CN115887744A - 一种载药脂质体水凝胶及其制备和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种载药脂质体水凝胶及其制备和应用。所述载药脂质体水凝胶由包裹有载药脂质体的载药羧甲基壳聚糖‑海藻酸钠水凝胶组成，其中，所述载药脂质体为装载有乙酰紫草素、芦荟大黄素的脂质体，所述载药羧甲基壳聚糖‑海藻酸钠水凝胶为交联有羟基积雪草苷的羧甲基壳聚糖‑海藻酸钠水凝胶。本发明的载药脂质体水凝胶通过不同的药物装载方式实现了药物的缓释、持续释放以及次序递送，针对创面修复在抗炎、细胞生长等方面在伤口恢复不同时期的不同需求，形成与需求对应的药物释放模式，从而缩短烧伤创面的愈合时间，减少瘢痕组织的形成，实现了对创面更好的修复作用，为促修复医用敷料提供了一种优异的新原料。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域。更具体地，涉及一种载药脂质体水凝胶及其制备和应用。
背景技术
在烧烫伤临床治疗中，大多数患者为II度及以下烧伤，但由于伤口的开放性，创面易被细菌感染、疼痛、愈合速度慢等问题会对患者的正常生活产生严重影响。抑菌水凝胶伤口敷料可有效抑制细菌生长并降低感染的几率，还可维持创面的湿润环境，减轻患者的痛苦，其中，以天然高分子材料为原料的抑菌水凝胶伤口敷料具有良好的生物相容性，且能阻挡细菌对伤口的感染，降低伤口的炎症反应，促进伤口的愈合。
海藻酸钠与壳聚糖作为具有良好生物相容性和生物降解性的天然多糖高分子，均已被广泛应用于药物传递、组织工程和食品科学领域，两者交联得到的水凝胶敷料也成为烧烫伤治疗产品的研发热点，如现有技术公开了一种羧甲基壳聚糖/氧化海藻酸钠自交联抗菌水凝胶材料，但采用这种水凝胶材料进行载药时，会存在缓释能力弱、促修复性能有限等问题，导致将其单独作为伤口敷料使用时效果不佳。
因此，亟需寻找一种能有效提升壳聚糖/海藻酸钠水凝胶缓释和促修复能力的方法，对于烧烫伤的临床治疗具有相当的必要性。
发明内容
本发明针对现有技术的不足，提供一种载药脂质体水凝胶及其制备和应用，以提升壳聚糖/海藻酸钠水凝胶的缓释和促修复能力。
本发明的第一目的是提供一种载药脂质体水凝胶。
本发明的第二目的是提供上述载药脂质体水凝胶的制备方法。
本发明的第三目的是提供上述载药脂质体水凝胶或上述方法制备得到的载药脂质体水凝胶在制备促修复医用敷料中的应用。
本发明上述目的通过以下技术方案实现：
本发明提供了一种载药脂质体水凝胶，所述载药脂质体水凝胶由包裹有载药脂质体的载药羧甲基壳聚糖-海藻酸钠水凝胶组成，其中，所述载药脂质体为装载有乙酰紫草素、芦荟大黄素的脂质体，所述载药羧甲基壳聚糖-海藻酸钠水凝胶为交联有羟基积雪草苷的羧甲基壳聚糖-海藻酸钠水凝胶。
本发明利用水凝胶的网状空间装载水凝胶，再复配以特定的中药提取物，得到的载药脂质体水凝胶具有以下优点：(1)清澈透明，呈淡橙色，敷在伤口上可方便观察伤口的愈合状况，避免伤口出现恶化、感染等情况时发现不及时，还可根据愈合状况选择换药或痊愈后取下水凝胶，显著降低因不透明而需要频繁揭开水凝胶观察伤口带来的氧化和细菌感染的风险；(2)不黏连皮肤，取下时不会对伤口造成伤害；(3)实现了药物的缓释、持续释放以及次序递送，针对创面修复过程中在抗菌、抗炎、细胞生长等方面的不同需求，形成与需求对应的药物释放模式，从而缩短烧伤创面的愈合时间，减少瘢痕组织的形成；(4)利用水凝胶的网状空间装载水凝胶的方式，可显著提高脂质体的载药能力和缓释能力，调节药物释放速率，让药物的释放持续时间得以延长；(5)营造了湿润的环境，减少了患者的疼痛感，降低患者的痛苦。
海藻酸钠是一种提取自褐藻细胞壁的天然高分子材料，具有良好的亲水性和抗菌性，溶于水后变成半透明粘稠胶体，凝胶条件温和，能有效防止敏感性药物、蛋白质、细胞和酶等物质的失活。
壳聚糖是由甲壳素部分脱乙酰化的无毒无味的线性半刚性生物大分子，可在酸性介质中膨胀形成胶状粘稠物质；壳聚糖通常呈白色粉末状，溶解后为粘稠溶液，具有优秀的生物相容性和生物降解性，因其具备强吸水保湿性，使其作为合成水凝胶的原材料，在药物缓释上有良好的发展前景；羧甲基壳聚糖是由壳聚糖和氯乙酸在碱性条件下反应得到的产物，其氨基能在温和的条件下与醛基反应，形成席夫碱。羧甲基壳聚糖和壳聚糖有着不同的物理性质，壳聚糖难溶于中性水溶液，但羧甲基壳聚糖却易溶于中性水溶液，大大提高了部分特殊合成的便捷性。
积雪草苷总苷是含多个羟基和三个糖基的三萜皂苷类物质，能促进细胞增殖，加快创伤的愈合速度，还有伤疤的修补功效，在医学上多用于治愈手术的创伤、烧伤、割伤等。羟基积雪草苷具有抗氧化性，能提升细胞的活性并减少乳酸脱氢酶的水平，防止细胞氧化；还能抑制伤口附近的细菌病菌生长，预防伤口感染；且能控制血液中肿瘤坏死因子和白细胞介素的水平，降低前列腺素的合成和环氧酶的表达，从而达到减轻炎症的效果。
芦荟大黄素是从芦荟、大黄及决明子等传统中药中提取的一种蒽醌类生物活性成分，具有心血管保护、保肝、抗肿瘤、抗菌、抗病毒、抗炎、皮肤调理、免疫调节及泻下等药理作用；芦荟大黄素具有显著的抗白色念球菌、新生隐球菌、毛癣菌及曲霉菌等真菌的活性，对临床常见厌氧菌也有很强的抑制效果，还可促使皮肤及皮下血管相关的生长因子高表达，从而促进创面的加速愈合，并抑制瘢痕成纤维细胞生长。
乙酰紫草素作为一种从传统中药紫草中提取的羟基萘醌色素类小分子化合物，具有多种生物活性，如抗肿瘤、抗炎、促进伤口愈合、抗感染、抗氧化、抗血栓等，尤其其抗炎和抗肿瘤活性已被大量实验研究证实。在角叉菜胶诱导的急性炎症模型实验中，乙酰紫草素通过抑制TNF-α启动子的激活来减轻急性炎症反应。
脂质体是一种具有磷脂双分子层结构的球形纳米载体，因其优秀的生物相容性、体内循环时间长等特性而被广泛应用，具有缓释作用，可缓慢释放药物，延缓药物的释放速率，从而延长药物的作用时间。
水凝胶是一种具有三维网状交联结构的水溶性人工合成高分子材料，有着优秀的生物相容性、吸水溶胀也不会破坏自身结构、表面光滑等性质，使水凝胶在医学生物等领域得到了较高的关注和探究。水凝胶可以紧紧贴在不平整的伤口上，不仅营造了湿润环境，还降低了病原体入侵的可能。
本申请采用药物与水凝胶的聚合物相交联、水凝胶装载脂质体载药这两种载药方式的结合，可以解决水凝胶直接载药时药释速率过快、对药物的保护不足等问题。
优选地，所述载药脂质体与载药羧甲基壳聚糖-海藻酸钠水凝胶的质量比为37.3～45.7：358～437，更优选为39.5～43.6：377.6～417.3。
优选地，所述载药脂质体、乙酰紫草素、芦荟大黄素的质量比为468～571：0.9～1.1：4.5～5.5，更优选为493.2～545.1：0.95～1.05：4.8～5.2。
优选地，所述载药羧甲基壳聚糖-海藻酸钠水凝胶与羟基积雪草苷的质量比为199～242：2.7～3.3，更优选为210～231.8：2.85～3.15。
本发明还提供了上述载药脂质体水凝胶的制备方法，配方量的载药脂质体加入到载药羧甲基壳聚糖-海藻酸钠水凝胶中混匀，加入硼酸，静置25～35min，即得到所述载药脂质体水凝胶。
优选地，所述载药脂质体与硼酸的用量比为0.3～0.5mL：1g。
优选地，所述载药脂质体的制备包括如下步骤：
S1.将蛋黄卵磷脂、胆固醇、维生素E醋酸酯加入到有机溶剂A中混匀，再加入溶解有芦荟大黄素、乙酰紫草素的有机溶剂A混匀，然后加入溶解有聚乳酸-羟基乙酸共聚物(Poly(lactic-co-glycolic acid)，PLGA)的有机溶剂B混匀，得到蛋黄卵磷脂混合溶液；
S2.将含有35～45％(v/v)乙醇的PBS缓冲溶液滴加到S1所得蛋黄卵磷脂混合溶液中，超声混匀得到W/O初乳；
S3.将S2所得W/O初乳滴加到PBS缓冲溶液中，超声混匀得到W/O/W复乳，后处理即得到所述载药脂质体。
PLGA是由乳酸(LA)和羟基乙酸(GA)环二聚体，在异丙醇铝等催化剂存在下开环共聚而成，有着优秀的生物相容性，广泛应用于医用材料和药物制备领域。PLGA微球的制备方法有复乳法、喷雾法和无水法等：(1)复乳法：将PLGA溶解在有机溶剂(如二氯甲烷)中，然后超声后通过搅拌与药物的水溶液混合制成W/O初乳(水相/油相)，再将W/O初乳倒入含乳化剂的水相中，超声后继续搅拌混合成W/O/W的复合乳液体系，随后搅拌挥发有机溶剂，PLGA逐渐固化形成微球；复乳法的工艺简单，易于控制，药物的乳化液滴微球粒径分散相对均匀；(2)喷雾法：将PLGA溶解在有机溶剂中，并用喷雾机将溶液喷雾形成小液滴，冻干即得；喷雾法通常在低温环境下进行，因此常被应用于蛋白质类药物的储存；(3)无水法：直接将药粉均匀洒在含高分子材料的有机溶剂中，避免在初乳过程中产生水油分界，降低了药物活性。
优选地，S1所述蛋黄卵磷脂、胆固醇、维生素E醋酸酯的质量比为4～6：1：4～6，最优选为5：1：5。
优选地，S1所述蛋黄卵磷脂的终浓度为15～25mg/mL，最优选为20mg/mL。
优选地，S1所述芦荟大黄素的终浓度为7～9mg/mL，最优选为8mg/L。
优选地，S1所述蛋黄卵磷脂与芦荟大黄素的质量比为2：2.8～3.2，最优选为2：3。
优选地，所述有机溶剂A为乙醇、乙醚、氯仿或石油醚中的一种或几种。
优选地，S1所述聚乳酸-羟基乙酸共聚物的终浓度为20～30mg/mL，最优选为25mg/mL。
优选地，S1所述有机溶剂B为二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃或丙酮的一种或几种。
优选地，S1所述聚乳酸-羟基乙酸共聚物与芦荟大黄素的质量比为1：5～7，最优选为1：6。
优选地，S2所述PBS缓冲溶液与蛋黄卵磷脂混合溶液的体积比为4～6：8～10，最优选为5：9。
优选地，S2所述超声为在28～32khz下超声15～25s，最优选为在30khz下超声20s。
优选地，S3所述W/O初乳在滴加到PBS缓冲溶液前，还需搅拌8～12min，最优选为10min。
优选地，S3所述W/O初乳与PBS缓冲溶液的体积比为13～15：4～6，最优选为14：5。
优选地，S3所述超声为在28～32khz下超声15～25s，最优选为在30khz下超声20s。
优选地，S3所述后处理为：在480～520r/min下搅拌30～40min后，再去除W/O/W复乳中的有机溶剂A和有机溶剂B，然后搅拌4～6min，过滤即可。
进一步优选地，所述去除为自然蒸发去除。
进一步优选地，所述过滤为采用0.40～0.5μm的聚碳酸酯滤膜进行过滤。
优选地，所述载药羧甲基壳聚糖-海藻酸钠水凝胶的制备为：将氧化后的羟基积雪草苷溶液与羧甲基壳聚糖溶液通过席夫碱反应进行交联，再加入海藻酸钠，混匀，加热至55～65℃即得。
优选地，所述氧化后的羟基积雪草苷溶液的制备方法为：将羟基积雪草苷溶解在PBS缓冲溶液中，加入氧化剂混匀，避光放置至氧化完全，加入有机溶剂混匀，再经后处理，即得到所述氧化后的羟基积雪草苷溶液。
进一步优选地，所述羟基积雪草苷在PBS缓冲溶液中的浓度为230～250mg/mL，最优选为240mg/mL。
进一步优选地，所述氧化剂为高碘酸钠、高碘酸钾、2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物、高锰酸钾中一种或几种。
进一步优选地，所述羟基积雪草苷与氧化剂的质量比为2～4：1，最优选为3：1。
进一步优选地，所述有机溶剂为乙醇、乙醚、丙酮或四氢呋喃的一种或几种。
进一步优选地，所述有机溶剂与PBS缓冲溶液的体积比为3～5：4～6，最优选为4：5。
进一步优选地，所述后处理为：去除有机溶剂。
优选地，所述羧甲基壳聚糖与海藻酸钠的质量比为50～55：10～15。最优选为53：13。
优选地，所述席夫碱反应为：将氧化后的羟基积雪草苷溶液加入到羧甲基壳聚糖溶液中，得到混合溶液，静置至反应完全。
进一步优选地，所述羧甲基壳聚糖在混合溶液中的浓度为25～28mg/mL，最优选为26.5mg/mL。
本发明的载药脂质体水凝胶通过不同的药物装载方式实现了药物的缓释、持续释放以及次序递送，针对创面修复在抗炎、细胞生长等方面的不同生长时期的需求，形成与需求对应的药物释放模式，从而缩短烧伤创面的愈合时间，减少瘢痕组织的形成，实现了对创面更好的修复作用，为促修复医用敷料提供了一种新原料，因此，上述载药脂质体水凝胶或上述方法制备得到的载药脂质体水凝胶在制备促修复医用敷料中的应用应在本发明的保护范围之内。
本发明具有以下有益效果：
本发明的载药脂质体水凝胶通过不同的药物装载方式实现了药物的缓释、持续释放以及次序递送，针对创面修复在抗炎、细胞生长等方面的不同生长时期的不同需求，形成与需求对应的药物释放模式，从而缩短烧伤创面的愈合时间，减少瘢痕组织的形成，实现了对创面更好的修复作用，为促修复医用敷料提供了一种新原料。
本发明利用水凝胶的网状空间装载水凝胶，显著提高了载药脂质体水凝胶的载药能力和缓释能力，减缓了药物被氧化的概率，调节了药物的释放速率，使药物的释放持续时间得以延长。
附图说明
图1的a为空白脂质体水凝胶在培养皿上的照片，图1的b为载药脂质体水凝胶在培养皿上的照片。
图2的a为不放置脂质体水凝胶的手臂照片，图2的b为放置空白脂质体水凝胶的手臂照片，图2的c为放置载药脂质体水凝胶的手臂照片。
图3为透光率折线图。
图4为药物标准曲线。
图5为芦荟大黄素的释放曲线。
图6为乙酰紫草素的释放曲线。
图7为羟基积雪草苷的释放曲线。
图8的a为0d时大鼠的烧伤治疗结果，图8的b为3d时大鼠的烧伤治疗结果，图8的c为6d时大鼠的烧伤治疗结果，图8的d为9d时大鼠的烧伤治疗结果，图8的e为12d时大鼠的烧伤治疗结果，图8的f为15d时大鼠的烧伤治疗结果。
图9的a为放大倍数200b下鼠1阳性组的组织染色切片，图9的b为放大倍数400b下鼠1阳性组的组织染色切片。
图10的a为放大倍数200b下鼠1样品组的组织染色切片，图10的b为放大倍数400下鼠1样品组的组织染色切片。
图11的a为放大倍数200b下鼠1空白组的组织染色切片，图11的b为放大倍数400下鼠1空白组的组织染色切片。
图12的a为放大倍数200b下鼠2阳性组的组织染色切片，图12的b为放大倍数400下鼠2阳性组的组织染色切片。
图13的a为放大倍数200b下鼠2样品组的组织染色切片，图13的b为放大倍数400下鼠2样品组的组织染色切片。
图14的a为放大倍数200b下鼠2空白组的组织染色切片，图14的b为放大倍数400下鼠2空白组的组织染色切片。
图15的a为放大倍数200b下鼠3阳性组的组织染色切片，图15的b为放大倍数400下鼠3阳性组的组织染色切片。
图16的a为放大倍数200b下鼠3样品组的组织染色切片，图16的b为放大倍数400下鼠3样品组的组织染色切片。
图17的a为放大倍数200b下鼠3空白组的组织染色切片，图17的b为放大倍数400下鼠3空白组的组织染色切片。
具体实施方式
以下结合说明书附图和具体实施例来进一步说明本发明，但实施例并不对本发明做任何形式的限定。除非特别说明，本发明采用的试剂、方法和设备为本技术领域常规试剂、方法和设备。
除非特别说明，以下实施例所用试剂和材料均为市购。
实施例1载药脂质体的制备
(1)称取0.1g的PLGA(复乳法制备得到)，放置于离心管中，用移液枪加入4mL的二氯甲烷，盖好离心管后，用漩涡震荡仪充分震荡直至PLGA溶解，得到PLGA-二氯甲烷母液。
(2)将0.1g的芦荟大黄素溶解在2.5mL的无水乙醇中，得到40mg/mL的芦荟大黄素母液；将0.01g的乙酰紫草素溶解在1.25mL的无水乙醇中，得到8mg/mL的乙酰紫草素母液。
(3)使用电子天平称取0.2g的蛋黄卵磷脂、0.04g的胆固醇和0.2g的维生素E醋酸酯，一起加入一个烧杯中，用移液枪加入10mL的无水乙醇溶液，使用恒温磁力搅拌器充分搅拌至溶质完全溶解无沉淀，得到10mL的混合油相母液；取1mL的混合油相母液于离心管中，往离心管中加入0.75mL的乙酰紫草素母液与0.75mL的芦荟大黄素母液，得到2.5mL的载乙酰紫草素、芦荟大黄素的混合油相。
(4)取(1)中配制好的0.2mL的PLGA-二氯甲烷母液加入到(3)中得到的2.5mL的载乙酰紫草素、芦荟大黄素的混合油相中，使用磁力搅拌器(500r/min)充分搅拌混匀至无沉淀后，得到蛋黄卵磷脂混合溶液(油相)。
(5)使用针管取1.5mL的含40％(v/v)乙醇的高压灭菌过的PBS缓冲溶液(内水相)逐滴、缓慢、滴加到蛋黄卵磷脂混合溶液中，期间持续搅拌至充分混合，待高压灭菌过的PBS缓冲溶液完全加入到蛋黄卵磷脂混合溶液(油相)中后，30khz下超声20s，得到W/O(waterin oil油包水)初乳。
(6)将(5)中得到的W/O初乳继续搅拌10min，另取一烧杯加入1.5mL高压灭菌过的PBS缓冲溶液，使用针管将W/O初乳逐滴、缓慢滴加到1.5mL高压灭菌过的PBS缓冲溶液(外水相)中，滴加过程中持续用磁力搅拌器搅拌，滴加完成后30khz下超声20s，继续搅拌10min，至溶液完全混匀，得到W/O/W复乳。
(7)将(6)中得到的W/O/W复乳置于磁力搅拌器中继续搅拌35min(500r/min)，让溶液自然蒸发除去溶液中混合的乙醇与二氯甲烷，将最后得到的混合溶液倒入离心管中，置于振荡仪上振荡5min。
(8)振荡后的乳液经注射器挤压通过0.45μm的聚碳酸酯滤膜，倒入另一离心管中，即可得到载药脂质体溶液，于4℃环境下保存12h。
实施例2载药羧甲基壳聚糖-海藻酸钠水凝胶的制备
(1)取0.600g的羟基积雪草苷加入到2.5mL的高压灭菌过的PBS缓冲溶液中，用涡旋振荡器振荡溶解，得到2.5mL浓度为240mg/mL的羟基积雪草苷母液后，称取0.2g的高碘酸钠加入到羟基积雪草苷母液中，使用振荡仪振荡充分溶解，避光放置12h，充分氧化后，加入2mL的乙醇溶液，振荡混匀终止反应，静置2h后，通过磁力搅拌器搅拌除去多余的乙醇，得到2.5mL氧化后的羟基积雪草苷溶液。
(2)使用电子天平称取0.13g的海藻酸钠与0.53g的羧甲基壳聚糖固体。
(3)使用量筒量取19mL的去离子水，加入到烧杯中后使用恒温磁力搅拌器搅拌，将羧甲基壳聚糖加入到烧杯中，用保鲜膜将烧杯密封，防止溶剂蒸发导致浓度增大，使用恒温磁力搅拌器(800r/min)，充分搅拌溶解固体。
(4)取1mL(1)中制备的氧化后的羟基积雪草苷溶液，逐滴、缓慢加入到19mL羧甲基壳聚糖溶液中，充分搅拌后，静置使氧化后的羟基积雪草苷与羧甲基壳聚糖通过席夫碱反应交联完全，再加入(2)中称取的海藻酸钠，充分搅拌2h。
(5)开启恒温磁力搅拌器的加热功能，对烧杯中的溶液进行预热，升温至60℃(需注意温度，防止溶液过热沸腾，导致气泡混入)，得到载药羧甲基壳聚糖-海藻酸钠水凝胶溶液。
实施例3载药脂质体水凝胶的制备
用针管吸取0.4mL实施例1所得载药脂质体溶液，通过涡旋振荡器边震荡边用针筒加入到3.6mL实施例2所得载药羧甲基壳聚糖-海藻酸钠水凝胶溶液中，再倒入沸水预热完毕的模具中，缓慢加入1g称取好的硼酸固体，待硼酸加入完毕后，继续搅拌30min，静置至冷却成型，即得到所述载药脂质体水凝胶，于4℃冰箱中保存(再次使用前，需要先在室温下放置2h，恢复至室温方可使用)。
实施例4载药脂质体水凝胶的透明度测试
一、测试方法
(1)将实施例3所得载药脂质体水凝胶和空白脂质体水凝胶(同实施例1～3，区别在于不加入乙酰紫草素、芦荟大黄素、羟基积雪草苷)分别放在两个培养皿上，置于黑色背景下观察脂质体水凝胶的透明度。
(2)将实施例3所得载药脂质体水凝胶和空白脂质体水凝胶分别置于人体手臂皮肤上，观察脂质体水凝胶的透明度。
(3)将实施例3所得载药脂质体水凝胶和空白脂质体水凝胶分别倒入比色皿后，放入紫外分光光度计，以去离子水为空白对照，测定脂质体水凝胶在380～780nm波长的透光率，每种脂质体水凝胶设置3个平行样。
二、测试结果
透明度测试结果如图1～2所示。其中，图1的a为空白脂质体水凝胶在培养皿上的照片，图1的b为载药脂质体水凝胶在培养皿上的照片，图2的a为不放置脂质体水凝胶的手臂照片，图2的b为放置空白脂质体水凝胶的手臂照片，图2的c为放置载药脂质体水凝胶的手臂照片。可见，透过空白脂质体水凝胶和载药脂质体水凝胶，均可清晰看见培养皿底下的黑色背景和皮肤上的记号，透明度没有明显差异。
透光率折线图如图3和表1～2所示。可见，随着波长的增加，透光率不断增大；空白脂质体水凝胶在波长380nm处的透光率T平均值为10％，在波长780nm的透光率T平均值为57.9％；载药脂质体水凝胶在波长380nm处的透光率T平均值为23.6％，在波长780nm的透光率T平均值为79.5％。
表1空白脂质体水凝胶的透光率T(％)
表2载药脂质体水凝胶的透光率T(％)
以上均表明本发明的载药脂质体水凝胶清澈透明，敷在伤口上可方便观察伤口的愈合状况，避免伤口出现恶化、感染等情况时发现不及时，还可根据愈合状况选择换药或痊愈后取下水凝胶，显著降低因不透明而需要频繁揭开水凝胶观察伤口带来的氧化和细菌感染的风险，不利于伤口的恢复。
实施例5载药脂质体水凝胶的药物缓释能力测试
一、绘制药物标准曲线
(1)不同中药浓度下的吸光度测量方法：
首先往羟基积雪草苷、芦荟大黄素、乙酰紫草素三种中药中分别加含40％(v/v)乙醇的高压灭菌过的PBS缓冲溶液、含40％(v/v)甲醇的高压灭菌过的PBS缓冲溶液、含40％(v/v)乙醇的高压灭菌过的PBS缓冲溶液，配制成母液，使三种中药母液的浓度分别为240mg/mL、40mg/mL、8mg/mL。
①芦荟大黄素标准曲线：用移液枪吸取芦荟大黄素母液0.1mL，加入到19.9mL的含40％(v/v)甲醇的高压灭菌过的PBS缓冲溶液中震荡混匀，将此管为1号管(0.2mg/mL)；取1号管溶液1mL，加入到1mL的含40％(v/v)乙醇的高压灭菌过的PBS缓冲溶液中，作为2号管(0.1mg/mL)；再取2号管溶液1mL加入到1mL的含40％(v/v)乙醇的高压灭菌过的PBS缓冲溶液中，作为3号管(0.05mg/mL)。再分别将三管溶液和只有溶剂的空白组溶液在波长410nm处测量吸光度，三管溶液的吸光度值减去空白组溶液的吸光度值，得到芦荟大黄素浓度与吸光度的对应关系。
②羟基积雪草苷标准曲线：吸取羟基积雪草苷母液0.1mL，加入到8.9mL的含40％(v/v)乙醇的高压灭菌过的PBS缓冲溶液中震荡混匀，作为1号管(2.67mg/mL)；取1号管溶液1mL，加入到1mL的含40％(v/v)乙醇的高压灭菌过的PBS缓冲溶液中，作为2号管(1.33mg/mL)；取2号管溶液1mL加入到1mL的含40％(v/v)乙醇的高压灭菌过的PBS缓冲溶液中，作为3号管(0.67mg/mL)。再分别将三管溶液和只有溶剂的空白组溶液在波长205nm处测量吸光度，三管溶液的吸光度值减去空白组溶液的吸光度值，得到羟基积雪草苷浓度与吸光度的对应关系。
③乙酰紫草素标准曲线绘制：吸取紫草素母液0.1mL，加入到19.9mL的含40％(v/v)乙醇的高压灭菌过的PBS缓冲溶液中震荡混匀，作为1号管(0.04mg/mL)；取1号管溶液1mL加入到0.5mL的含40％(v/v)乙醇的高压灭菌过的PBS缓冲溶液中，作为2号管(0.027mg/mL)；取2号管溶液1ml加入到0.8mL的含40％(v/v)乙醇的高压灭菌过的PBS缓冲溶液中，为3号管(0.015mg/mL)。再分别将三管溶液和只有溶剂的空白组溶液在波长516nm处测量吸光度，三管溶液的吸光度值减去空白组溶液的吸光度值，得到乙酰紫草素浓度与吸光度的对应关系。
(2)不同中药浓度下的吸光度测量结果如表3所示。
表3不同中药浓度下的吸光度(Abs)
根据表3中中药浓度与吸光度的对应关系，绘制折线图，得到如图4所示的药物标准曲线。
由图4可知，乙酰紫草素由小到大三种浓度的平均吸光值分别为0.120、0.238、0.481Abs，得到乙酰紫草素浓度与吸光值之间的线性回归方程为y＝-0.1166+14.4989x(x为浓度mg/mL，线性系数＝0.9849)；芦荟大黄素由小到大三种浓度的平均吸光值分别为0.198、0.341、0.639Abs，得到芦荟大黄素浓度与吸光值之间的线性回归方程为y＝0.049+2.9457x(x为浓度mg/mL，线性系数＝0.999)；羟基积雪草苷由小到大三种浓度的平均吸光值分别为0.236、0.411、0.832Abs，得到羟基积雪草苷浓度与吸光值之间的线性回归方程为y＝0.0255+0.4452x(x为浓度mg/mL，线性系数＝0.999)。
二、载药脂质体水凝胶的药物缓释能力
(1)测定方法
用刀片从实施例3所得载药脂质体水凝胶切割出三块3cm2大小的水凝胶，分别置于5mL的含40％(v/v)乙醇的高压灭菌过的PBS缓冲溶液的离心管中，在50rpm摇床上放置搅拌。分别在0h、0.5h、1h、2h、4h、8h、12h、24h、48h时取0.5mL离心管中的溶液于比色皿中(取液时需先静置3min后，再取表面液体，取完后继续搅拌)，使用紫外分光光度计分别在波长为410nm、205nm、516nm处测量三种中药的吸光度，得到如图5～7所示的载药脂质体水凝胶中三种药物的缓释曲线。并根据线性回归方程，得到三种中药的释放率，计算出三种中药的累积释放量。
(2)测定结果
①芦荟大黄素的释放曲线如图5所示，可见，在0～8h内药物快速释放，在8h时药物已基本释放完全。48h时芦荟大黄素的药物累积释放量高达0.811mg，约为总载药量的81％。
②乙酰紫草素的释放曲线如图6所示，可见，在0～8h内药物快速释放，在8h时药物已基本释放完全。48h时乙酰紫草素的药物累积释放量高达0.129mg，约为总载药量的65％。
③羟基积雪草苷的释放曲线如图7所示，可见，在0～8h内药物快速释放，在8h时药物已基本释放完全。48h时羟基积雪草苷的药物累积释放量高达8.395mg，约为总载药量的70％。
且经过计算得知，在制备时，原三种药物的加入量分别为：羟基积雪草苷12mg，芦荟大黄素1mg，乙酰紫草素0.2mg。
可见，本发明制得的载药脂质体水凝胶中芦荟大黄素的载药率为81％、乙酰紫草素的载药率为65％、羟基积雪草苷的载药率为70％，依据释放率计算出的数据，可以推测1mL载药脂质体水凝胶在5mL 40％(v/v)乙醇的高压灭菌过的PBS缓冲溶液条件下，药物的释放浓度为羟基积雪草苷1.98mg/mL，芦荟大黄素0.17mg/mL，乙酰紫草素0.03mg/mL，表明本发明利用水凝胶的网状空间装载水凝胶的方式，可显著提高脂质体的载药能力和缓释能力，调节药物释放速率，让药物的释放持续时间得以延长，也降低了细菌入侵的风险。
实施例6载药脂质体水凝胶的促修复能力测试
一、载药脂质体水凝胶的烧伤治疗时间分析
(1)麻醉三只大鼠(250～300g)，将其四肢固定在平板上，将大鼠背部毛剃掉后，用8％硫化钠酒精溶液涂抹脱毛，再将膏状的固体酒精均匀涂抹在大鼠背部剃毛预留的烧伤区域，共涂抹3个区域后，点燃并计时。得到的大鼠烧伤皮肤面积与酒精涂抹面积几乎相同，往大鼠的腹腔内注射乳酸钠林格液5mL；除去背部坏死表皮，创面用千分之一洗必泰、双氧水和无菌生理盐水进行冲洗，再用75％乙醇擦拭皮肤，最后用无菌纱布吸干表面。
(2)将大鼠背部的三个创口分为阳性组、样品组和空白组，其中，左上为空白组(仅使用医用酒精消毒，不添加药物)，右上为阳性组(使用京万红烫伤药膏进行烧伤治疗)，右下为样品组(使用实施例3所得载药脂质体水凝胶进行烧伤治疗)，每3d为大鼠烧伤创面进行一次换药，并测量烧伤创面面积，共持续15d。随机选择一只大鼠，跟踪拍摄其于0d、3d、6d、9d、12d、15d时的恢复情况，结果如图8所示，其中，图8的a为0d时大鼠的烧伤治疗结果，图8的b为3d时大鼠的烧伤治疗结果，图8的c为6d时大鼠的烧伤治疗结果，图8的d为9d时大鼠的烧伤治疗结果，图8的e为12d时大鼠的烧伤治疗结果，图8的f为15d时大鼠的烧伤治疗结果。
可见，大鼠在第0d时(即用药前)，创面中心颜色较深，创面表皮碳化，用手接触创面可以感到明显的粗糙感；第3d时，各组创面部分碳化表皮已经脱离，对比用药前的创面面积有明显的增大，创面的中心颜色变红；第6d和第9d时创面组织面积变化不明显，颜色变红，中心出现明显的结痂，边缘出现红色肉芽组织；第12d时阳性组、样品组的创面面积明显缩小，可以明显观察到肉芽组织，结痂面积略有减小；第15d，三组创面面积缩小，样品组创面缩小了近四分之三，创面肉芽组织逐渐分化为纤维结缔组织，增生性瘢痕面积显著小于阳性组和空白组，且其新生组织接近于创面周边皮肤。第0d和第3d时空白组创面面积最小；第6d和第9d时阳性组创面面积最小；第12d和第15d时样品组创面面积最小，说明载药脂质体水凝胶主要在烧伤治愈后期持续发挥治愈作用。
(3)使用十字交叉法测量(1)中三只小鼠烫伤伤口面积的变化，按照
(其中，DI为每3d换药时的伤口面积，D0为用药前的伤口面积)计算疗效指数EⅠ％(其意义如表4所示)，并分别对阳性组、样品组和空白组的疗效指数EⅠ％进行显著性差异分析，采用单尾t检验(成对检验)，对实验结果进行统计学分析，结果如表5所示。
表4疗效指数EI％的意义
表5三组大鼠的疗效指数EⅠ％(
n＝3)
可见，在治疗前期，各组创面面积皆有不同程度的增大，三组创面的疗效指数在3d和6d时为负数，这可能与烧伤创面在恢复过程中肿大有关；阳性组在6d时疗效指数降低幅度较大，这可能是因为在0～6d时，大鼠创面存在感染现象，且6d之后创面面积逐渐缩小，表明感染得到了恢复；第6～9d天时，三组创面的疗效指数开始逐渐增大，伤口面积开始逐渐缩小，其中样品组治愈效果接近30％，伤口愈合效果显著，阳性组与空白组的疗效指数均在20％左右；第12d时，样品组的疗效指数达到了56.84％，显著优于空白组和阳性组；第15d时，样品组的疗效指数达到了75.63％，达到了“效果非常显著”的标准，而空白组的疗效指数仅为42.77％，阳性组为68.99％。表中各组数据的整体方差较大，可能与伤口造模时实验条件的限制导致各组伤口的初始面积存在差异或测量时的误差有关，但这样的差异和误差并不会影响对实验结论的判断。
综上所述，与阳性组、空白组相比，样品组在同样的时间内达到了最好的效果，15d内的愈合效果达到最佳，明显加快了创面的愈合速度，表明本发明的载药脂质体水凝胶对烧伤创面的愈合具有非常显著的效果。
二、载药脂质体水凝胶的烧伤治疗效果分析
(1)将前述三只大鼠分别在第20d时处死，切取烧伤创面组织，投入固定液(4％多聚甲醛)中，再进行脱水透明(70％酒精20min→80％酒精1h→90％酒精1h→95％酒精Ⅰ2h→95％酒精Ⅱ2h→无水乙醇Ⅰ15min→无水乙醇Ⅱ15min→无水乙醇Ⅲ15min→二甲苯酒精1:115min→二甲苯Ⅰ25min→二甲苯Ⅱ25min→二甲苯Ⅲ15min)，然后待石蜡融化后，在石蜡Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ中各浸蜡1h后，包埋，将包埋好的蜡块固定于切片机上，切成薄片(切下的薄片往往皱折，要放到37℃水中烫平)，贴到载玻片上，置于45℃恒温箱中烘干，最后进行HE染色。
(2)用显微镜分别观察三只大鼠的切片标本中真皮层组织、胶原纤维以及表皮层等的组织变化，结果如图9～17所示，其中，图9的a为放大倍数200b下鼠1阳性组的组织染色切片，图9的b为放大倍数400b下鼠1阳性组的组织染色切片；图10的a为放大倍数200b下鼠1样品组的组织染色切片，图10的b为放大倍数400下鼠1样品组的组织染色切片；图11的a为放大倍数200b下鼠1空白组的组织染色切片，图11的b为放大倍数400下鼠1空白组的组织染色切片；图12的a为放大倍数200b下鼠2阳性组的组织染色切片，图12的b为放大倍数400下鼠2阳性组的组织染色切片；图13的a为放大倍数200b下鼠2样品组的组织染色切片，图13的b为放大倍数400下鼠2样品组的组织染色切片；图14的a为放大倍数200b下鼠2空白组的组织染色切片，图14的b为放大倍数400下鼠2空白组的组织染色切片；图15的a为放大倍数200b下鼠3阳性组的组织染色切片，图15的b为放大倍数400下鼠3阳性组的组织染色切片；图16的a为放大倍数200b下鼠3样品组的组织染色切片，图16的b为放大倍数400下鼠3样品组的组织染色切片；图17的a为放大倍数200b下鼠3空白组的组织染色切片，图17的b为放大倍数400下鼠3空白组的组织染色切片。
根据图9～17，三只大鼠的组织变化情况总结如下：
①鼠1阳性组的胶原纤维变得粗壮紧密，但杂乱无序，且有较多炎性细胞浸润，表皮层部分覆盖；样品组的胶原纤维粗壮紧密且已有呈碎布状的趋势，炎性细胞极少，表皮层部分覆盖；空白组的真皮层破坏严重，胶原纤维纤细甚至没有，依然有大量炎性细胞浸润，表皮层部分覆盖。
汇总如表6所示，可见，鼠1三组切片中，空白组效果最差，真皮层并未得到恢复；阳性组虽然真皮层恢复了不少，但是仍有较多炎性细胞浸润；样品组真皮层恢复很好，胶原纤维基本恢复，炎性细胞也极少。
表6鼠1三组组织染色切片情况汇总
②鼠2阳性组的真皮层有增大，但胶原纤维较纤细且排列无序，还有较多炎性细胞浸润，表皮层部分覆盖，皮肤分层有些不明显；样品组的胶原纤维粗壮紧密且已有呈碎布状的趋势，但炎性细胞多，表皮层部分覆盖；空白组的真皮层破坏严重，胶原纤维非常纤细杂乱，有大量炎性细胞浸润，表皮层部分覆盖，皮肤分层不明显。
汇总如表7所示，可见，鼠2三组切片中，空白组效果最差，真皮层胶原纤维非常纤细；阳性组虽然胶原纤维比较粗壮，但仍有较多炎性细胞浸润，且皮肤分层有些不清晰；样品组真皮层胶原纤维粗壮，炎性细胞也较少。
表7鼠2三组组织染色切片情况汇总
③鼠3阳性组的真皮层恢复效果差，胶原纤维纤细甚至没有，还有大量炎性细胞浸润，表皮层部分覆盖，皮肤分层有些不明显；样品组的胶原纤维粗壮紧密且呈有序碎布状，虽然炎性细胞多，但能看见毛囊的生长，表皮层基本覆盖；空白组的真皮层胶原纤维纤细杂乱，有大量炎性细胞浸润，表皮层部分覆盖，皮肤分层不明显。
汇总如表8所示，可见，鼠3三组切片中，空白组和阳性组的效果都很差，真皮层纤维纤细无序，仍有大量炎性细胞浸润，且皮肤分层不清晰；样品组真皮层胶原纤维粗壮有序，炎性细胞较少，且可见毛囊的生长，皮肤分层清晰。
表8鼠3三组组织染色切片情况汇总
结合三只大鼠的实验结果，可以明显看出三只大鼠的空白组伤口愈合速度缓慢，真皮层胶原纤维都非常纤细无序，炎性细胞没有减少，甚至还有些恶化；阳性组的烧伤膏愈合速度不错，胶原纤维比较粗壮，但有时效果不好，胶原纤维纤细无序，炎性细胞也仍然较多，有恶化的可能；样本组的烧伤伤口愈合效果都很好，胶原纤维都粗壮紧密，都呈有序碎布状趋势，炎性细胞基本较少，且只有样本组出现了毛囊的生长和基本覆盖的表皮层。可见，样品组载药脂质体水凝胶的烧伤治疗效果显著优于空白组和阳性组，表明本发明的载药脂质体水凝胶大大加快了烧伤创面真皮层的修复速度，实现了对创面更好的修复作用。
综上，样品组在第15天时瘢痕形成的面积最小，在第20天时胶原纤维更粗壮紧密有序，说明本发明的载药脂质体水凝胶通过不同的药物装载方式实现了药物的缓释、持续释放以及次序递送，针对创面修复在抗炎、细胞生长等方面的不同需求，形成与需求对应的药物释放模式，从而缩短了烧伤创面的愈合时间，减少了瘢痕组织的形成。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种载药脂质体水凝胶，其特征在于，由包裹有载药脂质体的载药羧甲基壳聚糖-海藻酸钠水凝胶组成，其中，所述载药脂质体为装载有乙酰紫草素、芦荟大黄素的脂质体，所述载药羧甲基壳聚糖-海藻酸钠水凝胶为交联有羟基积雪草苷的羧甲基壳聚糖-海藻酸钠水凝胶。
2.根据权利要求1所述载药脂质体水凝胶，其特征在于，所述载药脂质体与载药羧甲基壳聚糖-海藻酸钠水凝胶的质量比为37.3～45.7：358～437。
3.根据权利要求1所述载药脂质体水凝胶，其特征在于，所述载药脂质体、乙酰紫草素、芦荟大黄素的质量比为468～571：0.9～1.1：4.5～5.5。
4.根据权利要求1所述载药脂质体水凝胶，其特征在于，所述载药羧甲基壳聚糖-海藻酸钠水凝胶与羟基积雪草苷的质量比为199～242：2.7～3.3。
5.权利要求1～4任一所述载药脂质体水凝胶的制备方法，其特征在于，将配方量的载药脂质体加入到载药羧甲基壳聚糖-海藻酸钠水凝胶中混匀，加入硼酸，静置25～35min，即得到所述载药脂质体水凝胶。
6.根据权利要求5所述制备方法，其特征在于，所述载药脂质体的制备包括如下步骤：
S1.将蛋黄卵磷脂、胆固醇、维生素E醋酸酯加入到有机溶剂A中混匀，再加入溶解有芦荟大黄素、乙酰紫草素的有机溶剂A混匀，然后加入溶解有聚乳酸-羟基乙酸共聚物的有机溶剂B混匀，得到蛋黄卵磷脂混合溶液；
S2.将含有35～45％(v/v)乙醇的PBS缓冲溶液滴加到S1所得蛋黄卵磷脂混合溶液中，超声混匀得到W/O初乳；
S3.将S2所得W/O初乳滴加到PBS缓冲溶液中，超声混匀得到W/O/W复乳，后处理即得到所述载药脂质体。
7.根据权利要求6所述制备方法，其特征在于，S1所述蛋黄卵磷脂、胆固醇、维生素E醋酸酯的质量比为4～6：1：4～6。
8.根据权利要求5所述制备方法，其特征在于，所述载药羧甲基壳聚糖-海藻酸钠水凝胶的制备为：将氧化后的羟基积雪草苷溶液与羧甲基壳聚糖溶液通过席夫碱反应进行交联，再加入海藻酸钠，混匀，加热至55～65℃即得。
9.根据权利要求8所述制备方法，其特征在于，所述羧甲基壳聚糖与海藻酸钠的质量比为50～55：10～15。
10.权利要求1～4任一所述载药脂质体水凝胶或权利要求5～9任一所述方法制备得到的载药脂质体水凝胶在制备促修复医用敷料中的应用。
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Citations (2)
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|---|---|---|---|---|
| CN112316205A (zh) * | 2020-11-16 | 2021-02-05 | 中国药科大学 | 一种积雪草苷外用凝胶敷料及其制备方法 |
| CN114191603A (zh) * | 2021-11-08 | 2022-03-18 | 江苏集萃先进高分子材料研究所有限公司 | 一种复合脂质体水凝胶医用敷料及其制备方法 |
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2022
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