CN115850722A - 一种高效透皮的超分子透明质酸钠制备方法及应用 - Google Patents

Abstract

本发明属于化妆品技术领域，尤其涉及一种高效透皮的超分子透明质酸钠制备方法及应用。通过反应使得壳聚糖与环糊精衍生物之间通过化学键合形成壳聚糖基环糊精超分子聚合体系，并在该体系中引入了不同分子量透明质酸，使得引入的透明质酸与壳聚糖基环糊精超分子聚合体系通过静电吸附作用复合在一起制备得到超分子透明质酸钠，能够促进小分子量透明质酸通过角质层的同时保证安全温和不破坏角质层，而高分子量透明质酸则可以在皮肤表面形成一层透气的薄膜与其他物质共同作用，使皮肤保持长久光滑湿润，并可阻隔外来细菌、灰尘、紫外线的侵入，保护皮肤免受侵害。

Description

一种高效透皮的超分子透明质酸钠制备方法及应用

技术领域

本发明属于化妆品技术领域，主要涉及一种高效透皮的超分子透明质酸钠制备方法及应用。

背景技术

透明质酸是一种线型糖胺聚糖，其化学结构由N-乙酰氨基葡萄糖和D-葡萄糖醛酸通过β-1,3-糖苷键连接，双糖单元通过β-1,4-糖苷键连接而成；透明质酸钠是透明质酸的钠盐，表面含有大量的羧基和极性基团，以氢键的方式与水结合，一个透明质酸可以结合自身重量的500-1000倍水分。透明质酸具有极强的保水作用，保湿效果优异，被誉为理想的天然保湿因子，已被广泛应用于临床医学和化妆品生产等领域。

作为细胞外基质及细胞间质的主要成分，透明质酸能促进细胞的增殖与分化，同时还能有效保护细胞免受病毒、植物凝集素的侵害；同时透明质酸可以在体内起到保水、维持细胞外空间、促进细胞修复的功能。丰富的透明质酸可以使皮肤看起来更加紧致、饱满，富有弹性。

化妆品中可通过添加透明质酸钠填补内源性透明质酸的流失，但由透明质酸属于大分子聚合物，很难通过角质层。目前，主要通过添加促渗剂、降低透明质酸钠分子量或者皮下注射解决透明质酸无法透皮的问题，但促渗剂存在低浓度促渗效果差，高浓度破坏角质层的问题。

申请号为202011107935.1的中国专利公开了一种含有超小分子透明质酸钠的精华液及其制备方法，其精华液包括超小分子透明质酸钠、水解透明质酸钠、大分子透明质酸钠、保湿剂、抑菌剂和水；按照一定比例混合后制备得到精华液，在该方案中成分相对简单，成本降低，安全性能好，且其在补水保湿的基础上还具有优良的抗皱抗衰老功效。但在该方案中皮肤对透明质酸钠的吸收程度仅仅依靠皮肤自身的吸收能力，如何提高透明质酸钠对于皮肤的通过率成为研究的难点。

发明内容

为了解决上述问题，本发明提供一种高效透皮的超分子透明质酸钠制备方法及应用。通过制备壳聚糖基环糊精聚合物并与不同分子量的透明质酸复配，得到超分子透明质酸钠，能够促进小分子量透明质酸通过角质层的同时，保证安全温和不破坏角质层。

本发明提供的技术方案如下：

一种高效透皮的超分子透明质酸钠制备方法，所述超分子透明质酸钠制备方法包括如下步骤：

S1、将β-环糊精分散于去离子水中，搅拌条件下滴加2mol/L NaOH溶液，反应30-50min后，升高温度至35-45℃，加入LiH、LiI和3-溴丙烯反应2-4h，得到β-环糊精衍生物溶液；优选反应45min，升高温度至40℃，加入LiH、LiI的重量比为1:1，反应3h；

S2、向β-环糊精衍生物溶液中加入2mol/L稀盐酸调节pH至中性后加入壳聚糖，在惰性气氛下向其中加入2%硫酸亚铁溶液反应1.5-3h，优选反应2h，再向其中加入10%双氧水，搅拌2-4h，优选搅拌1.5h，过滤后洗涤、干燥至恒重，得到壳聚糖基环糊精聚合物；其中硫酸亚铁溶液和双氧水均采用滴加的方式添加；洗涤过程为：依次用水和酒精进行洗涤，洗涤2-5次，优选3次；在55℃真空干燥箱中干燥4h；

S3、将不同分子量的透明质酸溶解于去离子水中，加入乙基[3-(二甲胺基)丙基]碳二亚胺盐酸盐及N-羟基琥珀酰亚胺搅拌20-30min，优选25min，之后加入壳聚糖基环糊精聚合物，室温搅拌18-24h后得到所述超分子透明质酸钠优选20h；其中不同分子量的透明质酸由低分子量透明质酸，中分子量透明质酸和高分子量透明质酸组成，其重量百分比为：低分子量透明质酸，中分子量透明质酸和高分子量透明质酸组成=1:1:1；所述低分子量透明质酸分子量为1-10万道尔顿，所述中分子量透明质酸分子量为10-180万道尔顿，所述高分子量透明质酸分子量为大于180万道尔顿。

本发明还提供一种高效透皮的超分子透明质酸钠制备方法得到的超分子透明质酸钠在透明质酸保湿修复渗透原液中的应用，按重量百分比计，所述原液包括：0.3-1.8%超分子透明质酸钠，3-6%乳化剂，2-12%防腐剂，余量为水；优选为0.6%超分子透明质酸钠，4%乳化剂，3%防腐剂，余量为水；所述乳化剂为皂角苷、阿拉伯树胶、海藻酸钠、羊毛脂、蜂蜡、蔗糖酯、卵磷脂、明胶、槐糖脂、鼠李糖脂中的一种或几种混合；所述防腐剂为山梨酸、水杨酸、脱氢醋酸、硼酸、乙醇中的一种或几种混合。

一种透明质酸保湿修复渗透原液的制备方法为：按照上述比例，首先将水加热至50-80℃，优选65℃，然后依次加入超分子透明质酸钠、乳化剂和防腐剂，混合均匀后得到透明质酸保湿修复渗透原液。

本发明具有如下有益效果：

在本发明中通过反应使得壳聚糖与环糊精衍生物之间通过化学键合形成壳聚糖基环糊精超分子聚合体系，并在该体系中引入了不同分子量透明质酸，由于透明质酸链段上具有丰富的羟基及羧基，可通过氢键作用力吸附在含有如羟基、羧基的亲水表面，使得引入的透明质酸与壳聚糖基环糊精超分子聚合体系通过静电吸附作用复合在一起。在使用过程中含有的壳聚糖基结构与表皮脂膜层相互作用，由于其含有较为丰富的亲水基团，能够使表皮细胞含水量增加，当角质层细胞处于水和状态时，细胞结构致密性下降，使得环糊精的角质层分配系数增加，使得皮肤层的扩散率增加，从而能够提高与之复合的透明质酸的透过率，尤其是低分子量透明质酸的透过率；而高分子量透明质酸则可以在皮肤表面形成一层透气的薄膜与其他物质共同作用，使皮肤保持长久光滑湿润，并可阻隔外来细菌、灰尘、紫外线的侵入，保护皮肤免受侵害。

附图说明

图1为本发明实施例2透皮效果测试结果图；

图2为本发明对比例2透皮效果测试结果图；

图3为本发明实施例3透皮效果测试结果图；

图4为本发明对比例3透皮效果测试结果图；

图5为本发明实施例4透皮效果测试结果图；

图6为本发明对比例4透皮效果测试结果图；

图7为实施例1和对比例1保湿效果测试结果图。

具体实施方式

下面将结合本申请实施例中的附图，对本申请实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本申请一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本申请中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本申请保护的范围。

本发明中所用原料均为普通市售产品。β-环糊精CAS：7585-39-9，LiH CAS：7580-67-8，LiI CAS：10377-51-2，3-溴丙烯CAS：106-95-6，壳聚糖CAS：9012-76-4，硫酸亚铁CAS：7720-78-7，双氧水CAS：7722-84-1，乙基[3-(二甲胺基)丙基]碳二亚胺盐酸盐CAS：7084-11-9，N-羟基琥珀酰亚胺CAS：6066-82-6。

实施例1

一种高效透皮的超分子透明质酸钠制备方法，超分子透明质酸钠制备方法包括如下步骤：

S1、将5重量份β-环糊精分散于120重量份去离子水中，搅拌条件下滴加20重量份2mol/L NaOH溶液，反应45min后，升高温度至40℃，加入2重量份的LiH和LiI混合物作为催化剂和8重量份3-溴丙烯反应3h，得到β-环糊精衍生物溶液；其中加入LiH、LiI的重量比为1:1；

S2、向步骤S1得到的β-环糊精衍生物溶液中加入2mol/L稀盐酸调节pH至中性后加入8重量份壳聚糖，在氮气气氛下向其中滴加12重量份2%硫酸亚铁溶液反应反应2h，再向其中加入滴加20重量份10%双氧水，搅拌1.5h，过滤后依次用水和酒精进行洗涤，洗涤3次、在55℃真空干燥箱中干燥至恒重，得到壳聚糖基环糊精聚合物；

S3、将3重量份不同分子量的透明质酸溶解于120重量份去离子水中，加入2重量份乙基[3-(二甲胺基)丙基]碳二亚胺盐酸盐及1.2重量份N-羟基琥珀酰亚胺搅拌25min，之后加入步骤S2得到的壳聚糖基环糊精聚合物，室温搅拌20h后得到超分子透明质酸钠；其中不同分子量的透明质酸由低分子量透明质酸，中分子量透明质酸和高分子量透明质酸组成，其重量百分比为：低分子量透明质酸，中分子量透明质酸和高分子量透明质酸组成=1:1:1；低分子量透明质酸分子量为1-10万道尔顿，中分子量透明质酸分子量为10-180万道尔顿，高分子量透明质酸分子量为大于180万道尔顿。

一种高效透皮的超分子透明质酸钠制备方法得到的超分子透明质酸钠在透明质酸保湿修复渗透原液中的应用，按重量百分比计，原液包括：0.6%超分子透明质酸钠，4%乳化剂，3%防腐剂，余量为水；乳化剂为明胶；防腐剂为山梨酸。

一种透明质酸保湿修复渗透原液的制备方法为：按照上述比例，首先将水加热至65℃，然后依次加入超分子透明质酸钠、乳化剂和防腐剂，混合均匀后得到透明质酸保湿修复渗透原液。

实施例2

本实施例与实施例1相比，超分子透明质酸钠制备过程中部分原料不同，其余参照实施例1。

具体为：超分子透明质酸钠制备过程的步骤S3中，将不同分子量的透明质酸更换为低分子量透明质酸，分子量为1-10万道尔顿。

实施例3

本实施例与实施例1相比，超分子透明质酸钠制备过程中部分原料不同，其余参照实施例1。

具体为：超分子透明质酸钠制备过程的步骤S3中，将不同分子量的透明质酸更换为中分子分子量透明质酸，分子量为10-180万道尔顿。

实施例4

本实施例与实施例1相比，超分子透明质酸钠制备过程中部分原料不同，其余参照实施例1。

具体为：超分子透明质酸钠制备过程的步骤S3中，将不同分子量的透明质酸更换为高分子分子量透明质酸，分子量为大于180万道尔顿。

对比例1

与实施例1相比，透明质酸保湿修复渗透原液中不含超分子透明质酸钠。

具体为：按重量百分比计，原液包括：0.6%不同分子量透明质酸，4%乳化剂，3%防腐剂，余量为水；乳化剂为明胶；防腐剂为山梨酸。其中不同分子量透明质酸由低分子量透明质酸，中分子量透明质酸和高分子量透明质酸组成，其重量百分比为：低分子量透明质酸，中分子量透明质酸和高分子量透明质酸组成=1:1:1；低分子量透明质酸分子量为1-10万道尔顿，中分子量透明质酸分子量为10-180万道尔顿，高分子量透明质酸分子量为大于180万道尔顿。

一种透明质酸保湿修复渗透原液的制备方法为：按照上述比例，首先将水加热至65℃，然后依次加入不同分子量透明质酸、乳化剂和防腐剂，混合均匀后得到透明质酸保湿修复渗透原液。

对比例2

与实施例2相比，透明质酸保湿修复渗透原液中不含超分子透明质酸钠。

具体为：按重量百分比计，原液包括：0.6%低分子量透明质酸，4%乳化剂，3%防腐剂，余量为水；乳化剂为明胶；防腐剂为山梨酸。其中低分子量透明质酸分子量为1-10万道尔顿。

一种透明质酸保湿修复渗透原液的制备方法为：按照上述比例，首先将水加热至65℃，然后依次加入低分子量透明质酸、乳化剂和防腐剂，混合均匀后得到透明质酸保湿修复渗透原液。

对比例3

与实施例3相比，透明质酸保湿修复渗透原液中不含超分子透明质酸钠。

具体为：按重量百分比计，原液包括：0.6%中分子量透明质酸，4%乳化剂，3%防腐剂，余量为水；乳化剂为明胶；防腐剂为山梨酸。其中中分子量透明质酸分子量为10-180万道尔顿。

一种透明质酸保湿修复渗透原液的制备方法为：按照上述比例，首先将水加热至65℃，然后依次加入中分子量透明质酸、乳化剂和防腐剂，混合均匀后得到透明质酸保湿修复渗透原液。

对比例4

与实施例4相比，透明质酸保湿修复渗透原液中不含超分子透明质酸钠。

具体为：按重量百分比计，原液包括：0.6%高分子量透明质酸，4%乳化剂，3%防腐剂，余量为水；乳化剂为明胶；防腐剂为山梨酸。其中高分子量透明质酸分子量为大于180万道尔顿。

一种透明质酸保湿修复渗透原液的制备方法为：按照上述比例，首先将水加热至65℃，然后依次加入高分子量透明质酸、乳化剂和防腐剂，混合均匀后得到透明质酸保湿修复渗透原液。

相关测试

透皮效果测试：

对实施例2-4及对比例2-4进行透皮测试。对各样品中含有的不同分子量透明质酸进行荧光标记后与其他成分混合，置于扩散池中的猪皮上，透皮2h。透皮结束后，制作石蜡切片于荧光显微镜中观察。结果如图1-6所示。

由图1和图2对比可以发现，在超分子透明质酸钠制备过程中，将不同分子量的透明质酸更换为低分子量透明质酸后制备得到的样品（实施例2）与直接采用低分子量透明质酸制备得到的样品（对比例2）相比说明经处理后的低分子量透明质酸可以发生有效透皮；由图3和图4对比可以发现，在超分子透明质酸钠制备过程中，将不同分子量的透明质酸更换为中分子量透明质酸后制备得到的样品（实施例3）与直接采用中分子量透明质酸制备得到的样品（对比例3）相比说明经处理后的中分子量透明质酸可部分透皮；由图5和图6对比可以发现，在超分子透明质酸钠制备过程中，将不同分子量的透明质酸更换为高分子量透明质酸后制备得到的样品（实施例3）与直接采用高分子量透明质酸制备得到的样品（对比例3）相比说明经处理后的高分子量透明质酸无法透皮；而由图2、图4和图6显示的结果可以发现，直接采用低分子量透明质酸（对比例2）、中分子量透明质酸（对比例3）或高分子量透明质酸（对比例4）制备得到的样品均无法透皮，说明经处理后可以有效促进分子量较小的透明质酸透皮。

保湿效果：

对实施例1和对比例1进行保湿效果测试，空白对照组为水。取等量涂于左前臂，每组取3个点。选取36人，分别于不同的时间检测皮肤不同测试点的皮肤含水量（电容法），每个点测3次。结果如图7所示。

结果显示，实施例1制备的样品在不同的时间点水分含量均高于空白对照组，且差异显著；与对比例制备的样品相比，检测时间点1H至5H，实施例1制备样品水分含量均高于对比例1，且差异显著，虽然1H后各组检测水分含量均有所下降但实施例1组下降缓慢且7H仍与空白对照组差异显著。说明采用实施例1制备的样品能有效增加皮肤含水量，使肌肤达到持久水润的效果。

壳聚糖是一种天然阳离子聚电解质多糖，其阳离子特性使其具有独特的生物学性质。由于其组成单元成分氨基葡萄糖与人体表皮脂膜层重要成分神经酰胺的结构非常相似，当其涂抹于皮肤上时，可与表皮脂膜层相互作用产生一层壳聚糖脂膜层，具有良好的通透性；同时由于其分子链上具有丰富的羟基和氨基，因此具有优良的吸水性和保水性，当皮肤产生干裂时可填充在表皮产生的干裂缝处，和表皮脂膜层中神经酰胺作用，刺激加快表皮细胞的再生速度，从而延缓衰老。环糊精由于化学性能稳定、易于修饰、低毒性等受到广泛关注，β-环糊精不仅可以作用于角质层表面发生作用，而且还能代替渗透促进剂参与反应。环糊精由于其极易溶于水，当角质层细胞处在水合状态时，细胞自身会发生膨胀，导致结构致密性下降，环糊精的角质层分配系数将会随着增加，产生的结果是皮肤层的扩散率增大，使其很容易的透过皮肤角质层，另外环糊精还可以通过提取生物膜上的油脂，使物质具有经皮吸收的能力。在本发明中首先将β-环糊精溶解于碱性溶液中，利用LiH与LiI作为催化剂与3-溴丙烯发生反应得到含有烯丙基的β-环糊精衍生物；其次通过含有烯丙基的β-环糊精衍生的双键在催化剂的作用下与壳聚糖的氨基发生反应，得到壳聚糖基环糊精聚合物，在该过程中壳聚糖与环糊精衍生物之间通过化学键合形成壳聚糖基环糊精超分子聚合体系；最后在该壳聚糖基环糊精超分子聚合体系中引入透明质酸，透明质酸链段上具有丰富的羟基及羧基，其可通过氢键作用力吸附在含有如羟基、羧基的亲水表面，因此引入的透明质酸能够与壳聚糖基环糊精超分子聚合体系通过静电吸附作用复合在一起。在使用过程中，当制备得到的透明质酸保湿修复渗透原液与人体皮肤接触后，含有的壳聚糖基结构与表皮脂膜层相互作用，由于其上含有丰富的羟基和氨基，因此具有良好的吸水性和保水性，能够使表皮细胞含水量增加，而当角质层细胞处于水合状态时，细胞自身发生膨胀，结构致密性下降，从而使得环糊精的角质层分配系数增加，使得皮肤层的扩散率增加，从而能够提高与之复合的透明质酸的透过率，尤其是低分子量透明质酸的透过率，使得其能更好的穿过角质进入真皮，轻微扩张毛细血管，增加血液循环、改善中间代谢、促进皮肤营养吸收作用给肌肤注入充足的水分。而高分子量透明质酸则可以在皮肤表面形成一层透气的薄膜与其他物质共同作用，使皮肤保持长久光滑湿润，并可阻隔外来细菌、灰尘、紫外线的侵入，保护皮肤免受侵害，大小分子配比，双管齐下。该配方精简，设计独特，功效明确，能够科学合理的修复肌肤损伤，阻止肌肤衰老，使细胞保持活性，达到肌肤持久水润紧致。

需要说明的是，在本文中，诸如第一和第二等之类的关系术语仅仅用来将一个实体或者操作与另一个实体或操作区分开来，而不一定要求或者暗示这些实体或操作之间存在任何这种实际的关系或者顺序。而且，术语“包括”、“包含”或者其任何其他变体意在涵盖非排他性的包含，从而使得包括一系列要素的过程、方法、物品或者设备不仅包括那些要素，而且还包括没有明确列出的其他要素，或者是还包括为这种过程、方法、物品或者设备所固有的要素。

尽管已经示出和描述了本申请的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本申请的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本申请的范围由所附权利要求及其等同物限定。

Claims (7)

1.一种高效透皮的超分子透明质酸钠制备方法，其特征在于，所述超分子透明质酸钠制备方法包括如下步骤：

S1、将β-环糊精分散于去离子水中，搅拌条件下滴加NaOH溶液，反应30-50min后，升高温度至35-45℃，加入LiH、LiI和3-溴丙烯反应2-4h，得到β-环糊精衍生物溶液；

S2、向β-环糊精衍生物溶液中加入稀盐酸调节pH至中性后加入壳聚糖，在惰性气氛下向其中加入硫酸亚铁溶液反应1.5-3h，再向其中加入双氧水，搅拌2-4h，过滤后洗涤、干燥至恒重，得到壳聚糖基环糊精聚合物；

S3、将不同分子量的透明质酸溶解于去离子水中，加入乙基[3-(二甲胺基)丙基]碳二亚胺盐酸盐及N-羟基琥珀酰亚胺搅拌20-30min，之后加入壳聚糖基环糊精聚合物，室温搅拌18-24h后得到所述超分子透明质酸钠。

2.根据权利要求1所述的一种高效透皮的超分子透明质酸钠制备方法，其特征在于，在步骤S2中硫酸亚铁溶液和双氧水均采用滴加的方式添加。

3.根据权利要求1所述的一种高效透皮的超分子透明质酸钠制备方法，其特征在于，在步骤S2中洗涤的过程为：依次用水和酒精进行洗涤，洗涤2-5次。

4.根据权利要求1所述的一种高效透皮的超分子透明质酸钠制备方法，其特征在于，在步骤S3中不同分子量的透明质酸由低分子量透明质酸，中分子量透明质酸和高分子量透明质酸组成，其重量百分比为：低分子量透明质酸，中分子量透明质酸和高分子量透明质酸组成=1:1:1。

5.根据权利要求4所述的一种高效透皮的超分子透明质酸钠制备方法，其特征在于，所述低分子量透明质酸分子量为1-10万道尔顿，所述中分子量透明质酸分子量为10-180万道尔顿，所述高分子量透明质酸分子量为大于180万道尔顿。

6.根据权利要求1-5任一项所述的一种高效透皮的超分子透明质酸钠制备方法得到的超分子透明质酸钠在透明质酸保湿修复渗透原液中的应用，其特征在于，按重量百分比计，所述原液包括：0.3-1.8%超分子透明质酸钠，3-6%乳化剂，2-12%防腐剂，余量为水。

7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述乳化剂为皂角苷、阿拉伯树胶、海藻酸钠、羊毛脂、蜂蜡、蔗糖酯、卵磷脂、明胶、槐糖脂、鼠李糖脂中的一种或几种混合；所述防腐剂为山梨酸、水杨酸、脱氢醋酸、硼酸、乙醇中的一种或几种混合。

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