CN115887409A - 一种盐酸土霉素可溶性微囊及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种盐酸土霉素可溶性微囊及其制备方法，属于兽药技术领域，所述制备方法由以下步骤组成：制备初混物，制备混合物，喷雾干燥，微囊包被；所述制备初混物，将盐酸土霉素、海藻糖、无水柠檬酸、无水柠檬酸钠加入纯化水中搅拌溶解，得到初混物；所述制备混合物，向初混物中加入PVP K30、辛烯基琥珀酸淀粉钠，然后进行高速剪切搅拌，得到混合物；所述微囊包被，边混合边通过高压雾化向固体微囊颗粒中加入丙二醇，加入结束后继续混合15‑30min，得到盐酸土霉素可溶性微囊；本发明能够提高盐酸土霉素可溶性微囊的稳定性、溶解度，增加盐酸土霉素可溶性微囊在动物体内的吸收利用率，解决产品对于水质的适应性问题。

Description

一种盐酸土霉素可溶性微囊及其制备方法

技术领域

本发明涉及兽药技术领域，具体涉及一种盐酸土霉素可溶性微囊及其制备方法。

背景技术

盐酸土霉素为广谱抑菌剂，许多立克次体属、支原体属、衣原体属、螺旋体、阿米巴原虫和某些疟原虫对其敏感，肠球菌属对其耐药，其他如放线菌属、炭疽杆菌、单核细胞增多性李斯特菌、梭状芽孢杆菌、奴卡菌属、弧菌、布鲁菌属、弯曲杆菌、耶尔森菌等对其敏感，盐酸土霉素有多种制剂形式，最常用的制剂形式之一为盐酸土霉素可溶性粉。

兽药质量标准2017版中收录了盐酸土霉素可溶性粉，其中关于产品的配方做了明确的规定，采用无水葡萄糖做辅料，无其他辅料添加且工艺为简单的混合工艺；但是由于该配方太简单，采用传统的辅料和制备工艺无法保证该产品在使用过程中的稳定性，储存过程中容易吸潮结块，溶解在水中后容易析出沉淀、变色，造成药物的变质和浪费，同时动物摄入的药物量严重不足，影响产品的使用效果，从而被迫加大药物使用量，造成药物残留，最终带来食品安全问题。

中国专利CN103417487A中提到一种稳定高效的兽用盐酸土霉素可溶性粉及其制备方法，将盐酸土霉素与十二烷基硫酸钠、乙二胺四乙酸二钠、无水葡萄糖作为辅料简单的混合工艺制备可溶性粉；但是加入的十二烷基硫酸钠也可以与水中的金属离子结合形成不溶性沉淀，所以两者的效果会产生抵触，尤其是在养殖现场采用地下水、井水等水质较差的情况，很容易形成沉淀析出从而影响使用便利性和使用效果，此外采用无水葡萄糖作为稀释剂且进通过简单的混合工艺，仍然无法解决其吸潮结块的问题。

专利CN114920664A中提到一种引湿性小的球状微晶盐酸土霉素、制剂及其制备方法，通过转晶工艺制备出球状微晶的盐酸土霉素，然后将此原料加入十二烷基硫酸钠、乙二胺四乙酸二钠、酸化剂、其他药用辅料，混合后制得可溶性粉；但是这种方法太复杂，成本较高；此外加入的十二烷基硫酸钠仍然存在会结合金属离子产生不溶性沉淀的问题，影响饮水给药的效果和便利性。

发明内容

针对现有技术存在的不足，本发明提供了一种盐酸土霉素可溶性微囊及其制备方法，能够提高盐酸土霉素可溶性微囊的稳定性、溶解度，增加盐酸土霉素可溶性微囊在动物体内的吸收利用率，解决产品对于水质的适应性问题。

为解决以上技术问题，本发明采取的技术方案如下：

一种盐酸土霉素可溶性微囊的制备方法，由以下步骤组成：制备初混物，制备混合物，喷雾干燥，微囊包被；

所述制备初混物，将盐酸土霉素、海藻糖、无水柠檬酸、无水柠檬酸钠加入纯化水中搅拌溶解，得到初混物；

所述制备初混物中，盐酸土霉素、海藻糖、无水柠檬酸、无水柠檬酸钠、纯化水的重量比为5-20:51.45-67.95:5.5-8.2:10.5-14.5:100；

所述制备混合物，向初混物中加入PVP K30、辛烯基琥珀酸淀粉钠，然后进行高速剪切搅拌，得到混合物；

所述制备初混物中的盐酸土霉素与所述制备混合物中的PVP K30、辛烯基琥珀酸淀粉钠的重量比为5-20:1.5-2.5:3.5-6；

所述制备混合物所述高速剪切搅拌时的搅拌转速为800rpm，搅拌时间为20-40min；

所述喷雾干燥，对混合物进行喷雾制粒干燥，得到固体微囊颗粒；

所述喷雾制粒干燥时的雾化频率为25-35Hz，进风温度为150-180℃，出风温度为65-75℃；

所述微囊包被，边混合边通过高压雾化向固体微囊颗粒中加入丙二醇，加入结束后继续混合15-30min，得到盐酸土霉素可溶性微囊；

所述制备初混物中的盐酸土霉素与所述微囊包被中的丙二醇的重量比为5-20:0.5-0.8；

所述微囊包被中，所述混合时的转速为35-50rpm，所述高压雾化时的雾化压力为0.55MPa。

一种盐酸土霉素可溶性微囊，由上述盐酸土霉素可溶性微囊的制备方法制得。

与现有技术相比，本发明的有益效果为：

（1）本发明的盐酸土霉素可溶性胶囊的制备方法，能够提高盐酸土霉素可溶性胶囊的溶解度，将本发明制备的盐酸土霉素可溶性胶囊按照浓度为1万ppm加入室温自来水中，放置3min后搅拌2min，浊度为3.5-7.2NTU；

（2）本发明的盐酸土霉素可溶性胶囊的制备方法，能够提高盐酸土霉素可溶性胶囊的溶解稳定性，将本发明制备的盐酸土霉素可溶性胶囊按照盐酸土霉素浓度为1万ppm溶解于自来水中后静置24h，仍为澄清透明，无沉淀无漂浮物，且上层清液中的有效含量为98.2-98.9%；

（3）本发明的盐酸土霉素可溶性胶囊的制备方法，能够提高盐酸土霉素可溶性胶囊的储存稳定性，将本发明制备的盐酸土霉素可溶性胶囊放在温度为40℃，湿度为75%RH的条件下保存6个月后，仍为淡黄色均匀小颗粒，无结块，干燥失重为0.83-0.89%；

（4）本发明的盐酸土霉素可溶性胶囊的制备方法，使用缓冲体系和微囊包被的双重功效能够减少产品对动物胃部的刺激，增加产品在体内的吸收利用率，避免对动物饮水量的影响，将本发明制备的盐酸土霉素可溶性胶囊按照盐酸土霉素200ppm的浓度溶解于地下水后，对25日龄白羽肉鸡进行饲喂试验，200只白羽肉鸡10日饮水量为405.5-419.3L，相对于市场上的产品要提高18.1%以上。

具体实施方式

为了对本发明的技术特征、目的和效果有更加清楚的理解，现说明本发明的具体实施方式。

实施例1

一种盐酸土霉素可溶性胶囊的制备方法，具体为：

1.称量盐酸土霉素5.0g、海藻糖67.95g、无水柠檬酸8.2g、无水柠檬酸钠11.8g加入100g纯化水中搅拌溶解，得到初混物；

2.向初混物中加入PVP K30 2.0g，辛烯基琥珀酸淀粉钠4.5g，然后开启高速剪切搅拌，控制高速剪切搅拌的转速为800rpm，搅拌时间为30min，高速剪切搅拌结束得到混合物；

3.将混合物通过离心式喷雾干燥塔进行喷雾制粒干燥，控制雾化频率为30Hz，进风温度为150℃，出风温度为65℃，喷雾结束后得到固体微囊颗粒；

4.将固体微囊颗粒加入三维混合机中，开启混合，控制转速为40rpm，同时开启高压雾化喷枪，控制雾化压力为0.55MPa，将0.55g丙二醇喷入其中，然后继续混合20min，混合结束后得到盐酸土霉素可溶性微囊。

实施例2

一种盐酸土霉素可溶性胶囊的制备方法，具体为：

1.称量盐酸土霉素15.0g、海藻糖58.0g、无水柠檬酸8.2g、无水柠檬酸钠10.5g加入100g纯化水中搅拌溶解，得到初混物；

2.向初混物中加入PVP K30 1.5g，辛烯基琥珀酸淀粉钠6.0g，然后开启高速剪切搅拌，控制高速剪切搅拌的转速为800rpm，搅拌时间为20min，高速剪切搅拌结束得到混合物；

3.将混合物通过离心式喷雾干燥塔进行喷雾制粒干燥，设定雾化频率35Hz，进风温度为170℃，出风温度为70℃，喷雾结束后得到固体微囊颗粒；

4.将固体微囊颗粒加入三维混合机中，开启混合，控制转速为35rpm，同时开启高压雾化喷枪，控制雾化压力为0.55MPa，将0.8g丙二醇喷入其中，然后继续混合30min，混合结束后得到盐酸土霉素可溶性微囊。

实施例3

一种盐酸土霉素可溶性胶囊的制备方法，具体为：

1.称量盐酸土霉素20.0g、海藻糖51.45g、无水柠檬酸5.5g、无水柠檬酸钠14.5g加入100g纯化水中搅拌溶解，得到初混物；

2.向初混物中加入PVP K30 2.5g，辛烯基琥珀酸淀粉钠3.5g，然后开启高速剪切搅拌，控制高速剪切搅拌的转速为800rpm，搅拌时间为40min，高速剪切搅拌结束得到混合物；

3.将混合物通过离心式喷雾干燥塔进行喷雾制粒干燥，设定雾化频率为30Hz，进风温度为180℃，出风温度为75℃，喷雾结束后得到固体微囊颗粒；

4.将固体微囊颗粒加入三维混合机中，开启混合，控制转速为50rpm，同时开启高压雾化喷枪，控制雾化压力为0.55MPa，将0.75g丙二醇喷入其中，然后继续混合15min，混合结束后得到盐酸土霉素可溶性微囊。

实施例4

一种盐酸土霉素可溶性胶囊的制备方法，具体为：

1.称量盐酸土霉素10.0g、海藻糖67.95g、无水柠檬酸7.5g、无水柠檬酸钠11.8g加入100g纯化水中搅拌溶解，得到初混物；

2.向初混物中加入PVP K30 1.5g，辛烯基琥珀酸淀粉钠6.0g，然后开启高速剪切搅拌，控制高速剪切搅拌的转速为800rpm，搅拌时间为25min，高速剪切搅拌结束得到混合物；

3.将混合物通过离心式喷雾干燥塔进行喷雾制粒干燥，设定雾化频率为25Hz，进风温度为160℃，出风温度为65℃，喷雾结束后得到固体微囊颗粒；

4.将固体微囊颗粒加入三维混合机中，开启混合，控制转速为45rpm，同时开启高压雾化喷枪，控制雾化压力为0.55MPa，将0.5g丙二醇喷入其中，然后继续混合20min，混合结束后得到盐酸土霉素可溶性微囊。

对比例1

按照中国专利CN103417487A中实施例2的制备方法，称取过筛后的盐酸土霉素20g，十二烷基硫酸钠0.5g，乙二胺四乙酸二钠0.3g，无水葡萄糖 79.2g，充分混合1h后得到对比例1产品。

对比例2

市售盐酸土霉素可溶性粉，厂家：成都兴旺动物药业有限公司，批号：2022030801，含量规格：50%。

对比例3

市售盐酸土霉素可溶性粉，厂家：潍坊惠好药业有限公司，批号：220508，含量规格：10%。

试验例1 水溶性对比

将实施例1-4和对比例1-3按照盐酸土霉素浓度为1万ppm加入室温自来水中，加入后放置3min再以相同的搅拌速度搅拌2min，对浊度进行检测，检测结果如下：

上述表格中的浊度值越高代表溶解效果越差，溶液越浑浊。从数据对比可以看出，实施例1-4制备的样品水溶性非常好，比对比例1-3的产品提升2倍以上，最高达25倍以上。

试验例2 稳定性对比

1.将实施例1-4和对比例1-3按照盐酸土霉素浓度为1万ppm溶解于自来水中，然后静置24h，24h后观察溶解状态，并取上层清液稀释后检测有效含量，以此对比实施例1-4和对比例1-3的产品溶解后的稳定性，结果如下：

通常养殖现场的饮水加药，需要在加药后的6h内饮完，所以在此时间段内药物的稳定性是十分关键的，由上述数据可以看出，实施例1-4制备的产品可以在24h内维持较好的稳定性，无析出无漂浮物，溶液澄清透明，上层有效含量仍维持98%以上，对比例1-3的产品出现不同程度的析出和沉淀，导致上层有效含量下降，比本发明方案的低8%以上，造成药物的大量浪费。

2.将实施例1-4和对比例1-3的产品放在相同的铝箔袋内，封好口之后放在温度为40℃，湿度为75%RH的条件下保存6个月，在第3个月和第6个月分别取样观察样品的性状、检测干燥失重，结果如下：

从6个月的加速稳定性实验结果可以看出，实施例1-4制备的产品在6个月后仍维持良好的性状，且干燥失重增加小于等于0.12%，对比例1-3的产品在经过6个月的加速实验后，严重变色和结块，干燥失重增加大于等于2.56%。

试验例3 使用效果对比

为了进一步验证在使用时对饮水量的影响，选取1400只25日龄白羽肉鸡，平分为7组，每组200只，在相同的饲养条件下，采用现场温度的地下水，按照盐酸土霉素200ppm的浓度溶解于地下水后进行自由采食，记录10日饮水量，数据如下：

家禽的饮水量对养殖生产十分关键，饮水量下降将会影响动物的生长，由上表可知，实施例1-3的饮水量数据相比于对比例1-3能够提高18.1%以上。

除非另有说明，本发明中所采用的百分数均为质量百分数。

最后应说明的是：以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (8)

1.一种盐酸土霉素可溶性微囊的制备方法，其特征在于，所述制备方法由以下步骤组成：制备初混物，制备混合物，喷雾干燥，微囊包被；

所述制备初混物，将盐酸土霉素、海藻糖、无水柠檬酸、无水柠檬酸钠加入纯化水中搅拌溶解，得到初混物；

所述制备混合物，向初混物中加入PVP K30、辛烯基琥珀酸淀粉钠，然后进行高速剪切搅拌，得到混合物；

所述喷雾干燥，对混合物进行喷雾制粒干燥，得到固体微囊颗粒；

所述微囊包被，边混合边通过高压雾化向固体微囊颗粒中加入丙二醇，加入结束后继续混合15-30min，得到盐酸土霉素可溶性微囊。

2.根据权利要求1所述的盐酸土霉素可溶性微囊的制备方法，其特征在于，所述制备初混物中，盐酸土霉素、海藻糖、无水柠檬酸、无水柠檬酸钠、纯化水的重量比为5-20:51.45-67.95:5.5-8.2:10.5-14.5:100。

3.根据权利要求1所述的盐酸土霉素可溶性微囊的制备方法，其特征在于，所述制备初混物中的盐酸土霉素与所述制备混合物中的PVP K30、辛烯基琥珀酸淀粉钠的重量比为5-20:1.5-2.5:3.5-6。

4.根据权利要求1所述的盐酸土霉素可溶性微囊的制备方法，其特征在于，所述制备混合物所述高速剪切搅拌时的搅拌转速为800rpm，搅拌时间为20-40min。

5.根据权利要求1所述的盐酸土霉素可溶性微囊的制备方法，其特征在于，所述喷雾制粒干燥时的雾化频率为25-35Hz，进风温度为150-180℃，出风温度为65-75℃。

6.根据权利要求1所述的盐酸土霉素可溶性微囊的制备方法，其特征在于，所述制备初混物中的盐酸土霉素与所述微囊包被中的丙二醇的重量比为5-20:0.5-0.8。

7.根据权利要求1所述的盐酸土霉素可溶性微囊的制备方法，其特征在于，所述微囊包被中，所述混合时的转速为35-50rpm，所述高压雾化时的雾化压力为0.55MPa。

8.一种盐酸土霉素可溶性微囊，其特征在于，根据权利要求1-7任一项所述的盐酸土霉素可溶性微囊的制备方法制得。