CN115887352B

CN115887352B - 一种利福喷丁双层栓剂、制备方法及用途

Info

Publication number: CN115887352B
Application number: CN202211244807.0A
Authority: CN
Inventors: 张立军; 张转平; 苟明; 张新玥
Original assignee: Ankang Food And Drug Inspection And Testing Center Adverse Drug Reaction Monitoring Center
Current assignee: Ankang Food And Drug Inspection And Testing Center Adverse Drug Reaction Monitoring Center
Priority date: 2022-10-12
Filing date: 2022-10-12
Publication date: 2024-11-19
Anticipated expiration: 2042-10-12
Also published as: CN115887352A

Abstract

本发明公开一种利福喷丁双层栓剂、制备方法及用途。该栓剂由主药利福喷丁和辅配药物利福平、异烟肼、氧氟沙星、阿昔洛韦、利奈唑胺、麻黄碱、乙胺丁醇及链霉素中的一种或几种以及基质组成。该双层栓包括上、下两层，下层为水溶性基质载药层，使药物迅速释放、快速吸收；上层为脂溶性空白基质，使其缓慢融化，形成基质屏障层有效阻止下层药物向上扩散，避免药物由上静脉经门肝系统吸收，而从直肠中、下及肛管静脉吸收，进入大循环，提高药物生物利用度，减少副作用。本发明提供了利福喷丁双层栓剂及制备方法，工艺稳定，便于生产，制得的双层栓质量优，在结核病治疗中起效快、疗效好、无刺激，解决了利福喷丁首过消除及副作用，提高了生物利用度。

Description

一种利福喷丁双层栓剂、制备方法及用途

技术领域

本发明属于药物制剂领域，涉及一种双层栓剂、制备方法及用途，具体涉及一种利福喷丁双层栓剂、制备方法及用途。

背景技术

结核病是一种由结核杆菌引起的慢性缓发性的传染性疾病，病发部位包括呼吸系统、胃肠消化系统、肝脏代谢系统及骨组织系统等。其中呼吸系统病灶主要发生在肺组织、气管、支气管及胸膜部位。在我国肺结核属乙类法定报告传染性疾病。在传染性疾病中，肺结核发病数和死亡数均排第二位。目前，药物治疗是结核病治疗的基石。治疗药物为利福喷丁、异烟肼、利福平、氧氟沙星及丙硫异烟胺等。临床调查显示，利福喷丁是广谱杀灭结核杆菌的长效抗生素药物，广泛用于结核病、麻风病、急性肺部感及相关并发症的治疗，使用最广。抗结核药物均会带来肝功能损伤、消化系统损伤及视神经损伤等多种不良发应。结核疾病治疗周期长，一般一年，有的甚至需长期服用抗结核药物，抗结核药对肝功能及消化功能的损害是不可逆的，这就需要尽可能降低这种风险。

目前治疗结核疾患的剂型有口服制剂、吸入剂及灌注剂等，主要以口服制剂为主。然而，口服往往对胃肠有刺激，并对肝脏、肾脏有不同程度的损害，并且药物受胃酸、酶及肝脏首过消除的影响。治疗结核疾病的一线有效药物，如利福喷丁、利福平、异烟肼及氧氟沙星等。由于该类药物均难溶于水，使其应用受到极大限制，至今国内外尚无栓剂供临床治疗，只能口服给药。因首过消除极大降低了其生物利用度，显著增加了口服剂量，给患者造成不可逆的肝脏损伤、消化系统损伤及视神经损伤等副作用。

栓剂具有使用方便、无创伤、外用、持续给药时间长的特点，直肠给药具有不受胃肠道的影响，可以避免对胃肠道产生刺激和不良反应，避免被消化道酶破坏和首过消除，适合口服副作用大及口服有困难的患者，而且随着解剖学等医学的发展，发现栓剂表现出良好的药动学过程，应用的范围在逐渐扩大。

因此，提供一种起效快、疗效好、无刺激性、副作用小、质量稳定的治疗结核疾病的栓剂及制备方法具有非常重要的意义。

发明内容

本发明的目的在于，针对治疗结核疾病的一线有效药物利福喷丁、利福平、异烟肼及氧氟沙星水溶性差，现有剂型生物利用度低、毒副作用大、治疗周期长、效果不理想，给患者带来使用不便的不足。提供一种以利福喷丁为主，辅以一种或多种辅配药物，采用现代的制剂方法制成双层栓制剂，直肠给药，针对结核病、麻风病、急性肺部感及相关并发症进行治疗，以达到提高其生物利用度、降低副作用、缩短治疗周期、使用方便的治疗结核病、麻风病、急性肺部感及相关并发症的新制剂及制备方法。

本发明是通过如下的技术方案来实现上述目的的：

一种利福喷丁双层栓剂、制备方法及用途，它是由主药利福喷丁和辅配药物利福平、异烟肼、氧氟沙星、阿昔洛韦、利奈唑胺、麻黄碱、乙胺丁醇及链霉素中的一种或几种以及基质共同组成。

所述的利福喷丁双层栓剂、制备方法及用途中主药利福喷丁，可加入辅配药物制得利福喷丁双层栓，辅配药物为利福平、异烟肼、氧氟沙星、阿昔洛韦、利奈唑胺、麻黄碱、乙胺丁醇及链霉素中的一种或几种。

所述的利福喷丁双层栓剂、制备方法及用途中栓剂为上、下双层栓剂速释制剂，它是由油脂性基质作空白层和水溶性基质作载药层上、下两层以及附加剂组成，上层为空白层，下层为载药层，上、下两层质量比为3～7:7～3。

进一步地，上述步骤所述的一种利福喷丁双层栓剂、制备方法及用途，其特征在于，栓剂为上、下双层栓剂，优化上、下两层质量比为1:2。

进一步地，上述步骤所述的一种利福喷丁双层栓剂、制备方法及用途中空白层油脂性基质包括混合脂肪酸甘油酯、氢化植物油及天然脂肪酸酯类中的一种或几种；载药层水溶性基质包括甘油明胶、聚乙二醇、聚氧乙烯硬脂酸酯类及泊洛沙姆中的一种或几种；附加剂包括着色剂、润湿剂、促渗剂、抗氧剂、调整硬度、提高成型性及稳定性。

进一步地，上述步骤所述的一种利福喷丁双层栓剂、制备方法及用途它由下述重量份数的原料和辅料制备而成：

空白基质层：混合脂肪酸甘油酯200～1000份；蜂蜡20～100份；

含药基质层：PEG4000为200～600份；PEG6000为200～600份；

药物：主药为利福喷丁200～800份；辅配药物为氧氟沙星50～150份；

附加剂：甘油100～300份；月桂氮酮5～10份；胭脂红1～3份。

进一步地，上述步骤所述的一种利福喷丁双层栓剂、制备方法及用途它由下述优化重量份数的原料和辅料制备而成：

空白基质层：混合脂肪酸甘油酯490份；蜂蜡50份；

含药基质层：PEG4000为280份；PEG6000为280份；

药物：主药为利福喷丁300份；辅配药物为氧氟沙星75份；

附加剂：甘油140份；月桂氮酮5.5份；胭脂红2份；

制成1000粒，每粒含利福喷丁0.3份、氧氟沙星0.075份。

进一步地，上述步骤所述的一种利福喷丁双层栓剂、制备方法及用途它是由如下步骤制备得到：

(1)按处方比例先称取混合脂肪酸甘油酯和蜂蜡，加热熔化，加热温度为55～65℃，混合均匀，注模，注模体积占总体积的三之一，冷凝备用，冷凝温度为5～15℃，作为空白基质层；(2)通过置换价计算，按处方比例称取PEG4000、PEG6000、甘油、月桂氮酮、胭脂红及利福喷丁与氧氟沙星。先将PEG4000、PEG6000、甘油及月桂氮酮加热熔化，加热温度为60～70℃，混合均匀后，保温备用；

(3)将步骤(2)制得的基质按等量递增分为5～10份，在搅拌状态下分次缓慢加入到胭脂红、利福喷丁及氧氟沙星中，少量多次，不断搅拌，混合均匀，作为含药基质层，在温度为60～70℃条件下保温备用；

(4)待步骤(1)制得的空白基质层冷凝后，再将步骤(3)制得的含药基质层预热至75～85℃，灌注至空白基质层上，注满为止，在温度为5～15℃条件下冷凝后，刮削、脱膜取出，即得。

本发明还提供了上述一种利福喷丁双层栓剂、制备方法及用途，它是用于结核病、麻风病、急性肺部感及相关并发症的治疗用途。

与现有技术相比，本发明具有以下优势：

1、突破了利福喷丁、异烟肼、利奈唑胺、利福平等治疗结核病一线药物仅用于口服的局限，研制了利福喷丁双层栓新剂型及适合工业的制备方法，为现代结核病的治疗提供了新的药物剂型；

2、本发明研制的利福喷丁双层栓，有上、下层组成，通过不同基质筛选和配比，可实现药物迅速释放、快速吸收。同时可以使药物绕过胃肠及肝脏，进入大循环，提药物生物利用度，减少毒副作用。有效的避免了肠胃刺激、肝脏的首过效应，且不受pH与酶的破坏，减少了不良反应的发生；

3、本发明研制的利福喷丁双层栓，主药为利福喷丁，同时可根据临床治疗需要辅配其他相关治疗药物，通过置换价计算，与主药一起添加至双层栓的下层载药基质层中制成双层栓制剂，以实现药物搭配使用，提高临床疗效；

4、本发明提供的利福喷丁双层栓制备工艺稳定可行，便于生产操作，制得的双层栓质量优异，在结核疾病临床治疗方面起效快、疗效好、无刺激性，解决了利福喷丁药物首过消除影响及毒副作用；

5、体外溶出试验表明，利福喷丁双层栓肠溶出速率及程度均优于现有利福喷丁胶囊剂；

6、生物等效性试验表明，利福喷丁双层栓剂生物利用度是参比制剂利福喷丁胶囊制剂的近2倍，极大地提高了利福喷丁的生物利用度。

附图说明

图1为一种利福喷丁双层栓剂、制备方法及用途中剂型示意图。

图2为利福喷丁结构图。

图3为氧氟沙星结构图。

图4为2种利福喷丁制剂溶出度对比结果。

具体实施方式

为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。针对现有技术存在的问题，本发明提供了一种利福喷丁双层栓、制备方法及用途，下面结合实施例对本发明作详细的描述。

本发明实施例所采用的各原、辅料来源如下：

主药为利福喷丁(Rifapentine)，收载于国家药品标准WS₁-(X-305)-2004Z(原料)，为新一代的长效利福霉素类抗生素，其化学名为3-[[(4-环戊基-1-哌嗪基)亚氨基]甲基]-利福霉素，分子式为C₄₇H₆₄N₄O₁₂，分子量为877.04。按干燥品计算，含C₄₇H₆₄N₄O₁₂不得少于97.0％。化学结构见图2。

辅配药物为利福平、异烟肼、氧氟沙星、阿昔洛韦、利奈唑胺、麻黄碱、乙胺丁醇及链霉素中的一种或几种，均为《中国药典》2020年版二部收载品种；甘油、月桂氮酮、蜂蜡及胭脂红符合药用级别。

氧氟沙星(Ofloxacin)，是一类广谱抗菌的氟喹诺酮类药物，其化学名为(士)-9-氟-2，3-二氢-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-de]-1，4-苯并噁嗪-6-羧酸，分子式为C₁₈H₂₀FN₃O₄，分子量为361.37。按干燥品计算，含C₁₈H₂₀FN₃O₄不得少于97.5％。化学结构见图3。

实施例1本申请一种利福喷丁双层栓的制备

(1)处方

空白基质层：混合脂肪酸甘油酯490g；蜂蜡50g

含药基质层：PEG4000为280g；PEG6000为280g

药物：主药为利福喷丁300g；辅配药物为异烟肼75g

附加剂：甘油140g；月桂氮酮5.5g；胭脂红2g

制成1000粒，每粒重1.62g，每粒含利福喷丁0.3g、异烟肼0.075g

(2)制法

按处方比例称取上述原、辅料，先将空白层基质混合脂肪酸甘油酯和蜂蜡加热熔化，加热温度为60℃，混合均匀，注模，每孔0.54g，冷凝备用，冷凝温度为10℃，作为空白基质层。再将载药层基质PEG4000、PEG6000、甘油及月桂氮酮加热熔化，加热温度为65℃，混合均匀后，保温备用。然后将制得的载药层基质按等量递增分为7份，在搅拌状态下分次缓慢加入到胭脂红、利福喷丁及异烟肼中，少量多次，不断搅拌，混合均匀，作为含药基质层，在温度为65℃条件下保温备用。待制得的空白基质层冷凝后，再将制得的含药基质层预热至80℃，注模，每孔1.08g，在温度为10℃条件下冷凝后，刮削、脱膜取出，即得。

实施例2本申请一种利福喷丁双层栓的制备

(1)处方

空白基质层：混合脂肪酸甘油酯490g；蜂蜡50g

含药基质层：PEG4000为280g；PEG6000为280g

药物：主药为利福喷丁300g；辅配药物为氧氟沙星75g

附加剂：甘油140g；月桂氮酮5.5g；胭脂红2g

制成1000粒，每粒重1.62g，每粒含利福喷丁0.3g、氧氟沙星0.075g

(2)制法

按处方比例称取上述原、辅料，先将空白层基质混合脂肪酸甘油酯和蜂蜡加热熔化，加热温度为60℃，混合均匀，注模，每孔0.54g，冷凝备用，冷凝温度为10℃，作为空白基质层。再将载药层基质PEG4000、PEG6000、甘油及月桂氮酮加热熔化，加热温度为65℃，混合均匀后，保温备用。然后将制得的载药层基质按等量递增分为7份，在搅拌状态下分次缓慢加入到胭脂红、利福喷丁及氧氟沙星中，少量多次，不断搅拌，混合均匀，作为含药基质层，在温度为65℃条件下保温备用。待制得的空白基质层冷凝后，再将制得的含药基质层预热至80℃，注模，每孔1.08g，在温度为10℃条件下冷凝后，刮削、脱膜取出，即得。

实施例3本申请一种利福喷丁双层栓的制备

(1)处方

空白基质层：混合脂肪酸甘油酯410g；蜂蜡40g

含药基质层：PEG4000为240g；PEG6000为240g

药物：主药为利福喷丁300g

附加剂：甘油120g；月桂氮酮5.0g；胭脂红2g

制成1000粒，每粒重1.35g，每粒含利福喷丁0.3g

(2)制法

按处方比例称取上述原、辅料，先将空白层基质混合脂肪酸甘油酯和蜂蜡加热熔化，加热温度为60℃，混合均匀，注模，每孔0.45g，冷凝备用，冷凝温度为10℃，作为空白基质层。再将载药层基质PEG4000、PEG6000、甘油及月桂氮酮加热熔化，加热温度为65℃，混合均匀后，保温备用。然后将制得的载药层基质按等量递增分为7份，在搅拌状态下分次缓慢加入到胭脂红及利福喷丁中，少量多次，不断搅拌，混合均匀，作为含药基质层，在温度为65℃条件下保温备用。待制得的空白基质层冷凝后，再将制得的含药基质层预热至80℃，注模，每孔0.90g，在温度为10℃条件下冷凝后，刮削、脱膜取出，即得。

以下通过具体实施例来说明本发明的有益效果。

实施例1本申请一种利福喷丁双层栓的质量研究

1、评价指标选择

综合得分(Q)根据双层栓的外观性状(Q1)、重量差异(Q2)、融变时限(Q3)及两层结合处牢固程度(Q4)情况，建立1～3分制评价标准，Q＝Q1+Q2+Q3+Q4，具体评分细节如下：

(1)外观性状(Q1)取实施例下制得的栓剂供试品各10粒。分别观察，外形应完整光滑、色泽均匀，无气泡，并有适宜的硬度，硬度使用片剂的硬度测定方法测定。评分标准：不成型或有气泡为0分、成型粗糙且无气泡为1分、成型较粗糙且无气泡2分、成型光滑且无气泡3分；硬度最佳范围为10～12N，＜4N或＞15N为0分、4～10N或12～15N为1分、10～12N为3分；

(2)重量差异(Q2)参照《中国药典》2020年版四部制剂通则0107栓剂，取实施例下制得的栓剂供试品各10粒，精密称定总重量，求得平均粒重后，再分别精密称定每粒的重量，计算重量差异限度。评分标准：重量差异限度＞10％为0分、5～10％为1分、＜5％为3分；

(3)融变时限(Q3)参照《中国药典》2020年版四部通则0922融变时限检查法，取实施例下制得的栓剂各3粒，在室温放置1小时后，分别放在3个金属架的下层圆板上，装入各自的套筒内，并用挂钩固定。除另有规定外，将上述装置分别垂直浸入盛有不少于4L的37.0±0.5℃水的容器中，其上端位置应在水面下90mm处。容器中装一转动器，每隔10分钟在溶液中翻转该装置一次。栓剂3粒均应在30分钟内全部融化、软化或触压时无硬心。评分标准：不融化为0分、30～60min为1分、≦30min为3分；

(4)两层结合处牢固程度(Q4)取实施例下制得的栓剂各10粒，把双层栓固定在铁架台上空白层朝下，用一根处理过的竹签横向叉穿空白层，牙签的两端用一条细线的两端分别寄上，把砝码固定在细线上，根据所承受的砝码重量，就代表含药层与空白层的结合的牢固程度，结果用牛顿表示(1g＝0.0098N)。评分标准：＜1.00N为0分、1～2.00N为1分、＞2.00N为3分；

(5)溶出度参照《中国药典》2020年版四部通则0931溶出度与释放度测定法，选择pH＝7.4磷酸盐缓冲液作为溶出介质，转速为100r·min^-1，水浴温度为37.0±0.5℃，测定利福喷丁双层栓的溶出度，分别于5，10，15，20，30，40和50min吸取5mL，同时补加等体积等温的溶出介质。整个试验过程需避光操作；

色谱条件岛津LC-20AT型高效液相色谱仪，LC Solution色谱工作站；用辛基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-乙腈-0.075mol·L^-1磷酸二氢钾溶液-1.0mol·L^-1枸橼酸溶液(30：30：37：3)为流动相；流速为1.0mL.min^-1；柱温为35℃；检测波长为254nm；

供试品溶液制备分别从上述步骤(5)中已取好的5mL溶出液中分别精密量取2mL，置10mL容量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，经0.45μm微孔滤膜滤过，取续滤液，即得；

对照品溶液制备取利福喷丁对照品适量，精密称定，置容量瓶中，用流动相配成浓度约为10μg.mL^-1的对照品溶液，备用。

2、基质种类筛选

利福喷丁为水不溶性药物，因此下层载药层选择水溶性基质，可使药物迅速释放、快速吸收。上层空白层可选择脂溶性基质，使其缓慢融化，形成基质屏障层有效阻止下层药物向上扩散，避免相当部分利福喷丁药物由上静脉经门肝系统吸收，而直接从直肠中、下静脉和肛管静脉绕过肝脏，进入大循环，提高利福喷丁药物生物利用度，减少毒副作用。常用的脂溶性基质有混合脂肪酸甘油酯、氢化植物油及天然脂肪酸酯类等。常用的水溶性基质有甘油明胶、聚乙二醇、聚氧乙烯硬脂酸酯类及泊洛沙姆等。试验以综合得分为考察指标进行基质种类筛选，结果见表1：

表1基质种类筛选综合得分结果

结果发现，选择混合脂肪酸甘油酯和蜂蜡进行配比作为空白基质层；聚乙二醇混合物和甘油进行配比作为载药基质层，综合得分较高，适合双层栓的制备。

3、基质配比考察

在基质种类筛选的基础上，试验以综合得分为考察指标进行基质配比选，结果见表2：

表2基质及基质配比考察综合得分结果

结果发现，空白基质层混合脂肪酸甘油酯和蜂蜡进行配比为10:1；载药基质层PEG4000、PEG6000、甘油配比为2:2:1时，综合得分较高。空白基质层中加入蜂蜡时，能显著提高栓剂的成形性、缩短脱模冷却时间，有助于提高双层栓的成型性及两层结合处牢固性。载药基质层中添加甘油时，不仅增加栓剂的润滑性，减少聚乙二醇的刺激性，而且可以提高栓剂的溶出率，使药物快速溶出。同时甘油有一定保湿作用，可以防止栓剂在贮藏过程中干燥变硬。

4、注模温度考察

在基质种类与基质配比确定的基础上，试验分别以评价指标中各考察指标对不同注模温度进行考察，结果见表3：

表3不同注模温度考察结果

结果表明，注模温度会直接影响双层栓成品质量，温度过低则流动性差，混合不均匀；温度过高会增加冷却时间，使药物易产生沉降；二次注模载药基质层预热温度过低，容易产生断层，温度过高影响药物稳定性，同时增加冷却时间，不利于双层栓的成型。空白基质温度在60℃时易于空白层成型；载药基质温度在65℃时易于药物混合均匀和载药基质层成型；载药基质层预热温度在80℃时易于双层栓成型，不易产生断层，两层结合有很好的牢固性；冷却温度在10℃时，冷却时间适宜，也不易因骤冷产生裂纹。

5、工艺验证

(1)处方选择上、下两层质量比为1:2，通过置换价计算，称取各原、辅料质量如下：空白基质层：混合脂肪酸甘油酯410g；蜂蜡40g

含药基质层：PEG4000为240g；PEG6000为240g

药物：主药为利福喷丁300g

附加剂：甘油120g；月桂氮酮5.0g；胭脂红2g

制成1000粒，每粒重1.35g，每粒含利福喷丁0.3g

(2)制法按照上述优选条件进行了3批次工艺验证

按处方比例称取上述原、辅料，先将空白层基质混合脂肪酸甘油酯和蜂蜡加热熔化，加热温度为60℃，混合均匀，注模，每孔0.45g，冷凝备用，冷凝温度为10℃，作为空白基质层。再将载药层基质PEG4000、PEG6000、甘油及月桂氮酮加热熔化，加热温度为65℃，混合均匀后，保温备用。然后将制得的载药层基质按等量递增分为7份，在搅拌状态下分次缓慢加入到胭脂红与利福喷丁中，少量多次，不断搅拌，混合均匀，作为含药基质层，在温度为65℃条件下保温备用。待制得的空白基质层冷凝后，再将制得的含药基质层预热至80℃，注模，每孔0.90g，在温度为10℃条件下冷凝后，刮削、脱膜取出，即得。所制得的3批双层栓分别按照评价指标的评分标准进行外观性状、重量差异、融变时限及两层结合处牢固程度情况的考察，结果见表4：

表4工艺验证考察不同考察指标得分结果

实验结果表明，所制得的3批双层栓外形均完整光滑，并有适宜的硬度，两层结合处牢固程度可靠，重量差异及融变时限均符合《中国药典》2022年四部通则栓剂项下要求。该发明工艺稳定可行，操作简单，重复性好。

6、对比例

分别取本申请工艺验证例下3批利福喷丁双层栓及市场购买的3批利福喷丁胶囊(国药准字H10940211，四川省长征药业股份有限公司)，按照上述评价指标(5)中优选的溶出度测定方法，进行溶出度对比考察，结果见图4：

结果表明，本申请研制的利福喷丁双层栓剂在相同的时间内累积溶出量略优于市售利福喷丁胶囊剂，这是因为栓剂中利福喷丁高度分散，在聚乙二醇基质中，甘油具有增溶和润湿作用，故其在栓剂中溶出速度较快。

实施例2本申请一种利福喷丁双层栓的生物等效性试验

选取健康的雄性Beagle犬6只，体重8.0±1.0kg，采用两制剂单剂量双周期交叉实验设计。将6只雄性Beagle犬随机分为A、B组两组，每组3只，其中A组给予本申请实施例下利福喷丁双层栓受试制剂，直肠给药，剂量为每次一栓，0.3g/栓。B组给予参比制剂福喷丁胶囊(国药准字H10940211，四川省长征药业股份有限公司，150mg/粒)，灌胃给药，剂量为每次4粒，然后进行交叉试验，2次给药间隔为两周。给药前禁食过夜(12h以上)，于次日清晨空腹状态时(给药前0h)，以及饮食(水)后分别按各制剂要求给药后2、4、5、6、8、12、24、72h，用乙二胺四乙酸(EDTA)抗凝管分别采集前肢隐静脉2mL，3000r/min离心10min，取血浆部分于-20℃储存，用于受试制剂和参比制剂中利福喷丁血药浓度检测；

色谱与质谱条件Waters ACQUITY UPLC^TM超高压液相色谱仪；Agilent SB-Aq色谱柱(1.8μm，100mm×2.1mm)；流动相A：15nmol/L甲酸铵，流动相B：甲醇；梯度洗脱：0～2min，5→30B％；2～7min，30→95B％；7～9min，95B％；9～12min，95→5B％；检测波长254nm，流速0.5mL/min，柱温40℃，进样量5μL。Waters SYNAPT G2-S Q-TOF质谱仪，电喷雾离子源(ESI)，正离子模式，帘气及辅助气1、辅助气2均为氮气，其压力均为45PSI，离子源电压5000V，离子源温度550℃。采用多反应监测(MRM)对化合物进行定量分析；

供试品处理精密吸取血浆0.10～0.20mL至2mL EP管，精密加入内标(利福平)0.1mL，再精密加入0.80mL乙腈，涡旋5min后，4℃，12000r·min^-1离心10min。小心吸出上清0.50mL，氮气吹干，残渣加0.2mL流动相复溶，涡旋5min后，4℃，12000r·min^-1离心10min，取上清液，备用。整个试验过程需避光操作；

数据处理采用DAS2.0软件(上海博佳医药科技有限公司)对利福喷丁血药浓度数据进行分析，获得非房室模型药代动力学参数，包括血药浓度-时间曲线下面积[AUC_(0～t)和AUC_(0～∞)]、半衰期(t_1/2)、达峰时间(t_max)，以及血药浓度峰值(C_max)，并进行分析。相对生物利用度(F)＝AUC_受试制剂/AUC_参比制剂，结果见表5：

表5利福喷丁制剂生物等效性测定结果

结果表明，申请研制的利福喷丁双层栓剂在单次给药剂量为0.3g时的生物利用度与参比制剂利福喷丁胶囊剂在单次给药剂量为0.6g时的生物利用度相当，极大地减少了利福平使用量，提高了利福喷丁的生物利用度。

安全性评价给药前后的血压、心电图和血常规、血生化检验均在正常范围内、未发现有药物不良反应。

Claims

1.一种利福喷丁双层栓剂，其特征在于，栓剂由主药利福喷丁和辅配药物利福平、异烟肼、氧氟沙星、阿昔洛韦、利奈唑胺、麻黄碱、乙胺丁醇及链霉素中的一种或几种以及基质共同组成；

所述的栓剂为上、下双层栓剂速释制剂，它是由油脂性基质作空白层和速释水溶性基质作载药层上、下两层组成，上层为空白层，下层为载药层，上、下两层质量比为3～7:7～3；

所述的空白层油脂性基质包括混合脂肪酸甘油酯和蜂蜡，载药层水溶性基质包括PEG4000、PEG6000及甘油。

2.如权利要求1所述的一种利福喷丁双层栓剂，其特征在于，按重量份数计，所述的利福喷丁双层栓剂由下述重量份数的原料和辅料制备而成：

空白基质层：混合脂肪酸甘油酯200～1000份；蜂蜡20～100份；

含药基质层：PEG4000为200～600份；PEG6000为200～600份；

主药为利福喷丁200～800份；辅配药物为氧氟沙星50～150份；

甘油100～300份；月桂氮酮5～10份；胭脂红1～3份。

3.如权利要求1～2任一项所述的一种利福喷丁双层栓剂，其特征在于，上、下两层质量比为1:2；由下述重量份数的原料和辅料制备而成：

空白基质层：混合脂肪酸甘油酯490份；蜂蜡50份；

含药基质层：PEG4000为280份；PEG6000为280份；

主药为利福喷丁300份；辅配药物为氧氟沙星75份；

甘油140份；月桂氮酮5.5份；胭脂红2份；

制成1000粒，每粒含利福喷丁0.3份、氧氟沙星0.075份。

4.如权利要求1～3任一项所述的一种利福喷丁双层栓剂的制备方法，其特征在于，它是由如下步骤制备得到：

(1)按处方比例先称取混合脂肪酸甘油酯和蜂蜡，加热熔化，加热温度为55～65℃，混合均匀，注模，按0.54g注模，冷凝备用，冷凝温度为5～15℃，作为空白基质层；

(2)通过置换价计算，按处方比例称取PEG4000、PEG6000、甘油、月桂氮酮、胭脂红及利福喷丁与氧氟沙星，先将PEG4000、PEG6000、甘油及月桂氮酮加热熔化，加热温度为60～70℃，混合均匀后，保温备用；

(4)待步骤(1)制得的空白基质层冷凝后，再将步骤(3)制得的含药基质层预热至75～85℃，灌注至空白基质层上，注满为止，在温度为5～15℃条件下冷凝后，刮削，脱膜取出，即得。

5.如权利要求1～3任一项所述的一种利福喷丁双层栓剂在制备治疗结核病、麻风病或急性肺部感染药物中的应用。