CN115772192A - 一种磷霉素氨丁三醇ep杂质c的制备方法 - Google Patents

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阮英恒
赵敏
李焕锡
杨晓军
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Abstract

本发明属于医药生产技术领域，特别涉及一种磷霉素氨丁三醇EP杂质C的制备方法。包括上保护基的三羟甲基氨基甲烷或三羟甲基硝基甲烷与亚磷酸酯类试剂反应，再通过还原及脱保护反应得到目标产物，即为磷霉素氨丁三醇EP杂质C。本发明磷霉素氨丁三醇EP杂质C的合成方法，工艺路线简单，操作方便，实验条件温和，合成的磷霉素氨丁三醇EP杂质C可作为磷霉素氨丁三醇的有关物质检测用对照品，用于磷霉素氨丁三醇及其相关制剂的质量控制的应用。

Description

一种磷霉素氨丁三醇EP杂质C的制备方法
技术领域
本发明涉及医药技术领域，特别涉及一种磷霉素氨丁三醇EP杂质C的制备方法。
背景技术
磷霉素是一种新型广谱抗菌素，在结构上属于磷酸衍生物，具有独特的化学结构，分子量小。其作用机制独特，能够抑制细胞壁合成的早期阶段，并且不对其他抗生素产生交叉耐药性，它主要用于革兰氏阴性和阳性细菌感染。目前磷霉素主要有4个品种，分别是磷霉素钠盐、磷霉素钙盐、磷霉素氨丁三醇盐、磷霉素苄胺盐。欧洲和日本及东南亚使用较多的是钠盐和钙盐，日本药典只收载了磷霉素钠盐、磷霉素钙盐两个品种。而在美国，则是磷霉素氨丁三醇占优，并且销售状况较好。目前，磷霉素国外生产商主要有日本的sawei公司、明治制果公司；德国的马多士公司；希腊的格罗莉马托斯公司；美国的珀杜弗雷德里克国际公司等。磷霉素，1967年由美国默克公司(merck公司)和西班牙cepa公司联合开发。磷霉素钠盐、钙盐于1975年在欧洲上市，首先在西班牙投入工业化生产，之后意大利和德国也陆续开始了工业化生产；1980年明治公司的产品在日本上市。磷霉素氨丁三醇于1988年在欧洲上市；1996年12月被美国FDA批准在美国上市。磷霉素氨丁三醇EP杂质C，即2-氨基-3-羟基-2-羟甲基丙基磷酸二氢酯，它是磷霉素氨丁三醇欧美药典中重要的杂质。因此，开发一种操作简便、条件温和、成本便宜的磷霉素氨丁三醇EP杂质C的制备方法具有重要意义。
发明内容
鉴于此，本发明的目的在于提供一种磷霉素氨丁三醇EP杂质C的制备方法，旨在用于磷霉素氨丁三醇产品的质量控制，其特征在于：
以
Figure 175836DEST_PATH_IMAGE001
Figure 676087DEST_PATH_IMAGE002
-1为起始原料，
其中，R为硝基、NHR1或NR1R2 ；
进一步,R1为氨基保护基,R2为氨基保护基；
更进一步,R1和/或R2为烷氧羰基类氨基保护基，如苄氧羰基（Cbz）、叔丁氧羰基(Boc)、笏甲氧羰基(Fmoc)、烯丙氧羰基(Alloc)、三甲基硅乙氧羰基（Teoc）、甲氧羰基或乙氧羰基；或R1为酰基类氨基保护基，如邻苯二甲酰基(Pht)、对甲苯磺酰基（Tos）或三氟乙酰基(Tfa)；或R1为烷基类氨基保护基，如三苯甲基(Trt)、2,4-二甲氧基苄基(DMB)、对甲氧基苄基(PMB)或苄基(Bn)。
制备所得到的上述-1结构，再通过羟基上保护基团或不上保护基团，得到对应中间体A、B、C、D、E，
Figure 893442DEST_PATH_IMAGE003
这里所述保护基包括三类：缩醛或缩酮、硅烯衍生物、1,1,3,3 -四异丙基硅氧烷叉类化合物等，但不限于此。
上述制备得到的中间体A、B、C、D、E，再与亚磷酸酯类试剂反应，这里所述的亚磷酸酯类试剂包括亚磷酸三甲酯、亚磷酸三乙酯、亚磷酸三苯酯、二苄基N,N-二异丙基亚磷酰胺、二甲基N,N-二异丙基亚磷酰胺和二乙基N,N-二异丙基亚磷酰胺等，但不限于此。
上述制备得到的上完磷酸酯类基团的中间体再通过脱保护基反应及还原反应等制备得到目标产物磷霉素氨丁三醇EP杂质C。
本发明的有益效果是提供一种操作简便、条件温和、成本便宜的磷霉素氨丁三醇EP杂质C的制备方法，为磷霉素氨丁三醇产品的质量控制提供符合要求的对照品。
附图说明
图1为磷霉素氨丁三醇EP杂质C的合成路线图。
图2 为磷霉素氨丁三醇EP杂质C的质谱图。
图3 为磷霉素氨丁三醇EP杂质C的核磁(氢谱)图。
图4 为磷霉素氨丁三醇EP杂质C的HPLC-ELSD图。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1：一种关于磷霉素氨丁三醇EP杂质C的合成方法，包括以下步骤：
Figure 425399DEST_PATH_IMAGE005
S1、将氨丁三醇（3g, 24.8mmol）加入到15mL水中，加入碳酸氢钠（2.5g,29.8mmol），降温至0℃左右，滴加芴甲氧羰酰氯（7.1g, 27.4mmol）的丙酮(8mL)溶液，滴完后室温搅拌反应，反应完毕后，加入乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到的粗品进行重结晶，得到6.3g中间体
Figure DEST_PATH_IMAGE006
-1，收率74.1%。
S2、0℃下，将碘(4.4g，17.3mmol)加入亚磷酸三甲酯(2.2g，17.7mmol)的二氯甲烷(25mL) 溶液中，然后升温至室温，搅拌5分钟得到无色溶液。0℃下，将其滴加到中间体
Figure 397903DEST_PATH_IMAGE006
-1(5.0g，14.6mmol)的二氯甲烷(50mL)和吡啶(25mL)的混合溶液中，保温反应1h，升温至室温，搅拌1h，减压浓缩，柱层析纯化，得到2.3g中间体
Figure 385450DEST_PATH_IMAGE006
-2，收率35.0%。
S3、将中间体
Figure 406496DEST_PATH_IMAGE006
-2 (2.0g，4.4mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，加入三甲基溴硅烷(6.8g，44.4mmol)，在室温下反应16h，减压浓缩，加入三乙胺，继续浓缩，向残余物中加入N,N-二甲基甲酰胺(10mL)和哌啶(2mL)，室温下搅拌0.5h，减压浓缩，加水溶解，乙酸乙酯洗涤，减压浓缩，柱层析纯化得到0.5g磷霉素氨丁三醇EP杂质C，收率56.1%。
实施例2：一种关于磷霉素氨丁三醇EP杂质C的合成方法，包括以下步骤：
Figure DEST_PATH_IMAGE008
S1、将氨丁三醇（2.5g, 20.6mmol）加入到N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，加入二叔丁基二碳酸酯（4.9g, 22.5mmol），室温下搅拌反应5h，加入2,2-二甲氧基丙烷（2.6g,25.0mmol）和对甲苯磺酸一水合物（0.2g, 1.1mmol），室温搅拌过夜，加水，乙酸乙酯萃取，饱和碳酸氢钠溶液洗，饱和盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品重结晶得到5.1g白色中间体
Figure 327048DEST_PATH_IMAGE009
-1，收率94.6%。
S2、0℃下，将碘(4.7g，18.5mmol)加入亚磷酸三甲酯(2.3g，18.5mmol)的二氯甲烷(25mL) 溶液中，然后升温至室温，搅拌5分钟得到无色溶液。0℃下，将其滴加到中间体
Figure 408136DEST_PATH_IMAGE009
-1(4.0g，15.3mmol)的二氯甲烷(40mL)和哌啶(20mL)的混合溶液中，保温反应1h，升温至室温，搅拌1h，减压浓缩，柱层析纯化，得到2.7g中间体
Figure 351821DEST_PATH_IMAGE009
-2，收率47.8%。
S3、将中间体
Figure 445067DEST_PATH_IMAGE009
-2 (2.0g，5.4mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，加入三甲基溴硅烷(8.3g，54.2mmol)，在室温下反应12h，减压浓缩，向残余物中加入80%的三氟乙酸溶液，室温下搅拌1h，减压浓缩，加水溶解，乙酸乙酯洗涤，减压浓缩，柱层析纯化得到0.7g磷霉素氨丁三醇EP杂质C，收率64.3%。
实施例3：一种关于磷霉素氨丁三醇EP杂质C的合成方法，包括以下步骤：
Figure DEST_PATH_IMAGE011
S1、将氨丁三醇（3.0g, 24.8mmol）加入到N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，加入碳酸氢钠（2.5g, 29.8mmol），室温下滴加氯甲酸苄酯（4.6g, 27.0mmol），滴完搅拌反应5h，加入苯甲醛二甲缩醛（4.5g, 29.6mmol）和对甲苯磺酸一水合物（0.2g, 1.1mmol），室温搅拌过夜，加水，乙酸乙酯萃取，饱和碳酸氢钠溶液洗，饱和盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到6.9g中间体
Figure DEST_PATH_IMAGE012
-1，收率81.1%。
S2、0℃下，将二苄基N,N-二异丙基亚磷酰胺(10.1g，29.2mmol)加入到中间体
Figure 282442DEST_PATH_IMAGE012
-1(5.0g，14.6mmol)和四氮唑(4.1g，58.5mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中，室温下搅拌1h，然后降温至-20℃，滴加间氯过氧苯甲酸(8.9g，43.8mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液，升温至室温，搅拌2h，加入二氯甲烷和10%的碳酸钠溶液，有机层无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析纯化，得到5.2g中间体
Figure 268852DEST_PATH_IMAGE012
-2，收率59.2%。
S3、将中间体
Figure 965413DEST_PATH_IMAGE012
-2 (2.0g，3.3mmol)溶于甲醇(20mL)中，加入0.1g钯碳，氢气置换，室温常压加氢反应6h，过滤，减压浓缩，向残余物中加入80%的三氟乙酸溶液，室温下搅拌1h，减压浓缩，加水溶解，乙酸乙酯洗涤，减压浓缩，得到0.4g磷霉素氨丁三醇EP杂质C，收率60.0%。

Claims (4)

1.一种磷霉素氨丁三醇EP杂质C的合成方法，其特征在于：包括如下操作步骤：
以
Figure 914668DEST_PATH_IMAGE001
Figure 316830DEST_PATH_IMAGE002
-1为起始原料，
其中，R为硝基、NHR1或NR1R2 ；
进一步,R1为氨基保护基,R2为氨基保护基；
更进一步,R1和/或R2为烷氧羰基类氨基保护基，如苄氧羰基（Cbz）、叔丁氧羰基(Boc)、笏甲氧羰基(Fmoc)、烯丙氧羰基(Alloc)、三甲基硅乙氧羰基（Teoc）、甲氧羰基或乙氧羰基；或R1为酰基类氨基保护基，如邻苯二甲酰基(Pht)、对甲苯磺酰基（Tos）或三氟乙酰基(Tfa)；或R1为烷基类氨基保护基，如三苯甲基(Trt)、2,4-二甲氧基苄基(DMB)、对甲氧基苄基(PMB)或苄基(Bn)。
2.根据权利要求1所述的结构，羟基上保护基团或不上保护基团，得到对应中间体A、B、C、D、E，
Figure 188971DEST_PATH_IMAGE003
这里所述保护基包括三类：缩醛或缩酮、硅烯衍生物、1,1,3,3 -四异丙基硅氧烷叉类化合物等，但不限于此。
3.根据权利要求1和2所述的一种磷霉素氨丁三醇EP杂质C的合成方法，其特征在于：由起始原料制备得到的中间体A、B、C、D、E，与亚磷酸酯类试剂反应，这里所述的亚磷酸酯类试剂包括亚磷酸三甲酯、亚磷酸三乙酯、亚磷酸三苯酯、二苄基N,N-二异丙基亚磷酰胺、二甲基N,N-二异丙基亚磷酰胺和二乙基N,N-二异丙基亚磷酰胺等，但不限于此。
4.根据权利要求3所述的一种磷霉素氨丁三醇EP杂质C的合成方法，其特征在于：所得到的上完磷酸酯类基团的中间体再通过脱保护基反应及还原反应等制备得到目标产物磷霉素氨丁三醇EP杂质C。
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