CN115850379B - 一种海绵共附生真菌来源线性肽类化合物及其制备方法与应用 - Google Patents
一种海绵共附生真菌来源线性肽类化合物及其制备方法与应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明属于药物化学技术领域，涉及一种海绵共附生真菌来源线性肽类化合物及其制备方法与应用。具体是在对海洋真菌TrichodermaharzianumGXIMD01001的次生代谢产物的研究过程中，分离获得一类线性肽类化合物，该类化合物含有多个非常见的α‑氨基异丁酸和α‑异缬氨酸片段，具有广谱显著的肿瘤细胞增殖抑制活性，本发明为研究和开发新抗肿瘤药物提供了新的先导化合物，为开发利用我国海洋药用资源提供了科学依据。
Description
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种海绵共附生真菌来源线性肽类化合物及其制备方法与应用。
背景技术
海洋真菌是世界药物研发新型先导化合物的重要资源宝库，能产生支架多样、结构复杂的新颖代谢产物。在这些代谢产物中，海洋多肽因为它们具有许多潜在的生物活性成分，成为生物和生物医学研究的新选择。【[1]付逸群，于颖敏，马瑞遥，等.海洋来源真菌生物活性物质研究进展[J].山东化工，2019，48(22):63-65+67.[2]Carroll A R，Copp BR，Davis R A，et al.Marine natural products[J].Natural Product Reports，2022:10.1039.D1NP00076D.】近年来，肽类化合物作为治疗药物受到越来越多的关注，超过60种肽药物已经进入市场，并且数百种新型治疗肽正处于临床前和临床开发阶段，如Kahalalide F作为抗肿瘤候选药物进入II期临床研究，dolastatin衍生的系列药物用于多种癌症治疗。因此，海洋多肽已成为天然产物化学家的研究热点。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供了一种海绵共附生真菌来源线性肽类化合物及其制备方法与应用。
一种从海洋真菌Trichoderma harzianum GXIMD 01001中提取的线性肽类化合物，其特征在于，所述线性肽类化合物通式I如下：
其中，通式I中，R1、R2、R3、R4、R5分别如下表的结构组成线性肽类化合物(1)～(7)：
本发明还提供一种用于制备如上所述的线性肽类化合物的海洋真菌哈茨木霉(Trichoderma harzianum)GXIMD 01001，其保藏编号为GDMCC No.62394，保藏日期：2022年04月18日，保藏地址为：中国广州市先烈中路100号大院59号楼5楼，保藏单位：广东省微生物菌种保藏中心(GDMCC)。
本发明还提供一种如上所述从海洋真菌Trichoderma harzianum GXIMD 01001中提取的线性肽类化合物的制备方法，是以Trichoderma harzianum GXIMD 01001的发酵物为原料，通过提取和分离得到目标化合物。
进一步说明，所述的线性多肽化合物通过以下步骤制备得到：采用大米培养基、固体静置发酵的方式，对Trichoderma harzianum GXIMD 01001进行发酵得到发酵物；将发酵后的大米培养基捣碎，加入乙酸乙酯浸泡，超声提取3次，用布氏漏斗过滤，滤液经蒸馏浓缩后得到乙酸乙酯浸膏；将乙酸乙酯层浸膏混悬于甲醇溶液中，用等体积正己烷萃取三次，合并下层溶液并减压浓缩得到甲醇层浸膏后依次经色谱分离得到目标化合物。
进一步说明，所述色谱分离包括减压硅胶柱色谱分离、反相中压ODS柱色谱分离和高效液相色谱法分离。
进一步说明，所述色谱分离依次包括：减压硅胶柱色谱分离，采用二氯甲烷-甲醇梯度洗脱，合并含有肽类化合物的馏分；反相中压ODS柱色谱分离，采用甲醇-水系统梯度洗脱，获得含有肽类化合物的精细馏分；高效液相色谱法分离，采用45～85％乙腈水洗脱，得到目标化合物。
进一步说明，所述反相中压ODS柱色谱分离时，采用的甲醇-水系统梯度为40:60～100:0。
进一步说明，所述高效液相色谱法分离时，流速3.0mL/min，检测波长210nm。
本发明还提供一种如上所述的线性肽类化合物在制备抗肿瘤药物中应用，所述肿瘤药为肺癌、结直肠癌、胰腺癌。
本发明还提供一种药物组合物，包括如上所述的线性肽类化合物。
综上所述，由于采用了上述技术方案，本发明的有益效果是：
本发明在对海洋真菌Trichoderma harzianum GXIMD 01001的次生代谢产物的研究过程中，分离获得一类线性肽类化合物，该类化合物含有多个非常见的α-氨基异丁酸和α-异缬氨酸片段，具有广谱显著的肿瘤细胞增殖抑制活性，本发明为研究和开发新抗肿瘤药物提供了新的先导化合物，为开发利用我国海洋药用资源提供了科学依据。
【附图说明】
图1是本发明的线性肽类化合物1的MS/MS碎片检测图。
图2是本发明的线性肽类化合物2的MS/MS碎片检测图。
图3是本发明的线性肽类化合物3的MS/MS碎片检测图。
图4是本发明的线性肽类化合物4的MS/MS碎片检测图。
图5是本发明的线性肽类化合物5的MS/MS碎片检测图。
图6是本发明的线性肽类化合物6的MS/MS碎片检测图。
图7是本发明的线性肽类化合物7的MS/MS碎片检测图。
图8是本发明的线性肽类化合物1通过LC-MS的高级Marfey’s分析图。
图9是本发明的线性肽类化合物2通过LC-MS的高级Marfey’s分析图。
图10是本发明的线性肽类化合物3通过LC-MS的高级Marfey’s分析图。
图11是本发明的线性肽类化合物4通过LC-MS的高级Marfey’s分析图。
图12是本发明的线性肽类化合物5通过LC-MS的高级Marfey’s分析图。
图13是本发明的线性肽类化合物6通过LC-MS的高级Marfey’s分析图。
图14是本发明的线性肽类化合物7通过LC-MS的高级Marfey’s分析图。
【具体实施方式】
本说明书中公开的所有特征，或公开的所有方法或过程中的步骤，除了互相排斥的特征和/或步骤以外，均可以以任何方式组合。
本说明书(包括任何附加权利要求、摘要)中公开的任一特征，除非特别叙述，每个特征只是一系列等效或类似特征中的一个例子而已。
实施例1：海洋真菌Trichoderma harzianum GXIMD 01001菌株保藏
从采自中国广西北部湾伴绵藻海绵共附生菌分离得到Trichoderma harzianumGXIMD 01001，于2022年04月18日保藏于广东省微生物菌种保藏中心(GDMCC)，保藏编号为：GDMCCNo.62394，保藏地址为：中国广州市先烈中路100号大院59号楼5楼。
实施例2：化合物(1)～(7)的制备和分离
以大米为培养基(80g/1L，2g海盐，120mL水)，采用固体静置发酵的方式，对真菌Trichoderma harzianum GXIMD 01001进行发酵，28℃发酵60天，共计发酵100瓶，每瓶用乙酸乙酯(500mL)超声提取3次，用布氏漏斗过滤，合并提取液，提取液经减压浓缩得到乙酸乙酯浸膏。将乙酸乙酯层浸膏混悬于甲醇溶液中，用等体积正己烷萃取3次，合并下层溶液，减压浓缩得到甲醇浸膏。
将上述甲醇浸膏59.8g通过正相减压柱层析，采用二氯甲烷-甲醇梯度洗脱，并采用质谱定位追踪的方式，将大分子量的化合物进行富集得22.1g。采用ODS中压柱色谱分离，用MeOH/H2O梯度(40％-100％，180min)洗脱，采用质谱追踪定位分析，获得含有大分子量的线性肽类化合物的精细馏分；最终采用半制备高效液相色谱法对馏分进行分离(洗脱体系：乙腈-0.1％甲酸水溶液，体积比45：55，Sunnist PFP&C18色谱柱,10×250mm,5μm,3mL/min)，得到本发明的线性肽类化合物1～7，其化学结构式如下：
本发明的线性肽类化合物的理化性质和核磁共振数据如下：
线性肽类化合物1：C86H141N21O21：淡黄色无定型粉末；[α]20 D-16.2(c 0.50,MeOH)。1H and13C NMR数据如表1所示，ESIMS/MS数据如图1所示；HRESIMS m/z 1805.0751[M+H]+(calcd for C86H142N21O21,1805.0689)，核磁共振谱数据见表1。18个氨基酸残基的连接顺序，可通过分ESI-MS/MS确定。各氨基酸残基的绝对构型通过高级Marfey法确定，如图8所示。本发明的线性肽类化合物(0.1mg)用6N的盐酸在110℃下水解12h后用L-FDLA衍生化，相应的L-氨基酸标准品用D/L-FDLA衍生化，得到的衍生物用UPLC-ESI-QTOF-MS分析，通过比较样品中各个氨基酸衍生物同标准品衍生物的保留时间来确定绝对构型。结果表明，化合物1中的Ala、Val、Leu、Pro、Gln、Trpol残基均为L-构型，Iva片段为D-构型。
化合物1的结构式如下：
表1：肽类化合物C86H141N21O21的核磁共振谱数据(DMSO-d6)
Note:a,b,c,d,e,f,g These values are interchangeable
线性肽类化合物2：C86H144N20O22：淡黄色无定型粉末；[α]20 D-17.3(c 0.50,MeOH)。1H and13C NMR数据如表2所示，ESIMS/MS数据如图2所示；HRESIMS m/z 1810.0859[M+H]+(calcd for C86H145N20O22,1810.0842)，核磁共振谱数据见表2。18个氨基酸残基的连接顺序，可通过分ESI-MS/MS确定。各氨基酸残基的绝对构型通过高级Marfey法确定，如图9所示。本发明的线性肽类化合物(0.1mg)用6N的盐酸在110℃下水解12h后用L-FDLA衍生化，相应的L-氨基酸标准品用D/L-FDLA衍生化，得到的衍生物用UPLC-ESI-QTOF-MS分析，通过比较样品中各个氨基酸衍生物同标准品衍生物的保留时间来确定绝对构型。结果表明，化合物2中的Ser、Ala、Val、Leu、Pro、Gln、Glu、Pheol残基均为L-构型，Iva片段为D-构型。
化合物2的结构式如下：
表2：肽类化合物C86H144N20O22的核磁共振谱数据(DMSO-d6)
Note:a,b,c,d,e,f,g,h,i,j These values with the same superscriptareinterchangeable
线性肽类化合物3：C84H140N20O21：淡黄色无定型粉末；[α]20 D-14.5(c 0.50,MeOH)。1H and13C NMR数据如表3所示，ESIMS/MS数据如图3所示；HRESIMS m/z 1766.0623[M+H]+(calcd for C84H141N20O21,1766.0580)，核磁共振谱数据见表3。18个氨基酸残基的连接顺序，可通过分ESI-MS/MS确定。各氨基酸残基的绝对构型通过高级Marfey法确定，如图10所示。本发明的线性肽类化合物(0.1mg)用6N的盐酸在110℃下水解12h后用L-FDLA衍生化，相应的L-氨基酸标准品用D/L-FDLA衍生化，得到的衍生物用UPLC-ESI-QTOF-MS分析，通过比较样品中各个氨基酸衍生物同标准品衍生物的保留时间来确定绝对构型。结果表明，化合物3中的Ala、Val、Leu、Pro、Gln、Trpol残基均为L-构型，Iva片段为D-构型。
化合物3的结构式如下：
表3：肽类化合物C84H140N20O21的核磁共振谱数据(DMSO-d6)
Note:a,b,c,d,e,f,g,h These values with the same superscript areinterchangeable
线性肽类化合物4：C87H146N20O22：淡黄色无定型粉末；[α]20 D-10.7(c 0.50,MeOH)。1H and13C NMR数据如表4所示，ESIMS/MS数据如图4所示；HRESIMS m/z 1824.1029[M+H]+(calcd for C87H147N20O22,1824.0999)，核磁共振谱数据见表4。18个氨基酸残基的连接顺序，可通过分ESI-MS/MS确定。各氨基酸残基的绝对构型通过高级Marfey法确定，如图11所示。本发明的线性肽类化合物(0.1mg)用6N的盐酸在110℃下水解12h后用L-FDLA衍生化，相应的L-氨基酸标准品用D/L-FDLA衍生化，得到的衍生物用UPLC-ESI-QTOF-MS分析，通过比较样品中各个氨基酸衍生物同标准品衍生物的保留时间来确定绝对构型。结果表明，化合物4中的Ser、Ala、Leu、Pro、Gln、Pheol残基均为L-构型，Iva片段为D-构型，Ile片段为L-allo-构型。
化合物4的结构式如下：
表4：肽类化合物C87H146N20O22的核磁共振谱数据(DMSO-d6)
Note:a,b,c,d,e,f,g,h,i These values with the same superscriptareinterchangeable
线性肽类化合物5：C85H142N20O21：淡黄色无定型粉末；[α]20 D-11.3(c 0.50,MeOH)。1H and13C NMR数据如表5所示，ESIMS/MS数据如图5所示；HRESIMS m/z 1780.0774[M+H]+(calcd for C85H143N20O21,1780.0737)，核磁共振谱数据见表5。18个氨基酸残基的连接顺序，可通过分ESI-MS/MS确定。各氨基酸残基的绝对构型通过高级Marfey法确定，如图12所示。本发明的线性肽类化合物(0.1mg)用6N的盐酸在110℃下水解12h后用L-FDLA衍生化，相应的L-氨基酸标准品用D/L-FDLA衍生化，得到的衍生物用UPLC-ESI-QTOF-MS分析，通过比较样品中各个氨基酸衍生物同标准品衍生物的保留时间来确定绝对构型。结果表明，化合物5中的Ala、Val、Leu、Pro、Gln、Pheol残基均为L-构型，Iva片段为D-构型。
化合物5的结构式如下：
表5：肽类化合物C85H142N20O21的核磁共振谱数据(DMSO-d6)
Note:a,b,c,d,e,f,g,h,i,j These values with the same superscriptareinterchangeable
线性肽类化合物6：C85H142N20O21：淡黄色无定型粉末；[α]20 D-13.5(c 0.50,MeOH)。1H and13C NMR数据如表6所示，ESIMS/MS数据如图6所示；HRESIMS m/z 1780.0762[M+H]+(calcd for C85H143N20O21,1780.0737)，核磁共振谱数据见表6。18个氨基酸残基的连接顺序，可通过分ESI-MS/MS确定。各氨基酸残基的绝对构型通过高级Marfey法确定，如图13所示。本发明的线性肽类化合物(0.1mg)用6N的盐酸在110℃下水解12h后用L-FDLA衍生化，相应的L-氨基酸标准品用D/L-FDLA衍生化，得到的衍生物用UPLC-ESI-QTOF-MS分析，通过比较样品中各个氨基酸衍生物同标准品衍生物的保留时间来确定绝对构型。结果表明，化合物6中的Ala、Val、Leu、Pro、Gln、Pheol残基均为L-构型，Iva片段为D-构型。
化合物6的结构式如下：
表6：肽类化合物C85H142N20O21的核磁共振谱数据(DMSO-d6)
Note:a,b,c,d,e,f,g,h,i These values with the same superscriptareinterchangeable
线性肽类化合物7：C86H144N20O21：淡黄色无定型粉末；[α]20D-12.1(c 0.50,MeOH)。1Hand 13C NMR数据如表7所示，ESIMS/MS数据如图7所示；HRESIMS m/z 1794.0935[M+H]+(calcd for C86H145N20O21,1794.0893)，核磁共振谱数据见表7。18个氨基酸残基的连接顺序，可通过分ESI-MS/MS确定。各氨基酸残基的绝对构型通过高级Marfey法确定，如图14所示。本发明的线性肽类化合物(0.1mg)用6N的盐酸在110℃下水解12h后用L-FDLA衍生化，相应的L-氨基酸标准品用D/L-FDLA衍生化，得到的衍生物用UPLC-ESI-QTOF-MS分析，通过比较样品中各个氨基酸衍生物同标准品衍生物的保留时间来确定绝对构型。结果表明，化合物7中的Ala、Val、Leu、Pro、Gln、Pheol残基均为L-构型，Iva片段为D-构型。
化合物7的结构式如下：
表7：肽类化合物C86H144N20O21的核磁共振谱数据(DMSO-d6)
Note:a,b,c,d,e,f,g,h,i These values with the same superscriptareinterchangeable
实施例3本发明线性肽类化合物(1)-(7)的体外抗肿瘤活性实验
实验细胞株：采用A549(人肺癌细胞)、H1299(人非小细胞肺癌细胞)、SW480(人结直肠癌细胞)、SW1990(人胰腺癌细胞)作为实验细胞株。
对本发明的环肽类化合物1-7进行了体外细胞毒活性实验，采用CCK8检测法检测细胞增殖情况。样品用DMSO溶解成10mM的母液，低温保存，DMSO在最终体系中的浓度控制在不影响检测活性的范围之内，倍比稀释为0.06-10μM的工作浓度。取对数生长期的上述癌细胞，用含10％小牛血清的L15(SW480、SW1990)或RPMI 1640(A549、H1299)培养液，制成单细胞悬液1×106个/mL，将该悬液加到96孔板中，每孔加入100μL。于5％CO2，37℃培养箱中培养24h后，分别加入各浓度受试药物(本发明的肽类化合物1-7和阳性对照药顺铂)，使其终浓度分别为0.0625,0.125,0.25,5.0,10μM，每个样品均设3个复孔，阴性对照为等体积培养基及相应的DMSO浓度为溶媒对照，以消除DMSO对细胞生长的影响，阳性对照药为顺铂cisplatin。于37℃，5％CO2培养箱中孵育72h后，每孔加入10μL CCK8溶液。孵育(37℃，5％CO2)40～60min后用酶标仪检测450nm下的吸光度值(O.D.)。将测得的O.D.值计算抑制率，并用Graphpad Prism 8软件拟合化合物的IC50值。本发明的肽类化合物1-7对上述不同肿瘤细胞的抑制率(IC50值)的数据如表8所示。
表8化合物1-7对不同肿瘤细胞的抑制率和半数有效抑制浓度IC50值(μM)(n＝3)
由表8可见，本发明的多肽类化合物对A549、H1299、SW480、SW1990这4株肿瘤细胞有显著的抑制活性，且药效优于阳性药顺铂(cisplatin)。本发明化合物是潜在抗肿瘤药物，为研制新的抗肿瘤药物提供了新的先导化合物。
虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。
Claims (10)
1.一种从海洋真菌Trichoderma harzianum GXIMD 01001中提取的线性肽类化合物，其特征在于，该线性肽类化合物为以下化合物(1)～(7)中的一种：
2.一种用于制备权利要求1所述的线性肽类化合物的海洋真菌哈茨木霉(Trichodermaharzianum)GXIMD 01001，其保藏编号为GDMCC No.62394，保藏日期：2022年04月18日，保藏地址为：中国广州市先烈中路100号大院59号楼5楼，保藏单位：广东省微生物菌种保藏中心(GDMCC)。
3.一种如权利要求1所述从海洋真菌Trichoderma harzianum GXIMD 01001中提取的线性肽类化合物的制备方法，其特征在于，是以Trichoderma harzianum GXIMD 01001的发酵物为原料，通过提取和分离得到目标化合物；所述Trichoderma harzianum GXIMD 01001的保藏编号为GDMCC No.62394。
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述的线性多肽化合物通过以下步骤制备得到：采用大米培养基、固体静置发酵的方式，对Trichoderma harzianum GXIMD 01001进行发酵得到发酵物；将发酵后的大米培养基捣碎，加入乙酸乙酯浸泡，超声提取3次，用布氏漏斗过滤，滤液经蒸馏浓缩后得到乙酸乙酯浸膏；将乙酸乙酯层浸膏混悬于甲醇溶液中，用等体积正己烷萃取三次，合并下层溶液并减压浓缩得到甲醇层浸膏后依次经色谱分离得到目标化合物。
5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述色谱分离包括减压硅胶柱色谱分离、反相中压ODS柱色谱分离和高效液相色谱法分离。
6.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述色谱分离依次包括：减压硅胶柱色谱分离，采用二氯甲烷-甲醇梯度洗脱，合并含有肽类化合物的馏分；反相中压ODS柱色谱分离，采用甲醇-水系统梯度洗脱，获得含有肽类化合物的精细馏分；高效液相色谱法分离，采用45～85％乙腈水洗脱，得到目标化合物。
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，反相中压ODS柱色谱分离时，采用的甲醇-水系统梯度为40:60～100:0。
8.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述高效液相色谱法分离时，流速3.0mL/min，检测波长210nm。
9.如权利要求1所述的线性肽类化合物在制备抗肿瘤药物中应用，所述肿瘤为肺癌、结直肠癌、胰腺癌。
10.一种药物组合物，其特征在于，包括如权利要求1所述的线性肽类化合物。
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| GR01 | Patent grant | ||
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