CN115819338A - 一种邻叔丁基胺基苯甲酰胺类衍生物的制备方法 - Google Patents

一种邻叔丁基胺基苯甲酰胺类衍生物的制备方法 Download PDF

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CN115819338A CN202211703288.XA CN202211703288A CN115819338A CN 115819338 A CN115819338 A CN 115819338A CN 202211703288 A CN202211703288 A CN 202211703288A CN 115819338 A CN115819338 A CN 115819338A
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王建军
史一安
孙小凤
胡大国
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Abstract

本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种邻叔丁基胺基苯甲酰胺类衍生物的制备方法。该制备方法包括，将8‑氨基喹啉衍生的苯甲酰胺类衍生物、N,N‑二叔丁基二氮杂环酮、钯催化剂、单膦配体、碱和第一溶剂混合，在惰性氛围下进行胺化反应，得到邻叔丁基胺基苯甲酰胺类衍生物。本发明提供的邻叔丁基胺基苯甲酰胺类衍生物的制备方法具有操作简单、副反应少、产率高、能够直接对芳环进行胺化、合成取代基类型多样性的邻叔丁基胺基苯甲酰胺类衍生物等优点。

Description

一种邻叔丁基胺基苯甲酰胺类衍生物的制备方法
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种邻叔丁基胺基苯甲酰胺类衍生物的制备方法。
背景技术
邻氨基苯甲酰胺类化合物是一类重要的有机化学品，在医药、农药、有机合成等领域有着重要的应用。如邻氨基苯甲酰胺类化合物在医药领域广泛用作抗癌药、消炎镇痛药、舒缓神经药、降血脂药等；在农药领域广泛用作杀虫剂、杀菌剂等；在有机合成中可用于合成喹唑啉酮、邻氨基苯甲酸酯、邻氨基苯甲腈、苯并三嗪酮等一些具有重要应用价值的精细化学品。因此，邻叔丁基胺基苯甲酰胺类衍生物的合成受到了广大化学工作者的高度重视。
但是目前已报道邻叔丁基胺基苯甲酰胺类衍生物的合成方法主要有两大类，一是芳基硝化还原反应，二是金属催化的偶联反应，这两类反应存在受限于反应条件的严苛或者需要在待反应碳位上预先进行特定官能团的取代(如需生成卤代苯)等缺陷。
发明内容
为解决现有技术的不足，本发明提供一种邻叔丁基胺基苯甲酰胺类衍生物的制备方法，操作简单、副反应少、产率高，能够直接对芳环进行胺化，合成取代基类型多样性的邻叔丁基胺基苯甲酰胺类衍生物。
为解决现有技术的不足，本发明提供的技术方案为：
一种邻叔丁基胺基苯甲酰胺类衍生物的制备方法，包括，
将化合物Ⅱ、化合物Ⅲ、钯催化剂、单膦配体、碱和第一溶剂混合，在惰性氛围下进行胺化反应，得到式Ⅰ所示的邻叔丁基胺基苯甲酰胺类衍生物，合成路线如下式所示：
Figure BDA0004025322930000011
其中，
R1表示氢原子、甲基、苯基、甲氧基、氟原子、氯原子、三氟甲基、醛基、甲酯基或氰基；
R2表示氢原子、甲基、苯基或氟原子；
R4表示叔丁胺基、氢原子、甲基、氟原子或氯原子。
优选的，所述化合物Ⅱ的制备方法如下：
将化合物Ⅳ、8-氨基喹啉、4-二甲氨基吡啶、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐和第二溶剂混合，反应后得到化合物II，合成路线如下式所示：
Figure BDA0004025322930000021
其中，
R3表示氢原子、甲基、氟原子或氯原子。
优选的，所述钯催化剂为碘化钯。
优选的，所述碱为碳酸铯。
优选的，所述第一溶剂为1,4-二氧六环。
优选的，所述单膦配体为三(4-三氟甲基苯基)膦。
优选的，所述化合物Ⅱ在化合物Ⅱ、化合物Ⅲ、钯催化剂、单膦配体、碱与第一溶剂的混合液中的浓度为0.2摩尔/升。
优选的，所述化合物Ⅱ、钯催化剂、单膦配体、碱、化合物Ⅲ的摩尔比为1:(0.06-0.12):(0.12-0.24):(1.25-2.5):(1.1-2.1)。
优选的，所述胺化反应的反应温度为125～135℃，反应时间为10～14h。
优选的，所述化合物Ⅳ、8-氨基喹啉、4-二甲氨基吡啶、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐的摩尔比为1：(0.9-1.0)：(1-1.5)：(1.3-1.5)。
本发明的有益效果：
本发明提供的邻叔丁基胺基苯甲酰胺类衍生物的制备方法，底物苯甲酸类化合物简单易得、底物范围广、操作简单、副反应少、产率高，能够直接对芳环进行胺化，合成取代基类型多样性的邻叔丁基胺基苯甲酰胺类衍生物。
本发明以N,N-二叔丁基二氮杂环酮作为氮源，制备出的邻叔丁基胺基苯甲酰胺类衍生物含有N-叔丁基，N-叔丁基容易去除，同时可作为芳胺氮中的保护基团，在邻叔丁基胺基苯甲酰胺类衍生物的进一步衍生化反应中具有很好的保护作用。
具体实施方式
下面结合实施方式对本发明作进一步描述。以下实施方式仅用于更加清楚地说明本发明的技术方案，而不能以此来限制本发明的保护范围。
本发明提供一种邻叔丁基胺基苯甲酰胺类衍生物的制备方法，包括：
1)制备化合物Ⅱ(8-氨基喹啉衍生的苯甲酰胺类衍生物)：
合成路线如下：
Figure BDA0004025322930000031
将化合物Ⅳ(苯甲酸衍生物)、8-氨基喹啉、4-二甲氨基吡啶、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐和第二溶剂混合，室温下搅拌12h，生成化合物II(8-氨基喹啉衍生的苯甲酰胺衍生物)；反应结束后加入二氯甲烷稀释，经饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去溶剂，经色谱柱分离得化合物II。
其中，R1表示氢原子、甲基、苯基、甲氧基、氟原子、氯原子、三氟甲基、醛基、甲酯基或氰基；R2表示氢原子、甲基、苯基或氟原子；R3表示氢原子、甲基、氟原子或氯原子。
在本发明的可选实施例中，化合物Ⅳ、8-氨基喹啉、4-二甲氨基吡啶、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐的摩尔比为1：(0.9-1.0)：(1-1.5)：(1.3-1.5)。
在本发明的可选实施例中，第二溶剂为二氯甲烷。
b)制备化合物Ⅲ(N,N-二叔丁基二氮杂环酮)
将叔丁胺、三乙烯二胺、二碳酸二叔丁酯、二氯甲烷在室温下混合，反应12h，得到N,N-二叔丁基脲；
将N,N-二叔丁基脲、次氯酸叔丁酯、叔丁醇钾、三乙胺在无水乙醚中混合，反应结束后，得到化合物Ⅲ。
在本发明的可选实施例中，叔丁胺、三乙烯二胺、二碳酸二叔丁酯的摩尔比为1：0.5：0.1。
在本发明的可选实施例中，N,N-二叔丁基脲、次氯酸叔丁酯、叔丁醇钾、三乙胺的摩尔比为1：1.1：1.3：0.02。
c)制备式Ⅰ所示的邻叔丁基胺基苯甲酰胺类衍生物
将化合物Ⅱ、化合物Ⅲ、钯催化剂、单膦配体、碱和第一溶剂混合，在惰性氛围下、进行胺化反应，得到式Ⅰ所示的邻叔丁基胺基苯甲酰胺类衍生物。
反应结束后，加入乙酸乙酯稀释，并经300～400目硅胶过滤，乙酸乙酯洗脱，减压除去溶剂，并用300～400目硅胶柱层析分离。装柱溶剂为石油醚；洗脱剂为石油醚或石油醚/二氯甲烷的混合溶液，填料为300～400目的硅胶。
合成路线如下式所示：
Figure BDA0004025322930000041
其中，
R1表示氢原子、甲基、苯基、甲氧基、氟原子、氯原子、三氟甲基、醛基、甲酯基或氰基；
R2表示氢原子、甲基、苯基或氟原子；
R4表示叔丁胺基、氢原子、甲基、氟原子或氯原子。
以R1、R2为氢原子，R4为甲基为例，说明本发明的反应机理：
Figure BDA0004025322930000042
其中，L表示膦配体；底物9r与钯催化剂络合之后，经碳氢活化生成邻位活化的钯环中间体16，其与三元环含氮试剂III氧化加成，生成相应的钯(IV)中间体17，其释放tBuNCO之后给出氮宾中间体18，经还原消除给出胺化产物10r和钯催化剂；酰胺基具有导向基团的作用，8-氨基喹啉在反应中充当导向基团的作用。
在本发明的可选实施例中，钯催化剂为碘化钯，碱为碳酸铯，单膦配体为三(4-三氟甲基苯基)膦。
在本发明的可选实施例中，第一溶剂为1,4-二氧六环或四氢呋喃，优选1,4-二氧六环。
在本发明的可选实施例中，化合物Ⅱ在化合物Ⅱ、化合物Ⅲ、钯催化剂、单膦配体、碱与第一溶剂的混合液中的浓度为0.2摩尔/升。
在本发明的可选实施例中，化合物Ⅱ、钯催化剂、单膦配体、碱、化合物Ⅲ的摩尔比为1:(0.06-0.12):(0.12-0.24):(1.25-2.5):(1.1-2.1)。
在本发明的可选实施例中，胺化反应的反应温度为125～135℃，优选125℃。反应时间为10～14h，优选12h。
化合物Ⅰ-a～Ⅰ-o为本发明制备得到的邻叔丁基胺基苯甲酰胺类衍生物的部分示例。R3为氢原子时能够发生胺化反应，生成双取代的邻叔丁基胺基苯甲酰胺类衍生物。当R2不为氢原子时，位阻效应会阻碍R3发生胺化反应，此时，只能生成单取代的邻叔丁基胺基苯甲酰胺类衍生物。
Figure BDA0004025322930000051
下述实施例中所使用的材料、试剂等，如无特殊说明，均为市售。
下述实施例中所用试剂均为市售，其中8-氨基喹啉购自乐研试剂，碘化钯、三(4-三氟甲基苯基)膦、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐购自安耐吉化学。
实施例1
制备化合物I-a：
1)制备化合物Ⅱ-a：
Figure BDA0004025322930000061
称取苯甲酸(1.2212g,10mmol)、8-氨基喹啉(1.2975g,9mmol)、4-二甲氨基吡啶(DMAP)(1.2217g,10mmol)在室温溶于二氯甲烷中(20mL)，之后加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDC·HCl，为上式中EDCL)(2.4921g,13mmol)，室温下搅拌12h，反应结束后加入二氯甲烷稀释后，经饱和食盐水洗涤之后，加无水硫酸钠干燥，过滤之后减压蒸馏除去溶剂，经色谱柱分离得化合物II-a 1.1918g，产率为48％。
化合物Ⅱ-a的核磁数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.76(s,1H),8.95(dd,J＝7.5,1.5Hz,1H),8.86(dd,J＝4.2,1.7Hz,1H),8.20(dd,J＝8.2,1.6Hz,1H),8.14-8.04(m,2H),7.65-7.52(m,5H),7.49(q,J＝4.2Hz,1H)；13C NMR(400MHz,CDCl3)δ165.6,148.4,138.9,136.5,135.3,134.7,132.0,128.9,128.1,127.6,127.4,121.8,116.7.
2)制备化合物I-a：
Figure BDA0004025322930000062
在15mL耐压管中依次加入化合物Ⅱ-a(0.0993g,0.4mmol)，碘化钯(0.0173g,0.048mmol),三(4-三氟甲基苯基)膦(0.0448g,0.096mmol)，碳酸铯(0.3258g,1.0mmol)，抽真空充入氩气，然后依次加入超干1,4-二氧六环(2.0mL)和化合物Ⅲ(0.1430g,0.84mmol)，密封置于温度为125℃磁力加热搅拌器中搅拌12小时。待反应结束后，冷却至室温，加入乙酸乙酯稀释，并经300～400目硅胶过滤，乙酸乙酯洗脱，减压除去溶剂，并用300～400目硅胶柱层析分离(洗脱剂：石油醚)，得到淡黄色呈固态的化合物I-a(0.1230g,收率79％)。
化合物I-a的核磁数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.88(br s,1H),8.97(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),8.79(dd,J＝4.0,1.6Hz,1H),8.15(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.57(t,J＝8.0Hz,1H),7.50(dd,J＝8.4,1.2Hz,1H),7.43(dd,J＝8.4,4.0Hz,1H),7.09(t,J＝8.4Hz,1H),6.46(d,J＝8.0Hz,2H),5.40(br s,2H),1.32(s,18H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ169.0,149.2,147.1,139.1,136.2,135.5,130.6,128.3,127.6,121.6,121.4,117.0,112.6,108.9,52.0,30.0.
实施例2
制备化合物I-b：
1)制备化合物Ⅱ-b：
Figure BDA0004025322930000071
称取对甲基苯甲酸(1.3615g,10mmol)、8-氨基喹啉(1.2975g,9mmol)、4-二甲氨基吡啶(1.2217g,10mmol)在室温溶于二氯甲烷中(20mL)，之后加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(2.4921g,13mmol)，室温下搅拌12h，反应结束后加入二氯甲烷稀释后，经饱和食盐水洗涤之后，加无水硫酸钠干燥，过滤之后减压蒸馏除去溶剂，经色谱柱分离得化合物II-b 1.4427g，产率为55％。
化合物Ⅱ-b的核磁数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.73(s,1H),8.94(dd,J＝7.5,1.4Hz,1H),8.85(dd,J＝4.2,1.6Hz,1H),8.19(dd,J＝8.3,1.7Hz,1H),7.99(d,J＝8.2Hz,2H),7.60(t,J＝8.1Hz,1H),7.54(dd,J＝8.2,1.5Hz,1H),7.48(q,J＝4.2Hz,1H),7.35(d,J＝7.6Hz,2H),2.46(s,3H)；13C NMR(400MHz,CDCl3)δ165.6,148.4,142.5,138.9,136.5,134.9,132.5,129.6,128.2,127,7,127.5,121.8,121.7,116.6,21.7.
2)制备化合物I-b：
Figure BDA0004025322930000072
在15mL耐压管中依次加入化合物Ⅱ-b(0.1049g,0.4mmol)，碘化钯(0.0173g,0.048mmol),三(4-三氟甲基苯基)膦(0.0448g,0.096mmol)，碳酸铯(0.3258g,1.0mmol)，抽真空充入氩气，然后依次加入超干1,4-二氧六环(2.0mL)和化合物Ⅲ(0.1430g,0.84mmol)，密封置于温度为125℃磁力加热搅拌器中搅拌12小时。待反应结束后，冷却至室温，加入乙酸乙酯稀释，并经300～400目硅胶过滤，乙酸乙酯洗脱，减压除去溶剂，并用300～400目硅胶柱层析分离(洗脱剂：石油醚)，得到淡黄色呈固态的化合物I-b(0.1130g,收率70％)。
化合物I-b的核磁数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.07(br s,1H),8.977(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),8.78(dd,J＝4.4,1.6Hz,1H),8.14(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),7.56(t,J＝8.0Hz,1H),7.48(dd,J＝8.4,1.2Hz,1H),7.42(dd,J＝8.4,4.4Hz,1H),6.30(s,2H),5.47(br s,2H),2.28(s,3H),1.32(s,18H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ169.2,148.1,147.2,140.7,139.2,136.2,135.7,128.3,127.6,121.6,121.1,116.9,110.3,110.2,52.1,30.0,22.5.
实施例3
制备化合物I-c：
1)制备化合物Ⅱ-c：
Figure BDA0004025322930000081
称取对苯基苯甲酸(1.9822g,10mmol)、8-氨基喹啉(1.2975g,9mmol)、4-二甲氨基吡啶(1.2217g,10mmol)在室温溶于二氯甲烷中(20mL)，之后加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(2.4921g,13mmol)，室温下搅拌12h，反应结束后加入二氯甲烷稀释后，经饱和食盐水洗涤之后，加无水硫酸钠干燥，过滤之后减压蒸馏除去溶剂，经色谱柱分离得化合物II-c 1.6219g，产率为50％。
化合物Ⅱ-c的核磁数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.81(s,1H),8.97(dd,J＝7.5,1.5Hz,1H),8.87(dd,J＝4.3,1.7Hz,1H),8.24-8.12(m,3H),7.78(d,J＝8.4Hz,2H),7.67(dJ＝7.0Hz,2H),7.62(t J＝8.1Hz,1H),7.56(dd J＝8.3,1.5Hz,1H),7.53-7.45(m,3H),7.41(t J＝7.4Hz,1H)；13C NMR(400MHz,CDCl3)δ165.3,148.4,144.8,140.2,138.9,136.6,134.7,133.9,129.1,128.2,128.2,128.0,127.6,127.6,127.4,121.9,121.8,116.7.
2)制备化合物I-c：
Figure BDA0004025322930000082
在15mL耐压管中依次加入化合物Ⅱ-c(0.1298g,0.4mmol)，碘化钯(0.0173g,0.048mmol),三(4-三氟甲基苯基)膦(0.0448g,0.096mmol)，碳酸铯(0.3258g,1.0mmol)，抽真空充入氩气，然后依次加入超干1,4-二氧六环(2.0mL)和化合物Ⅲ(0.1430g,0.84mmol)，密封置于温度为125℃磁力加热搅拌器中搅拌12小时。待反应结束后，冷却至室温，加入乙酸乙酯稀释，并经300～400目硅胶过滤，乙酸乙酯洗脱，减压除去溶剂，并用300～400目硅胶柱层析分离(洗脱剂：石油醚)，得到棕色呈固态的化合物I-c(0.1399g,收率75％)。
化合物I-c的核磁数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.06(br s,1H),9.00(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),8.81(dd,J＝4.4,2.0Hz,1H),8.16(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),7.67-7.61(m,2H),7.59(t,J＝8.0Hz,1H),7.51(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.50-7.42(m,3H),7.39(tt,J＝7.6,2.0Hz,1H),6.68(s,2H),5.58(br s,2H),1.38(s,18H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ168.9,148.2,147.5,143.5,142.0,139.2,136.2,135.6,128.8,128.3,127.7,127.6,127.3,121.6,121.4,117.0,111.3,108.1,52.2,30.1.
实施例4
制备化合物I-d：
1)制备化合物Ⅱ-d：
Figure BDA0004025322930000091
称取对甲氧基苯甲酸(1.5215g,10mmol)、8-氨基喹啉(1.2975g,9mmol)、4-二甲氨基吡啶(1.2217g,10mmol)在室温溶于二氯甲烷中(20mL)，之后加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(2.4921g,13mmol)，室温下搅拌12h，反应结束后加入二氯甲烷稀释后，经饱和食盐水洗涤之后，加无水硫酸钠干燥，过滤之后减压蒸馏除去溶剂，经色谱柱分离得化合物II-d 1.5585g，产率为56％。
化合物Ⅱ-d的核磁数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.68(s,1H),8.93(d,J＝7.5Hz,1H),8.88-8.81(m,1H),8.18(d,J＝8.3Hz,1H),8.06(d J＝7.1Hz,2H),7.64-7.42(m,3H),7.04(d J＝7.1Hz,1H),3.94-3.84(m,3H)；13C NMR(400MHz,CDCl3)δ165.1,162.6,148.3,138.9,136.5,134.9,129.3,128.1,127.6,127.6,121.8,121.5,116.5,114.1,55.6.
2)制备化合物I-d：
Figure BDA0004025322930000092
在15mL耐压管中依次加入化合物Ⅱ-d(0.1113g,0.4mmol)，碘化钯(0.0173g,0.048mmol),三(4-三氟甲基苯基)膦(0.0448g,0.096mmol)，碳酸铯(0.3258g,1.0mmol)，抽真空充入氩气，然后依次加入超干1,4-二氧六环(2.0mL)和化合物Ⅲ(0.1430g,0.84mmol)，密封置于温度为125℃磁力加热搅拌器中搅拌12小时。待反应结束后，冷却至室温，加入乙酸乙酯稀释，并经300～400目硅胶过滤，乙酸乙酯洗脱，减压除去溶剂，并用300～400目硅胶柱层析分离(洗脱剂：石油醚)，得到淡黄色呈固态的化合物I-d(0.1080g,收率64％)。
化合物I-d的核磁数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.87(br s,1H),8.94(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),8.78(dd,J＝4.4,1.6Hz,1H),8.14(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.56(t,J＝8.0Hz,1H),7.48(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),7.42(dd,J＝8.4,4.4Hz,1H),6.00(s,2H),5.70(br s,2H),3.82(s,3H),1.34(s,18H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ168.9,161.5,149.0,148.1,139.2,136.2,135.7,128.3,127.7,121.6,121.0,116.8,105.1,94.3,55.1,52.0,30.0.
实施例5
制备化合物I-e：
1)制备化合物Ⅱ-e：
Figure BDA0004025322930000101
称取对氯苯甲酸(1.5656g,10mmol)、8-氨基喹啉(1.2975g,9mmol)、4-二甲氨基吡啶(1.2217g,10mmol)在室温溶于二氯甲烷中(20mL)，之后加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(2.4921g,13mmol)，室温下搅拌12h，反应结束后加入二氯甲烷稀释后，经饱和食盐水洗涤之后，加无水硫酸钠干燥，过滤之后减压蒸馏除去溶剂，经色谱柱分离得化合物II-e 1.8943g，产率为67％。
化合物Ⅱ-e的核磁数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.72(s,1H),8.91(dd,J＝7.3,1.7Hz,1H),8.85(dd,J＝4.2,1.6Hz,1H),8.20(dd,J＝8.3,1.7Hz,1H),8.03(dt,J＝8.6,2.6Hz,2H),7.64-7.46(m,5H)；13C NMR(400MHz,CDCl3)δ164.5,148.5,138.9,138.3,136.6,134.5,133.7,129.2,128.9,128.2,127.6,122.1,121.9,116.8.
2)制备化合物I-e：
Figure BDA0004025322930000102
在15mL耐压管中依次加入化合物Ⅱ-e(0.1131g,0.4mmol)，碘化钯(0.0173g,0.048mmol),三(4-三氟甲基苯基)膦(0.0448g,0.096mmol)，碳酸铯(0.3258g,1.0mmol)，抽真空充入氩气，然后依次加入超干1,4-二氧六环(2.0mL)和化合物Ⅲ(0.1430g,0.84mmol)，密封置于温度为125℃磁力加热搅拌器中搅拌12小时。待反应结束后，冷却至室温，加入乙酸乙酯稀释，并经300～400目硅胶过滤，乙酸乙酯洗脱，减压除去溶剂，并用300～400目硅胶柱层析分离(洗脱剂：石油醚)，得到淡黄色呈固态的化合物I-e(0.1080g,收率74％)。
化合物I-e的核磁数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.48(br s,1H),8.92(dd,J＝7.6,1.2Hz,1H),8.79(dd,J＝4.4,1.6Hz,1H),8.16(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),7.57(t,J＝8.4Hz,1H),7.52(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),7.44(dd,J＝8.4,4.4Hz,1H),6.40(s,2H),5.50(br s,2H),1.34(s,18H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ168.1,148.3,147.9,139.0,136.8,136.3,135.1,128.3,127.6,121.8,121.6,117.0,109.0,106.9,52.0,29.9.
实施例6
制备化合物I-f：
1)制备化合物Ⅱ-f：
Figure BDA0004025322930000111
称取对三氟甲基苯甲酸(1.9012g,10mmol)、8-氨基喹啉(1.2975g,9mmol)、4-二甲氨基吡啶(1.2217g,10mmol)在室温溶于二氯甲烷中(20mL)，之后加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(2.4921g,13mmol)，室温下搅拌12h，反应结束后加入二氯甲烷稀释后，经饱和食盐水洗涤之后，加无水硫酸钠干燥，过滤之后减压蒸馏除去溶剂，经色谱柱分离得化合物II-f 2.0558g，产率为65％。
化合物Ⅱ-f的核磁数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.79(s,1H),8.92(dd,J＝7.1,1.9Hz,1H),8.86(dd,J＝4.2,1.7Hz,1H),8.25-8.15(m,3H),7.82(d,J＝8.1Hz,2H),7.65-7.55(m,2H),7.50(q,J＝4.2Hz,1H)；13C NMR(400MHz,CDCl3)δ164.2,148.6,138.8,138.6(q,JC-F＝6.0Hz),136.6,134.3,133.6(q,JC-F＝32.5Hz)128.1,127.9,127.6,126.0(q,JC-F＝3.8Hz),123.9(q,JC-F＝270.8Hz)122.3,122.0,116.9.
2)制备化合物I-f：
Figure BDA0004025322930000112
在15mL耐压管中依次加入化合物Ⅱ-f(0.1265g,0.4mmol)，碘化钯(0.0173g,0.048mmol),三(4-三氟甲基苯基)膦(0.0448g,0.096mmol),碳酸铯(0.3258g,1.0mmol)，抽真空充入氩气，然后依次加入超干1,4-二氧六环(2.0mL)和化合物Ⅲ(0.1430g,0.84mmol)，密封置于温度为125℃磁力加热搅拌器中搅拌12小时。待反应结束后，冷却至室温，加入乙酸乙酯稀释，并经300～400目硅胶过滤，乙酸乙酯洗脱，减压除去溶剂，并用300～400目硅胶柱层析分离(洗脱剂：石油醚)，得到淡黄色呈固态的化合物I-f(0.0930g,收率51％)。
化合物I-f的核磁数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.39(br s,1H),8.94(dd,J＝7.2,1.6Hz,1H),8.79(dd,J＝4.0,1.6Hz,1H),8.17(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.59(t,J＝8.0Hz,1H),7.54(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.46(dd,J＝8.4,4.0Hz,1H),6.62(br s,2H),5.43(br s,2H),1.35(s,18H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ167.7,148.4,147.1,138.9,136.4,134.8,132.3(q,2JC-F＝31.1Hz),128.3,127.6,124.3(q,1JC-F＝271.1Hz),122.0,121.9,117.1,113.0,103.0(q,3JC-F＝3.8Hz),52.0,29.9.
实施例7
制备化合物I-g：
1)制备化合物Ⅱ-g：
Figure BDA0004025322930000121
称取对氰基苯甲酸(1.4713g,10mmol)、8-氨基喹啉(1.2975g,9mmol)、4-二甲氨基吡啶(1.2217g,10mmol)在室温溶于二氯甲烷中(20mL)，之后加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(2.4921g,13mmol)，室温下搅拌12h，反应结束后加入二氯甲烷稀释后，经饱和食盐水洗涤之后，加无水硫酸钠干燥，过滤之后减压蒸馏除去溶剂，经色谱柱分离得化合物II-g 1.6398g，产率为60％。
化合物Ⅱ-g的核磁数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.80(s,1H),8.90(dd,J＝6.3,2.6Hz,1H),8.86(dd,J＝4.2,1.6Hz,1H),8.22(dd,J＝8.3,1.7Hz,1H),8.18(d,J＝8.2Hz,2H),7.86(d,J＝8.2Hz,2H),7.66-7.57(m,2H),7.51(q,J＝4.2Hz,1H)；13C NMR(400MHz,CDCl3)δ163.6,148.7,139.1,138.8,136.7,134.1,132.8,128.2,128.1,127.6,122.6,122.1,118.2,117.0,115.5.
2)制备化合物I-g：
Figure BDA0004025322930000122
在15mL耐压管中依次加入化合物Ⅱ-g(0.1093g,0.4mmol)，碘化钯(0.0173g,0.048mmol),三(4-三氟甲基苯基)膦(0.0448g,0.096mmol)，碳酸铯(0.3258g,1.0mmol)，抽真空充入氩气，然后依次加入超干1,4-二氧六环(2.0mL)和化合物Ⅲ(0.1430g,0.84mmol)，密封置于温度为125℃磁力加热搅拌器中搅拌12小时。待反应结束后，冷却至室温，加入乙酸乙酯稀释，并经300～400目硅胶过滤，乙酸乙酯洗脱，减压除去溶剂，并用300～400目硅胶柱层析分离(洗脱剂：石油醚)，得到淡黄色呈固态的化合物I-g(0.5480g,收率32％)。
化合物I-g的核磁数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.11(br s,1H),8.91(d,J＝6.8Hz,1H),8.79(dd,J＝4.4,1.6Hz,1H),8.19(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),7.63-7.54(m,2H),7.47(dd,J＝8.4,4.4Hz,1H),6.60(s,2H),5.35(s,2H),1.34(s,18H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ167.1,148.5,147.0,138.8,136.5,134.5,128.3,127.6,122.2,122.0,120.1,117.2,114.0,113.3,108.5,52.0,29.9.
实施例8
制备化合物I-h：
1)制备化合物Ⅱ-h：
Figure BDA0004025322930000131
称取对醛基苯甲酸(1.5013g,10mmol)、8-氨基喹啉(1.2975g,9mmol)、4-二甲氨基吡啶(1.2217g,10mmol)在室温溶于二氯甲烷中(20mL)，之后加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(2.4921g,13mmol)，室温下搅拌12h，反应结束后加入二氯甲烷稀释后，经饱和食盐水洗涤之后，加无水硫酸钠干燥，过滤之后减压蒸馏除去溶剂，经色谱柱分离得化合物II-h 1.4091g，产率为51％。
化合物Ⅱ-h的核磁数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.83(s,1H),10.14(s,1H),8.94(dd,J＝7.0,2.0Hz,1H),8.87(dd,J＝4.2,1.6Hz,1H),8.28-8.19(m,3H),8.07(dt,J＝8.5,1.6Hz,2H),7.66-7.57(m,2H),7.51(q,J＝4.2Hz,1H)；13C NMR(400MHz,CDCl3)δ191.7,164.4,148.6,140.4,138.9,138.6,136.7,134.3,130.2,128.2,127.6,122.4,122.0,116.9.
2)制备化合物I-h：
Figure BDA0004025322930000132
在15mL耐压管中依次加入化合物Ⅱ-h(0.1105g,0.4mmol)，碘化钯(0.0173g,0.048mmol),三(4-三氟甲基苯基)膦(0.0448g,0.096mmol)，碳酸铯(0.3258g,1.0mmol)，抽真空充入氩气，然后依次加入超干1,4-二氧六环(2.0mL)和化合物Ⅲ(0.1430g,0.84mmol)，密封置于温度为125℃磁力加热搅拌器中搅拌12小时。待反应结束后，冷却至室温，加入乙酸乙酯稀释，并经300～400目硅胶过滤，乙酸乙酯洗脱，减压除去溶剂，并用300～400目硅胶柱层析分离(洗脱剂：石油醚)，得到淡黄色呈固态的化合物I-g(0.5480g,收率32％)。
化合物I-h的核磁数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.37(br s,1H),9.90(s,1H),8.94(d,J＝7.6Hz,1H),8.79(dd,J＝4.4,1.6Hz,1H),8.18(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),7.59(t,J＝8.0Hz,1H),7.55(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),7.46(dd,J＝8.0,4.0Hz,1H),6.89(s,2H),5.35(br s,2H),1.37(s,18H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ193.3,167.7,148.4,147.3,138.9,137.7,136.4,134.8,128.3,127.6,122.1,121.9,117.2,115.6,107.6,52.0,30.0.
实施例9
制备化合物I-i：
1)制备化合物Ⅱ-i：
Figure BDA0004025322930000141
称取对酯基苯甲酸(1.8016g,10mmol)、8-氨基喹啉(1.2975g,9mmol)、4-二甲氨基吡啶(1.2217g,10mmol)在室温溶于二氯甲烷中(20mL)，之后加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(2.4921g,13mmol)，室温下搅12h，反应结束后加入二氯甲烷稀释后，经饱和食盐水洗涤之后，加无水硫酸钠干燥，过滤之后减压蒸馏除去溶剂，经色谱柱分离得化合物II-i 1.2950g，产率为42％。
化合物Ⅱ-i的核磁数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.75(s,1H),8.90(dt,J＝7.3,1.6Hz,1H),8.82(dd,J＝4.3,1.9Hz,1H),8.22-8.06(m,5H),7.61-7.50(m,2H),7.45(q,J＝4.4Hz,1H),3.95(s,3H)；13C NMR(400MHz,CDCl3)δ166.4,164.4,148.5,139.0,138.8,136.5,134.3,133.0,130.1,128.0,127.5,127.4,122.1,121.9,116.8,52.5.
2)制备化合物I-i：
Figure BDA0004025322930000142
在15mL耐压管中依次加入化合物Ⅱ-i(0.1233g,0.4mmol)，碘化钯(0.0173g,0.048mmol),三(4-三氟甲基苯基)膦(0.0448g,0.096mmol)，碳酸铯(0.3258g,1.0mmol)，抽真空充入氩气，然后依次加入超干1,4-二氧六环(2.0mL)和化合物Ⅲ(0.1430g,0.84mmol)，密封置于温度为125℃磁力加热搅拌器中搅拌12小时。待反应结束后，冷却至室温，加入乙酸乙酯稀释，并经300～400目硅胶过滤，乙酸乙酯洗脱，减压除去溶剂，并用300～400目硅胶柱层析分离(洗脱剂：石油醚)，得到淡黄色呈固态的化合物I-i(0.1400g,收率78％)。
化合物I-i的核磁数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.72(br s,1H),8.95(d,J＝7.2Hz,1H),8.79(dd,J＝4.0,1.6Hz,1H),8.16(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),7.58(t,J＝8.0Hz,1H),7.53(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),7.44(dd,J＝8.4,4.4Hz,1H),7.11(s,2H),5.37(br s,2H),3.92(s,3H),1.34(s,18H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ168.2,167.6,148.3,146.8,139.0,136.3,135.1,131.6,128.3,127.6,121.80,121.77,117.2,115.3,108.9,52.4,52.2,30.0.
实施例10
制备化合物I-j：
1)制备化合物Ⅱ-j：
Figure BDA0004025322930000151
称取间甲基苯甲酸(1.3615g,10mmol)、8-氨基喹啉(1.2975g,9mmol)、4-二甲氨基吡啶(1.2217g,10mmol)在室温溶于二氯甲烷中(20mL)，之后加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(2.4921g,13mmol)，室温下搅拌12h，反应结束后加入二氯甲烷稀释后，经饱和食盐水洗涤之后，加无水硫酸钠干燥，过滤之后减压蒸馏除去溶剂，经色谱柱分离得化合物II-j 1.2423g，产率为47％。
化合物Ⅱ-j的核磁数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.70(s,1H),8.94(dd,J＝7.6,1.4Hz,1H),8.84(dd,J＝4.2,1.7Hz,1H),8.15(dd,J＝8.3,1.7Hz,1H),7.92-7.84(m,2H),7.58(t,J＝8.1Hz 1H),7.52(dd,J＝8.3,1.4Hz,1H),7.48-7.34(m,3H),2.48(s,3H)；13CNMR(400MHz,CDCl3)δ165.8,148.4,138.8,138.7,136.4,135.2,134.7,132.7,128.7,128.1,128.1,127.5,124.3,121.7,121.7,116.6,21.6.
2)制备化合物I-j：
Figure BDA0004025322930000152
在15mL耐压管中依次加入化合物Ⅱ-j(0.1057g,0.4mmol)，碘化钯(0.0087g,0.024mmol),三(4-三氟甲基苯基)膦(0.0224g,0.048mmol)，碳酸铯(0.1629g,0.5mmol)，抽真空充入氩气，然后依次加入超干1,4-二氧六环(2.0mL)和化合物Ⅲ(0.1430g,0.84mmol)，密封置于温度为125℃磁力加热搅拌器中搅拌12小时。待反应结束后，冷却至室温，加入乙酸乙酯稀释，并经300～400目硅胶过滤，乙酸乙酯洗脱，减压除去溶剂，并用300～400目硅胶柱层析分离(洗脱剂：石油醚)，得到淡黄色呈固态的化合物I-j(0.0300g,收率41％)。
化合物I-j的核磁数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.7(br s,1H),8.85(d,J＝1.6Hz,1H),8.83(dd,J＝2.8,1.6Hz,1H),8.17(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),7.62-7.55(m,2H),7.52(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.47(dd,J＝8.4,4.4Hz,1H),7.33(br s,1H),7.16(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),6.96(d,J＝8.4Hz,1H),2.34(s,3H),1.42(s,9H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ168.7,148.3,146.8,139.1,136.5,135.2,133.3,128.9,128.2,127.6,124.6,121.7,121.4,118.3,116.6,116.5,51.1,30.0,20.6.
实施例11
制备化合物I-k：
1)制备化合物Ⅱ-k：
Figure BDA0004025322930000161
称取间苯基苯甲酸(1.9822g,10mmol)、8-氨基喹啉(1.2975g,9mmol)、4-二甲氨基吡啶(1.2217g,10mmol)在室温溶于二氯甲烷中(20mL)，之后加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(2.4921g,13mmol)，室温下搅拌12h，反应结束后加入二氯甲烷稀释后，经饱和食盐水洗涤之后，加无水硫酸钠干燥，过滤之后减压蒸馏除去溶剂，经色谱柱分离得化合物II-k 1.4688g，产率为45％。
化合物Ⅱ-k的核磁数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.80(s,1H),8.98(dd,J＝7.5,1.4Hz,1H),8.85(dd,J＝4.2,1.6Hz,1H),8.32(t,J＝1.9Hz,1H),8.19(dd,J＝8.3,1.7Hz,1H),8.05(dt,J＝7.7,1.4Hz,1H),7.81(dt,J＝7.8,1.5Hz,1H),7.73-7.68(m,2H),7.66-7.59(m,2H),7.56(dd,J＝8.3,1.5Hz,1H),7.54-7.45(m,3H),7.42(t,J＝7.4Hz,1H)；13CNMR(400MHz,CDCl3)δ165.6,148.5,142.1,140.4,138.9,136.5,135.9,134.7,130.7,129.4,129.1,128.1,127.9,127.6,127.4,126.4,126.0,121.9,121.8,116.7.
2)制备化合物I-k：
Figure BDA0004025322930000171
在15mL耐压管中依次加入化合物Ⅱ-k(0.1306g,0.4mmol)，碘化钯(0.0087g,0.024mmol),三(4-三氟甲基苯基)膦(0.0224g,0.048mmol)，碳酸铯(0.1629g,0.5mmol)，抽真空充入氩气，然后依次加入超干1,4-二氧六环(2.0mL)和化合物Ⅲ(0.1430g,0.84mmol)，密封置于温度为125℃磁力加热搅拌器中搅拌12小时。待反应结束后，冷却至室温，加入乙酸乙酯稀释，并经300～400目硅胶过滤，乙酸乙酯洗脱，减压除去溶剂，并用300～400目硅胶柱层析分离(洗脱剂：石油醚)，得到淡黄色呈固态的化合物I-k(0.1360g,收率86％)。
化合物I-k的核磁数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.68(br s,1H),8.85(dt,J＝7.6,1.2Hz,1H),8.82(dd,J＝4.0,1.6Hz,1H),8.17(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),8.04(d,J＝2.0Hz,1H),7.84(br s,1H),7.67-7.57(m,4H),7.54(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),7.50-7.43(m,3H),7.36-7.29(m,1H),7.11(d,J＝8.0Hz,1H),1.51(s,9H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ168.8,148.51,148.47,140.8,139.0,136.4,135.0,131.2,129.0,128.2,127.53,127.50,127.1,126.4,126.3,121.8,121.6,117.5,116.6,115.4,51.0,29.9.
实施例12
制备化合物I-l：
1)制备化合物Ⅱ-l：
Figure BDA0004025322930000172
称取间氟苯甲酸(1.4011g,10mmol)、8-氨基喹啉(1.2975g,9mmol)、4-二甲氨基吡啶(1.2217g,10mmol)在室温溶于二氯甲烷中(20mL)，之后加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(2.4921g,13mmol)，室温下搅拌12h，反应结束后加入二氯甲烷稀释后，经饱和食盐水洗涤之后，加无水硫酸钠干燥，过滤之后减压蒸馏除去溶剂，经色谱柱分离得化合物II-l 1.2610g，产率为47％。
化合物Ⅱ-l的核磁数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.71(s,1H),8.90(d,J＝7.2Hz,1H),8.84(d,J＝3.8Hz,1H),8.16(d,J＝8.4Hz,1H),7.84(d,J＝7.5Hz,1H),7.78(d,J＝9.4Hz,1H),7.62-7.43(m,4H),7.31-7.23(m,1H)；13C NMR(400MHz,CDCl3)δ164.1(d,JC-F＝2.8Hz),163.0(d,JC-F＝146.1Hz),148.5,138.8,137.5(d,JC-F＝6.8Hz),136.5,134.3,130.6(d,JC-F＝7.9Hz),128.1,127.5,122.8(d,JC-F＝3.0Hz),122.1,121.9,119.0(d,JC-F＝21.2Hz),116.7,114.8(d,JC-F＝22.8Hz).
2)制备化合物I-l：
Figure BDA0004025322930000181
在15mL耐压管中依次加入化合物Ⅱ-l(0.1073g,0.4mmol)，碘化钯(0.0173g,0.048mmol),三(4-三氟甲基苯基)膦(0.0448g,0.096mmol)，碳酸铯(0.3258g,1.0mmol)，抽真空充入氩气，然后依次加入超干1,4-二氧六环(2.0mL)和化合物Ⅲ(0.1430g,0.84mmol)，密封置于温度为125℃磁力加热搅拌器中搅拌12小时。待反应结束后，冷却至室温，加入乙酸乙酯稀释，并经300～400目硅胶过滤，乙酸乙酯洗脱，减压除去溶剂，并用300～400目硅胶柱层析分离(洗脱剂：石油醚)，得到淡黄色呈固态的化合物I-l(0.0932g,收率57％)。
化合物I-l的核磁数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.89(br s,1H),8.98(dt,J＝8.0,1.6Hz,1H),8.83(dd,J＝4.4,1.6Hz,1H),8.15(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.72(br s,1H),7.57(t,J＝8.0 1H),7.50(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.43(dd,J＝8.0,4.4Hz,1H),7.03(t,J＝8.8Hz,1H),6.75(dd,J＝9.2,4.4Hz 1H),3.55(br s,1H),1.40(s,9H),1.09(s,9H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ168.6(d,3JC-F＝3.2Hz),150.5(d,1JC-F＝226.6Hz),148.2,146.0,139.5,136.2,135.8,131.9(d,2JC-F＝15.9Hz),128.4,127.6,121.6,121.4,118.0,117.6(d,2JC-F＝23.6Hz),117.4,112.9(d,3JC-F＝6.8Hz),56.0,51.4,30.2,29.4.
实施例13
制备化合物I-m：
1)制备化合物Ⅱ-m：
Figure BDA0004025322930000182
称取邻甲基苯甲酸(1.3615g,10mmol)、8-氨基喹啉(1.2975g,9mmol)、4-二甲氨基吡啶(1.2217g,10mmol)在室温溶于二氯甲烷中(20mL)，之后加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(2.4921g,13mmol)，室温下搅拌12h，反应结束后加入二氯甲烷稀释后，经饱和食盐水洗涤之后，加无水硫酸钠干燥，过滤之后减压蒸馏除去溶剂，经色谱柱分离得化合物II-m 1.6653g，产率为63％。
化合物Ⅱ-m的核磁数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.21(s,1H),8.94(d,J＝7.5Hz,1H),8.78(dd,J＝4.2,1.7Hz,1H),8.19(dd,J＝8.3,1.7Hz,1H),7.69(d,J＝7.5Hz,1H),7.64-7.53(m,2H),7.46(q,J＝4.2Hz,1H),7.41(td,J＝7.6,1.5Hz,1H),7.33(t,J＝7.6Hz,2H),2.61(s,3H)；13C NMR(400MHz,CDCl3)δ168.4,148.4,138.8,136.8,136.8,136.5,134.9,131.5,130.5,128.2,127.6,127.4,126.2,121.9,121.8,116.7,20.4.
2)制备化合物I-m：
Figure BDA0004025322930000191
在15mL耐压管中依次加入化合物Ⅱ-m(0.1057g,0.4mmol)，碘化钯(0.0087g,0.024mmol),三(4-三氟甲基苯基)膦(0.0224g,0.048mmol)，碳酸铯(0.1629g,0.5mmol)，抽真空充入氩气，然后依次加入超干1,4-二氧六环(2.0mL)和化合物Ⅲ(0.1430g,0.84mmol)，密封置于温度为125℃磁力加热搅拌器中搅拌12小时。待反应结束后，冷却至室温，加入乙酸乙酯稀释，并经300～400目硅胶过滤，乙酸乙酯洗脱，减压除去溶剂，并用300～400目硅胶柱层析分离(洗脱剂：石油醚)，得到白色呈固态的化合物I-m(0.1190g,收率89％)。
化合物I-m的核磁数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.11(br s,1H),8.97(d,J＝8.0Hz,1H),8.76(dd,J＝4.0,1.6Hz,1H),8.17(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),7.60(t,J＝8.4Hz,1H),7.56(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),7.45(dd,J＝8.4,4.0Hz,1H),7.17(t,J＝8.0Hz,1H),6.89(d,J＝8.0Hz,1H),6.63(d,J＝7.6Hz,1H),4.97(br s,1H),2.45(s,3H),1.36(s,9H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ168.6,148.4,145.4,138.7,136.4,135.8,134.6,129.9,128.1,127.5,125.1,122.0,121.8,119.4,116.8,113.6,51.4,30.1,21.0.
实施例14
制备化合物I-n：
1)制备化合物Ⅱ-n：
Figure BDA0004025322930000192
称取邻氟苯甲酸(1.4011g,10mmol)、8-氨基喹啉(1.2975g,9mmol)、4-二甲氨基吡啶(1.2217g,10mmol)在室温溶于二氯甲烷中(20mL)，之后加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(2.4921g,13mmol)，室温下搅拌12h，反应结束后加入二氯甲烷稀释后，经饱和食盐水洗涤之后，加无水硫酸钠干燥，过滤之后减压蒸馏除去溶剂，经色谱柱分离得化合物II-n 1.4488g，产率为54％。
化合物Ⅱ-n的核磁数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.16(d,J＝12.5Hz,1H),8.98(dd,J＝7.3,1.7Hz,1H),8.87(dd,J＝4.2,1.6Hz,1H),8.23(td,J＝7.8,1.9Hz,1H),8.17(dd,J＝8.3,1.8Hz,1H),7.63-7.50(m,3H),7.49-7.42(m,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ161.8(d,JC-F＝3.0Hz),160.7(d,JC-F＝247.6Hz),148.6,138.9,136.4,135.0,133.7(d,JC-F＝9.3Hz),132.1(d,JC-F＝2.0Hz),128.1,127.5,125.0(d,JC-F＝3.4Hz),122.20(d,JC-F＝1.5Hz),122.19,121.8,117.4,116.5(d,JC-F＝24.3Hz).
2)制备化合物I-n：
Figure BDA0004025322930000201
在15mL耐压管中依次加入化合物Ⅱ-n(0.1073g,0.4mmol)，碘化钯(0.0087g,0.024mmol),三(4-三氟甲基苯基)膦(0.0224g,0.048mmol)，碳酸铯(0.1629g,0.5mmol)，抽真空充入氩气，然后依次加入超干1,4-二氧六环(2.0mL)和化合物Ⅲ(0.1430g,0.84mmol)，密封置于温度为125℃磁力加热搅拌器中搅拌12小时。待反应结束后，冷却至室温，加入乙酸乙酯稀释，并经300～400目硅胶过滤，乙酸乙酯洗脱，减压除去溶剂，并用300～400目硅胶柱层析分离(洗脱剂：石油醚)，得到白色呈固态的化合物I-n(0.0900g,收率67％)。
化合物I-n的核磁数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.91(d,J＝12.4Hz 1H),8.93(d,J＝1.6Hz,1H),8.84(dd,J＝4.4,1.6Hz,1H),8.16(d,J＝8.0Hz,1H),8.10(br s,1H),7.58(t,J＝8.0Hz,1H),7.53(dd,J＝8.4,4.4Hz,1H),7.25-7.17(m,1H),6.76(d,J＝8.4Hz,1H),6.41(ddd,J＝12.4,8.0,1.2Hz,1H),1.46(s,9H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ165.2(d,4JC-F＝2.2Hz),162.5(d,1JC-F＝243.5Hz),150.9(d,3JC-F＝5.1Hz),148.5,139.0,136.3,135.1,132.3(d,3JC-F＝12.9Hz),128.1,127.5,121.8,121.7,117.1,110.4(d,4JC-F＝2.4Hz),105.5(d,2JC-F＝13.9Hz),101.6(d,2JC-F＝25.5Hz),51.0,29.8.
实施例15
制备化合物I-o：
1)制备化合物Ⅱ-o：
Figure BDA0004025322930000211
称取邻氯苯甲酸(1.5656g,10mmol)、8-氨基喹啉(1.2975g,9mmol)、4-二甲氨基吡啶(1.2217g,10mmol)在室温溶于二氯甲烷中(20mL)，之后加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(2.4921g,13mmol)，室温下搅拌12h，反应结束后加入二氯甲烷稀释后，经饱和食盐水洗涤之后，加无水硫酸钠干燥，过滤之后减压蒸馏除去溶剂，经色谱柱分离得化合物II-o 1.1390g，产率为40％。
化合物Ⅱ-o的核磁数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.49(s,1H),8.96(d,J＝7.2Hz,1H),8.78(d,J＝4.2Hz,1H),8.16(d,J＝8.2Hz,1H),7.81(d,J＝7.2Hz,1H),7.64-7.34(m,6H)；13CNMR(400MHz,CDCl3)δ165.0,148.5,138.7,136.4,135.9,134.5,131.6,131.3,130.6,130.1,128.1,127.5,127.3,122.3,121.8,117.0.
2)制备化合物I-o：
Figure BDA0004025322930000212
在15mL耐压管中依次加入化合物Ⅱ-o(0.1139g,0.4mmol)，碘化钯(0.0087g,0.024mmol),三(4-三氟甲基苯基)膦(0.0224g,0.048mmol)，碳酸铯(0.1629g,0.5mmol)，抽真空充入氩气，然后依次加入超干1,4-二氧六环(2.0mL)和化合物Ⅲ(0.1430g,0.84mmol)，密封置于温度为125℃磁力加热搅拌器中搅拌12小时。待反应结束后，冷却至室温，加入乙酸乙酯稀释，并经300～400目硅胶过滤，乙酸乙酯洗脱，减压除去溶剂，并用300～400目硅胶柱层析分离(洗脱剂：石油醚)，得到白色呈固态的化合物I-o(0.1100g,收率78％)。
化合物I-o的核磁数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.3(br s,1H),8.96(dd,J＝7.2,1.2Hz,1H),8.79(dd,J＝4.4,1.6Hz,1H),8.17(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),7.67-7.52(m,2H),7.45(dd,J＝8.4,4.0Hz,1H),7.16(t,J＝8.4Hz,1H),6.90(dd,J＝8.8,1.2Hz,1H),6.76(dd,J＝8.0,0.8Hz,1H),5.37(br s,1H),1.37(s,9H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ165.9,148.5,147.3,138.8,136.4,134.5,131.8,130.8,128.1,127.5,122.4,122.3,121.9,117.5,117.0,113.3,51.5,29.9.
实施例16
N,N-二叔丁基二氮杂酮即化合物Ⅲ的制备：
Figure BDA0004025322930000221
向反应器中加入叔丁胺(52.5mL,500.0mmol)，三乙烯二胺(DABCO)(5.6g,250.0mmol)，二氯甲烷(200.0mL),然后二碳酸二叔丁酯(57.5mL,50.0mmol)溶解于二氯甲烷(50.0mL)中，于室温反应12h。结束后，将反应液冷却至0℃，加入250mL正己烷，过滤，分别用过冷水，乙醚洗涤，得白色固体N,N-二叔丁基脲。
向反应器中加入N,N-二叔丁基脲(20.0g,116.1mmol)，乙醚(200.0mL),然后将次氯酸叔丁酯(13.9mL,127.7mmol)逐滴加入其中，最后加入三乙胺(0.16mL,2mmol)，于室温搅拌30分后，将反应液冷却至5℃，将叔丁醇钾(17.0g,150.9mmol)分批加入其中，自然升温，反应12h。向反应液中加入150mL正己烷，用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，减压蒸馏得化合物Ⅲ，为无色液体，(11.6g，收率59％)。
化合物Ⅲ的核磁数据：1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.30(s,18H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ158.8,59.1,26.8。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明技术原理的前提下，还可以做出若干改进和变形，这些改进和变形也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种邻叔丁基胺基苯甲酰胺类衍生物的制备方法，其特征在于，包括，
将化合物Ⅱ、化合物Ⅲ、钯催化剂、单膦配体、碱和第一溶剂混合，在惰性氛围下进行胺化反应，得到式Ⅰ所示的邻叔丁基胺基苯甲酰胺类衍生物，合成路线如下式所示：
Figure FDA0004025322920000011
其中，
R1表示氢原子、甲基、苯基、甲氧基、氟原子、氯原子、三氟甲基、醛基、甲酯基或氰基；
R2表示氢原子、甲基、苯基或氟原子；
R4表示叔丁基胺基、氢原子、甲基、氟原子或氯原子。
2.根据权利要求1所述的一种邻叔丁基胺基苯甲酰胺类衍生物的制备方法，其特征在于，所述化合物Ⅱ的制备方法如下：
将化合物Ⅳ、8-氨基喹啉、4-二甲氨基吡啶、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐和第二溶剂混合，反应后得到化合物II，合成路线如下式所示：
Figure FDA0004025322920000012
其中，
R3表示氢原子、甲基、氟原子或氯原子。
3.根据权利要求1所述的一种邻叔丁基胺基苯甲酰胺类衍生物的制备方法，其特征在于，所述钯催化剂为碘化钯。
4.根据权利要求1所述的一种邻叔丁基胺基苯甲酰胺类衍生物的制备方法，其特征在于，所述碱为碳酸铯。
5.根据权利要求1所述的一种邻叔丁基胺基苯甲酰胺类衍生物的制备方法，其特征在于，所述第一溶剂为1,4-二氧六环。
6.根据权利要求1所述的一种邻叔丁基胺基苯甲酰胺类衍生物的制备方法，其特征在于，所述单膦配体为三(4-三氟甲基苯基)膦。
7.根据权利要求1所述的一种邻叔丁基胺基苯甲酰胺类衍生物的制备方法，其特征在于，所述化合物Ⅱ在化合物Ⅱ、化合物Ⅲ、钯催化剂、单膦配体、碱与第一溶剂的混合液中的浓度为0.2摩尔/升。
8.根据权利要求1所述的一种邻叔丁基胺基苯甲酰胺类衍生物的制备方法，其特征在于，所述化合物Ⅱ、钯催化剂、单膦配体、碱、化合物Ⅲ的摩尔比为1:(0.06-0.12):(0.12-0.24):(1.25-2.5):(1.1-2.1)。
9.根据权利要求1所述的一种邻叔丁基胺基苯甲酰胺类衍生物的制备方法，其特征在于，所述胺化反应的反应温度为125～135℃，反应时间为10～14h。
10.根据权利要求2所述的一种邻叔丁基胺基苯甲酰胺类衍生物的制备方法，其特征在于，所述化合物Ⅳ、8-氨基喹啉、4-二甲氨基吡啶、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐的摩尔比为1：(0.9-1.0)：(1-1.5)：(1.3-1.5)。
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