CN115869244A - 一种抗炎养护的阴道用脂质体温敏凝胶及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域,具体设计一种抗炎养护的阴道用脂质体温敏凝胶及制备方法。包括以下成分:脂质体、土槿乙酸、白藜芦醇、泊洛沙姆407、泊洛沙姆188。本发明制备的温敏凝胶在阴道环境下为半固体,并且保持一定的粘度,能够很好的在病变部位附着。此外温敏凝胶能够很好的作用于病变部位,减少药物的泄露,同时脂质体内包裹的药物缓释于病变部位,达到长久高效的治疗。
Description
技术领域
本发明属于妇科用药领域,具体涉及一种抗炎养护的阴道用脂质体温敏凝胶及其制备方法。
背景技术
随着社会的发展、人们的生活方式和行为在不断改变,各种妇科疾病,例如生殖道感染、月经失调和乳腺疾病等的患病率在逐渐增加。妇科感染性疾病作为一类常见病和多发病,特别是霉菌性阴道炎、宫颈糜烂和老年性阴道炎发病率很高,各种慢性宫颈疾病更是常年困扰着广大的女性朋友。
对于妇科宫颈及阴道疾病的早期治疗,一般的做法仍然是使用洗液,以改变细菌在阴道的生长环境。但各种洗液在杀死病菌的同时,也会杀死对身体有益的阴道杆菌,破坏阴道内的酸碱平衡环境,长期使用就会大大降低免疫力,增加再次感染病菌的机会。还有些针对妇科炎症的口服用药,但这些口服用药是经血液循环进入阴道部位杀死细菌的,起效时间较慢,需长期服用才能显效,而且毒副作用大。所以,妇科宫颈及阴道疾病的治疗优选局部用药,但是,现有的阴道外用药杀菌效果较差,刺激性大,易反复,还会出现皮肤过敏的现象,治疗效果不尽理想。
上述情况表明,现有治疗妇科阴道疾病的药物副作用大,疗效欠佳,造成患者的依赖性较强,不利于广大妇科疾病患者生理和心理的创伤修复。
土槿乙酸提取自土槿皮,为二萜烷酸类天然产物,具有独特的二萜母核以及内酯环和共轭双烯酸侧链,分子式为C23H28O8。土槿乙酸具有广泛的药理活性,包括抗炎、抗真菌和抗肿瘤等作用。作为土槿皮的主要有效成分,土槿乙酸兼具抗炎、抗真菌作用,是多角度治疗特征性皮炎的理想化合物。
泊洛沙姆407是由聚氧乙烯和聚氧丙烯按照7:3的比例组成的共聚物。泊洛沙姆407是可溶于水的两亲性的三嵌段共聚物。温度升高,聚氧丙烯嵌段脱水,在水溶液中聚集成球状胶束。胶束的内核是脱水聚氧丙烯链,外壳是聚氧乙烯链。温度继续升高,胶束间的作用力加剧,就会出现胶凝现象。泊洛沙姆407在室温下黏度低,在体温下形成凝胶,这一特点使其成为理想的温敏聚合物,适用于阴道黏膜的铺展和局部给药,并且可以减少药物的代谢。
本发明制备的温敏凝胶的药物释放动力学使其适合于体腔给药,特别是可以改善阴道壁的覆盖率。温敏凝胶与阴道黏膜接触后,能够迅速发生胶凝,这有利于药物的黏附和吸收,以最大程度地减少药物在阴道腔的渗漏。液态的温敏凝胶可以迅速地分布在皱褶、不规则的阴道壁上,最终形成覆盖黏膜的薄凝胶层。
发明内容
本发明的目的在于提供一种抗炎养护的阴道用脂质体温敏凝胶及其制备方法,选用了具有多角度治疗特征性皮炎的土槿乙酸,结合表皮生长因子,使得本发明制备的阴道凝胶能够起到治疗阴道炎症,修复表皮的作用。
一方面,本发明提出了一种抗炎养护的阴道用脂质体温敏凝胶,其特征在于,由以下原料制备而成:脂质体、土槿乙酸、表皮生长因子、抗菌抗炎症成分、泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、甘油。
脂质体温敏凝胶由以下重量份数的各组分:脂质体40-70份、土槿乙酸10-15份、表皮生长因子2-5份、抗菌抗炎症成分5-13份、泊洛沙姆407 40-65份、泊洛沙姆188 35-75份、甘油10-15份。
其中所述的抗菌抗炎症成分为白藜芦醇、山萘酚、黄芩素中的一种或几种,优选的抗菌抗炎症成分为白藜芦醇。
其中所述的脂质体为大豆卵磷脂、胆固醇。
另一方面,本发明提供了一种抗炎养护的阴道用脂质体温敏凝胶的制备方法,包含以下步骤:(1)精确称取处方量的抗菌抗炎症成分、土槿乙酸、表皮生长因子、大豆卵磷脂和胆固醇溶于有机溶剂中,超声使其完全溶解,随后减压蒸馏除去有机溶剂,形成均匀的薄膜,将温度为40-50℃的磷酸盐缓冲溶液缓慢注入其中,并在40-50℃水浴下旋转水化至瓶壁上的脂质体薄膜完全被洗脱下来,转入茄形瓶中,置于磁力搅拌器上搅拌水化1-3h,得脂质体混悬液,超声后,将脂质体混悬液经微孔滤膜过滤,脂质体乳液。(2)精确称取处方量的泊洛沙姆407和泊洛沙姆188,加入一定量的蒸馏水,带其充分溶胀后,加入甘油,搅拌均匀,最后加入制备好的脂质体,搅拌均匀,使用三乙醇胺调节pH至7.0-7.5后,即得到脂质体温敏凝胶。
经过上述的技术方案,与现有技术相比,本发明具有如下有益效果:
(1)本发明制备的温敏凝胶具有一定的缓释作用,温敏凝胶能够提高药物在阴道组织内的药物滞留量。随着时间的增长,温敏凝胶相较于市面上的普通凝胶,温敏凝胶的药物滞留量更多。因此本发明制备的温敏凝胶能够大大延长药物的作用时间,大大增加了药物的利用度。
(2)本发明采用脂质体将药物包裹在其中,脂质体的双分子层结构与皮肤细胞膜的结构相同,因此药物能够很好的透过皮肤,作用与表皮细胞。
(3)土槿乙酸具有广泛的药理活性,包括抗炎、抗真菌和抗肿瘤等作用,因此将土槿乙酸作为抗炎症的药物。此外,本发明研究团队经过多次尝试,发现将白藜芦醇与土槿乙酸经过科学的配比,二者能够发生协同作用,使得抗炎症的作用大大加强。
(4)本发明制备的脂质体凝胶还包裹着表皮生长因子,能够在治疗炎症的同时,起到修复表皮细胞的作用。
附图说明
图1-1、图1-2、图1-3为本发明制备的温敏凝胶相变前后的SEM图。
图2为样品1-3的累积缓释度与时间的曲线图。
图3为IR820标记的样品1、样品2、样品3相对于0h荧光强度变化图。
图4为样品1-3孵育的大鼠成纤维细胞数目变化折线图。
具体实施方式
实施例1脂质体温敏凝胶的制备及结构表征
制备方法
(1)精确称取处方量的抗菌抗炎症成分、土槿乙酸、表皮生长因子、大豆卵磷脂和胆固醇溶于氯仿中,超声使其完全溶解,随后减压蒸馏除去有机溶剂,形成均匀的薄膜,将温度为40℃的磷酸盐缓冲溶液缓慢注入其中,并在40℃水浴下旋转水化至瓶壁上的脂质体薄膜完全被洗脱下来,转入茄形瓶中,置于磁力搅拌器上搅拌水化3h,得脂质体混悬液,超声后,将脂质体混悬液经孔径为0.45μm的微孔滤膜过滤,得到脂质体乳液。(2)精确称取处方量的泊洛沙姆407和泊洛沙姆188,加入蒸馏水,带其充分溶胀后,加入甘油,搅拌均匀,最后加入制备好的脂质体乳液,搅拌均匀,使用三乙醇胺调节pH至7.2后,即得到脂质体温敏凝胶。
配方1大豆卵磷脂和胆固醇各25份、土槿乙酸13份、表皮生长因子3份、白藜芦醇8份、泊洛沙姆407 40份、泊洛沙姆188 35份、甘油13份。
配方2大豆卵磷脂和胆固醇各25份、土槿乙酸13份、表皮生长因子3份、山萘酚8份、泊洛沙姆407 40份、泊洛沙姆188 35份、甘油13份。
配方3大豆卵磷脂和胆固醇各25份、土槿乙酸13份、表皮生长因子3份、黄芩素8份、泊洛沙姆407 40份、泊洛沙姆188 35份、甘油13份。
配方4土槿乙酸13份、表皮生长因子3份、白藜芦醇8份、泊洛沙姆407 40份、泊洛沙姆188 35份、甘油13份。
配方5大豆卵磷脂和胆固醇各25份、表皮生长因子3份、白藜芦醇8份、泊洛沙姆40740份、泊洛沙姆188 35份、甘油13份。
配方6大豆卵磷脂和胆固醇各25份、土槿乙酸13份、表皮生长因子3份、泊洛沙姆407 40份、泊洛沙姆188 35份、甘油13份。
配方7大豆卵磷脂和胆固醇各25份、土槿乙酸11份、表皮生长因子3份、白藜芦醇12份、泊洛沙姆407 40份、泊洛沙姆188 35份、甘油13份。
配方8大豆卵磷脂和胆固醇各25份、土槿乙酸11份、表皮生长因子3份、白藜芦醇8份、泊洛沙姆407 40份、泊洛沙姆188 35份、甘油13份。
结构表征
图1-1、图1-2、图1-3为本发明制备的温敏凝胶相变前后的SEM图。脂质体温敏凝胶相变前为蓬松片层状结构,层状结构为波洛沙姆的典型微观结构,互不相连,边界明显;相变后层状结构膨胀,相互交联成团,凝胶起支撑和包覆作用,体系由蓬松变为紧密。
实施例2体外缓释检测
本发明采用本实验采用Franz扩散池法,模拟阴道液为接收液,36℃为实验温度,模拟阴道环境,研究脂质体温敏凝胶的体外释放,以预测其在阴道的释药情况,并与脂质体、温敏凝胶比较,证明脂质体温敏凝胶的缓释优势。
1、实验样品:实施例1中按照配方1、配方4制备的样品以及脂质体乳液,即样品1-3。
脂质体乳液的制备方法为:精确称取脂质体50份、土槿乙酸13份、表皮生长因子3份、白藜芦醇8份溶于氯仿中,超声使其完全溶解,随后减压蒸馏除去有机溶剂,形成均匀的薄膜,将温度为40℃的磷酸盐缓冲溶液缓慢注入其中,并在40℃水浴下旋转水化至瓶壁上的脂质体薄膜完全被洗脱下来,转入茄形瓶中,置于磁力搅拌器上搅拌水化3h,得脂质体混悬液,超声后,将脂质体混悬液经孔径为0.45μm的微孔滤膜过滤,得到脂质体乳液。
2、实验方法:
(1)透析袋的前处理
透析袋在生产、储存时可能存在少量硫类化合物,需通过以下方法除去:分成实验所需长短的节段,加入含2%碳酸氢钠及1mmol·L-1乙二胺四乙酸二钠的水溶液中,煮沸约10min,取出,以纯水反复冲洗,加入1mmol·L-1乙二胺四乙酸二钠溶液,煮沸约10min,以纯水洗净。贮存于50%乙醇,并置4℃冰箱待用。
(2)模拟阴道液的配制
模拟阴道液:取氯化钠3.51g、氢氧化钾1.40g、牛血清蛋白0.02g、氢氧化钙0.22g、乳酸2.00g、葡萄糖5.00g、乙酸1.00g、丙三醇0.16g、尿素0.40g、纯化水1L于烧杯,以盐酸调pH至4.2,即得模拟阴道液。
(3)体外释放度的测定
将处理的透析袋作为Franz扩散池屏障,置给药池与接收池之间,铺展。量取100mg样品1、样品2、样品3于给药池,接收池中置36℃模拟阴道液,保持150r·min-1磁力搅拌。分别于1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、24、36、48h精密移取接收液0.2mL,同时补加等体积同温度的空白模拟阴道液。将取出的模拟阴道液加入1mL甲醇摇匀,过滤,取续滤液,进行高效液相色谱检测。
3、试验结果
图2为样品1-3的累积缓释度与时间的曲线图,从图中我们可以看出样品1即脂质体温敏凝胶的0~2h释药快,2~48h释放渐趋缓慢平稳,48h累计释放度为(70.6±1.7)%(n=5),而样品2和样品3分别与20h、2h缓释达到70%以上。从图中可以得知,脂质体温敏凝胶的缓释效果要好于温敏凝胶与脂质体的缓释作用,这说明脂质体载体与温敏凝胶基质共同延缓了释药,相较于温敏凝胶与脂质体制剂,复合制剂具有明显的优势。
实施例3药物滞留性测定
1、实验动物:健康昆明小鼠,16-20g,SPF级。
2、检测样品:在按照配方1制备样品时,在加入波洛沙姆407和波洛沙姆188后,避光冰浴磁力搅拌下加入新吲哚菁绿IR820,制备含100μg·g-1IR820的脂质体温敏凝胶,即样品1;只加入配方1中份数的波洛沙姆407和波洛沙姆188后,避光冰浴磁力搅拌下加入新吲哚菁绿IR820,制备含100μg·g-1IR820的温敏凝胶,即样品2;配制配方1中份数的脂质体乳液,避光加入新吲哚菁绿IR820,得到100μg·g-1IR820的脂质体乳液,即样品3。
3、分组及标记:取健康昆明小鼠15只,随机均分为样品1、样品2、样品3组,标记。
4、实验方法:量取10μL供试品,缓慢推入小鼠阴道内约0.5cm处。腹腔注射10%水合氯醛(0.3mg·g-1),使小鼠仰卧,0、1、2、3、4、6、8、24h在小动物成像仪下曝光,采集荧光信号。在小鼠阴道划定相同荧光信号兴趣区域,测量不同时间点荧光强度,计算与初始荧光强度比值。
5、实验结果
图3为IR820标记的样品1、样品2、样品3相对于0h荧光强度变化图。给药后各时间点样品1(脂质体温敏凝胶)的相对荧光强度较高且强度下降速率明显较慢,8h仍可见荧光信号。而样品2(温敏凝胶)在给药6h后,荧光信号基本消失,样品3(脂质体)则在2h后荧光则消失不见。通过本实验很好的证明了,本发明制备的脂质体温敏凝胶在阴道的滞留时间更久,药物的泄露更加的缓慢。因此本发明制备的阴道凝胶药效更加持久。
实施例4抗炎症效果检测
1、实验动物:SPF级健康昆明雌性小鼠45只,6-7周龄,25-28克/只,分9笼饲养,每笼5只,饲养一周,使其适应饲养环境,并用碘伏标记(四肢及耳朵),隔段时间加深。
2、模型的建立:
(1)将小鼠进行编号:1-45,根据随机数表法平均分为7组,分别为空白对照组(A组)、配方1组(B组)、配方2组(C组)、配方3组(D组)、配方4组(E组)、配方5组(F组)、配方6组(G组)、配方7组(H组)配方8组(I组),每组5只。除对照组外其余各组进行念珠菌感染,统称为感染组。
(2)各组小鼠于背部皮下注射苯甲酸雌二醇油剂(1mg/ml)0.1ml,连续6天。建模成功后,隔天注射一次,直至实验结束。
(3)在实验第7天,除A组小鼠,其余小鼠向阴道内注射30μL念珠菌菌液,注射完毕后立即倒置小鼠5min,防止菌液溢出。A组小鼠用无菌PBS做相应处理。连续接种3天。通过观察小鼠外阴阴道有无红肿、分泌物等症状,及分泌物进行真菌镜检、念珠菌显色培养基培养检测是否感染成功。
3、指标的采集:
(1)宏观观察小鼠外阴阴道症状。
(2)阴道灌洗液:分别在用药前1天(第0天)及用药后1天、3天、5天、7天进行灌洗液收集,每只小鼠用无菌PBS反复灌洗,收集1mL灌洗液,置于无菌的EP管中,30μL灌洗液用于菌落定植培养及计数,剩余灌洗液冻存于-80℃冰箱,用于细胞因子检测。
4、标本的检测:(1)ELISA试剂盒进行室温平衡30分钟。板条室温平衡60分钟。同时从-80℃冰箱取出灌洗液,待灌洗液溶解后,1500rpm离心20分钟,取上清检测。
(2)按照说明书稀释标准品,蒸馏水将洗涤液稀释30倍。
(3)标准品孔加入:标准品50μL、链霉素-HRP50μL;待测样品孔加入:样本50μL、抗-TNF-α抗体10μL、链酶亲和素-HRP50μL,盖好封板膜,轻晃混匀37℃温育1小时。
(4)打开封板膜,将孔内残余液体甩掉,甩干后向孔内再滴满洗涤液,大约半分钟后倒掉,重复5次,最后将空内液体甩掉,直至甩干。
(5)先后加入A、B显色剂各50μL,反应10分钟。
(6)每孔加终止液50μL。
(7)测量各孔的吸光度(OD值)。
(8)根据OD值计算出对应的样品浓度。
5、实验结果
各组小鼠阴道IL-6的表达情况
从表格中可以看出,在注射念珠菌菌液后,感染组的IL-6的表达水平明显升高,而IL-6为促炎症因子,说明在注射念珠菌菌液后,小鼠阴道内有炎症反应。注射B组(配方1)样品的小鼠在给药7日后,小鼠的IL-6的表达水平与正常小鼠一致,说明本发明制备的脂质体温敏凝胶治好了小鼠体内的炎症。而C组、D组的IL-6的表达水平也明显降低,但相较于B组的表达水平要高,说明土槿乙酸与白藜芦醇的科学配比具有协同作用,能够抑制炎症因子的表达水平。原因可能是在土槿乙酸和白藜芦醇的共同作用下,本发明制备的脂质体温敏凝胶可以通过提高获得性免疫来抵制炎症的发生。此外,二者可能会共同作用,影响阴道内某些代谢,从而抑制STAT3、TGF-β蛋白的表达和功能,使得小鼠体内的促炎症因子的表达水平降低,从而消灭小鼠体内的炎症。通过B组与F组、G组的数据对比可知,本发明制备的脂质体温敏凝胶中的土槿乙酸与白藜芦醇存在协同作用,二者的复合凝胶的抗炎症效果要好于单一凝胶。此外,从B组和H组、I组的数据对比可知,虽然土槿乙酸与白藜芦醇存在协同作用,但是在特定的比例下,二者的协同作用效果更好。
实施例5修复表皮实验
评估本发明制备的脂质体温敏凝胶是否对表皮修复起到作用,本实验将从促进细胞增殖的角度对其进行验证。将采用细胞计数法进行考察。
1.实验材料:大鼠成纤维细胞;本发明制备的样品:样品1(配方1)样品2(配方5)样品3(配方6)
2.实验方法:将大鼠成纤维细胞RFs以8×104/孔的密度接种于12孔板中,并在37℃含5%CO2培养箱中孵育过夜。将细胞用100mg本发明制备的样品孵育,每两天给药一次。到预定的时间点用0.25%胰蛋白酶消化细胞,将单细胞悬液与0.4%台盼蓝染料以9:1的比例混合进行染色,通过细胞计数板计数。
3.实验结果
通过对大鼠成纤维细胞数目进行统计,得到如图4所示的折线图。如图4所示,在第5天时,样品1组的细胞数增长了约3.9倍,分别为同期样品2和样品3细胞数量的1.8倍和1.2倍。结果表明本发明制备的凝胶具有促进表皮细胞繁殖的能力。而从加入土槿乙酸和白藜芦醇的样品1对大鼠成纤维细胞繁殖的促进作用要远远大于单一试剂的样品2和样品3,说明土槿乙酸、白藜芦醇与表皮生长因子具有协同作用,能够共同促进细胞的繁殖。此外本发明制备的凝胶具有一定的缓释作用,土槿乙酸、白藜芦醇以及表皮生长因子从凝胶中持续的释放,可以显著增强表皮细胞的增殖。
Claims (10)
1.一种抗炎养护的阴道用脂质体温敏凝胶,其特征在于,由以下原料制备而成:脂质体、土槿乙酸、表皮生长因子、抗菌抗炎症成分、泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、甘油。
2.根据权利要求1所述的一种抗炎养护的阴道用脂质体温敏凝胶,其特征在于,包含以下重量份数的各组分:脂质体40-70份、土槿乙酸10-15份、表皮生长因子2-5份、抗菌抗炎症成分5-13份、泊洛沙姆407 40-65份、泊洛沙姆188 35-75份、甘油10-15份。
3.根据权利要求书1所述的一种抗炎养护的阴道用脂质体温敏凝胶,其特征在于所述的抗菌抗炎症成分为白藜芦醇、山萘酚、黄芩素中的一种或几种。
4.根据权利要求书1所述的一种抗炎养护的阴道用脂质体温敏凝胶,其特征在于,所述的脂质体为大豆卵磷脂、胆固醇。
5.一种抗炎养护的阴道用脂质体温敏凝胶的制备方法,其特征在于,包含以下步骤:(1)脂质体制备工艺;(2)脂质体温敏凝胶的制备。
6.根据权利要求5所述的一种抗炎养护的阴道用脂质体温敏凝胶的制备方法,其特征在于:脂质体制备工艺为:精确称取处方量的抗菌抗炎症成分、土槿乙酸、表皮生长因子、大豆卵磷脂和胆固醇溶于有机溶剂中,超声使其完全溶解,随后减压蒸馏除去有机溶剂,形成均匀的薄膜,将温度为40-50℃的磷酸盐缓冲溶液缓慢注入其中,并在40-50℃水浴下旋转水化至瓶壁上的脂质体薄膜完全被洗脱下来,转入茄形瓶中,置于磁力搅拌器上搅拌水化1-3h,得脂质体混悬液,超声后,将脂质体混悬液经微孔滤膜过滤,脂质体乳液。
7.根据权利要求5所述的一种抗炎养护的阴道用脂质体温敏凝胶的制备方法,其特征在于:脂质体温敏凝胶的制备方法为:精确称取处方量的泊洛沙姆407和泊洛沙姆188,加入一定量的蒸馏水,带其充分溶胀后,加入甘油,搅拌均匀,最后加入制备好的脂质体,搅拌均匀,使用pH调节剂调节pH至7.0-7.5后,即得到脂质体温敏凝胶。
8.根据权利要求6所述的一种抗炎养护的阴道用脂质体温敏凝胶的制备方法,其特征在于,所述的有机溶剂为氯仿。
9.根据权利要求6所述的一种抗炎养护的阴道用脂质体温敏凝胶的制备方法,其特征在于,所述的滤膜微孔的孔径为0.45μm。
10.根据权利要求7所述的一种抗炎养护的阴道用脂质体温敏凝胶的制备方法,其特征在于,所述的pH调节剂为三乙醇胺。
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