+1)+。核磁谱图:1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.85(s,1H),8.72(s,1H),8.48(d,J=2.5Hz,1H),8.42(dd,J=2.6,1.3Hz,1H),7.41–7.37(m,4H),5.68(s,2H),4.07(s,3H),3.72(qd,J=7.1,2.1Hz,1H),3.52–3.33(m,2H),3.29–3.18(m,1H),3.16(s,1H),3.00–2.88(m,1H),1.84(d,J=12.2Hz,3H),1.71–1.57(m,1H),1.50(d,J=11.4Hz,1H),1.45(d,J=7.0Hz,4H).
实施例35、化合物I-32
零度下,向A-5(583.10mg,1.35mmol)和B-4(162.73mg,1.35mmol)的无水DMF(4mL)中加入抗坏血酸钠(269.67mg,1.35mmol),CuSO4·5H2O(67.72mg,270.87μmol)。反应混合液氮气保护下室温搅拌1h。反应完成后,过滤,滤饼DCM洗涤。浓缩滤液得到的粗品用mHPLC(ACN/H2O,0.05%TFA)分离纯化,得中间体化合物Ⅰ-32-1。MS m/z=506.0(M+1)+。
0℃下,向Ⅰ-32-1(20mg,0.039mmol)的CH2Cl2(2mL)溶液中加入TFA(2mL),反应混合液室温下搅拌反应1h。反应完成后,浓缩反应液,将粗品溶解在3mLDCM中,用TEA调节pH至8,浓缩后粗品用mHPLC(ACN/H2O,0.05%NH4HCO3)分离纯化,得到Ⅰ-32(9mg,0.022mmol,收率56%),MS m/z=496.0(M+1)+。
实施例36(化合物I-33)至实施例81(化合物I-78)的制备
方法A:参照实施例35化合物Ⅰ-32合成路线,用下列表中标注的炔基化合物替代3-甲氧基5-乙炔基吡啶,其余试剂操作相同,可得表中对应结构化合物。
方法B:参照实施例35化合物Ⅰ-32合成路线,用下列表中标注的炔基化合物替代3-甲氧基5-乙炔基吡啶,同时用A-4替代A-5。其余试剂操作相同,可得下表中对应结构化合物。
实施例82、(化合物I-79)的制备
室温下,向Ⅰ-43-1(105mg,207.67μmol)和苯甲醛(22.04mg,207.67μmol)的MeOH(5mL)溶液中加入一滴AcOH,反应混合液室温搅拌30min,然后加入NaBH4(39.28mg,1.04mmol),反应液室温搅拌过夜。反应完成后,加水淬灭,加EA萃取,合并的有机相用水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤后浓缩滤液,粗品经硅胶柱分离纯化得40mg粗品,进一步经SFC分离纯化得到化合物Ⅰ-79-1(22mg,36.93μmol,17.78%收率),MS m/z=596(M+1)+。
零度下,向I-79-1(22mg,36.93μmol)的CH2Cl2(2mL)溶液中加入TFA(4.21mg,36.93μmol,2mL)。反应混合液室温搅拌1h。混合液减压浓缩,得到的粗品溶解在3mLDCM中,加TEA调节pH至8,再次浓缩后的粗品经mHPLC分离纯化,得到Ⅰ-79(12mg,24.21μmol,65.56%收率).MS m/z=496(M+1)+。核磁谱图1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.33(s,1H),8.15(d,J=1.8Hz,1H),7.88(d,J=2.7Hz,1H),7.42(dd,J=2.7,1.8Hz,1H),7.39(d,J=7.4Hz,2H),7.36–7.29(m,6H),7.25–7.19(m,1H),5.61(s,2H),4.39(s,2H),3.52(s,2H),3.17–3.12(m,2H),3.07–2.97(m,1H),2.70–2.51(m,2H),1.80–1.70(m,1H),1.68–1.54(m,2H),1.40–1.26(m,3H),1.18–1.03(m,1H).
实施例83(化合物I-80)的制备
冰浴下,向Ⅰ-35-1(126mg,242.02μmol)的DCM(2mL)溶液中滴入BBr3(13.25g,53.00mmol,5mL),滴毕,反应液缓慢升至室温,然后加热至40℃搅拌12h。反应完成后,加水淬灭,加饱和K2CO3溶液直至pH到7,减压浓缩后,粗品用甲醇洗,洗液浓缩后的粗品经mHPLC分离纯化得到化合物Ⅰ-80(10mg,24.60μmol,10.17%收率)。MS m/z=407(M+1)+。核磁谱图:1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.61–8.54(m,2H),7.76(dd,J=7.1,1.7Hz,1H),7.38–7.28(m,4H),6.54(d,J=7.1Hz,1H),5.62(s,2H),3.51(s,2H),3.12(dd,J=6.3,2.6Hz,2H),3.03–2.95(m,1H),2.67–2.50(m,2H),1.76(d,J=11.5Hz,1H),1.66–1.53(m,2H),1.43–1.26(m,2H),1.15–1.01(m,1H).
实施例84(化合物I-81)的制备
参照实施例83(化合物Ⅰ-80)的合成方法,用化合物Ⅰ-52-1代替化合物Ⅰ-35-1,其余操作和试剂相同,可得化合物Ⅰ-81。MS m/z=407(M+1)+。核磁谱图:1H NMR(600MHz,Methanol-d4)δ7.64(dd,J=9.1,7.1Hz,1H),7.43–7.24(m,4H),6.90(d,J=7.0Hz,1H),6.52(d,J=9.1Hz,1H),5.67(s,2H),3.59(s,2H),3.41(dq,J=15.3,8.5,6.8Hz,2H),2.99–2.90(m,1H),1.95–1.84(m,4H),1.71–1.24(m,3H).
实施例88(化合物I-85)的制备
向B-15(100.65mg,584.39μmol)和A-1(122.90mg,642.83μmol)的DMF(3mL)混合溶液中加入CuSO4·5H2O(29.22mg,116.88μmol),抗坏血酸钠(115.77mg,584.39μmol),氮气置换后,室温搅拌反应3h。反应完成后,浓缩反应液,加EA萃取,合并的有机相用饱和食盐水洗涤无水硫酸钠干燥,旋干后得粗品经反相层析柱纯化(H2O/CH3CN=3:1),得中间体Ⅰ-85-1(81mg,222.89μmol,38.14%收率)。MS m/z=368(M+1)+。
向Ⅰ-85-1(40mg,110.07μmol)和C-2(40.21mg,132.08μmol)混溶于DMF(3.0mL)中,加入HBTU(54.23mg,143.09μmol),DIPEA(56.90mg,440.27μmol,76.69μL),然后室温搅拌2h,反应完成后,反应液经mHPLC(CH3CN/H2O=2:1)分离纯化,得Ⅰ-85-2(55mg,98.27μmol,89.28%收率),MS m/z=650(M+1)+。
零度下,向Ⅰ-85-2(55mg,84.77μmol)的DCM(25mL)中加入CF3COOH(2mL),缓慢升温至室温,并搅拌反应1h,反应完成后,浓缩反应液,粗品加10mLDCM溶解,三乙胺调节pH至7-8,减压浓缩得粗品经mHPLC(ACN/H2O=1:3,NH4CO3)分离纯化,得Ⅰ-85(9mg,16.37μmol,19.31%收率)。白色固体。MS m/z=550(M+1)+。核磁谱图:1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.42(d,J=9.6Hz,1H),8.19(s,1H),7.83(s,1H),7.37(d,J=6.2Hz,2H),7.33(d,J=8.3Hz,2H),7.28–7.19(m,5H),7.06(d,J=7.5Hz,1H),5.62(d,J=11.9Hz,2H),4.67(dd,J=16.3,9.0Hz,2H),3.93(d,J=15.3Hz,1H),3.78(s,1H),3.34(d,J=6.4Hz,4H),2.98(d,J=13.5Hz,1H),2.84(m,1H),2.72(m,1H),2.54(d,J=11.2Hz,1H),2.45–2.37(m,1H),2.13–2.00(m,4H),1.75(d,J=12.6Hz,1H),1.56(d,J=12.4Hz,2H),1.46–1.26(m,2H),1.06(t,J=14.2Hz,1H).
实施例89(化合物I-86)至实施例101(化合物I-98)的制备
参照实施例88(化合物Ⅰ-85)的合成方法,在步骤1中用下表中的炔替代B-15,同时在步骤2中用表中的胺替代C-2,其余试剂操作相同,可得表中相应结构化合物。
实施例102(化合物I-99)、实施例102a(化合物I-99-P1)和实施例102b(化合物I-99-P2)的制备
向A-6(147mg,1.10mmol)的DMF(7.5mL)/H2O(2.5mL)溶液中加入CuSO4(44.21mg,276.31μmol)和抗坏血酸钠(273.55mg,1.38mmol)。混合液室温搅拌1h。反应完成后,混合液加水稀释加EA萃取,合并的有机相用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤后浓缩,得到的粗品经硅胶柱分离纯化得到Ⅰ-99-1(270mg,0.7mmol,收率63.6%)。MS m/z=387(M+1)+。
向Ⅰ-99-1(220mg,569.23μmol)的DCM(4.5mL)溶液中加入TFA(1.5mL),室温下搅拌反应1h。反应完成后,混合液加水稀释,加DCM(10ml*3)萃取,合并的有机相用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤后浓缩滤液,得Ⅰ-99-2(210mg,粗品)未经进一步纯化,直接用于下一步反应。
步骤3和4参照实施例3化合物I-3的制备,用Ⅰ-99-2替代I-1-1,其余操作相同,可得实施例102化合物Ⅰ-99。MS m/z=427(M+1)+。核磁谱图:1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.59(t,J=1.5Hz,1H),8.49(d,J=9.7Hz,1H),8.21(dd,J=2.7,0.8Hz,1H),7.94–7.76(m,1H),4.38(dd,J=49.4,7.4Hz,2H),3.95(s,3H),3.25–2.97(m,3H),2.68(d,J=20.4Hz,2H),2.16(dd,J=57.4,7.3Hz,4H),1.86–1.31(m,11H),1.10(dt,J=43.5,12.1Hz,3H).
实施例102化合物Ⅰ-99经SFC拆分可得实施例102a(化合物Ⅰ-99-P1),SFC保留时间:Rt=4.501min,MS m/z=427(M+1)+。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.59(d,J=1.7Hz,1H),8.50(s,1H),8.21(d,J=2.8Hz,1H),7.86(dd,J=2.8,1.7Hz,1H),4.44(d,J=7.7Hz,2H),3.95(s,3H),3.22–3.00(m,3H),2.75–2.54(m,2H),2.31–1.98(m,2H),1.76(dd,J=42.4,12.4Hz,2H),1.64–1.34(m,10H),1.32–1.00(m,2H).
同时得到另一异构体实施例102b(化合物Ⅰ-99-P2),SFC保留时间:Rt=5.581min,MS m/z=427(M+1)+。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.58(d,J=1.6Hz,1H),8.48(s,1H),8.21(d,J=2.8Hz,1H),7.85(dd,J=2.8,1.7Hz,1H),4.32(d,J=7.1Hz,2H),3.95(s,3H),3.29–3.12(m,3H),2.96–2.70(m,2H),2.16–1.85(m,4H),1.80–1.66(m,6H),1.61–1.41(m,2H),1.36–1.21(m,2H),1.08(dq,J=41.7,12.2Hz,4H).
实施例103、(化合物I-100)的制备
参照实施例35的合成方法,在步骤1中用A-7替代A-5,同时用3-甲氧基5-乙炔基吡啶替代B-4其余操作相同,可得实施例103化合物Ⅰ-100。MS m/z=457.0(M+1)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.83(s,1H),8.70(d,J=1.7Hz,1H),8.60(d,J=10.9Hz,1H),8.30(d,J=2.8Hz,1H),7.86(dd,J=2.9,1.7Hz,1H),7.50(t,J=6.2Hz,1H),7.40(s,4H),5.70(s,2H),4.42(s,2H),3.90(s,3H),3.21(d,J=12.6Hz,1H),3.08(t,J=6.2Hz,2H),2.98(s,1H),2.81(q,J=11.7Hz,1H),1.72(dd,J=29.4,13.0Hz,3H),1.27(q,J=12.1Hz,3H).
实施例105、(化合物I-102)的制备
向B-30(172mg,1.09mmol)和A-8(146mg,0.98mmol)的DMF(4mL)溶液中加入CuSO45H2O(54mg,0.22mmol),抗坏血酸钠(216mg,1.09mmol),反应混合液氮气保护下室温搅拌1h。反应完成后,过滤,滤饼DCM洗涤。浓缩滤液得到的粗品用mHPLC(ACN/H2O,0.05%TFA)分离纯化,得中间体化合物Ⅰ-102-1。MS m/z=308.0(M+1)+。
向Ⅰ-102-1(37mg,0.12mmol)的DCM(2mL)溶液中加入对硝基氯甲酸酯(29mg,0.15mmol)和DIPEA(31mg,0.24mmol),反应液室温搅拌1h。然后加入(S)-1-N-叔丁氧羰基-2-(氨基乙基)哌啶(39mg,0.18mmol),反应液继续室温搅拌2h。反应完成后,加水淬灭,加EA萃取,合并的有机相经水、饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤后浓缩得粗品,经mHPLC(ACN/H2O,0.05%TFA)分离纯化,得中间体化合物Ⅰ-102-2。MS m/z=548.0(M+1)+。
向Ⅰ-102-2(38mg,0.07mmol)的DCM(1mL)的溶液中加入TFA(1mL),室温搅拌反应1h,反应完成后,浓缩反应液,经Pre-HPLC分离纯化得Ⅰ-102(2.84mg,0.005mmol),MS m/z=448.0(M+1)+。核磁谱图:1H NMR(600MHz,Methanol-d4)δ8.61(s,1H),8.39(s,1H),7.80(s,1H),7.70(t,J=2.2Hz,1H),7.44(d,J=8.3Hz,2H),7.21(d,J=8.5Hz,2H),5.68(s,2H),4.13(t,J=7.5Hz,4H),3.40(qd,J=14.9,6.4Hz,3H),3.22(q,J=8.6,7.1Hz,1H),2.97(td,J=12.9,3.0Hz,1H),2.54(q,J=7.4Hz,2H),1.95–1.86(m,3H),1.70–1.50(m,3H).
实施例106(化合物I-103)和实施例107(化合物I-104)的制备
参照实施例105(化合物I-102)的合成方法,在步骤1中用下表中的炔替代中间体B-30,其余操作和试剂相同,可得表中相应结构化合物。
实施例108(化合物Ⅳ-2)、实施例108a(化合物Ⅳ-2-P1)、实施例108b(化合物Ⅳ-2-P2)、实施例108c(化合物Ⅳ-2-P3)和实施例108d(化合物Ⅳ-2-P4)的制备
向B-49-A(149.94mg,851.08μmol)的DMF(5mL)溶液中加入NaH(21.65mg,902.14μmol),反应混合液室温搅拌30min,然后加入A-9(300mg,1.11mmol)。混合液继续室温搅拌4h。反应完成后,混合液倒入水中,加EA萃取,合并的有机相依次经水、饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,旋干后,粗品Ⅳ-2-1未经纯化直接用于下一步反应。MS m/z=367(M+1)+。
向Ⅳ-2-1(382mg,1.04mmol)的MeOH(10mL)溶液中加入LiOH·H2O(86.86mg,2.09mmol)水溶液(1mL),反应液室温搅拌过夜。反应完成后,旋干溶剂,粗品加水稀释,加EA萃取,然后水相用6N HCl调节pH至4,得到的混合液用DCM萃取,DCM相经饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤后旋干,得Ⅳ-2-2,粗品未经纯化,直接用于下一步反应。MS m/z=339(M+1)+。
零度下,向Ⅳ-2-2(50.15mg,148.20μmol)的DMF(3mL)溶液中加入HATU(61.44mg,161.68μmol)。反应混合液零度下搅拌反应30min,然后加入C-10(30.76mg,134.73μmol)和DIPEA(34.83mg,269.46μmol,46.93μL)。反应混合液升至室温搅拌反应4h。反应完成后,加水淬灭,加EA萃取,合并的有机相经饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤浓缩后得粗品,经mHPLC分离纯化得Ⅳ-2-3(21mg,38.27μmol,28.41%收率)。MS m/z=549(M+1)+。
向Ⅳ-2-3(21mg,38.27μmol)的DCM(7mL)溶液中加入TFA(3mL),反应混合液室温搅拌2h。反应完成后,浓缩反应液得粗品,经Pre.HPLC分离纯化得Ⅳ-2(3.76mg,8.38μmol,21.90%收率)。MS m/z=449(M+1)+。核磁谱图1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.99(s,1H),8.74(s,1H),8.68(d,J=2.2Hz,1H),8.65(d,J=2.5Hz,1H),7.37(q,J=8.1Hz,4H),5.82(q,J=6.9Hz,1H),4.13(s,3H),4.01(q,J=7.2Hz,1H),3.67–3.51(m,2H),3.38(d,J=13.5Hz,1H),3.06(ddd,J=50.8,30.7,12.3Hz,2H),2.04–1.95(m,4H),1.95–1.81(m,2H),1.69(q,J=13.1Hz,1H),1.62–1.39(m,2H),1.20(dd,J=10.4,6.9Hz,3H).
实施例108(化合物Ⅳ-2)经SFC拆分,得到以下四个单体:
实施例108a(化合物Ⅳ-2-P1),MS m/z=549(M+1)+,SFC保留时间Rt=1.792min,拆分条件详见附录。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.81(s,1H),8.59(s,1H),8.39(s,1H),8.24(d,J=2.2Hz,1H),7.32–7.21(m,4H),5.70(q,J=7.0Hz,1H),4.09(tt,J=10.1,5.1Hz,1H),3.94(s,3H),3.57–3.42(m,2H),3.26(d,J=3.7Hz,1H),3.07(dd,J=11.2,3.2Hz,1H),2.97–2.82(m,1H),1.88(d,J=7.0Hz,3H),1.86–1.69(m,3H),1.58(q,J=13.8,13.4Hz,1H),1.50–1.30(m,2H),1.12(d,J=7.0Hz,3H).
实施例108b(化合物Ⅳ-2-P2),MS m/z=549(M+1)+,SFC保留时间Rt=2.447min,拆分条件详见附录。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.82(s,1H),8.60(s,1H),8.41(s,1H),8.30(d,J=2.2Hz,1H),7.30–7.25(m,4H),5.70(q,J=7.0Hz,1H),4.09(tt,J=10.1,5.1Hz,1H),3.96(s,3H),3.54–3.43(m,2H),3.26(d,J=3.7Hz,1H),3.07(dd,J=11.2,3.2Hz,1H),2.97–2.82(m,1H),1.88(d,J=7.0Hz,3H),1.86–1.69(m,3H),1.58(q,J=13.8,13.4Hz,1H),1.50–1.30(m,2H),1.12(d,J=7.0Hz,3H).
实施例108c(化合物Ⅳ-2-P3),MS m/z=549(M+1)+,SFC保留时间Rt=3.987min,拆分条件详见附录。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.80(s,1H),8.64(s,1H),8.37–8.30(m,1H),8.07(dd,J=2.8,1.5Hz,1H),7.35(q,J=8.4Hz,4H),5.76(q,J=7.1Hz,1H),4.17(qd,J=7.1,3.5Hz,1H),3.97(s,3H),3.64–3.49(m,2H),3.35(s,1H),3.18–3.09(m,1H),2.95(td,J=12.8,3.2Hz,1H),1.97(d,J=7.0Hz,3H),1.96–1.79(m,3H),1.69–1.36(m,3H),1.20(d,J=7.1Hz,3H)
实施例108c(化合物Ⅳ-2-P3),MS m/z=549(M+1)+,SFC保留时间Rt=5.803min,拆分条件详见附录。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.82(s,1H),8.63(s,1H),8.34(s,1H),8.04(s,1H),7.40–7.30(m,4H),5.76(q,J=7.1Hz,1H),3.96(s,4H),3.56(d,J=4.7Hz,2H),3.36(d,J=12.5Hz,1H),3.04–2.95(m,1H),2.95–2.87(m,1H),1.97(d,J=7.1Hz,4H),1.88(t,J=18.4Hz,2H),1.65(d,J=13.6Hz,1H),1.54–1.39(m,2H),1.18(dd,J=7.0,0.8Hz,3H).
实施例109(化合物Ⅳ-3)至实施例124(化合物Ⅳ-18)的制备
参考实施例108的合成方法步骤3和步骤4,用下列表格中的胺替代C-10与化合物Ⅳ-2-2反应,其余操作相同,可得下表中相应结构化合物。
实施例111(化合物Ⅳ-5)的制备
向Ⅳ-2(130mg,289.82μmol)的MeOH(5mL)溶液中加入甲醛(26.08mg,869.45μmol),混合液室温搅拌3h,然后加入NaBH3CN(54.78mg,869.45μmol)。反应液室温搅拌过夜。反应完成后,加水稀释,加EA萃取,合并的有机相用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤浓缩后得粗品,经Pre-HPLC分离纯化得Ⅳ-5(51.2mg,110.68μmol,38.19%收率)。MS m/z=463(M+1)+。核磁谱图1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.93–8.87(m,1H),8.67(s,1H),8.48(dd,J=2.8,1.7Hz,1H),8.41–8.35(m,1H),7.40–7.36(m,2H),7.32(dd,J=8.1,5.6Hz,2H),5.78(q,J=7.0Hz,1H),4.69–4.46(m,1H),4.05(d,J=2.1Hz,3H),3.65–3.51(m,2H),3.47(d,J=12.0Hz,1H),3.06(d,J=19.6Hz,3H),2.89(d,J=40.1Hz,2H),1.97(dd,J=7.1,1.2Hz,3H),1.90(d,J=14.8Hz,3H),1.80–1.41(m,3H),1.22–1.14(m,3H).
实施例114(化合物Ⅳ-8)、实施例115(化合物Ⅳ-9)、116(化合物Ⅳ-10)、117(化合物Ⅳ-11)、119(化合物Ⅳ-13)和121(化合物Ⅳ-15)的制备
参照实施例111的合成方法,用表中下列化合物代替Ⅳ-2,其余试剂和操作相同,可得下表中结构化合物。
实施例130(化合物Ⅳ-24)和实施例131(化合物Ⅳ-25)的制备
参照实施例108化合物Ⅳ-2的合成路线,在步骤3中用(S)-1-N-叔丁氧羰基-2-(氨基乙基)哌啶替代中间体C-10,同时在步骤1中用下表中的中间体替代A-9,其余试剂和操作相同,可得表中对应实施例。
实施例132(化合物Ⅳ-26)的制备
冰浴下,向B-50-A(400mg,1.74mmol)的DMF(11mL)溶液中加入NaH(104.67mg,2.62mmol,60%纯度),反应混合液零度搅拌反应1h。然后加入4-溴甲基苯乙酸甲酯(424.10mg,1.74mmol),混合液继续零度搅拌0.5h。反应混合液加水淬灭,加EA萃取,合并的有机相用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤浓缩后,粗品经mHPLC分离纯化,得Ⅳ-26-1(401mg,1.02mmol,58.72%收率),MS m/z=392(M+1)+。
向Ⅳ-26-1(401mg,921.92μmol)的THF(4.5mL)溶液中加入LiOH·H2O(154.88mg,3.69mmol)的水(4.5mL)溶液,混合液室温搅拌0.5h。反应完成后加水(3mL),加EA萃取。分离的水相用6NHCl调节pH至4,加EA萃取,合并的有机相浓缩后得Ⅳ-26-2(313mg,829.27μmol,89.95%收率)。MS m/z=378(M+1)+。
冰浴下,向Ⅳ-26-2(313mg,829.27μmol)和(S)-1-N-叔丁氧羰基-2-(氨基乙基)哌啶(181mg,846μmol)的干燥DCM(10mL)中加入HBTU(377mg,995μmol)和DIPEA(321mg,2.49mmol).反应混合液零度搅拌反应2h。反应完成后,加水稀释,加EA萃取,合并的有机相经水洗,饱和食盐水洗涤后,无水硫酸钠干燥,过滤后浓缩得粗品,经mHPLC分离纯化得Ⅳ-26-3(285mg,479μmol,收率60%)。MS m/z=574(M+1)+。
冰浴下,向Ⅳ-26-3(62mg,108.07μmol)的DCM(2mL)溶液中加入TFA(12.32mg,108.07μmol,2mL),氮气保护下室温搅拌反应1h,反应完成后,浓缩反应液,粗品经Pre.HPLC纯化得Ⅳ-26(10.65mg,18.12μmol,16.77%收率,TF)。MS m/z=474(M+1)+。核磁谱图1H NMR(600MHz,Methanol-d4)δ8.68(s,1H),8.52(s,1H),8.45(t,J=2.1Hz,1H),8.34(d,J=2.8Hz,1H),7.45–7.22(m,4H),5.49(s,2H),3.57(s,2H),3.51(d,J=5.4Hz,5H),3.47–3.33(m,3H),1.92–1.80(m,3H),1.74(dd,J=8.2,3.4Hz,5H),1.68–1.40(m,3H).
实施例133(化合物Ⅳ-27)至实施例155(化合物Ⅳ-49)的制备
参照实施例132的合成方法,在步骤1中用下表中三氮唑中间体替换中间体B-50-A,其余试剂和操作相同,可得表中相应结构化合物。
实施例156(化合物Ⅳ-50)的制备
参照实施例132的合成方法。步骤2中,用NaOH水解化合物Ⅳ-42-1,后处理过程中,用6N HCl水溶液调节pH至酸性,加热过程发生开环反应,得到Ⅳ-50-1。接下来的缩合和脱保护反应参照实施例132,试剂和操作相同,可得实施例化合物Ⅳ-50。MS m/z=324(M+1)+。核磁谱图1H NMR(600MHz,Methanol-d4)δ8.66(s,1H),8.53(s,1H),7.96–7.92(m,1H),7.88(t,J=2.0Hz,1H),7.38–7.30(m,4H),5.48(s,2H),3.98–3.89(m,6H),3.84(s,2H),3.57(s,2H),3.41–3.34(m,2H),3.20–3.14(m,1H),2.94(td,J=12.9,3.1Hz,1H),1.88(d,J=12.9Hz,3H),1.70–1.59(m,1H),1.59–1.49(m,1H),1.49–1.40(m,1H),1.31(t,J=7.3Hz,1H).
实施例157(化合物Ⅳ-51)的制备
氮气保护且冰浴下,向B-54(1.1g)的DMF(20mL)溶液中加入NaH(278mg),混合液零度下搅拌30min。然后加入4-溴甲基苯乙酸甲酯(1.1g)的DMF(5mL)溶液,混合液继续零度搅拌1h。反应混合液加水淬灭,加EA萃取,合并的有机相用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤浓缩后,粗品经硅胶柱(DCM/MeOH=0~30/1~20/1)分离纯化,得Ⅳ-51-1(401mg,1.02mmol,58.72%收率),MS m/z=400(M+1)+。
向Ⅳ-51-1(260mg,650.99μmol)的THF(4.5mL)/MeOH(2mL)溶液中加入NaOH(52.08mg,1.30mmol)的水(2mL)溶液,混合液室温搅拌1h。反应完成后,反应液加水(3mL),用1N HCl调节pH至6,有固体析出,继续室温搅拌10min,过滤,滤饼经水洗干燥后得Ⅳ-51-2(180mg,429.72μmol,66.01%收率,92%纯度)。MS m/z=386(M+1)+。
向Ⅳ-51-2(80mg,207.59μmol)的DMF(3mL)溶液中加入HBTU(63.24mg,249.11μmol),混合液室温搅拌10min,然后加入C-8(63.40mg,207.59μmol)和DIPEA(80.49mg,622.78μmol,108.48μL),反应液室温搅拌3h。反应完成后,浓缩反应液,粗品经硅胶柱分离纯化(PE/EA=0~10/1~3/1)得Ⅳ-51-3(120mg).MS m/z=673(M+1)+。
零度下,向Ⅳ-51-3(160mg)的DCM(2mL)溶液中加入TFA(1mL),反应液缓慢升至室温并搅拌反应1h。反应完成后,浓缩反应液得粗品,经Pre-HPLC(0.01mol/L NH4HCO3)分离纯化,得到Ⅳ-51(10mg,17.46μmol,9.59%收率),类白色固体。MS m/z=573(M+1)+。核磁谱图:1H NMR(600MHz,Methanol-d4)δ8.65–8.57(m,2H),8.44–8.27(m,2H),7.90(t,J=2.9Hz,1H),7.68(dd,J=7.9,1.9Hz,1H),7.54(p,J=2.1Hz,1H),7.47–7.43(m,0H),7.37–7.22(m,5H),5.43(d,J=20.8Hz,2H),4.78–4.62(m,2H),4.35(td,J=11.9,2.5Hz,4H),3.96–3.75(m,2H),3.34(dt,J=15.3,7.5Hz,1H),3.29–3.23(m,1H),3.04–2.96(m,1H),2.90–2.70(m,1H),2.58–2.42(m,1H),1.76(dt,J=12.9,3.8Hz,1H),1.62–1.52(m,2H),1.45–1.23(m,2H),1.08(dt,J=11.3,6.0Hz,1H).
实施例158(化合物Ⅳ-52)的制备
参照实施例157(化合物Ⅳ-51)的合成方法,在步骤1中用中间体B-55代替中间体B-54,其余操作和试剂相同,可得实施例158(化合物Ⅳ-52).MS m/z=567(M+1)+。1H NMR(600MHz,Methanol-d4)δ8.58(d,J=11.0Hz,1H),8.52(dd,J=4.4,1.7Hz,1H),8.45–8.27(m,2H),7.80(q,J=3.3,2.9Hz,1H),7.68(dt,J=8.0,1.9Hz,1H),7.44(p,J=2.2Hz,1H),7.37–7.21(m,5H),5.43(d,J=21.2Hz,2H),4.79–4.64(m,2H),4.43–4.38(m,1H),4.20(td,J=7.4,6.0,2.5Hz,2H),3.94–3.76(m,4H),3.34(s,3H),3.25(dd,J=14.9,6.0Hz,1H),3.03–2.96(m,1H),2.89–2.68(m,1H),2.57–2.42(m,1H),1.76(d,J=12.6Hz,1H),1.62–1.52(m,2H),1.43–1.24(m,2H),1.07(ddd,J=11.6,8.2,4.2Hz,1H).
实施例159(化合物Ⅳ-53)至实施例167(化合物Ⅳ-61)的制备
实施例168(化合物Ⅳ-62)的制备
参照实施例157步骤3到步骤4的方法,用Ⅳ-29替代Ⅳ-51-2,用BOC-D-丙氨酸替代中间体C-8,其余试剂和操作相同,可得实施例168(化合物Ⅳ-62).MS m/z=527(M+1)+。1HNMR(600MHz,Methanol-d4)δ9.03(d,J=1.9Hz,1H),8.79(d,J=2.6Hz,1H),8.68–8.61(m,1H),8.47(dt,J=4.4,2.2Hz,1H),7.36(d,J=7.2Hz,2H),7.34–7.24(m,4H),6.38(t,J=2.1Hz,2H),5.48(s,2H),4.76(dd,J=27.6,6.4Hz,1H),3.88–3.63(m,2H),3.48(dq,J=24.0,12.1,11.5Hz,3H),3.35(dd,J=6.4,3.8Hz,1H),3.25(qd,J=13.7,2.5Hz,1H),1.77–1.53(m,5H),1.52–1.36(m,1H),1.16(dd,J=16.3,6.6Hz,2H),1.08(dd,J=40.7,6.8Hz,1H).
实施例170(化合物Ⅳ-64)的制备
向A-13(395mg,1.51mmol)的DMF(5mL)溶液中加入Cs2CO3(1.46g,4.54mmol)和B-69(319.56mg,1.51mmol),反应混合液室温搅拌反应1h。浓缩的反应液经mHPLC分离纯化得Ⅳ-64-1(143mg,365.36μmol,24.15%收率),MS m/z=392(M+1)+。
向Ⅳ-64-1(143mg,365.36μmol)的THF(2mL)/H2O(1mL)溶液中加入LiOH(26.25mg,1.10mmol),反应混合液室温搅拌反应2h,反应完成后,调节pH至5~6,加EA萃取,合并的有机相浓缩后得到Ⅳ-64-2(粗品74mg,196.09μmol,53.67%收率)。MS m/z=378(M+1)+。
向Ⅳ-64-2(39.75mg,185.49μmol)的DCM(5mL)溶液中加入HBTU(66.31mg,204.04μmol)和DIPEA(71.92mg,556.48μmol,96.93μL),反应混合液室温搅拌反应1h。反应完成后,加水洗涤,加EA萃取,合并的有机相经浓缩后,mHPLC分离纯化得Ⅳ-64-3(74mg,129.00μmol,69.54%收率),MS m/z=574(M+1)+。
向Ⅳ-64-3(70mg,122.02μmol)的DCM(2mL)溶液中滴加TFA(1mL),滴毕,反应混合液室温搅拌反应2h。反应完成后,浓缩反应液得粗品,粗品经mHPLC分离纯化得到Ⅳ-64(24mg,50.68μmol,41.53%收率)MS m/z=474(M+1)+。1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ9.17(d,J=1.8Hz,1H),8.74(d,J=2.6Hz,1H),8.36(t,J=2.2Hz,1H),8.19(s,1H),7.31(t,J=7.8Hz,1H),7.20–7.16(m,2H),7.14–7.09(m,2H),6.58(s,1H),6.42–6.38(m,2H),5.42(s,2H),3.55(s,2H),3.33(ddd,J=14.2,5.7,3.8Hz,1H),3.15–3.04(m,2H),2.74(ddt,J=11.5,8.1,3.3Hz,1H),2.67–2.55(m,2H),2.31(s,3H),1.65–1.58(m,2H),1.42–1.33(m,2H),1.20–1.06(m,2H).
实施例183(化合物Ⅳ-77)和实施例184(化合物Ⅳ-78)的制备
参考实施例170(化合物Ⅳ-64)的合成方法,在步骤1中用下表中中间体替换A-13,其余试剂和操作不变,可得表中相应结构实施例化合物。
实施例171(化合物Ⅳ-65)、实施例171a(化合物Ⅳ-65-P1)和实施例171b(化合物Ⅳ-65-P2)的制备
参照实施例132(化合物Ⅳ-26)的合成路线中步骤3和步骤4的方法,用C-8替代(S)-1-N-叔丁氧羰基-2-(氨基乙基)哌啶,其余试剂和操作相同,可得实施例化合物Ⅳ-65.MS m/z=565(M+1)+。核磁谱图:1H NMR(600MHz,Methanol-d4)δ8.67(d,J=8.7Hz,1H),8.55(d,J=21.2Hz,2H),8.47(dd,J=3.1,1.6Hz,1H),8.42(d,J=7.0Hz,1H),8.35(d,J=2.8Hz,1H),7.98–7.58(m,2H),7.37–7.18(m,4H),5.47(d,J=26.7Hz,2H),5.10–4.90(m,2H),3.86(s,2H),3.52(t,J=4.6Hz,4H),3.39(d,J=13.8Hz,2H),3.25(dd,J=14.9,4.0Hz,1H),3.09–2.90(m,1H),1.91–1.82(m,3H),1.74(d,J=5.6Hz,6H),1.67(d,J=5.3Hz,1H),1.60–1.43(m,2H),1.41–1.20(m,1H).消旋体,SFC显示两个峰,保留时间Rt=6.57min和Rt=7.40min,条件详见附录。
经SFC拆分后得实施例171a(化合物Ⅳ-65-P1),单体SFC保留时间Rt=6.78min,条件详见附录。MS m/z=565(M+1)+。核磁谱图:1H NMR(600MHz,Methanol-d4)δ8.61(s,1H),8.54(dd,J=4.7,1.7Hz,1H),8.36(dd,J=4.9,1.6Hz,1H),8.27(d,J=2.8Hz,2H),8.01(dd,J=2.9,1.6Hz,1H),7.43(dt,J=8.1,2.0Hz,1H),7.40–7.20(m,5H),5.54–5.37(m,2H),4.90(s,2H),3.92–3.83(m,2H),3.35(q,J=5.3Hz,6H),3.06(s,2H),3.02(s,2H),2.92(d,J=3.0Hz,1H),1.83(dd,J=27.9,13.5Hz,3H),1.74(p,J=5.7Hz,4H),1.70–1.61(m,3H).
经SFC拆分后得实施例171b(化合物Ⅳ-65-P2),单体SFC保留时间Rt=7.55min,条件详见附录。MS m/z=565(M+1)+。核磁谱图:1H NMR(600MHz,Methanol-d4)δ8.60(d,J=10.5Hz,1H),8.54(dd,J=3.3,1.6Hz,1H),8.45–8.34(m,1H),8.31–8.22(m,2H),7.92(dq,J=4.2,1.9Hz,1H),7.48–7.41(m,1H),7.39–7.22(m,5H),5.54–5.40(m,2H),4.73–4.51(m,2H),3.98–3.80(m,2H),3.16(s,1H),2.79(d,J=14.8Hz,1H),1.88–1.78(m,1H),1.73(p,J=5.5Hz,5H),1.66(t,J=6.0Hz,3H),1.62–1.50(m,2H),1.35–1.27(m,6H),1.24–1.17(m,2H).
实施例172(化合物Ⅳ-66)至实施例182(化合物Ⅳ-76)的制备
参照实施例171(化合物Ⅳ-65)的合成方法步骤3和步骤4的操作,用下表中的中间体胺替换C-8,余下试剂和操作相同,可得表中相应实施例结构。
参照实施例132(化合物Ⅳ-26)合成路线中步骤1到步骤3的方法,在步骤1中用中间体B-74替代中间体B-50-A,其余试剂和操作相同,可得中间体Ⅳ-79-3,MS m/z=569(M+1)+。
向Ⅳ-79-3(229mg,0.40mmol)的甲苯(5mL)溶液中加5-氮杂螺[2.4]庚烷(50mg,0.44mmol),Pd(AcO)2(9mg,0.04mmol),BINAP(50mg,0.08mmol)和Cs2CO3(398mg,1.2mmol),反应混合液经氮气置换几次。然后在微波反应仪中升温至85℃,并在微波辐射下搅拌反应7h。反应完成后,过滤反应液,浓缩滤液得粗品,粗品经mHPLC分离纯化得Ⅳ-79-4(128mg,0.21mmol,54.6%收率),MS m/z=586(M+1)+。
冰浴下,向Ⅳ-79-4(128mg,0.21mmol)的DCM(3mL)溶液中加入TFA(3mL),反应混合液室温搅拌反应15min,反应完成后,旋干反应液,粗品加NaHCO3水溶液调节pH至~8,然后经Pre-HPLC(碱法)分离纯化,得Ⅳ-79(35mg,0.072mmol,34.3%收率),MS m/z=586(M+1)+。
实施例186(化合物Ⅳ-80)的制备
参照实施例185(化合物Ⅳ-79)的合成方法,在步骤4中用3-氮杂双环[3.1.0]己烷替换5-氮杂螺[2.4]庚烷,其余试剂和操作相同,可得Ⅳ-80,MS m/z=472(M+1)+。
实施例196(化合物Ⅲ-2)的制备
参照实施例13的合成方法,在步骤1中用盐酸代替5-甲氧基烟酸为起始原料,其余试剂和操作相同,可得实施例化合物Ⅲ-2。MS m/z=408(M+1)+。核磁谱图:1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ9.15(d,J=2.2Hz,1H),8.74(dd,J=5.1,1.6Hz,1H),8.49(dt,J=8.1,1.9Hz,1H),7.71(dd,J=8.1,5.1Hz,1H),7.34(q,J=8.1Hz,4H),4.52(s,2H),3.57(s,2H),3.45–3.33(m,3H),3.18(dd,J=10.3,5.6Hz,1H),2.94(td,J=12.7,3.1Hz,1H),1.95–1.81(m,3H),1.74–1.35(m,3H).
实施例197(化合物Ⅱ-2)的制备
向Ⅲ-1-3(150mg,0.4mmol)的乙腈(5mL)溶液中加入PPh3(210mg,0.8mmol),和TEA(106mg,1.05mmol),反应混合液室温搅拌30min。然后加入CCl4(246mg,1.6mmol),继续室温搅拌反应过夜。反应完成后,浓缩反应液,粗品加水稀释,加EA萃取,合并的有机相经水洗,饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤浓缩后得Ⅱ-2-1粗品,未经进一步纯化,直接用于下一步反应。MS m/z=354(M+1)+。
参照Ⅲ-1合成路线中步骤4到步骤7的方法,用Ⅱ-2-1替代Ⅲ-1-4,其余试剂和操作相同,可得实施例化合物Ⅱ-2。MS m/z=422(M+1)+。
实施例198(化合物I-105)的制备
参照实施例35化合物Ⅰ-32合成路线,用中间体B-77替代4-乙炔基-1,3-二甲基-1H-吡唑,其余试剂及操作相同,可得化合物I-105,MS m/z:470(M+1)+,1H NMR(600MHz,Methanol-d4)δ8.74(s,1H),8.41(s,1H),8.37(s,1H),7.39–7.31(m,4H),6.88(t,J=2.2Hz,2H),6.33(t,J=2.2Hz,2H),5.68(s,2H),3.52(s,2H),3.13(t,J=5.9Hz,2H),3.01(d,J=12.1Hz,1H),2.68–2.54(m,2H),2.26(s,3H),1.80–1.73(m,1H),1.67–1.56(m,2H),1.46–1.27(m,2H),1.15–1.04(m,1H)。
实施例199(化合物I-106)的制备
参照实施例88(化合物Ⅰ-85)的合成方法,在步骤1中用B-16替代B-15,同时在步骤2中用2-(氨甲基)-5,5-二氟哌啶-1-羧酸叔丁酯替代C-2并经SFC拆分,其余试剂操作相同,可得化合物I-106,MS m/z:492(M+1)+,P1:1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.94(d,J=1.8Hz,1H),8.86(d,J=2.7Hz,1H),8.82(s,1H),8.37(t,J=2.2Hz,1H),7.55(t,J=2.2Hz,2H),7.33–7.28(m,4H),6.34(t,J=2.2Hz,2H),5.67(s,2H),3.42(s,2H),3.05–2.98(m,3H),2.75(dd,J=30.7,13.2Hz,1H),2.55(d,J=7.8Hz,2H),2.22(s,1H),2.03(s,1H),1.87–1.72(m,1H),1.69–1.62(m,1H),1.25–1.18(m,1H),P2:1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.94(d,J=1.8Hz,1H),8.86(d,J=2.6Hz,1H),8.82(s,1H),8.37(t,J=2.2Hz,1H),7.55(t,J=2.2Hz,2H),7.33–7.26(m,4H),6.34(t,J=2.2Hz,2H),5.67(s,2H),3.42(s,2H),3.06–2.96(m,3H),2.75(dd,J=30.7,13.3Hz,1H),2.55(d,J=8.5Hz,2H),2.23(s,1H),1.90–1.74(m,1H),1.71–1.58(m,1H),1.27–1.10(m,1H)。
实施例200(化合物I-107)至实施例201(化合物I-108)的制备
参照实施例88(化合物Ⅰ-85)的合成方法,在步骤1中用下表中的炔替代B-15,同时在步骤2中用表中的胺替代C-2,其余试剂操作相同,可得表中相应结构化合物。
实施例202(化合物I-109)的制备
于25ml单口茄型瓶中室温下依次加入I-107(14mg,32.37μmol)、DCE(0.3mL)、甲醛水溶液(2.63mg,32.37μmol,37%)和NaBH(OAc)3(6.86mg,32.37μmol)。加毕,室温下搅拌反应1小时。LC-MS监测反应完成后,减压浓缩至干Pre-HPLC纯化得I-109(2.07mg,3.92μmol,12.12%收率),MS m/z=447(M+1)+。
实施例203(化合物I-110)的制备
I-110-1的合成参照实施例105(化合物I-102-1)的合成方法,在步骤1中用B-16替代中间体B-30,其余操作和试剂相同,可得中间体I-110-1。MS m/z=318.0(M+1)+。
于25ml单口茄型瓶中室温下依次加入I-110-1(80mg,0.252mmol)、2-(哌啶-1-基)乙酸(39.70mg,0.277mmol)、EDCI(58.15mg,0.302mmol)、HOBT(44.290mg,0.328mmol)和干燥DMF(2mL)。加毕,室温下搅拌反应过夜。反应液直接送Pre-HPLC制备纯化得I-110(65.8mg,0.149mmol,59.04%收率)。MS m/z=443(M+1)+。1H NMR(600MHz,Methanol-d4)δ8.91(s,1H),8.82–8.79(m,1H),8.65(s,1H),8.51(t,J=2.2Hz,1H),7.51(d,J=8.6Hz,2H),7.39–7.36(m,2H),7.29–7.25(m,2H),6.41–6.38(m,2H),5.73(s,2H),4.43(s,2H),3.67(s,2H),3.14(s,2H),1.91(d,J=45.5Hz,6H)。
实施例204(化合物I-111)和实施例205(化合物I-112)的制备
参照实施例203(化合物I-110)的合成方法,在步骤2中用表中相应结构酸替换2-(哌啶-1-基)乙酸,其余操作和方法相同,可得表中对应实施例化合物。
实施例206(化合物I-113)至实施例208(化合物I-115)的制备
参照实施例105(化合物I-102)的合成方法,在步骤1中用B-16替代中间体B-30,步骤2中用下表中的胺替代(S)-2-(胺甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯,其余操作和试剂相同,可得表中相应结构化合物。
实施例209(化合物Ⅳ-89)至实施例233(化合物Ⅳ-113)的制备
参照实施例132的合成方法,在步骤1中用下表中三氮唑中间体替换中间体B-50-A,其余试剂和操作相同,可得表中相应结构化合物。
实施例234(化合物Ⅳ-114)的制备
参照实施例132步骤1到步骤3的方法,在步骤1中用中间体B-69替换中间体B-50-A,步骤3中用胺C-35替换(S)-1-N-Boc-2-(氨甲基)哌啶,其余试剂和操作相同,可得中间体
Ⅳ-114-3,MS m/z=746(M+1)+。
于50ml单口瓶中室温下依次加入Ⅳ-114-3(60mg,80.44μmol)、四氢呋喃(2mL)和氢氧化锂(19.27mg,804.39μmol)的水溶液(1mL)。加毕,反应液室温搅拌反应4小时,加水(15mL)稀释,乙酸乙酯萃取。合并有机相,饱和食盐水(15mL*1)洗涤,有机相无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩至干。粗品经MPLC纯化得Ⅳ-114(17.69mg,33.83mmol,42.00%收率),MSm/z=524(M+1)+。核磁谱图1H NMR(600MHz,Methanol-d4)δ9.03(d,J=1.8Hz,1H),8.81(d,J=2.7Hz,1H),8.65(d,J=2.2Hz,1H),8.47(dd,J=2.7,1.8Hz,1H),7.42–7.35(m,4H),7.33(q,J=1.8Hz,2H),6.38(t,J=2.2Hz,2H),5.49(d,J=2.9Hz,2H),3.85(t,J=6.8Hz,1H),3.68–3.53(m,2H),3.25(d,J=11.9Hz,1H),2.92(s,1H),2.83(d,J=12.5Hz,1H),2.10(h,J=8.4Hz,1H),1.83(d,J=12.5Hz,2H),1.76(d,J=13.5Hz,1H),1.71–1.29(m,10H),1.14(s,1H),1.03(dt,J=12.5,8.3Hz,1H).
实施例235(化合物Ⅳ-115)至实施例255(化合物Ⅳ-135)的制备
参照实施例132的合成方法,在步骤1中用中间体B-69替换中间体B-50-A,用下表中胺替换步骤3中的(S)-1-N-Boc-2-(氨甲基)哌啶,其余试剂和操作相同,可得表中相应结构化合物。
实施例253a(化合物Ⅳ-133-P1)和253b(化合物Ⅳ-133-P2)的制备
参照实施例234(化合物Ⅳ-114)步骤3的方法,在步骤3中用胺1,8-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-甲酸叔丁酯替换C-35,其余试剂和操作相同,可得中间体Ⅳ-133-1,经SFC拆分得Ⅳ-133-1-P1和Ⅳ-133-1-P2,MS m/z=596(M+1)+。
参照实施例132(化合物Ⅳ-26)步骤4的方法,用中间体Ⅳ-133-1-P1和Ⅳ-133-1-P2替换Ⅳ-26-3,其余试剂和操作相同,可得实施例253a(化合物Ⅳ-133-P1)和实施例253b(化合物Ⅳ-133-P2),MS m/z=496(M+1)+。Ⅳ-133-P1:1H NMR(600MHz,Methanol-d4)δ9.03(d,J=1.8Hz,1H),8.80(d,J=2.7Hz,1H),8.65(d,J=3.6Hz,1H),8.47(t,J=2.2Hz,1H),7.41–7.36(m,2H),7.35–7.26(m,4H),6.38(t,J=2.2Hz,2H),5.48(d,J=3.4Hz,2H),3.88–3.69(m,3H),3.54–3.33(m,3H),2.92–2.64(m,2H),1.61–1.27(m,10H).Ⅳ-133-P2:1H NMR(600MHz,Methanol-d4)δ9.03(d,J=1.8Hz,1H),8.80(d,J=2.5Hz,1H),8.65(d,J=3.7Hz,1H),8.47(dd,J=2.6,1.8Hz,1H),7.41–7.36(m,2H),7.35–7.26(m,4H),6.40–6.36(m,2H),5.48(d,J=3.5Hz,2H),3.88–3.74(m,2H),3.71(d,J=13.1Hz,1H),3.54–3.46(m,2H),3.42–3.35(m,1H),2.90–2.82(m,1H),2.78–2.63(m,1H),1.60–1.29(m,10H).
实施例254a(化合物Ⅳ-134-P1)、254b(化合物Ⅳ-134-P2)至实施例258a(化合物Ⅳ-138-P1)、258b(化合物Ⅳ-138-P2)的制备
参照实施例253a(化合物Ⅳ-133-P1)和253b(化合物Ⅳ-133-P2)的方法,在步骤1中用下表中胺中间体替换1,8-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-甲酸叔丁酯,其余试剂和操作相同,可得表中相应结构化合物。
实施例259a(化合物Ⅳ-139-P1)和实施例259b(化合物Ⅳ-139-P2)制备
于25ml单口茄型瓶中室温下依次加入Ⅳ-114-2(30mg,83.48μmol)和6-氨甲基-哌啶-2-酮(10.70mg,83.48μmol)和DMF(2mL),然后加入HBTU(37.97mg,100.17mmol)和DIPEA(43.15mg,333.91μmol)。加毕,反应液室温搅拌反应1小时。反应液直接反相纯化,冻干得消旋体,再经SFC拆分得实施例259a(化合物Ⅳ-139-P1)(15mg,31.95μmol,38.27%收率),MSm/z=482(M+1)+,1H NMR(600MHz,Methanol-d4)δ9.03(d,J=1.8Hz,1H),8.80(d,J=2.7Hz,1H),8.65(s,1H),8.48(s,1H),7.42–7.26(m,6H),6.38(t,J=2.2Hz,2H),5.49(s,2H),3.54(s,2H),3.50–3.44(m,1H),3.27–3.21(m,2H),2.30–2.19(m,1H),2.19–2.09(m,1H),1.85–1.74(m,2H),1.67–1.56(m,1H),1.42–1.32(m,1H).
实施例259b(化合物Ⅳ-139-P2)(11mg,23.43μmol,28.06%收率):MS m/z=482(M+1)+,1H NMR(600MHz,Methanol-d4)δ9.03(d,J=1.8Hz,1H),8.80(d,J=2.6Hz,1H),8.65(s,1H),8.48(dd,J=2.6,1.8Hz,1H),7.42–7.26(m,6H),6.38(t,J=2.2Hz,2H),5.48(s,2H),3.54(s,2H),3.46(dd,J=9.4,4.6Hz,1H),3.25(dd,J=5.6,1.1Hz,2H),2.27–2.19(m,1H),2.18–2.09(m,1H),1.85–1.74(m,2H),1.67–1.57(m,1H),1.42–1.32(m,1H).
实施例260(化合物Ⅳ-140)的制备
参照实施例132步骤1至步骤3的合成方法,在步骤1中用中间体B-78替换中间体B-50,其余试剂和操作相同,可得中间体Ⅳ-140-3,MS m/z=597(M+1)+。
于50ml单口瓶中室温下依次加入Ⅳ-140-3(120mg,201.10μmol)和甲醇(5mL),氮气保护下加入钯碳(24mg,w/w20%)。加毕,抽真空氢气置换三次,反应液于氢气环境下室温搅拌反应2小时,硅藻土过滤,甲醇洗涤,滤液减压浓缩至干得粗品Ⅳ-140-4(100mg,197.40μmol,98.16%收率),MS m/z=507(M+1)+。
参照实施例132步骤4三氟乙酸脱Boc的合成方法,在步骤4中用中间体Ⅳ-140-4替换中间体Ⅳ-26-3,其余试剂和操作相同,可得实施例260(化合物Ⅳ-140),MS m/z=407(M+1)+。1H NMR(600MHz,Methanol-d4)δ8.21(d,J=5.8Hz,1H),7.98(s,1H),7.23–7.12(m,5H),6.70(dd,J=5.9,2.5Hz,1H),5.87(s,2H),3.48(s,2H),3.26–3.13(m,3H),2.85(dt,J=7.4,4.4Hz,1H),2.72(td,J=12.4,3.0Hz,1H),1.80(dt,J=12.7,3.7Hz,1H),1.75–1.69(m,2H),1.46(ddd,J=50.3,13.2,3.8Hz,2H),1.23(dd,J=13.1,3.7Hz,1H).
实施例261(化合物Ⅳ-141)的制备
于25ml单口茄型瓶中室温下依次加入Ⅳ-114-2(50mg,139.13μmol)和C-51(97.55mg,278.26μmol)和DMF(5mL),然后加入HBTU(63.28mg,166.95mmol)和DIPEA(71.92mg,556.51μmol)。加毕,反应液室温搅拌反应1小时。反应液直接反相纯化,冻干得实施例261(化合物Ⅳ-141)(6mg,10.07μmol,7.24%收率),MS m/z=482(M+1)+。1H NMR(600MHz,Methanol-d4)δ9.04(s,1H),8.82(s,1H),8.66(s,1H),8.49(t,J=2.1Hz,1H),7.39(d,J=7.9Hz,2H),7.36–7.31(m,4H),6.39(t,J=2.3Hz,2H),5.49(s,2H),3.69(dd,J=14.8,9.3Hz,1H),3.65–3.58(m,1H),3.57(s,3H),3.43–3.33(m,2H),3.27–3.16(m,2H),2.10(s,1H),2.04(s,1H),1.89(dt,J=34.5,10.0Hz,4H),1.49(dd,J=12.9,8.0Hz,1H).
实施例262(化合物Ⅳ-142)至实施例266(化合物Ⅳ-146)的制备
参照实施例261的合成方法,用下表中胺中间体替换中间体C-51,其余试剂和操作相同,可得下表中相应结构化合物。
实施例267(化合物Ⅳ-147)的制备
于50ml单口茄型瓶中室温下依次加入Ⅳ-114-2(150mg,417.38μmol)和C-58(105.30mg,417.38μmol)和DMF(4mL),然后加入HBTU(158.19mg,166.95mmol)和DIPEA(0.3mL,1.668mmol)。加毕,反应液室温搅拌反应1小时。反应液直接反相纯化得中间体Ⅳ-147-1(230mg,387.86μmol,93%收率),MS m/z=594(M+1)+。
于100ml单口瓶中室温下依次加入Ⅳ-147-1(230mg,387.86μmol)和甲醇(5mL),氮气保护下加入钯碳(46mg,w/w20%)。加毕,抽真空氢气置换三次,反应液于氢气球状态下室温搅拌反应3小时,硅藻土过滤,甲醇洗涤,滤液减压浓缩至干。粗品经Pre-HPLC纯化得Ⅳ-147(100mg,217.90μmol,56.18%收率),MS m/z=460(M+1)+。1H NMR(600MHz,Methanol-d4)δ9.03(d,J=1.8Hz,1H),8.80(d,J=2.6Hz,1H),8.63(s,1H),8.47(dd,J=2.6,1.8Hz,1H),7.37(s,2H),7.33(dt,J=4.1,2.0Hz,4H),6.38(t,J=2.2Hz,2H),5.48(s,2H),5.18(s,0H),5.08(s,1H),3.53(s,2H),3.26–3.20(m,1H),3.18–3.12(m,1H),2.85–2.82(m,1H),2.78(d,J=13.0Hz,1H),2.20–2.06(m,1H),1.77–1.66(m,1H).
实施例268(化合物Ⅳ-148)至实施例271(化合物Ⅳ-151)的制备
参照实施例267的合成方法,用下表中胺中间体替换中间体C-58,其余试剂和操作相同,可得表中相应结构化合物。
实施例272a(化合物Ⅳ-152a)、实施例272b(化合物Ⅳ-152ba)和实施例272c(化合物Ⅳ-152bb)的制备
参照实施例267的合成方法,在步骤1用胺中间体C-50a替换中间体C-58,其余步骤和操作相同可得中间体Ⅳ-152a(两个异构体混合物,未拆分开),MS m/z=530(M+1)+。
参照实施例267的合成方法中步骤1和步骤2,在步骤1中用胺中间体C-50b替换中间体C-58,得到Ⅳ-152-1b,经SFC拆分得中间体Ⅳ-152-1ba(单一构型)和中间体Ⅳ-152-1bb(单一构型),步骤2中间体Ⅳ-152-1ba和中间体Ⅳ-152-1bb在Pd/C,H2条件下还原分别得到实施例272b(化合物Ⅳ-152ba)(单一构型)和实施例272c(化合物Ⅳ-152bb)(单一构型),MS m/z=530(M+1)+。
实施例273a(化合物Ⅳ-153a)、实施例273b(化合物Ⅳ-153ba)和实施例273c(化合物Ⅳ-153bb)的制备
参照实施例267的合成方法,在步骤1用胺中间体C-65a替换中间体C-58,其余步骤和操作相同可得实施例273a(化合物Ⅳ-153a)(两个异构体混合物,未拆分开),MS m/z=542(M+1)+。
参照实施例267的合成方法中步骤1和步骤2,在步骤1中用胺中间体C-65b替换中间体C-58,得到Ⅳ-153-1b,经SFC拆分得中间体Ⅳ-153-1ba(单一构型)和中间体Ⅳ-153-1bb(单一构型),步骤2:中间体Ⅳ-153-1ba和中间体Ⅳ-153-1bb在Pd/C,H2条件下还原分别得到实施例273b(化合物Ⅳ-153ba)(单一构型)和实施例273c(化合物Ⅳ-153bb)(单一构型),MS m/z=542(M+1)+。
实施例274(化合物Ⅳ-154)的制备
于100ml三口瓶中室温下依次加入B-69(700mg,3.31mmol)和DMF(30mL),冰水浴降温搅拌状态下分批加入钠氢(132.56mg,3.31mmol,purity:60%)。加毕,维持0℃下搅拌反应30分钟,分批加入对甲氧基苄溴(666.32mg,3.31mmol)。加毕,反应液室温搅拌反应1小时。反应液降温至0℃下加入饱和氯化铵溶液(80mL)淬灭反应,乙酸乙酯萃取(80mL*2)。合并有机相,饱和食盐水(80mL*2)洗涤,有机相无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩至干。粗品经柱层析得Ⅳ-154-1(948mg,2.86mmol,86.32%收率),MS m/z=332(M+1)+。
于100ml三口瓶中室温下滴加入Ⅳ-154-1(1.14g,3.44mmol)和DCM(15mL),冰水浴降温至0℃搅拌状态下分批加入三溴化硼(3.44mmol,7mL)。加毕,维持0℃下搅拌反应3小时,加入饱和氯化铵溶液(80mL)淬灭反应,乙酸乙酯萃取(80mL*2)。合并有机相,饱和食盐水(80mL*2)洗涤,有机相无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩至干。粗品经柱层析得Ⅳ-154-2(365mg,460.07μmol,13.37%yield,40%收率),MS m/z=318(M+1)+。
参照实施例105(化合物I-102)第2步、第3步的合成方法,用Ⅳ-154-2替代中间体I-102-1,其余操作和试剂相同,可得化合物Ⅳ-154,MS m/z=458.0(M+1)+。核磁谱图:1HNMR(600MHz,Methanol-d4)δ9.04(s,1H),8.83(s,1H),8.66(s,1H),8.51(s,1H),7.45(d,J=8.6Hz,2H),7.35(s,2H),7.20(d,J=8.6Hz,2H),6.39(d,J=4.3Hz,2H),5.51(s,2H),3.45–3.36(m,3H),2.96(t,J=12.8Hz,1H),1.93(t,J=16.5Hz,3H),1.68–1.50(m,3H),1.29(s,1H).
实施例275(化合物Ⅳ-155)的制备
参照实施例274(化合物Ⅳ-154)第三步、第四步的合成方法,用R-1-BOC-2-氨甲基吗啉替代中间体S-1-BOC-2-氨甲基哌啶,其余操作和试剂相同,可得化合物Ⅳ-155,MS m/z=458.0(M+1)+。核磁谱图:1H NMR(600MHz,Methanol-d4)δ9.04(s,1H),8.84–8.81(m,1H),8.67(s,1H),8.51(dd,J=2.6,1.7Hz,1H),7.48–7.43(m,2H),7.34(t,J=2.2Hz,2H),7.24–7.19(m,2H),6.39(t,J=2.2Hz,2H),5.51(s,2H),4.06–3.95(m,3H),3.76–3.72(m,1H),3.60–3.56(m,1H),3.46–3.41(m,3H),3.23–3.20(m,1H).
实施例276(化合物Ⅳ-156)的制备
于100ml单口瓶中室温下依次加入B-69(2.20g,10.42mmol)和DMF(30mL),一次性加入碳酸铯(4.63g,14.21mmol)。加毕,维持室温搅拌反应10分钟,分批加入对3-甲基-4-溴苄溴(2.5g,9.47mmol)。加毕,反应液室温搅拌反应1小时。反应液降温至0℃下饱和氯化铵溶液(100mL)淬灭反应,乙酸乙酯萃取(100mL*2)。合并有机相,饱和食盐水(100mL*2)洗涤,有机相无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩至干。粗品经柱层析得Ⅳ-156-1(2.5g,6.34mmol,66.95%收率),MS m/z=394(M+1)+。
于100ml单口瓶中室温下依次加入Ⅳ-156-1(2.00g,5.07mmol)、氢氧化钾(1.14g,20.29mmol)、t-Bu-Xphos(430.81mg,1.01mmol)、Pd2(dba)3(464.52mg,507.27μmol)和二氧六环(40mL),抽真空氮气置换三次,升温至80℃搅拌反应6小时。反应液硅藻土过滤,甲醇洗涤,然后滤液浓缩至适量,加入水60mL,6N盐酸调pH值至4,乙酸乙酯萃取(60mL*2)。合并有机相,饱和食盐水(60mL*1)洗涤,有机相无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩至干。粗品经柱层析得Ⅳ-156-2(0.65g,1.96mmol,38.67%收率),MS m/z=332(M+1)+。
参照实施例274(化合物Ⅳ-154)第三步、第四步的合成方法,用中间体Ⅳ-156-2替换Ⅳ-154-2,R-1-BOC-2-氨甲基吗啉替代中间体S-1-BOC-2-氨甲基哌啶,其余操作和试剂相同,可得化合物Ⅳ-156,MS m/z=474.0(M+1)+。核磁谱图:1H NMR(600MHz,Methanol-d4)δ9.05(d,J=1.7Hz,1H),8.85(d,J=2.6Hz,1H),8.66(s,1H),8.56(dd,J=2.6,1.7Hz,1H),7.36(t,J=2.2Hz,2H),7.33(d,J=2.2Hz,1H),7.27(dd,J=8.2,2.2Hz,1H),7.15(d,J=8.4Hz,1H),6.39(t,J=2.2Hz,2H),5.47(s,2H),4.08–3.94(m,2H),3.74(ddd,J=13.1,10.7,2.7Hz,1H),3.59(dd,J=12.8,9.1Hz,1H),3.45(tt,J=16.2,6.6Hz,3H),3.22(ddd,J=13.1,10.8,3.8Hz,1H),2.22(s,3H).
实施例277(化合物Ⅳ-157)的制备
参照实施例276(化合物Ⅳ-156)第三步、第四步的合成方法,用中间体C-37替代中间体R-1-BOC-2-氨甲基吗啉,其余操作和试剂相同,可得化合物Ⅳ-157,MS m/z=502.0(M+1)+。核磁谱图:1H NMR(600MHz,Methanol-d4)δ9.05(d,J=1.8Hz,1H),8.86(d,J=2.7Hz,1H),8.67(s,1H),8.62–8.53(m,1H),7.36(t,J=2.2Hz,2H),7.34(d,J=2.2Hz,1H),7.28(dd,J=8.3,2.2Hz,1H),7.17(d,J=8.3Hz,1H),6.40(t,J=2.2Hz,2H),5.48(s,2H),4.08–3.89(m,2H),3.81–3.55(m,6H),3.47(ddd,J=18.1,14.6,5.5Hz,2H),2.23(s,3H),1.31(t,J=7.0Hz,3H).
实施例278(化合物Ⅳ-158)至实施例314(化合物Ⅳ-194)的制备
参照实施例234(化合物Ⅳ-114)的合成方法,在步骤1中用下表中1,2,4-三氮唑中间体替换B-69,在步骤3中用下表中胺中间体替换C-35,其余试剂和操作相同,可得下表中相应结构化合物。
实施例315(化合物Ⅳ-195)的制备
参照实施例132的合成方法,在步骤1中用中间体B-69替换中间体B-50-A,用中间体A-16替换对溴甲基苯乙酸甲酯,在步骤3中用(R)-1-N-Boc-2-吗啉甲胺替换步骤3中的(S)-1-N-Boc-2-(氨甲基)哌啶,其余试剂和操作相同,可得化合物Ⅳ-195,MS m/z=459(M+1)+。核磁谱图:1H NMR(600MHz,Methanol-d4)δ9.03(d,J=1.7Hz,1H),8.80(d,J=2.6Hz,1H),8.71(s,1H),8.50–8.45(m,2H),7.80(dd,J=8.1,2.2Hz,1H),7.41(d,J=8.0Hz,1H),7.33(t,J=2.2Hz,2H),6.38(t,J=2.2Hz,2H),5.61(s,2H),3.72(td,J=11.6,3.1Hz,2H),3.58(s,2H),3.45(ddd,J=11.3,10.0,3.3Hz,1H),3.20–3.11(m,3H),2.87(tt,J=6.1,3.1Hz,1H),2.85–2.77(m,2H).
实施例316(化合物Ⅳ-196)的制备
参照实施例132的合成方法,在步骤1中用中间体B-69替换中间体B-50-A,用中间体A-16替换对溴甲基苯乙酸甲酯,其余试剂和操作相同,可得化合物Ⅳ-196,MS m/z=457(M+1)+。核磁谱图:1H NMR(600MHz,Methanol-d4)δ9.02(d,J=1.7Hz,1H),8.80(d,J=2.6Hz,1H),8.72(s,1H),8.50–8.46(m,2H),7.80(dd,J=8.1,2.2Hz,1H),7.42(d,J=8.0Hz,1H),7.33(t,J=2.2Hz,2H),6.38(t,J=2.2Hz,2H),5.61(s,2H),3.59(s,2H),3.18(dd,J=6.3,3.3Hz,2H),3.06(d,J=12.4Hz,1H),2.71(s,1H),2.62(td,J=12.2,3.0Hz,1H),1.78(d,J=13.0Hz,1H),1.70–1.65(m,1H),1.62(d,J=13.2Hz,1H),1.46–1.33(m,2H),1.20–1.10(m,1H).
实施例318(化合物Ⅳ-198)的制备
于50ml单口瓶中室温下依次加入Ⅳ-128(94mg,205.45μmol)和DCE(10mL),然后依次加入37%甲醛水溶液(9.25mg,308.18μmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(174.17mg,821.81μmol)。加毕,室温搅拌反应1小时,反应完毕后加入20mL水,二氯甲烷萃取。合并有机相,饱和食盐水(30mL*2)洗涤,有机相无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩至干。粗品经Pre-HPLC纯化得Ⅳ-198(37mg,78.46μmol,38.19%收率),MS m/z 472(M+1)+。1H NMR(600MHz,Methanol-d4)δ9.02(d,J=1.8Hz,1H),8.79(d,J=2.6Hz,1H),8.63(s,1H),8.46(dd,J=2.7,1.8Hz,1H),7.40–7.29(m,6H),6.37(t,J=2.2Hz,2H),5.48(s,2H),3.74–3.64(m,2H),3.56–3.47(m,3H),3.43(dd,J=14.1,3.3Hz,1H),3.21(dd,J=11.6,9.7Hz,1H),3.10(dd,J=14.1,7.1Hz,1H),2.68–2.61(m,1H),2.29(s,3H),2.27–2.23(m,1H),2.22–2.15(m,1H).
实施例319(化合物Ⅳ-199)至实施例338(化合物Ⅳ-219)的制备
参照实施例318(化合物Ⅳ-198)的合成方法,用下表中中间体胺替换中间体Ⅳ-128,其余试剂和操作相同,可得如下表中化合物。
实施例339(化合物Ⅳ-219)的制备
于10ml微波管中依次加入Ⅳ-79-3(100mg,175.60μmol)、吡咯烷酮(22.42mg,263.39μmol)和甲苯(2mL),然后依次加入XantPhos(20.32mg,35.12μmol)、醋酸钯(3.94mg,17.56μmol)、碳酸铯(85.82mg,263.39μmol)和碘化亚铜(3.34mg,17.56μmol)。加毕,脱气氮保,于80℃微波反应4小时。反应液减压浓缩至干,粗品经柱层析纯化得Ⅳ-219-1(20mg,34.86μmol,19.85%收率),MS m/z 574(M+1)+。
于25ml单口瓶中依次加入Ⅳ-219-1(20mg,34.86μmol)、二氯甲烷(1.5mL)。冰水浴冷却,一次性加入三氟乙酸(1.5mL)。加毕,于室温搅拌反应1小时。反应液减压浓缩至干,用二氯甲烷溶解,冰水浴下用三乙胺调pH值至碱性,减压浓缩至干。粗品经Pre-HPLC纯化得Ⅳ-219(6.73mg,14.21μmol,40.76%收率),MS m/z 474(M+1)+。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.89(d,J=1.9Hz,1H),8.86–8.77(m,2H),8.71(t,J=2.2Hz,1H),7.31–7.24(m,4H),5.46(s,2H),3.92(t,J=7.0Hz,2H),3.40(s,2H),3.05–2.87(m,4H),2.53(t,J=8.0Hz,3H),2.10(p,J=7.6Hz,2H),1.67(d,J=11.6Hz,1H),1.50(dd,J=30.4,12.2Hz,3H),1.25(q,J=13.0,12.5Hz,3H),0.97(d,J=11.9Hz,1H).
实施例340(化合物Ⅳ-220)的制备
于500ml单口瓶中依次加入对溴甲基苯乙酸(10g,43.65mmol)和冰醋酸(160mL),然后加入醋酸钠(35.81g,436.55mmol)。加毕,于110℃反应12小时。反应液冷却,加入80mL水淬灭反应,减压浓缩至干,粗品经重结晶得Ⅳ-220-1(7g,33.62mmol,77.01%收率),MSm/z 209(M+1)+。
于250ml单口瓶中依次加入Ⅳ-220-1(7g,33.62mmol)和二氯甲烷(140mL),然后于0℃滴加入草酰氯(5.55g,43.71mmol)。自然升至室温搅拌反应1小时。反应液浓缩至干,残留物加入二氯甲烷(140mL),反应液冷却至-15℃,滴加入(73.96mmol,37mL)。滴毕,继续保温-15℃搅拌反应1小时,饱和氯化铵溶液(70mL)淬灭反应,有机相分离,饱和食盐水洗,干燥,过滤,减压浓缩至干,粗品经柱层析得Ⅳ-220-2(2.08g,8.96mmol,26.64%收率),MS m/z 233(M+1)+。
于100ml单口瓶中依次加入Ⅳ-220-2(2.08g,8.96mmol)和二氯甲烷(40mL),然后于-10℃滴加入溴化氢的冰醋酸溶液(1.09g,13.43mmol),保温搅拌反应30分钟。加入水(30mL)淬灭反应,有机相水洗两次,干燥,过滤,减压浓缩至干,粗品经柱层析得Ⅳ-219-3(740mg,2.60mmol,28.98%收率),MS m/z 285(M+1)+。
于100ml单口瓶中依次加入Ⅳ-220-3(740mg,2.60mmol)和四氢呋喃(10mL),然后于-10℃滴加入四氢吡咯(369.16g,5.19mmol),保温搅拌反应1小时。加入水(30mL)淬灭反应,乙酸乙酯萃取(30mL*2)。合并有机相,水洗两次,干燥,过滤,减压浓缩至干得粗品Ⅳ-220-4(714.59mg,2.60mmol,100%收率),MS m/z 276(M+1)+。
于100ml单口瓶中依次加入Ⅳ-220-4(681mg,2.47mmol)和甲醇(30mL),然后于室温加入碳酸钾(683.62mg,4.95mmol),室温搅拌反应2小时。反应液硅藻土过滤,滤液减压浓缩至干。粗品经柱层析得Ⅳ-220-5(340mg,1.46mmol,58.92%收率),MS m/z 234(M+1)+。
于50ml单口瓶中依次加入Ⅳ-220-5(273mg,1.17mmol)和二氯甲烷(5mL),然后于0℃加入三溴化磷(348.42mg,1.29mmol),保温搅拌反应1小时。加入水(20mL)淬灭反应,乙酸乙酯萃取(30mL*2)。合并有机相,水洗两次,干燥,过滤,减压浓缩至干得粗品Ⅳ-220-6(346.6mg,1.17mmol,100%收率),MS m/z 296(M+1)+。
于50ml单口瓶中依次加入B-69(123mg,582.32μmol)和DMF(16mL),然后依次加入碳酸铯(948.67mg,2.91mmol)和Ⅳ-220-6(123mg,582.32μmol)。加毕,于室温搅拌反应1小时。加入水(40mL)淬灭反应,乙酸乙酯萃取(40mL*2)。合并有机相,水洗两次,干燥,过滤,减压浓缩至干。粗品Pre-HPLC纯化得Ⅳ-220(1.7mg,3.39μmol,0.58%收率),MS m/z 427(M+1)+。1H NMR(600MHz,Methanol-d4)δ9.06(d,J=1.8Hz,1H),8.82(d,J=2.7Hz,1H),8.67(s,1H),8.51(dd,J=2.7,1.8Hz,1H),7.43–7.36(m,2H),7.36(t,J=2.2Hz,2H),7.29(d,J=8.0Hz,2H),6.40(t,J=2.2Hz,2H),5.51(s,2H),3.35(s,1H),3.34(s,1H),2.62(d,J=6.1Hz,4H),1.85–1.74(m,4H).
实施例342a(化合物Ⅳ-222-P1)和实施例342b(化合物Ⅳ-222-P2)的制备
参照实施例132的合成方法,在步骤1中用中间体B-82替换中间体B-50-A,在步骤3中用2-胺甲基-5,5-二氟-1-Boc-哌啶替换S-2-胺甲基-1-Boc-哌啶,其余试剂和操作相同,可得化合物Ⅳ-221,再经SFC拆分得实施例342a(Ⅳ-222-P1),MS m/z=508(M+1)+,1H NMR(600MHz,Methanol-d4)δ8.58(s,1H),8.44(d,J=1.8Hz,1H),7.88(d,J=2.9Hz,1H),7.54–7.52(m,1H),7.33(d,J=4.4Hz,4H),5.44(s,2H),3.60(s,2H),3.52(s,2H),3.32(s,1H),3.19(s,2H),3.08(s,1H),2.83(s,1H),2.78(s,1H),2.70(s,1H),2.08(s,1H),1.83(d,J=9.6Hz,1H),1.77–1.70(m,3H),1.35(d,J=11.9Hz,1H),0.79(d,J=15.5Hz,1H),0.31(d,J=4.1Hz,1H).
实施例342b(Ⅳ-222-P2),MS m/z=508(M+1)+,1H NMR(600MHz,Methanol-d4)δ8.58(s,1H),8.44(d,J=1.8Hz,1H),7.88(d,J=2.9Hz,1H),7.54–7.52(m,1H),7.33(d,J=4.4Hz,4H),5.44(s,2H),3.60(s,2H),3.52(s,2H),3.32(s,1H),3.19(s,2H),3.08(s,1H),2.83(s,1H),2.78(s,1H),2.70(s,1H),2.08(s,1H),1.83(d,J=9.6Hz,1H),1.77–1.70(m,3H),1.35(d,J=11.9Hz,1H),0.79(d,J=15.5Hz,1H),0.31(d,J=4.1Hz,1H).
实施例343a(化合物Ⅳ-223-P1)和实施例343b(化合物Ⅳ-223-P2)的制备
参照实施例108的合成方法,在步骤1中用中间体B-69替换中间体B-49-A,在步骤3中用R-1-N-Boc-2-氨甲基吗啉替换中间体C-10,并且经SFC拆分再分别往后脱Boc,其余试剂和操作相同,可得实施例343a(化合物Ⅳ-223-P1),MS m/z=472(M+1)+,1H NMR(600MHz,Methanol-d4)δ9.04(d,J=1.8Hz,1H),8.80(d,J=2.6Hz,1H),8.65(s,1H),8.50–8.46(m,1H),7.38(d,J=8.3Hz,2H),7.36–7.30(m,4H),6.38(t,J=2.2Hz,2H),5.81–5.74(m,1H),3.73–3.66(m,2H),3.51(s,2H),3.47–3.40(m,1H),3.19–3.07(m,3H),2.88–2.76(m,3H),1.98(d,J=7.1Hz,3H).
实施例343b(化合物Ⅳ-223-P2),MS m/z=472(M+1)+,1H NMR(600MHz,Methanol-d4)δ9.04(d,J=1.8Hz,1H),8.80(d,J=2.6Hz,1H),8.65(s,1H),8.48(t,J=2.2Hz,1H),7.38(d,J=8.2Hz,2H),7.36–7.30(m,4H),6.38(t,J=2.2Hz,2H),5.81–5.74(m,1H),3.73–3.66(m,2H),3.51(s,2H),3.47–3.39(m,1H),3.19–3.07(m,3H),2.87–2.75(m,3H),1.98(d,J=7.0Hz,3H).
实施例344a(化合物Ⅳ-224-P1)和实施例344b(化合物Ⅳ-224-P2)的制备
参照实施例343的合成方法,用中间体C-36替换R-1-N-Boc-2-氨甲基吗啉,其余试剂和操作相同,可得实施例344a(化合物Ⅳ-22-P1),MS m/z=486(M+1)+,1H NMR(600MHz,Methanol-d4)δ9.03(d,J=1.8Hz,1H),8.79(d,J=2.6Hz,1H),8.65(s,1H),8.47(t,J=2.2Hz,1H),7.39(d,J=8.1Hz,2H),7.33(s,2H),7.28(d,J=8.0Hz,2H),6.37(s,2H),5.77(d,J=14.0Hz,1H),3.83–3.73(m,2H),3.69(t,J=10.1Hz,2H),3.45(t,J=10.9Hz,1H),3.41–3.33(m,1H),3.30–3.26(m,1H),3.22–3.14(m,1H),3.07(s,3H),2.93(s,1H),2.90–2.75(m,2H),1.98(s,3H).
实施例344b(化合物Ⅳ-224-P2),MS m/z=486(M+1)+,1H NMR(600MHz,Methanol-d4)δ9.02(d,J=1.9Hz,1H),8.77(d,J=2.7Hz,1H),8.64(s,1H),8.48–8.44(m,1H),7.39(d,J=7.8Hz,2H),7.34–7.26(m,4H),6.37(s,2H),5.76(d,J=6.9Hz,1H),3.87–3.74(m,2H),3.69(t,J=10.2Hz,2H),3.44(t,J=10.7Hz,1H),3.37(m,1H),3.25(m,1H),3.19(d,J=10.9Hz,1H),3.06(s,3H),2.93(s,1H),2.82(d,J=14.9Hz,2H),1.97(d,J=6.9Hz,3H).
实施例345a(化合物Ⅳ-225-P1)和实施例345b(化合物Ⅳ-225-P2)的制备
参照实施例318(化合物Ⅳ-198)的合成方法,用Ⅳ-77-P1替换中间体Ⅳ-128,其余试剂和操作相同,可得实施例345a(化合物Ⅳ-225-P1),MS m/z=484(M+1)+,1H NMR(600MHz,Methanol-d4)δ8.94(d,J=1.8Hz,1H),8.71(d,J=2.6Hz,1H),8.56(s,1H),8.38(t,J=2.1Hz,1H),7.46–7.12(m,6H),6.29(t,J=2.2Hz,2H),5.77–5.62(m,1H),3.43(d,J=1.8Hz,2H),3.36(dd,J=13.9,3.9Hz,2H),3.08(s,2H),2.76(s,1H),2.24(s,3H),1.89(d,J=7.1Hz,3H),1.61–1.53(m,2H),1.49(d,J=13.1Hz,1H),1.41(d,J=12.7Hz,1H),1.17(d,J=17.0Hz,2H).
参照实施例318(化合物Ⅳ-198)的合成方法,用Ⅳ-77-P2替换中间体Ⅳ-128,其余试剂和操作相同,可得实施例345b(化合物Ⅳ-225-P2),MS m/z=484(M+1)+,1H NMR(600MHz,Methanol-d4)δ8.94(d,J=1.8Hz,1H),8.71(d,J=2.6Hz,1H),8.56(s,1H),8.38(t,J=2.2Hz,1H),7.43–7.14(m,6H),6.29(t,J=2.2Hz,2H),5.68(q,J=7.1Hz,1H),3.51(q,J=7.0Hz,1H),3.42(s,2H),3.36(dd,J=13.9,3.8Hz,1H),3.05(dd,J=13.7,6.6Hz,2H),2.72(d,J=11.8Hz,1H),2.20(s,3H),1.89(d,J=7.1Hz,3H),1.58(d,J=4.1Hz,1H),1.53(d,J=8.9Hz,1H),1.47(d,J=13.3Hz,1H),1.40(d,J=8.7Hz,1H),1.14(s,2H).
实施例346(化合物Ⅳ-226)的制备
于25ml单口瓶中依次加入Ⅳ-114-2(81.54mg,226.89μmol)和DMF(4mL)。然后依次加入HBTU(101mg,266.49μmol)、DIPEA(87.97mg,680.68μmol)和N,N-二甲基-1-(吡咯-2-基)甲胺(32mg,249.58μmol)。加毕,于室温搅拌反应1小时。反应液直接送Pre-HPLC纯化,冻干得Ⅳ-226(37.48mg,62.81μmol,27.68%收率,TF),MS m/z=470(M+1)+。
实施例349(化合物Ⅳ-229)的制备
参照实施例346(化合物Ⅳ-226)的合成方法,用C-57替换中间体N,N-二甲基-1-(吡咯-2-基)甲胺,其余试剂和操作相同,可得化合物Ⅳ-229,MS m/z=496(M+1)+,
1H NMR(600MHz,Methanol-d4)δ9.02(d,J=1.8Hz,1H),8.78(d,J=2.6Hz,1H),8.64(s,1H),8.46(t,J=2.2Hz,1H),7.39–7.35(m,2H),7.34–7.25(m,4H),6.37(t,J=2.2Hz,2H),5.48(s,2H),4.28–4.08(m,1H),3.88–3.64(m,2H),3.56–3.45(m,2H),2.66–2.45(m,6H),2.01–1.85(m,4H),1.80–1.71(m,4H).
实施例350a(化合物Ⅳ-230-P1)和实施例350b(化合物Ⅳ-230-P2)的制备
于25ml单口瓶中依次加入Ⅳ-114-2(100.63mg,280.01μmol)和DMF(3mL)。然后依次加入HBTU(88.86mg,350.01μmol)、DIPEA(144.75mg,1.12mmol)和中间体C-60(74mg,280.01μmol)。加毕,于室温搅拌反应1小时。反应液MPLC纯化得Ⅳ-230-1(127mg,209.69μmol,74.89%收率,TF),MS m/z=606(M+1)+。
于25ml单口瓶中依次加入Ⅳ-230-1(125mg,206.39μmol)和四氢呋喃(3mL),然后氢氧化钠(16.51mg,412.79μmol)的水溶液(3mL)。加毕,于室温搅拌反应1小时。反应液用1N盐酸调pH值至中性,减压浓缩至干,Pre-HPLC纯化,再经SFC拆分得实施例350a(化合物Ⅳ-230-P1)(5.79mg,13.06μmol,6.33%收率),MS m/z=444(M+1)+。1H NMR(600MHz,Methanol-d4)δ9.03(d,J=1.8Hz,1H),8.80(d,J=2.5Hz,1H),8.64(s,1H),8.48(t,J=2.2Hz,1H),7.37(d,J=8.1Hz,2H),7.35–7.32(m,4H),6.38(t,J=2.2Hz,2H),5.48(s,2H),3.96(s,1H),3.52(s,4H),3.06(s,2H),2.27–2.18(m,1H),1.84(s,1H).
实施例350b(Ⅳ-230-P2)(8.83mg,19.91μmol,9.65%收率),MS m/z=444(M+1)+。1H NMR(600MHz,Methanol-d4)δ9.03(d,J=1.8Hz,1H),8.80(d,J=2.6Hz,1H),8.64(s,1H),8.48(t,J=2.1Hz,1H),7.37(d,J=8.0Hz,2H),7.35–7.32(m,4H),6.38(t,J=2.2Hz,2H),5.48(s,2H),3.96(s,1H),3.53(s,4H),3.13(d,J=90.1Hz,2H),2.27–2.17(m,1H),1.83(d,J=11.0Hz,1H).
实施例351a(化合物Ⅳ-231-P1)和实施例351b(化合物Ⅳ-231-P2)的制备
参照实施例350(化合物Ⅳ-230)的合成方法,用中间体C-65替换中间体C-60,其余试剂和操作相同,可得实施例351a(化合物Ⅳ-231-P1),MS m/z=458(M+1)+,1H NMR(600MHz,Methanol-d4)δ9.03(d,J=1.7Hz,1H),8.80(d,J=2.7Hz,1H),8.64(s,1H),8.48(t,J=2.1Hz,1H),7.37(d,J=7.8Hz,2H),7.35–7.31(m,4H),6.38(t,J=2.0Hz,2H),5.48(s,2H),4.58(s,1H),3.89–3.82(m,1H),3.69–3.62(m,1H),3.52(s,2H),3.18(dd,J=13.6,5.2Hz,1H),3.15–3.03(m,2H),1.77–1.60(m,3H),1.36–1.26(m,1H).
实施例351a(化合物Ⅳ-231-P2),MS m/z=458(M+1)+,1H NMR(600MHz,Methanol-d4)δ9.03(d,J=1.8Hz,1H),8.80(d,J=2.6Hz,1H),8.64(s,1H),8.48(t,J=2.1Hz,1H),7.45–7.27(m,6H),6.38(t,J=2.2Hz,2H),5.48(s,2H),3.88–3.82(m,1H),3.69–3.61(m,1H),3.52(s,2H),3.17(dd,J=13.6,5.2Hz,1H),3.15–3.02(m,2H),1.76–1.60(m,3H),1.35–1.26(m,1H).
实施例352(化合物Ⅳ-232)的制备
于100ml单口瓶中室温下依次加入B-69(38.72g,184.19μmol)和DMF(4mL),一次性加入碳酸铯(100.69mg,306.99mmol)。加毕,维持室温搅拌反应10分钟,一次性加入A-17(75mg,153.49mmol)。加毕,反应液室温搅拌反应3小时。反应液降温至0℃下饱和氯化铵溶液(20mL)淬灭反应,乙酸乙酯萃取(20mL*2)。合并有机相,饱和食盐水(20mL*2)洗涤,有机相无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩至干。粗品经柱层析得Ⅳ-232-1(15mg,24.85μmol,16.19%收率),MS m/z=604(M+1)+。
于25ml单口瓶中依次加入Ⅳ-232-1(15mg,24.85μmol)和二氯甲烷(2mL)。冰水浴冷却,一次性加入三氟乙酸(2mL)。加毕,于室温搅拌反应1小时。反应液减压浓缩至干,用二氯甲烷溶解,冰水浴下用三乙胺调pH值至碱性,减压浓缩至干。粗品经Pre-HPLC纯化得Ⅳ-232(5.2mg,10.33μmol,41.56%收率),MS m/z 504(M+1)+。1H NMR(600MHz,Methanol-d4)δ9.03(d,J=1.7Hz,1H),8.80(d,J=2.6Hz,1H),8.67(s,1H),8.48(d,J=2.3Hz,1H),7.45(d,J=3.7Hz,4H),7.33(t,J=2.3Hz,2H),6.38(t,J=2.2Hz,2H),5.53(s,2H),4.38(d,J=2.2Hz,2H),3.41–3.37(m,1H),3.33(d,J=8.6Hz,1H),2.98–2.93(m,1H),2.90(d,J=11.9Hz,1H),2.70–2.64(m,1H),2.52(d,J=11.9Hz,1H),2.02(t,J=8.4Hz,1H),1.92–1.86(m,1H),1.85–1.81(m,3H),1.58–1.49(m,1H).
实施例353a(化合物Ⅳ-233-P1)和实施例353b(化合物Ⅳ-233-P2)的制备
于100ml单口瓶中室温下依次加入B-69(79.16mg,376.55μmol)和DMF(4mL),一次性加入碳酸铯(205.85mg,627.58μmol)。加毕,维持室温搅拌反应10分钟,一次性加入A-18(240mg,313.79μmol)。加毕,反应液室温搅拌反应3小时。反应液降温至0℃下饱和氯化铵溶液(20mL)淬灭反应,乙酸乙酯萃取(20mL*2)。合并有机相,饱和食盐水(20mL*2)洗涤,有机相无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩至干。粗品经柱层析,再经SFC拆分得Ⅳ-233-1-P1(40mg,60.15μmol,15.97%收率),Ⅳ-233-1-P2(54mg,75.19μmol,19.97%收率),MS m/z=666(M+1)+。
于25ml单口瓶中依次加入Ⅳ-232-1-P1(40mg,60.15μmol)和甲醇(2mL),然后加入钯碳(10mg,w/w 25%)。加毕,抽真空氢气置换三次,于氢气条件下室温搅拌反应4小时。反应液硅藻土过滤,滤液减压浓缩至干。粗品经Pre-HPLC纯化,冻干得实施例353a(化合物Ⅳ-233-P1)(4mg,7.52μmol,12.52%收率),MS m/z 532(M+1)+。1H NMR(600MHz,Methanol-d4)δ9.03(s,1H),8.80(d,J=2.8Hz,1H),8.69(s,1H),8.47(s,1H),7.50(d,J=8.1Hz,2H),7.44(d,J=7.9Hz,2H),7.33(d,J=1.9Hz,2H),6.38(s,2H),5.52(s,2H),4.43(d,J=14.2Hz,1H),4.36(d,J=13.9Hz,1H),3.69(d,1H),3.52(d,1H),3.24–3.19(m,1H),2.83(d,1H),2.46–2.41(m,1H),2.38(t,1H),1.88–1.82(m,4H),1.75–1.69(m,1H),1.60–1.55(m,1H),1.49–1.42(m,1H),1.36–1.31(m,1H),1.24–1.15(m,1H),1.04–0.96(m,1H).
参照实施例353a(化合物Ⅳ-233-P1)的合成方法,以化合物Ⅳ-233-1-P2替代Ⅳ-233-1-P1为起始原料可得实施例353b(化合物Ⅳ-233-P2),MS m/z=532(M+1)+,1H NMR(600MHz,Methanol-d4)δ9.04(d,J=1.5Hz,1H),8.81(d,J=2.3Hz,1H),8.70(s,1H),8.48(d,J=2.4Hz,1H),7.51(d,J=8.2Hz,2H),7.45(d,J=8.0Hz,2H),7.33(d,J=2.3Hz,2H),6.38(t,J=2.2Hz,2H),5.53(s,2H),4.45–4.39(m,2H),3.61(d,J=6.9Hz,1H),3.51(s,1H),3.20(d,J=10.6Hz,1H),2.87(d,J=11.5Hz,1H),2.68(d,J=10.9Hz,1H),2.32(t,J=11.5Hz,1H),1.85(d,J=4.1Hz,3H),1.76(d,J=8.0Hz,1H),1.68(d,J=12.6Hz,1H),1.51–1.43(m,2H),1.29(d,J=4.5Hz,1H),1.20(d,J=7.1Hz,1H),1.04–0.96(m,1H).
实施例354(化合物Ⅳ-234)的制备
于50ml单口瓶中室温下依次加入B-69(42.76mg,202.43μmol)和DMF(4mL),一次性加入碳酸铯(109.65mg,337.38μmol)和碘化钠(25.28mg,168.69μmol)。加毕,维持室温搅拌反应10分钟,然后加入A-19(83mg,168.69μmol)。加毕,反应液40℃搅拌反应1小时。反应液降温至0℃下饱和氯化铵溶液(30mL)淬灭反应,乙酸乙酯萃取(30mL*2)。合并有机相,饱和食盐水(30mL*2)洗涤,有机相无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩至干。粗品经Pre-HPLC制备得Ⅳ-234-1(10mg,15.00μmol,8.89%收率),MS m/z=667(M+1)+。
于25ml单口瓶中室温下依次加入Ⅳ-234-1(10mg,15.00μmol)和甲醇(2mL),加入钯碳(2mg,w/w 20%)。加毕,抽真空氢气置换三次,于氢气条件下室温搅拌反应4小时。反应液硅藻土过滤,滤液减压浓缩至干。粗品经Pre-HPLC纯化,得Ⅳ-234-1(2mg,3.75μmol,25.04%收率),MS m/z=533(M+1)+。1H NMR(600MHz,Methanol-d4)δ9.03(d,J=1.7Hz,1H),8.80(d,J=2.5Hz,1H),8.65(s,1H),8.47(d,J=2.1Hz,1H),7.38(d,J=8.2Hz,2H),7.33(t,J=2.2Hz,2H),7.28(d,J=8.2Hz,2H),6.38(t,J=2.1Hz,2H),5.45(s,2H),3.72(d,J=7.1Hz,1H),3.54–3.46(m,1H),3.15–3.08(m,1H),2.94(d,J=12.2Hz,1H),2.54(ddd,J=10.0,7.3,2.2Hz,1H),2.45(td,J=12.3,2.9Hz,1H),1.78–1.69(m,2H),1.66–1.60(m,1H),1.48–1.42(m,2H),1.38–1.25(m,3H),1.19–1.08(m,1H),1.04–0.94(m,1H).
实施例358(化合物Ⅳ-238)的制备
参照实施例346(化合物Ⅳ-226)的合成方法,用C-67替换中间体N,N-二甲基-1-(吡咯-2-基)甲胺,其余试剂和操作相同,可得化合物Ⅳ-238,MS m/z=538(M+1)+,1H NMR(600MHz,Methanol-d4)δ9.02(d,J=1.8Hz,1H),8.78(d,J=2.6Hz,1H),8.63(s,1H),8.48–8.44(m,1H),7.39–7.35(m,2H),7.32(dd,J=4.8,2.5Hz,4H),6.37(t,J=2.2Hz,2H),5.47(s,2H),3.51(s,2H),3.37(dd,J=13.8,4.8Hz,1H),3.25–3.14(m,2H),3.04(dq,J=15.8,9.7Hz,1H),2.90(ddd,J=12.3,6.7,3.5Hz,1H),2.59(dp,J=7.6,4.0Hz,1H),2.48(ddd,J=12.0,8.2,3.6Hz,1H),1.65–1.55(m,2H),1.52–1.38(m,2H),1.30(tt,J=13.3,7.2Hz,2H).
实施例359(化合物Ⅳ-239)的制备
参照实施例132步骤1到步骤4的方法,在步骤1中用中间体B-86替换中间体B-50,其余试剂和操作相同,可得中间体Ⅳ-239-4,MS m/z=477(M+1)+。
参照实施例318(化合物Ⅳ-198)的合成方法,用中间体Ⅳ-239-4替换中间体Ⅳ-128,其余试剂和操作相同,可得化合物Ⅳ-239,MS m/z=491(M+1)+,1H NMR(600MHz,Methanol-d4)δ8.59(s,1H),8.47(d,J=1.8Hz,1H),7.93(d,J=2.8Hz,1H),7.58(dd,J=2.9,1.7Hz,1H),7.34(q,J=8.1Hz,4H),5.45(s,2H),3.71–3.58(m,2H),3.58–3.42(m,6H),3.24–3.15(m,1H),2.87(d,J=11.6Hz,1H),2.43–2.36(m,1H),2.34(s,3H),2.32–2.24(m,1H),2.20(s,1H),2.15(s,1H),1.72–1.67(m,1H),1.64(d,J=8.6Hz,1H),1.59(d,J=13.5Hz,1H),1.56–1.46(m,1H),1.30–1.24(m,2H).
实施例360(化合物Ⅲ-3)的制备
于100ml单口瓶中依次加入A-20(1.10g,5.81mmol)和DMF(30mL)。然后依次加入HBTU(2.60g,6.87mmol)、DIPEA(2.73g,21.14mmol,3.68mL)和中间体B-108(1.39g,5.81mmol)。加毕,于室温搅拌反应1小时。反应液加水(80mL)淬灭反应,乙酸乙酯萃取(80mL*2)。合并有机相,饱和食盐水(80mL*2)洗涤,有机相无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩至干。粗品经MPLC纯化得Ⅲ-3-1(1.1g,2.95mmol,55.74%收率),MS m/z=374(M+1)+。
于100ml单口瓶中依次加入Ⅲ-3-1(300mg,803.41μmol)和乙醇(10mL)。然后加入氢氧化钠(96.41mg,2.41mmol)。加毕,于90℃搅拌反应5小时。反应液加水(40mL)淬灭反应,用4N盐酸调pH值至3,乙酸乙酯萃取(40mL*2)。合并有机相,饱和食盐水(40mL*2)洗涤,有机相无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩至干得粗品Ⅲ-3-2(299.5mg,764.08μmol,95.0%收率),MS m/z=393(M+1)+。
于100ml单口瓶中依次加入Ⅲ-3-2(377mg,960.74μmol)和甲醇(10mL)。然后于0℃加入三甲基氯硅烷(104.34mg,960.74μmol)。加毕,于室温搅拌反应1小时。反应液减压浓缩至干,粗品经MPLC纯化得Ⅲ-3-3(72mg,177.15μmol,18.44%收率),MS m/z=407(M+1)+。
于50ml单口瓶中依次加入Ⅲ-3-3(72mg,177.15μmol)和无水四氢呋喃(10mL)。然后加入劳森试剂(85.88mg,212.58μmol)。加毕,于80℃搅拌反应过夜。反应液加水(40mL)淬灭反应,乙酸乙酯萃取(40mL*2)。合并有机相,饱和食盐水(40mL*2)洗涤,有机相无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩至干得粗品,经MPLC纯化得Ⅲ-3-4(66mg,163.17μmol,92.11%收率),MS m/z=405(M+1)+。
于50ml单口瓶中依次加入Ⅲ-3-4(66mg,163.17μmol)、四氢呋喃(2mL)、甲醇(2mL)和水(2mL)。然后加入氢氧化锂(7.82mg,326.34μmol)。加毕,于室温搅拌反应1小时。反应液用4N盐酸调pH值至3,减压浓缩至干。粗品经MPLC纯化得Ⅲ-3-5(60mg,153.85μmol,93.75%收率),MS m/z=391(M+1)+。
于25ml单口瓶中依次加入Ⅲ-3-5(70mg,179.28μmol)和DMF(3mL)。然后依次加入HBTU(88.33mg,233.06μmol)、DIPEA(89.61mg,693.33μmol)和中间体rac-(2S)-2-(氨甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(46.10mg,215.13μmol)。加毕,于室温搅拌反应1小时。反应液经MPLC纯化得Ⅲ-3-6(93mg,158.50μmol,88.41%收率),MS m/z=587(M+1)+。
于25ml单口瓶中依次加入Ⅲ-3-6(93mg,158.50μmol)和二氯甲烷(2mL)。冰水浴冷却,一次性加入三氟乙酸(2mL)。加毕,于室温搅拌反应1小时。反应液减压浓缩至干,用二氯甲烷溶解,冰水浴下用三乙胺调pH值至碱性,减压浓缩至干。粗品经Pre-HPLC纯化得Ⅳ-231(5.2mg,10.33μmol,41.56%收率),MS m/z 487(M+1)+。1H NMR(600MHz,Methanol-d4)δ8.98–8.83(m,2H),8.42(d,J=4.6Hz,1H),7.39–7.35(m,4H),7.32(d,J=7.9Hz,2H),6.44–6.35(m,2H),4.77–4.70(m,1H),3.57(s,2H),3.43–3.39(m,1H),3.37(d,J=2.2Hz,1H),3.34(d,J=1.8Hz,1H),3.16(dd,J=4.6,2.5Hz,1H),2.97–2.91(m,1H),1.87(t,J=10.7Hz,6H),1.64(d,J=16.7Hz,1H),1.54(d,J=12.7Hz,1H),1.45(s,1H).
实施例361(化合物Ⅲ-4)的制备
参照实施例360(化合物Ⅲ-3)步骤1的合成方法,在步骤1中用中间体A-21替换中间体A-20,其余试剂和操作相同,可得中间体Ⅲ-4-1,MS m/z=443(M+1)+。
于10ml微波管中依次加入Ⅲ-4-1(140mg,316.45μmol)和二氧六环(4mL),然后加入劳森试剂(153.41mg,379.73μmol)。加毕,于微波反应器中100℃搅拌反应3小时。反应液加水(40mL)淬灭反应,乙酸乙酯萃取(40mL*2)。合并有机相,饱和食盐水(40mL*2)洗涤,有机相无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩至干得粗品,经MPLC纯化得Ⅲ-4-2(43mg,97.62μmol,30.85%收率),MS m/z=441(M+1)+。
参照实施例360(化合物Ⅲ-3)步骤5到步骤7的合成方法,用中间体Ⅲ-4-2替换中间体Ⅲ-3-4为起始原料,其余试剂和操作相同,可得化合物Ⅲ-4,MS m/z=509(M+1)+。1HNMR(600MHz,Methanol-d4)δ8.93(d,J=2.0Hz,1H),8.88(d,J=2.6Hz,1H),8.43(t,J=2.2Hz,1H),7.59(d,J=8.0Hz,2H),7.41(d,J=8.1Hz,2H),7.31(t,J=2.2Hz,2H),6.31(t,J=2.2Hz,2H),3.55(s,2H),3.20–3.17(m,1H),3.15(d,J=5.3Hz,1H),3.12–3.06(m,1H),2.80(ddd,J=8.8,5.8,2.7Hz,1H),2.65(td,J=12.4,3.1Hz,1H),1.74(dt,J=12.9,3.0Hz,1H),1.67(dd,J=13.7,3.4Hz,1H),1.64–1.59(m,1H),1.44(ddd,J=13.1,9.0,3.8Hz,1H),1.35(dt,J=12.9,3.7Hz,1H),1.18(td,J=13.1,12.5,3.8Hz,1H).
实施例362(化合物Ⅲ-5)的制备
参照实施例360(化合物Ⅲ-3)步骤1的合成方法,用1,4-苯基二乙酸单乙酯替换中间体A-20,其余试剂和操作相同,可得化合物Ⅲ-5-1,MS m/z=407(M+1)+。
参照实施例360(化合物Ⅲ-3)步骤4到步骤6的合成方法,用Ⅲ-5-1替换Ⅲ-3-3为起始原料,同时在步骤6中用中间体C-52替换中间体(S)-1-N-叔丁氧羰基-2-(氨基乙基)哌啶,其余试剂和操作相同,可得化合物Ⅲ-5,MS m/z=541(M+1)+。1H NMR(600MHz,Methanol-d4)δ8.98–8.84(m,2H),8.43(t,J=2.3Hz,1H),7.38(dd,J=5.4,3.2Hz,4H),7.28(dd,J=15.7,7.9Hz,2H),6.39(t,J=2.2Hz,2H),4.53(s,2H),4.31–4.23(m,1H),3.88(d,J=15.5Hz,1H),3.81(d,J=15.1Hz,1H),3.10(s,1H),1.98–1.83(m,2H),1.71(s,4H),1.46(s,2H),1.36–1.27(m,4H),1.19(d,J=6.6Hz,3H),1.08(d,J=6.7Hz,3H).
实施例363(化合物Ⅲ-6)的制备
参照实施例360(化合物Ⅲ-3)步骤6到步骤7的合成方法,用Ⅲ-5-3替换Ⅲ-3-5为起始原料,同时用(R)-4-Boc-3-吗啉甲胺替换(S)-1-N-叔丁氧羰基-2-(氨基乙基)哌啶,其余试剂和操作相同,可得化合物Ⅲ-6,MS m/z=475(M+1)+。1H NMR(600MHz,Methanol-d4)δ8.90(dd,J=4.3,2.2Hz,2H),8.42(t,J=2.2Hz,1H),7.39–7.30(m,6H),6.38(t,J=2.2Hz,2H),4.52(s,2H),3.72–3.65(m,2H),3.51(s,2H),3.47–3.39(m,1H),3.19–3.08(m,3H),2.88–2.76(m,3H).
实施例364(化合物Ⅲ-7)的制备
参照实施例318(化合物Ⅳ-198)的合成方法,用下中间体Ⅲ-6替换中间体Ⅳ-128,其余试剂和操作相同,可得化合物Ⅲ-7,MS m/z=489(M+1)+。1H NMR(600MHz,Methanol-d4)δ8.90(dd,J=4.8,2.2Hz,2H),8.41(t,J=2.2Hz,1H),7.39–7.32(m,5H),6.38(t,J=2.2Hz,2H),4.52(s,2H),3.74–3.61(m,2H),3.60–3.43(m,4H),3.21(dd,J=11.6,9.8Hz,1H),3.11(dd,J=14.1,7.2Hz,1H),2.71–2.64(m,1H),2.32–2.27(m,3H),2.24–2.16(m,1H).
实施例365a(化合物Ⅲ-8-P1)和实施例365b(化合物Ⅲ-8-P2)的制备
参照实施例360(化合物Ⅲ-3)步骤6到步骤7的合成方法,用Ⅲ-5-3替换Ⅲ-3-5为起始原料,同时用N-Boc-2-氨甲基-5,5-二氟哌啶替换(S)-1-N-叔丁氧羰基-2-(氨基乙基)哌啶,并经SFC拆分得Ⅲ-8-1-P1和Ⅲ-8-1-P2,再分别往后脱Boc,其余试剂和操作相同,可得化合物Ⅲ-8-P1,MS m/z=509(M+1)+,1H NMR(600MHz,Methanol-d4)δ8.94–8.89(m,2H),8.42(dd,J=3.3,1.9Hz,1H),7.37(t,J=2.1Hz,4H),7.33(s,2H),6.39(d,J=1.8Hz,2H),4.53(s,2H),3.65(dd,J=11.6,6.5Hz,1H),3.57(s,2H),3.52–3.46(m,2H),3.37(t,J=16.6Hz,2H),2.34–2.25(m,1H),2.10(dd,J=41.2,10.8Hz,2H),1.71(d,J=12.6Hz,1H).
化合物Ⅲ-8-P2,MS m/z=509(M+1)+,1H NMR(600MHz,Methanol-d4)δ8.91(dd,J=14.8,2.2Hz,2H),8.43(d,J=2.1Hz,1H),7.37(d,J=2.4Hz,4H),7.33(s,2H),6.39(s,2H),4.53(s,2H),3.68(dd,J=13.1,7.8Hz,1H),3.57(s,2H),3.54–3.46(m,2H),3.43–3.34(m,2H),2.34–2.28(m,1H),2.11(dd,J=36.8,7.5Hz,2H),1.73(q,J=13.2,11.3Hz,1H).
实施例366(化合物Ⅲ-9)的制备
参照实施例360(化合物Ⅲ-3)步骤6到步骤7的合成方法,用Ⅲ-5-3替换Ⅲ-3-5为起始原料,同时用C-36替换(S)-1-N-叔丁氧羰基-2-(氨基乙基)哌啶,其余试剂和操作相同,可得化合物Ⅲ-9,MS m/z=489(M+1)+。1H NMR(600MHz,Methanol-d4)δ8.91(t,J=2.5Hz,2H),8.42(d,J=2.2Hz,1H),7.43–7.34(m,4H),7.28(d,J=8.2Hz,21H),6.39(t,J=2.2Hz,2H),4.52(s,2H),3.84–3.74(m,2H),3.70–3.65(m,2H),3.49–3.44(m,1H),3.43–3.38(m,1H),3.23–3.18(m,1H),3.14–3.07(m,3H),3.04–2.97(m,1H),2.97–2.93(m,1H),2.88–2.77(m,2H).
实施例367(化合物Ⅲ-10)的制备
参照实施例360(化合物Ⅲ-3)步骤1的合成方法,用中间体对甲氧基苯乙酸替换中间体A-20,其余试剂和操作相同,可得中间体Ⅲ-10-1,MS m/z=351(M+1)+。
于50ml单口瓶中依次加入Ⅲ-10-1(120mg,342.49μmol)和无水四氢呋喃(5mL)。然后加入劳森试剂(276.74mg,684.99μmol)。加毕,于80℃搅拌反应4小时。减压浓缩至干得粗品,经MPLC纯化得Ⅲ-10-2(100mg,287.01μmol,83.80%yield收率),MS m/z=349(M+1)+。
于50ml单口瓶中依次加入Ⅲ-10-2(100mg,287.01μmol)和无水二氯甲烷(5mL)。然后干冰乙醇降温至-70℃,加入三溴化硼(359.48mg,1.44mmol)。加毕,于-70℃搅拌反应4小时。滴加入甲醇淬灭反应,减压浓缩至干得粗品,经MPLC纯化得Ⅲ-10-3(60mg,179.43μmol,62.52%收率),MS m/z=335(M+1)+。
于50ml单口瓶中依次加入Ⅲ-10-3(75mg,224.29μmol)和无水二氯甲烷(3mL)。然后冰水浴降温至0℃,加入三乙胺(45.39mg,448.57μmol)和氯甲酸对硝基苯酯(67.81mg,336.43μmol)。加毕,于室温搅拌反应2小时。加入rac-(2S)-2-(氨甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(72.10mg,336.43μmol)后在室温条件下继续搅拌反应2小时,滴加入甲醇淬灭反应,减压浓缩至干得粗品,经MPLC纯化得Ⅲ-10-4(50mg,87.00μmol,38.79%收率),MS m/z=575(M+1)+。
于25ml单口瓶中依次加入Ⅲ-10-4(50mg,87.00μmol)和二氯甲烷(2mL)。冰水浴冷却,一次性加入三氟乙酸(2mL)。加毕,于室温搅拌反应1小时。反应液减压浓缩至干,用二氯甲烷溶解,冰水浴下用三乙胺调pH值至碱性,减压浓缩至干。粗品经Pre-HPLC纯化得Ⅲ-10(21.03mg,43.04μmol,36.20%收率),MS m/z 475(M+1)+。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.05(d,J=2.5Hz,1H),8.95(d,J=1.9Hz,1H),8.42(t,J=2.3Hz,1H),8.00(t,J=6.1Hz,1H),7.59(t,J=2.2Hz,2H),7.45–7.39(m,2H),7.19–7.11(m,2H),6.35(t,J=2.2Hz,2H),4.56(s,2H),3.26(ddt,J=25.9,14.5,6.5Hz,3H),3.11(t,J=8.9Hz,1H),2.93–2.79(m,1H),1.90–1.67(m,3H),1.62–1.29(m,3H).
实施例368(化合物Ⅲ-11)的制备
参照实施例367(化合物Ⅲ-10)步骤4和步骤5得方法,用中间体C-5替换(S)-1-N-叔丁氧羰基-2-(氨基乙基)哌啶与Ⅲ-10-3缩合,其余试剂和操作相同,可得化合物Ⅲ-11,MS m/z=517(M+1)+。1H NMR(600MHz,Methanol-d4)δ8.80(dd,J=11.2,2.2Hz,2H),8.32(t,J=2.2Hz,1H),7.37–7.32(m,2H),7.27(t,J=2.2Hz,2H),7.12–7.07(m,2H),6.29(t,J=2.2Hz,2H),4.46(s,2H),4.18(d,J=133.9Hz,1H),3.49(s,1H),3.27(d,J=14.3Hz,2H),2.86(s,1H),1.90(d,J=12.2Hz,1H),1.80(dd,J=29.2,13.2Hz,2H),1.59(d,J=12.9Hz,1H),1.51(t,J=12.9Hz,1H),1.46–1.39(m,1H),1.22(dd,J=13.4,6.7Hz,7H).
实施例369a(化合物Ⅲ-12-P1)和实施例369b(化合物Ⅲ-12-P2)的制备
参照实施例367(化合物Ⅲ-10)的步骤4和步骤5得方法,在步骤4中用中间体N-Boc-2-氨甲基-5,5-二氟哌啶替换(S)-1-N-叔丁氧羰基-2-(氨基乙基)哌啶,并经SFC拆分得到中间体Ⅲ-12-1-P1和Ⅲ-12-1-P2,分别往后脱Boc,其余试剂和操作相同,可得化合物Ⅲ-12-P1,MS m/z=511(M+1)+,1H NMR(600MHz,Methanol-d4)δ8.91(dd,J=10.0,2.2Hz,2H),8.44(s,1H),7.46–7.41(m,2H),7.37(t,J=2.2Hz,2H),7.23–7.15(m,2H),6.39(t,J=2.2Hz,2H),4.55(s,2H),3.71–3.64(m,1H),3.53–3.44(m,4H),2.36(s,1H),2.25–2.13(m,2H),1.80(d,J=12.4Hz,1H).
化合物Ⅲ-12-P2,MS m/z=511(M+1)+,1H NMR(600MHz,Methanol-d4)δ8.91(dd,J=10.5,2.3Hz,2H),8.44(t,J=2.2Hz,1H),7.46–7.41(m,2H),7.38(t,J=2.2Hz,2H),7.21–7.15(m,2H),6.39(t,J=2.2Hz,2H),4.56(s,2H),3.58–3.38(m,5H),2.36(d,J=9.8Hz,1H),2.24–2.10(m,2H),1.81(t,J=12.3Hz,1H).
实施例370(化合物Ⅲ-13)的制备
参照实施例367(化合物Ⅲ-10)步骤4的合成方法,用中间体C-51替换(S)-1-N-叔丁氧羰基-2-(氨基乙基)哌啶,其余试剂和操作相同,可得化合物Ⅲ-13,MS m/z=501(M+1)+,1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.07(d,J=2.6Hz,1H),8.98(d,J=1.8Hz,1H),8.45(t,J=2.2Hz,1H),8.05(t,J=5.9Hz,1H),7.63(t,J=2.2Hz,2H),7.43(d,J=8.2Hz,2H),7.16(d,J=8.1Hz,2H),6.35(t,J=2.1Hz,2H),3.63–3.54(m,2H),3.54–3.42(m,3H),3.32(td,J=8.9,5.0Hz,3H),3.21–3.13(m,1H),2.08–2.03(m,1H),2.03–1.94(m,1H),1.84–1.73(m,4H),1.43(dd,J=13.2,6.6Hz,1H).
其中,上述部分实施例化合物的SFC手性分离出峰保留时间及条件见下表。
试验例1、METTL3/14酶学测试
酶学实验通过MTase-Glo试剂盒(Promega,Cat#V7601)定量检测小分子抑制剂对METTL3/14蛋白复合物的RNA甲基转移酶活性的抑制情况。实验在384孔板(Corining,Cat#3574)中进行,使用的反应缓冲液成分为:20mM Hepes,pH 7.5,0.01%Triton X-100,1mMDTT,0.2U/μL RNasin(Promega,Cat#N2615),50mM KCl,2.5mM MgCl2。10μL反应体系包括15nM METTL3/14,1μM ssRNA底物(5’-UACACUCGAUCUGGACUAAAGCUGCUC-3’),2μM S-腺苷甲硫氨酸(SAM)和不同浓度的待测化合物。反应体系在37度摇床上孵育60分钟,然后吸取2.5μL反应液至384孔板中,加入2.5μL MTase-GloTM reagent,于25度摇床上孵育30分钟。加入5μL MTase-GloTM Detection Solution于25度摇床上孵育30分钟后,采用TECAN Spark 20M检测Luminescence。实验数据通过GraphPad Prism 6软件进行分析处理得到IC50值。
按照上述方法对实施例制备的化合物进行METTL3/14蛋白复合物的RNA甲基转移酶抑制活性检测,试验结果见表1,其中测定各化合物的IC50按照说明分类,表1中:
“+”表示IC50测定值小于100μM大于等于1μM;
“++”表示IC50测定值小于1μM大于等于100nM;
“+++”表示IC50测定值小于100nM;
表1、METTL3/14酶学测试
可见本发明化合物有显著的METTL3抑制活性,本领域公知,METTL3是治疗多种疾病,例如癌症,特别是血液癌症的有效靶点。
试验例2、CCK-8细胞增殖测试
细胞增殖实验通过CCK-8试剂(BEYOTIME,C0040)定量检测小分子抑制剂对于MOLM-13细胞增殖活性的抑制。实验在96孔板(Corning,Cat#3599)中进行,每孔接种5万个MOLM-13细胞,在含有不同浓度的待测化合物的培养基中培养72小时。72小时后,加入10μLCCK-8检测试剂,于37度孵育1小时后,用多功能读孔板(TECAN,Spark 2000)记录450nm通道的吸光值。实验数据通过GraphPad Prism 6软件进行分析处理得到IC50值。
按照上述方法对实施例制备的化合物进行CCK-8细胞增殖抑制活性测试,试验结果见表2,其中测定各化合物的IC50按照说明分类,表1中:
“++”表示IC50测定值小于5μM大于或等于1μM;
“+++”表示IC50测定值小于1μM大于或等于100nM;
表2、化合物对MOLM-13细胞增殖抑制活性IC50
以上结果证明,本发明化合物具有优异的METTL3/14抑制活性,并且对人急性骨髓白血病细胞增殖有显著抑制作用。证明本发明化合物在制备治疗METTL3活性异常相关疾病,特别是癌症(如急性骨髓白血病)的药物中有应用价值。
Claims (24)
1.式I所示的化合物、或其氘代化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐:
其中,
X1、X2、X3、X4分别独立选自N或CRA;
n选自0、1、2、3或4;
RA选自氢、卤素、氰基、硝基、-C1~6烷基、-C2~6烯基、-C2~6炔基、卤素取代的-C1~6烷基、卤素取代的-C2~6烯基、卤素取代的-C2~6炔基、-C0~4亚烷基-ORA1、-C0~4亚烷基-SRA1、-C0~4亚烷基-NRA1RA2;或者,两个独立的RA与其相连的原子一起形成5~8元碳环基、5~8元杂环烷基、5~6元芳环、5~6元芳杂环;
RA1、RA2分别独立选自氢、-C1~6烷基、-C2~6烯基、-C2~6炔基、卤素取代的-C1~6烷基、卤素取代的-C2~6烯基、卤素取代的-C2~6炔基;
R1、R2分别独立选自氢、卤素、氰基、硝基、-C1~6烷基、-C2~6烯基、-C2~6炔基、卤素取代的-C1~6烷基、卤素取代的-C2~6烯基、卤素取代的-C2~6炔基、-C0~4亚烷基-OR11、-C0~4亚烷基-SR11、-C0~4亚烷基-NR11R12、3~8元环烷基、4~8元杂环烷基;或者,R1、R2与相连的原子一起形成3~8元碳环基、4~8元杂环烷基;
R11、R12分别独立选自氢、-C1~6烷基、-C2~6烯基、-C2~6炔基、卤素取代的-C1~6烷基、卤素取代的-C2~6烯基、卤素取代的-C2~6炔基;
Y1选自O、S或NRY1;
Y2、Y3、Y4分别独立选自N或CRY2;
RY1选自氢、-C1~6烷基、-C2~6烯基、-C2~6炔基、卤素取代的-C1~6烷基、卤素取代的-C2~6烯基、卤素取代的-C2~6炔基;
每个RY2分别独立选自氢、卤素、氰基、硝基、-C1~6烷基、-C2~6烯基、-C2~6炔基、卤素取代的-C1~6烷基、卤素取代的-C2~6烯基、卤素取代的-C2~6炔基、-C0~4亚烷基-ORB1、-C0~4亚烷基-SRB1、-C0~4亚烷基-NRB1RB2;
RB1、RB2分别独立选自氢、-C1~6烷基、-C2~6烯基、-C2~6炔基、卤素取代的-C1~6烷基、卤素取代的-C2~6烯基、卤素取代的-C2~6炔基;
C环选自3~10元碳环基、4~10元杂环烷基、6~10元芳环、5~10元芳杂环;其中,碳环基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步任选被一个、两个、三个、四个、五个或六个独立的RC取代;
每个RC分别独立选自氢、卤素、氰基、硝基、-C1~6烷基、-C2~6烯基、-C2~6炔基、卤素取代的-C1~6烷基、卤素取代的-C2~6烯基、卤素取代的-C2~6炔基、-C0~4亚烷基-ORC2、-C0~4亚烷基-OC(O)RC2、-C0~4亚烷基-SRC2、-C0~4亚烷基-S(O)2RC2、-C0~4亚烷基-S(O)RC2、-C0~4亚烷基-S(O)2NRC2RC3、-C0~4亚烷基-S(O)NRC2RC3、-C0~4亚烷基-S(O)(NH)RC2、-C0~4亚烷基-S(O)(NH)NRC2RC3、-C0~4亚烷基-C(O)RC2、-C0~4亚烷基-C(O)ORC2、-C0~4亚烷基-C(O)NRC2RC3、-C0~4亚烷基-NRC2RC3、-C0~4亚烷基-NRC2C(O)RC3、-C0~4亚烷基-NRC2S(O)2RC3、-C0~4亚烷基-NRC2S(O)RC3、-C0~4亚烷基-P(O)RC2RC3、-C0~4亚烷基-P(O)(ORC2)RC3、-C0~4亚烷基-P(O)(ORC2)(ORC3)、-C0~4亚烷基-(3~10元碳环基)、-C0~4亚烷基-(4~10元杂环烷基)、-C0~4亚烷基-(6~10元芳环)、-C0~4亚烷基-(5~10元芳杂环);其中,亚烷基、碳环基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步任选被一个、两个、三个或四个独立的RC4取代;或者,两个独立的RC与相连的原子一起形成
RC2、RC3分别独立选自氢、-C1~6烷基、-C2~6烯基、-C2~6炔基、卤素取代的-C1~6烷基、卤素取代的-C2~6烯基、卤素取代的-C2~6炔基、-C0~4亚烷基-(3~10元碳环基)、-C0~4亚烷基-(4~10元杂环烷基)、-C0~4亚烷基-(6~10元芳环)、-C0~4亚烷基-(5~10元芳杂环);其中,烷基、亚烷基、碳环基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步任选被一个、两个、三个或四个独立的RC4取代;
每个RC4分别独立选自氢、卤素、氰基、硝基、-C1~6烷基、-C2~6烯基、-C2~6炔基、卤素取代的-C1~6烷基、卤素取代的-C2~6烯基、卤素取代的-C2~6炔基、-C0~4亚烷基-ORC5、-C0~4亚烷基-SRC5、-C0~4亚烷基-NRC5RC6;或者,两个独立的RC4与相连的原子一起形成
RC5、RC6分别独立选自氢、-C1~6烷基、-C2~6烯基、-C2~6炔基、卤素取代的-C1~6烷基、卤素取代的-C2~6烯基、卤素取代的-C2~6炔基;
Q选自O、S、CRQ1RQ2或NRQ1;
RQ1、RQ2分别独立选自氢、卤素、氰基、硝基、-C1~6烷基、-C2~6烯基、-C2~6炔基、卤素取代的-C1~6烷基、卤素取代的-C2~6烯基、卤素取代的-C2~6炔基、-C0~4亚烷基-ORQ3、-C0~4亚烷基-SRQ3、-C0~4亚烷基-NRQ3RQ4、3~8元环烷基、4~8元杂环烷基;或者,RQ1、RQ2与相连的原子一起形成3~8元碳环基、4~8元杂环烷基;
RQ3、RQ4分别独立选自氢、-C1~6烷基、-C2~6烯基、-C2~6炔基、卤素取代的-C1~6烷基、卤素取代的-C2~6烯基、卤素取代的-C2~6炔基;
L选自-C(O)-、-S(O)-或-S(O)2-;
Z选自-NRZ1RZ2或-C1~4亚烷基-NRZ1RZ2、-ORZ1、-C0~4亚烷基-(3~10元碳环基)、-C0~4亚烷基-(4~10元杂环烷基)、-C0~4亚烷基-(6~10元芳环)、-C0~4亚烷基-(5~10元芳杂环);其中,碳环基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步任选被一个、两个、三个、四个或五个独立的RZ3取代;
RZ1选自-C1~6烷基、-C2~6烯基、-C2~6炔基、卤素取代的-C1~6烷基、卤素取代的-C2~6烯基、卤素取代的-C2~6炔基、-C0~4亚烷基-(3~10元碳环基)、-C0~4亚烷基-(4~10元杂环烷基)、-C0~4亚烷基-(6~10元芳环)、-C0~4亚烷基-(5~10元芳杂环);其中,烷基、亚烷基、碳环基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步任选被一个、两个、三个、四个或五个独立的RZ3取代;
RZ2选自氢、-C1~6烷基、-C2~6烯基、-C2~6炔基、卤素取代的-C1~6烷基、卤素取代的-C2~6烯基、卤素取代的-C2~6炔基、-C0~4亚烷基-(3~10元碳环基)、-C0~4亚烷基-(4~10元杂环烷基)、-C0~4亚烷基-(6~10元芳环)、-C0~4亚烷基-(5~10元芳杂环);其中,烷基、亚烷基、碳环基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步任选被一个、两个、三个、四个或五个独立的RZ3取代;
或者,RZ1、RZ2与相连的原子一起形成4~10元杂环烷基、5~10元芳杂环;其中,杂环烷基、芳杂环可进一步任选被一个、两个、三个、四个或五个独立的RZ3取代;
每个RZ3分别独立选自氢、卤素、氰基、硝基、-C1~6烷基、-C2~6烯基、-C2~6炔基、卤素取代的-C1~6烷基、卤素取代的-C2~6烯基、卤素取代的-C2~6炔基、-C0~4亚烷基-ORZ4、-C0~4亚烷基-OC(O)RZ4、-C0~4亚烷基-SRZ4、-C0~4亚烷基-S(O)2RZ4、-C0~4亚烷基-S(O)RZ4、-C0~4亚烷基-S(O)2NRZ4RZ5、-C0~4亚烷基-S(O)NRZ4RZ5、-C0~4亚烷基-C(O)RZ4、-C0~4亚烷基-C(O)ORZ4、-C0~4亚烷基-C(O)NRZ4RZ5、-C0~4亚烷基-NRZ4RZ5、-C0~4亚烷基-NRZ4C(O)RZ5、-C0~4亚烷基-(3~10元碳环基)、-C0~4亚烷基-(4~10元杂环烷基)、-C0~4亚烷基-(6~10元芳环)、-C0~4亚烷基-(5~10元芳杂环);其中,亚烷基、碳环基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步任选被一个、两个、三个、四个或五个独立的RZ6取代;
RZ4、RZ5分别独立选自氢、-C1~6烷基、-C2~6烯基、-C2~6炔基、卤素取代的-C1~6烷基、卤素取代的-C2~6烯基、卤素取代的-C2~6炔基、-C0~4亚烷基-OH、-C0~4亚烷基-NH2、-C0~4亚烷基-N(C1~6烷基)(C1~6烷基)、-C0~4亚烷基-(3~10元碳环基)、-C0~4亚烷基-(4~10元杂环烷基)、-C0~4亚烷基-(6~10元芳环)、-C0~4亚烷基-(5~10元芳杂环);其中,亚烷基、烷基、碳环基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步任选被一个、两个、三个、四个或五个独立的RZ6取代;
2.根据权利要求1所述的化合物、或其氘代化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐,其特征在于:所述式I的化合物如式IIa所示:
其中,
X1、X2、X3、X4分别独立选自N或CRA;
RA选自氢、卤素、氰基、硝基、-C1~6烷基、-C2~6烯基、-C2~6炔基、卤素取代的-C1~6烷基、卤素取代的-C2~6烯基、卤素取代的-C2~6炔基、-C0~4亚烷基-ORA1、-C0~4亚烷基-SRA1、-C0~4亚烷基-NRA1RA2;或者,两个独立的RA与其相连的原子一起形成5~8元碳环基、5~8元杂环烷基、5~6元芳环、5~6元芳杂环;
RA1、RA2分别独立选自氢、-C1~6烷基、-C2~6烯基、-C2~6炔基、卤素取代的-C1~6烷基、卤素取代的-C2~6烯基、卤素取代的-C2~6炔基;
R1、R2分别独立选自氢、卤素、氰基、硝基、-C1~6烷基、-C2~6烯基、-C2~6炔基、卤素取代的-C1~6烷基、卤素取代的-C2~6烯基、卤素取代的-C2~6炔基、-C0~4亚烷基-OR11、-C0~4亚烷基-SR11、-C0~4亚烷基-NR11R12、3~8元环烷基、4~8元杂环烷基;或者,R1、R2与相连的原子一起形成3~8元碳环基、4~8元杂环烷基;
R11、R12分别独立选自氢、-C1~6烷基、-C2~6烯基、-C2~6炔基、卤素取代的-C1~6烷基、卤素取代的-C2~6烯基、卤素取代的-C2~6炔基;
Y1选自O、S或NRY1;
Y2、Y3、Y4分别独立选自N或CRY2;
RY1选自氢、-C1~6烷基、-C2~6烯基、-C2~6炔基、卤素取代的-C1~6烷基、卤素取代的-C2~6烯基、卤素取代的-C2~6炔基;
每个RY2分别独立选自氢、卤素、氰基、硝基、-C1~6烷基、-C2~6烯基、-C2~6炔基、卤素取代的-C1~6烷基、卤素取代的-C2~6烯基、卤素取代的-C2~6炔基、-C0~4亚烷基-ORB1、-C0~4亚烷基-SRB1、-C0~4亚烷基-NRB1RB2;
RB1、RB2分别独立选自氢、-C1~6烷基、-C2~6烯基、-C2~6炔基、卤素取代的-C1~6烷基、卤素取代的-C2~6烯基、卤素取代的-C2~6炔基;
C环选自3~10元碳环基、4~10元杂环烷基、6~10元芳环、5~10元芳杂环;其中,碳环基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步任选被一个、两个、三个、四个、五个或六个独立的RC取代;
每个RC分别独立选自氢、卤素、氰基、硝基、-C1~6烷基、-C2~6烯基、-C2~6炔基、卤素取代的-C1~6烷基、卤素取代的-C2~6烯基、卤素取代的-C2~6炔基、-C0~4亚烷基-ORC2、-C0~4亚烷基-OC(O)RC2、-C0~4亚烷基-SRC2、-C0~4亚烷基-S(O)2RC2、-C0~4亚烷基-S(O)RC2、-C0~4亚烷基-S(O)2NRC2RC3、-C0~4亚烷基-S(O)NRC2RC3、-C0~4亚烷基-S(O)(NH)RC2、-C0~4亚烷基-S(O)(NH)NRC2RC3、-C0~4亚烷基-C(O)RC2、-C0~4亚烷基-C(O)ORC2、-C0~4亚烷基-C(O)NRC2RC3、-C0~4亚烷基-NRC2RC3、-C0~4亚烷基-NRC2C(O)RC3、-C0~4亚烷基-NRC2S(O)2RC3、-C0~4亚烷基-NRC2S(O)RC3、-C0~4亚烷基-P(O)RC2RC3、-C0~4亚烷基-P(O)(ORC2)RC3、-C0~4亚烷基-P(O)(ORC2)(ORC3)、-C0~4亚烷基-(3~10元碳环基)、-C0~4亚烷基-(4~10元杂环烷基)、-C0~4亚烷基-(6~10元芳环)、-C0~4亚烷基-(5~10元芳杂环);其中,亚烷基、碳环基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步任选被一个、两个、三个或四个独立的RC4取代;或者,两个独立的RC与相连的原子一起形成
RC2、RC3分别独立选自氢、-C1~6烷基、-C2~6烯基、-C2~6炔基、卤素取代的-C1~6烷基、卤素取代的-C2~6烯基、卤素取代的-C2~6炔基、-C0~4亚烷基-(3~10元碳环基)、-C0~4亚烷基-(4~10元杂环烷基)、-C0~4亚烷基-(6~10元芳环)、-C0~4亚烷基-(5~10元芳杂环);其中,烷基、亚烷基、碳环基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步任选被一个、两个、三个或四个独立的RC4取代;
每个RC4分别独立选自氢、卤素、氰基、硝基、-C1~6烷基、-C2~6烯基、-C2~6炔基、卤素取代的-C1~6烷基、卤素取代的-C2~6烯基、卤素取代的-C2~6炔基、-C0~4亚烷基-ORC5、-C0~4亚烷基-SRC5、-C0~4亚烷基-NRC5RC6;或者,两个独立的RC4与相连的原子一起形成
RC5、RC6分别独立选自氢、-C1~6烷基、-C2~6烯基、-C2~6炔基、卤素取代的-C1~6烷基、卤素取代的-C2~6烯基、卤素取代的-C2~6炔基;
RQ1、RQ2分别独立选自氢、卤素、氰基、硝基、-C1~6烷基、-C2~6烯基、-C2~6炔基、卤素取代的-C1~6烷基、卤素取代的-C2~6烯基、卤素取代的-C2~6炔基、-C0~4亚烷基-ORQ3、-C0~4亚烷基-SRQ3、-C0~4亚烷基-NRQ3RQ4、3~8元环烷基、4~8元杂环烷基;或者,RQ1、RQ2与相连的原子一起形成3~8元碳环基、4~8元杂环烷基;
RQ3、RQ4分别独立选自氢、-C1~6烷基、-C2~6烯基、-C2~6炔基、卤素取代的-C1~6烷基、卤素取代的-C2~6烯基、卤素取代的-C2~6炔基;
L选自-C(O)-、-S(O)-或-S(O)2-;
RZ1选自-C1~6烷基、-C2~6烯基、-C2~6炔基、卤素取代的-C1~6烷基、卤素取代的-C2~6烯基、卤素取代的-C2~6炔基、-C0~4亚烷基-(3~10元碳环基)、-C0~4亚烷基-(4~10元杂环烷基)、-C0~4亚烷基-(6~10元芳环)、-C0~4亚烷基-(5~10元芳杂环);其中,烷基、亚烷基、碳环基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步任选被一个、两个、三个、四个或五个独立的RZ3取代;
RZ2选自氢、-C1~6烷基、-C2~6烯基、-C2~6炔基、卤素取代的-C1~6烷基、卤素取代的-C2~6烯基、卤素取代的-C2~6炔基、-C0~4亚烷基-(3~10元碳环基)、-C0~4亚烷基-(4~10元杂环烷基)、-C0~4亚烷基-(6~10元芳环)、-C0~4亚烷基-(5~10元芳杂环);其中,烷基、亚烷基、碳环基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步任选被一个、两个、三个、四个或五个独立的RZ3取代;
或者,RZ1、RZ2与相连的原子一起形成4~10元杂环烷基、5~·10元芳杂环;其中,杂环烷基、芳杂环可进一步任选被一个、两个、三个、四个或五个独立的RZ3取代;
每个RZ3分别独立选自氢、卤素、氰基、硝基、-C1~6烷基、-C2~6烯基、-C2~6炔基、卤素取代的-C1~6烷基、卤素取代的-C2~6烯基、卤素取代的-C2~6炔基、-C0~4亚烷基-ORZ4、-C0~4亚烷基-OC(O)RZ4、-C0~4亚烷基-SRZ4、-C0~4亚烷基-S(O)2RZ4、-C0~4亚烷基-S(O)RZ4、-C0~4亚烷基-S(O)2NRZ4RZ5、-C0~4亚烷基-S(O)NRZ4RZ5、-C0~4亚烷基-C(O)RZ4、-C0~4亚烷基-C(O)ORZ4、-C0~4亚烷基-C(O)NRZ4RZ5、-C0~4亚烷基-NRZ4RZ5、-C0~4亚烷基-NRZ4C(O)RZ5、-C0~4亚烷基-(3~10元碳环基)、-C0~4亚烷基-(4~10元杂环烷基)、-C0~4亚烷基-(6~10元芳环)、-C0~4亚烷基-(5~10元芳杂环);其中,亚烷基、碳环基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步任选被一个、两个、三个、四个或五个独立的RZ6取代;
RZ4、RZ5分别独立选自氢、-C1~6烷基、-C2~6烯基、-C2~6炔基、卤素取代的-C1~6烷基、卤素取代的-C2~6烯基、卤素取代的-C2~6炔基、-C0~4亚烷基-OH、-C0~4亚烷基-NH2、-C0~4亚烷基-(3~10元碳环基)、-C0~4亚烷基-(4~10元杂环烷基)、-C0~4亚烷基-(6~10元芳环)、-C0~4亚烷基-(5~10元芳杂环);
4.根据权利要求2所述的化合物、或其氘代化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐,其特征在于:
X1、X2、X3、X4均选自CRA;
RA选自氢、卤素、氰基、-C1~6烷基、卤素取代的-C1~6烷基、-ORA1、-SRA1、-NRA1RA2;或者,两个独立的RA与其相连的原子一起形成5~8元碳环基、5~8元杂环烷基、5~6元芳环、5~6元芳杂环;
RA1、RA2分别独立选自氢、-C1~6烷基。
5.根据权利要求2所述的化合物、或其氘代化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐,其特征在于:
R1、R2分别独立选自氢、卤素、-C1~6烷基、3~6元环烷基;
或者,R1、R2与相连的原子一起形成3~6元碳环基。
7.根据权利要求2所述的化合物、或其氘代化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐,其特征在于:
C环选自3~10元单碳环基、6~10元稠碳环基、5~10元螺碳环基、5~10元桥碳环基、4~10元单杂环烷基、6~10元稠杂环烷基、5~10元螺杂环烷基、5~10元桥杂环烷基、苯环、萘环、5~10元单芳杂环、5~10元稠芳杂环。
10.根据权利要求2所述的化合物、或其氘代化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐,其特征在于:
RQ1、RQ2分别独立选自氢、卤素、-C1~6烷基、3~6元环烷基;
或者,RQ1、RQ2与相连的原子一起形成3~6元碳环基。
11.根据权利要求2所述的化合物、或其氘代化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐,其特征在于:
RZ1选自-C1~6烷基、-C2~6烯基、-C2~6炔基、卤素取代的-C1~6烷基、卤素取代的-C2~6烯基、卤素取代的-C2~6炔基、-C0~4亚烷基-(3~10元单碳环基)、-C0~4亚烷基-(6~10元稠碳环基)、-C0~4亚烷基-(5~10元螺碳环基)、-C0~4亚烷基-(5~10元桥碳环基)、-C0~4亚烷基-(4~10元单杂环烷基)、-C0~4亚烷基-(6~10元稠杂环烷基)、-C0~4亚烷基-(5~10元螺杂环烷基)、-C0~4亚烷基-(5~10元桥杂环烷基)、-C0~4亚烷基-(6元芳环)、-C0~4亚烷基-(5~10元单芳杂环)、-C0~4亚烷基-(5~10元稠芳杂环);其中,烷基、亚烷基、碳环基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步任选被一个、两个、三个、四个或五个独立的RZ3取代;
RZ2选自氢、-C1~6烷基、-C2~6烯基、-C2~6炔基、卤素取代的-C1~6烷基、卤素取代的-C2~6烯基、卤素取代的-C2~6炔基、-C0~4亚烷基-(3~10元单碳环基)、-C0~4亚烷基-(6~10元稠碳环基)、-C0~4亚烷基-(5~10元螺碳环基)、-C0~4亚烷基-(5~10元桥碳环基)、-C0~4亚烷基-(4~10元单杂环烷基)、-C0~4亚烷基-(6~10元稠杂环烷基)、-C0~4亚烷基-(5~10元螺杂环烷基)、-C0~4亚烷基-(5~10元桥杂环烷基)、-C0~4亚烷基-(6元芳环)、-C0~4亚烷基-(5~10元单芳杂环)、-C0~4亚烷基-(5~10元稠芳杂环);其中,烷基、亚烷基、碳环基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步任选被一个、两个、三个、四个或五个独立的RZ3取代;
RZ4、RZ5分别独立选自氢、-C1~6烷基、-C2~6烯基、-C2~6炔基、卤素取代的-C1~6烷基、-C0~4亚烷基-OH、-C0~4亚烷基-NH2、卤素取代的-C2~6烯基、卤素取代的-C2~6炔基、-C0~4亚烷基-(3~10元碳环基)、-C0~4亚烷基-(4~10元杂环烷基)、-C0~4亚烷基-(6~10元芳环)、-C0~4亚烷基-(5~10元芳杂环);
13.根据权利要求2所述的化合物、或其氘代化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐,其特征在于:
RZ1、RZ2与相连的原子一起形成4~10元单杂环烷基、6~10元稠杂环烷基、4~10元螺杂环烷基、4~10元桥杂环烷基;其中,杂环烷基可进一步任选被一个、两个、三个、四个或五个独立的RZ3取代;
RZ4、RZ5分别独立选自氢、-C1~6烷基、-C2~6烯基、-C2~6炔基、卤素取代的-C1~6烷基、-C0~4亚烷基-OH、-C0~4亚烷基-NH2、卤素取代的-C2~6烯基、卤素取代的-C2~6炔基、-C0~4亚烷基-(3~10元碳环基)、-C0~4亚烷基-(4~10元杂环烷基)、-C0~4亚烷基-(6~10元芳环)、-C0~4亚烷基-(5~10元芳杂环);
17.根据权利要求1所述的化合物、或其氘代化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐,其特征在于:所述化合物如式IIb所示:
其中,
X1、X2、X3、X4分别独立选自N或CRA;
RA选自氢、卤素、氰基、硝基、-C1~6烷基、-C2~6烯基、-C2~6炔基、卤素取代的-C1~6烷基、卤素取代的-C2~6烯基、卤素取代的-C2~6炔基、-C0~4亚烷基-ORA1、-C0~4亚烷基-SRA1、-C0~4亚烷基-NRA1RA2;或者,两个独立的RA与其相连的原子一起形成5~8元碳环基、5~8元杂环烷基、5~6元芳环、5~6元芳杂环;
RA1、RA2分别独立选自氢、-C1~6烷基、-C2~6烯基、-C2~6炔基、卤素取代的-C1~6烷基、卤素取代的-C2~6烯基、卤素取代的-C2~6炔基;
R1、R2分别独立选自氢、卤素、氰基、硝基、-C1~6烷基、-C2~6烯基、-C2~6炔基、卤素取代的-C1~6烷基、卤素取代的-C2~6烯基、卤素取代的-C2~6炔基、-C0~4亚烷基-OR11、-C0~4亚烷基-SR11、-C0~4亚烷基-NR11R12、3~8元环烷基、4~8元杂环烷基;或者,R1、R2与相连的原子一起形成3~8元碳环基、4~8元杂环烷基;
R11、R12分别独立选自氢、-C1~6烷基、-C2~6烯基、-C2~6炔基、卤素取代的-C1~6烷基、卤素取代的-C2~6烯基、卤素取代的-C2~6炔基;
Y1选自O、S或NRY1;
Y2、Y3、Y4分别独立选自N或CRY2;
RY1选自氢、-C1~6烷基、-C2~6烯基、-C2~6炔基、卤素取代的-C1~6烷基、卤素取代的-C2~6烯基、卤素取代的-C2~6炔基;
每个RY2分别独立选自氢、卤素、氰基、硝基、-C1~6烷基、-C2~6烯基、-C2~6炔基、卤素取代的-C1~6烷基、卤素取代的-C2~6烯基、卤素取代的-C2~6炔基、-C0~4亚烷基-ORB1、-C0~4亚烷基-SRB1、-C0~4亚烷基-NRB1RB2;
RB1、RB2分别独立选自氢、-C1~6烷基、-C2~6烯基、-C2~6炔基、卤素取代的-C1~6烷基、卤素取代的-C2~6烯基、卤素取代的-C2~6炔基;
C环选自3~10元碳环基、4~10元杂环烷基、6~10元芳环、5~10元芳杂环;其中,碳环基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步任选被一个、两个、三个、四个、五个或六个独立的RC取代;
每个RC分别独立选自氢、卤素、氰基、硝基、-C1~6烷基、-C2~6烯基、-C2~6炔基、卤素取代的-C1~6烷基、卤素取代的-C2~6烯基、卤素取代的-C2~6炔基、-C0~4亚烷基-ORC2、-C0~4亚烷基-OC(O)RC2、-C0~4亚烷基-SRC2、-C0~4亚烷基-S(O)2RC2、-C0~4亚烷基-S(O)RC2、-C0~4亚烷基-S(O)2NRC2RC3、-C0~4亚烷基-S(O)NRC2RC3、-C0~4亚烷基-S(O)(NH)RC2、-C0~4亚烷基-S(O)(NH)NRC2RC3、-C0~4亚烷基-C(O)RC2、-C0~4亚烷基-C(O)ORC2、-C0~4亚烷基-C(O)NRC2RC3、-C0~4亚烷基-NRC2RC3、-C0~4亚烷基-NRC2C(O)RC3、-C0~4亚烷基-NRC2S(O)2RC3、-C0~4亚烷基-NRC2S(O)RC3、-C0~4亚烷基-P(O)RC2RC3、-C0~4亚烷基-P(O)(ORC2)RC3、-C0~4亚烷基-P(O)(ORC2)(ORC3)、-C0~4亚烷基-(3~10元碳环基)、-C0~4亚烷基-(4~10元杂环烷基)、-C0~4亚烷基-(6~10元芳环)、-C0~4亚烷基-(5~10元芳杂环);其中,亚烷基、碳环基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步任选被一个、两个、三个或四个独立的RC4取代;或者,两个独立的RC与相连的原子一起形成
RC2、RC3分别独立选自氢、-C1~6烷基、-C2~6烯基、-C2~6炔基、卤素取代的-C1~6烷基、卤素取代的-C2~6烯基、卤素取代的-C2~6炔基、-C0~4亚烷基-(3~10元碳环基)、-C0~4亚烷基-(4~10元杂环烷基)、-C0~4亚烷基-(6~10元芳环)、-C0~4亚烷基-(5~10元芳杂环);其中,亚烷基、烷基、碳环基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步任选被一个、两个、三个或四个独立的RC4取代;
每个RC4分别独立选自氢、卤素、氰基、硝基、-C1~6烷基、-C2~6烯基、-C2~6炔基、卤素取代的-C1~6烷基、卤素取代的-C2~6烯基、卤素取代的-C2~6炔基、-C0~4亚烷基-ORC5、-C0~4亚烷基-SRC5、-C0~4亚烷基-NRC5RC6;或者,两个独立的RC4与相连的原子一起形成
RC5、RC6分别独立选自氢、-C1~6烷基、-C2~6烯基、-C2~6炔基、卤素取代的-C1~6烷基、卤素取代的-C2~6烯基、卤素取代的-C2~6炔基;
RQ1、RQ2分别独立选自氢、卤素、氰基、硝基、-C1~6烷基、-C2~6烯基、-C2~6炔基、卤素取代的-C1~6烷基、卤素取代的-C2~6烯基、卤素取代的-C2~6炔基、-C0~4亚烷基-ORQ3、-C0~4亚烷基-SRQ3、-C0~4亚烷基-NRQ3RQ4、3~8元环烷基、4~8元杂环烷基;或者,RQ1、RQ2与相连的原子一起形成3~8元碳环基、4~8元杂环烷基;
RQ3、RQ4分别独立选自氢、-C1~6烷基、-C2~6烯基、-C2~6炔基、卤素取代的-C1~6烷基、卤素取代的-C2~6烯基、卤素取代的-C2~6炔基;
L选自-C(O)-、-S(O)-或-S(O)2-;
RZ1选自-C1~6烷基、-C2~6烯基、-C2~6炔基、卤素取代的-C1~6烷基、卤素取代的-C2~6烯基、卤素取代的-C2~6炔基、-C0~4亚烷基-(3~10元碳环基)、-C0~4亚烷基-(4~10元杂环烷基)、-C0~4亚烷基-(6~10元芳环)、-C0~4亚烷基-(5~10元芳杂环);其中,烷基、亚烷基、碳环基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步任选被一个、两个、三个、四个或五个独立的RZ3取代;
RZ2选自氢、-C1~6烷基、-C2~6烯基、-C2~6炔基、卤素取代的-C1~6烷基、卤素取代的-C2~6烯基、卤素取代的-C2~6炔基、-C0~4亚烷基-(3~10元碳环基)、-C0~4亚烷基-(4~10元杂环烷基)、-C0~4亚烷基-(6~10元芳环)、-C0~4亚烷基-(5~10元芳杂环);其中,烷基、亚烷基、碳环基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步任选被一个、两个、三个、四个或五个独立的RZ3取代;
或者,RZ1、RZ2与相连的原子一起形成4~10元杂环烷基、5~10元芳杂环;其中,杂环烷基、芳杂环可进一步任选被一个、两个、三个、四个或五个独立的RZ3取代;
每个RZ3分别独立选自氢、卤素、氰基、硝基、-C1~6烷基、-C2~6烯基、-C2~6炔基、卤素取代的-C1~6烷基、卤素取代的-C2~6烯基、卤素取代的-C2~6炔基、-C0~4亚烷基-ORZ4、-C0~4亚烷基-OC(O)RZ4、-C0~4亚烷基-SRZ4、-C0~4亚烷基-S(O)2RZ4、-C0~4亚烷基-S(O)RZ4、-C0~4亚烷基-S(O)2NRZ4RZ5、-C0~4亚烷基-S(O)NRZ4RZ5、-C0~4亚烷基-C(O)RZ4、-C0~4亚烷基-C(O)ORZ4、-C0~4亚烷基-C(O)NRZ4RZ5、-C0~4亚烷基-NRZ4RZ5、-C0~4亚烷基-NRZ4C(O)RZ5、-C0~4亚烷基-NRZ4C(O)RZ5、-C0~4亚烷基-NRZ4C(O)RZ5、-C0~4亚烷基-(3~10元碳环基)、-C0~4亚烷基-(4~10元杂环烷基)、-C0~4亚烷基-(6~10元芳环)、-C0~4亚烷基-(5~10元芳杂环);其中,亚烷基、碳环基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步任选被一个、两个、三个、四个或五个独立的RZ6取代;
RZ4、RZ5分别独立选自氢、-C1~6烷基、-C2~6烯基、-C2~6炔基、卤素取代的-C1~6烷基、-C0~4亚烷基-OH、-C0~4亚烷基-NH2、卤素取代的-C2~6烯基、卤素取代的-C2~6炔基、-C0~4亚烷基-(3~10元碳环基)、-C0~4亚烷基-(4~10元杂环烷基)、-C0~4亚烷基-(6~10元芳环)、-C0~4亚烷基-(5~10元芳杂环);
18.根据权利要求1所述的化合物、或其氘代化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐,其特征在于:所述化合物如式IIc所示:
其中,
M选自-C1~4亚烷基-;
X1、X2、X3、X4分别独立选自N或CRA;
RA选自氢、卤素、氰基、硝基、-C1~6烷基、-C2~6烯基、-C2~6炔基、卤素取代的-C1~6烷基、卤素取代的-C2~6烯基、卤素取代的-C2~6炔基、-C0~4亚烷基-ORA1、-C0~4亚烷基-SRA1、-C0~4亚烷基-NRA1RA2;或者,两个独立的RA与其相连的原子一起形成5~8元碳环基、5~8元杂环烷基、5~6元芳环、5~6元芳杂环;
RA1、RA2分别独立选自氢、-C1~6烷基、-C2~6烯基、-C2~6炔基、卤素取代的-C1~6烷基、卤素取代的-C2~6烯基、卤素取代的-C2~6炔基;
R1、R2分别独立选自氢、卤素、氰基、硝基、-C1~6烷基、-C2~6烯基、-C2~6炔基、卤素取代的-C1~6烷基、卤素取代的-C2~6烯基、卤素取代的-C2~6炔基、-C0~4亚烷基-OR11、-C0~4亚烷基-SR11、-C0~4亚烷基-NR11R12、3~8元环烷基、4~8元杂环烷基;或者,R1、R2与相连的原子一起形成3~8元碳环基、4~8元杂环烷基;
R11、R12分别独立选自氢、-C1~6烷基、-C2~6烯基、-C2~6炔基、卤素取代的-C1~6烷基、卤素取代的-C2~6烯基、卤素取代的-C2~6炔基;
Y1选自O、S或NRY1;
Y2、Y3、Y4分别独立选自N或CRY2;
RY1选自氢、-C1~6烷基、-C2~6烯基、-C2~6炔基、卤素取代的-C1~6烷基、卤素取代的-C2~6烯基、卤素取代的-C2~6炔基;
每个RY2分别独立选自氢、卤素、氰基、硝基、-C1~6烷基、-C2~6烯基、-C2~6炔基、卤素取代的-C1~6烷基、卤素取代的-C2~6烯基、卤素取代的-C2~6炔基、-C0~4亚烷基-ORB1、-C0~4亚烷基-SRB1、-C0~4亚烷基-NRB1RB2;
RB1、RB2分别独立选自氢、-C1~6烷基、-C2~6烯基、-C2~6炔基、卤素取代的-C1~6烷基、卤素取代的-C2~6烯基、卤素取代的-C2~6炔基;
C环选自3~10元碳环基、4~10元杂环烷基、6~10元芳环、5~10元芳杂环;其中,碳环基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步任选被一个、两个、三个、四个、五个或六个独立的RC取代;
每个RC分别独立选自氢、卤素、氰基、硝基、-C1~6烷基、-C2~6烯基、-C2~6炔基、卤素取代的-C1~6烷基、卤素取代的-C2~6烯基、卤素取代的-C2~6炔基、-C0~4亚烷基-ORC2、-C0~4亚烷基-OC(O)RC2、-C0~4亚烷基-SRC2、-C0~4亚烷基-S(O)2RC2、-C0~4亚烷基-S(O)RC2、-C0~4亚烷基-S(O)2NRC2RC3、-C0~4亚烷基-S(O)NRC2RC3、-C0~4亚烷基-S(O)(NH)RC2、-C0~4亚烷基-S(O)(NH)NRC2RC3、-C0~4亚烷基-C(O)RC2、-C0~4亚烷基-C(O)ORC2、-C0~4亚烷基-C(O)NRC2RC3、-C0~4亚烷基-NRC2RC3、-C0~4亚烷基-NRC2C(O)RC3、-C0~4亚烷基-NRC2S(O)2RC3、-C0~4亚烷基-NRC2S(O)RC3、-C0~4亚烷基-P(O)RC2RC3、-C0~4亚烷基-P(O)(ORC2)RC3、-C0~4亚烷基-P(O)(ORC2)(ORC3)、-C0~4亚烷基-(3~10元碳环基)、-C0~4亚烷基-(4~10元杂环烷基)、-C0~4亚烷基-(6~10元芳环)、-C0~4亚烷基-(5~10元芳杂环);其中,亚烷基、碳环基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步任选被一个、两个、三个或四个独立的RC4取代;或者,两个独立的RC与相连的原子一起形成
RC2、RC3分别独立选自氢、-C1~6烷基、-C2~6烯基、-C2~6炔基、卤素取代的-C1~6烷基、卤素取代的-C2~6烯基、卤素取代的-C2~6炔基、-C0~4亚烷基-(3~10元碳环基)、-C0~4亚烷基-(4~10元杂环烷基)、-C0~4亚烷基-(6~10元芳环)、-C0~4亚烷基-(5~10元芳杂环);其中,亚烷基、烷基、碳环基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步任选被一个、两个、三个或四个独立的RC4取代;
每个RC4分别独立选自氢、卤素、氰基、硝基、-C1~6烷基、-C2~6烯基、-C2~6炔基、卤素取代的-C1~6烷基、卤素取代的-C2~6烯基、卤素取代的-C2~6炔基、-C0~4亚烷基-ORC5、-C0~4亚烷基-SRC5、-C0~4亚烷基-NRC5RC6;或者,两个独立的RC4与相连的原子一起形成
RC5、RC6分别独立选自氢、-C1~6烷基、-C2~6烯基、-C2~6炔基、卤素取代的-C1~6烷基、卤素取代的-C2~6烯基、卤素取代的-C2~6炔基;
L选自-C(O)-、-S(O)-或-S(O)2-;
RZ1选自-C1~6烷基、-C2~6烯基、-C2~6炔基、卤素取代的-C1~6烷基、卤素取代的-C2~6烯基、卤素取代的-C2~6炔基、-C0~4亚烷基-(3~10元碳环基)、-C0~4亚烷基-(4~10元杂环烷基)、-C0~4亚烷基-(6~10元芳环)、-C0~4亚烷基-(5~10元芳杂环);其中,烷基、亚烷基、碳环基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步任选被一个、两个、三个、四个或五个独立的RZ3取代;
RZ2选自氢、-C1~6烷基、-C2~6烯基、-C2~6炔基、卤素取代的-C1~6烷基、卤素取代的-C2~6烯基、卤素取代的-C2~6炔基、-C0~4亚烷基-(3~10元碳环基)、-C0~4亚烷基-(4~10元杂环烷基)、-C0~4亚烷基-(6~10元芳环)、-C0~4亚烷基-(5~10元芳杂环);其中,烷基、亚烷基、碳环基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步任选被一个、两个、三个、四个或五个独立的RZ3取代;
或者,RZ1、RZ2与相连的原子一起形成4~10元杂环烷基、5~10元芳杂环;其中,杂环烷基、芳杂环可进一步任选被一个、两个、三个、四个或五个独立的RZ3取代;
每个RZ3分别独立选自氢、卤素、氰基、硝基、-C1~6烷基、-C2~6烯基、-C2~6炔基、卤素取代的-C1~6烷基、卤素取代的-C2~6烯基、卤素取代的-C2~6炔基、-C0~4亚烷基-ORZ4、-C0~4亚烷基-OC(O)RZ4、-C0~4亚烷基-SRZ4、-C0~4亚烷基-S(O)2RZ4、-C0~4亚烷基-S(O)RZ4、-C0~4亚烷基-S(O)2NRZ4RZ5、-C0~4亚烷基-S(O)NRZ4RZ5、-C0~4亚烷基-C(O)RZ4、-C0~4亚烷基-C(O)ORZ4、-C0~4亚烷基-C(O)NRZ4RZ5、-C0~4亚烷基-NRZ4RZ5、-C0~4亚烷基-NRZ4C(O)RZ5、-C0~4亚烷基-NRZ4C(O)RZ5、-C0~4亚烷基-NRZ4C(O)RZ5、-C0~4亚烷基-(3~10元碳环基)、-C0~4亚烷基-(4~10元杂环烷基)、-C0~4亚烷基-(6~10元芳环)、-C0~4亚烷基-(5~10元芳杂环);其中,亚烷基、碳环基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步任选被一个、两个、三个、四个或五个独立的RZ6取代;
RZ4、RZ5分别独立选自氢、-C1~6烷基、-C2~6烯基、-C2~6炔基、卤素取代的-C1~6烷基、-C0~4亚烷基-OH、-C0~4亚烷基-NH2、卤素取代的-C2~6烯基、卤素取代的-C2~6炔基、-C0~4亚烷基-(3~10元碳环基)、-C0~4亚烷基-(4~10元杂环烷基)、-C0~4亚烷基-(6~10元芳环)、-C0~4亚烷基-(5~10元芳杂环);
19.根据权利要求17或18任一项所述的化合物、或其氘代化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐,其特征在于:
X1、X2、X3、X4均为CRA;
RA选自氢、卤素、氰基、-C1~6烷基、卤素取代的-C1~6烷基、-ORA1、-SRA1、-NRA1RA2;或者,两个独立的RA与其相连的原子一起形成5~8元碳环基、5~8元杂环烷基、5~6元芳环、5~6元芳杂环;
RA1、RA2分别独立选自氢、-C1~6烷基;
R1、R2分别独立选自氢、卤素、-C1~6烷基、3~6元环烷基;或者,R1、R2与相连的原子一起形成3~6元碳环基;
21.权利要求1-20任一项所述的化合物、或其氘代化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐在制备治疗与METTL3活性异常相关疾病的药物中的用途。
22.权利要求1-20任一项所述的化合物、或其氘代化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐在制备治疗癌症的药物中的用途。
23.一种药物组合物,包括权利要求1~20任一项所述的化合物、或其氘代化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐制备而成的制剂。
24.根据权利要求23所述的药物组合物,其进一步包括药学上可接受的载体、辅料、媒介物。
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