CN115768743A - 用于制备胍基乙酸的方法 - Google Patents
用于制备胍基乙酸的方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN115768743A CN115768743A CN202180041033.9A CN202180041033A CN115768743A CN 115768743 A CN115768743 A CN 115768743A CN 202180041033 A CN202180041033 A CN 202180041033A CN 115768743 A CN115768743 A CN 115768743A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- glycine
- cyanamide
- reaction
- gaa
- acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C277/00—Preparation of guanidine or its derivatives, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C277/00—Preparation of guanidine or its derivatives, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C277/02—Preparation of guanidine or its derivatives, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups of guanidine from cyanamide, calcium cyanamide or dicyandiamides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C277/00—Preparation of guanidine or its derivatives, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C277/08—Preparation of guanidine or its derivatives, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups of substituted guanidines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C279/04—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton
- C07C279/14—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明涉及一种通过在碱的存在下使氨腈与过量摩尔量的甘氨酸在含水反应混合物中反应来制备胍基乙酸(GAA)的改进方法，该方法在保持反应选择性和产品收率的情况下避免高摩尔量的碱或酸来控制pH值。
Description
胍基乙酸(GAA)是一种用作动物饲料添加剂的无色结晶有机化合物(例如，WO2005120246 A1和US2011257075 A1)。GAA是肌酸的天然前体(例如Humm等人，Biochem.J.(1997)322,771-776)。因此，GAA的补充允许有机体中的最佳肌酸供应。
本发明涉及一种通过在碱存在下使氨腈与甘氨酸在含水反应混合物中反应来制备胍基乙酸(GAA)的改进方法。
在1861年首次描述了通过向甘氨酸添加氨腈来生产GAA(M.Strecker,comptesrendus 1861,52,1212；引自：Ber.Chem.Ges.(现在为:Eur.J.Inorg.Chem.)1908,41,4385)。使用弱碱性氨水溶液作为反应介质。最近的出版物还包括使用氢氧化钠、碳酸氢钠或碳酸钠作为碱来设定pH值的反应条件(例如CN 102329250 A和CN 101462983 A)。
碱性环境(pH 8-10)是由氨腈和甘氨酸生产GAA所必需的。在碱性环境中，还形成不希望的氨腈副产物，诸如双氰胺、氨和尿素(Buchanan and Barsky,J.Am.Chem.Soc.Vol.52,195,1930)。可以使用过量的甘氨酸进行抑制。该文献中描述了由氨腈和甘氨酸进行的两种GAA生产方法：
A)将氨腈溶液添加到碱性甘氨酸溶液中(分批进料；图1)
B)在连续运行的反应系统中添加甘氨酸和氨腈，并在产品分离后使含甘氨酸的母液连续循环。在此过程中，甘氨酸浓度设置为高于氨腈浓度(图2)。
A)分批进料：调节pH值需要大量的碱，因为所提供的甘氨酸具有不利的pH缓冲作用。然而，在反应期间，甘氨酸被消耗并且缓冲作用减弱，pH值升高过高并且使收率和选择性恶化。这种不希望的效果可以通过添加酸来防止，但对此尚未描述。用酸控制pH值导致总体上高速率的盐形成。
B)连续运行的反应系统：出于技术原因，连续运行允许反应器中仅少量过量的甘氨酸(通常：甘氨酸∶氨腈＝2∶1)，否则回路变得太大。这导致选择性差。同时，副产品必须离开循环，否则存在积累的风险。然而，这样的清洗流也去除大量的甘氨酸，然后这些甘氨酸就损失了。
提出的两种工艺变体都有缺点。高选择性只能在分批工艺中实现，但碱的相对高量对于良好的反应性能是需要的。
本发明要解决的问题是提供一种通过在碱的存在下使氨腈与甘氨酸在含水反应混合物中反应来制备胍基乙酸(GAA)的方法，该方法在保持反应选择性和产品收率的情况下避免高摩尔量的碱或酸来控制pH值。
这通过一种由氨腈和甘氨酸(其中将氨腈和甘氨酸连续添加到包含甘氨酸和碱的预混合水溶液中)制备胍基乙酸(GAA)的方法实现，其特征在于调节氨腈和甘氨酸的添加速率使得在整个反应期间反应混合物中碱与甘氨酸的摩尔比保持恒定在0.1至0.4。
用于根据本发明的方法的合适的碱是例如钾或钠的氢氧化物、碳酸氢盐或碳酸盐。
在如上所述的根据本发明的方法中，甘氨酸既用作试剂也用作酸调节剂。因此，避免了进一步添加碱，诸如氢氧化钠(NaOH)。由于这种特殊的反应控制，非常高的甘氨酸∶氨腈摩尔比允许高选择性。对于根据本发明的反应，在将氨腈和甘氨酸添加到反应混合物中的那一刻，典型的甘氨酸∶氨腈比高达100∶1，而在传统的连续工艺中，在将氨腈和甘氨酸添加到反应混合物中的那一刻，甘氨酸∶氨腈比低于5∶1，从而导致不需要的副产物诸如双氰胺、氨和三聚氨腈。
在根据本发明的方法的特定实施方案中，使氨腈与总的等摩尔量的甘氨酸反应，其中在后续步骤(反应的“阶段II”)中，在通过添加酸将反应混合物的pH保持在低于10的条件下在没有甘氨酸的情况下将剩余摩尔量的氨腈连续添加到含甘氨酸的反应混合物中。
可以通过电子pH计或通过pH试纸测量反应混合物的pH。
反应阶段II不仅允许完全的氨腈转化，而且允许完全的甘氨酸转化(参见实施例9)。
添加到反应混合物中用于pH控制的酸可以是亚硫酸、乙酸、盐酸、碳酸、甲酸或亚磷酸，优选乙酸和亚硫酸。
在进一步的实施方案中，将氨腈和甘氨酸以包含氨腈和甘氨酸两者的混合物的形式同时添加到反应混合物中。
实验部分
一般信息
实验1中使用的供应商和设备：
-分析用甘氨酸：Merck KGaA，Darmstadt(德国)
-盐酸(水溶液)：Merck KGaA，Darmstadt(德国)
-甲酸：Merck KGaA，Darmstadt(德国)
-50％氨腈的H2O溶液：ABCR GmbH，Karlsruhe(德国)
-氢氧化钠：Merck KGaA，Darmstadt(德国)
-膜泵Fink Ritmo R05
-活塞泵Ismatec
-KPG搅拌器
用于所有其他实验的供应商：
-分析用甘氨酸：Evonik Rexim(Nanning)Pharmaceutical Co.Ltd.，南宁(中国)
-50％氢氧化钠H2O溶液：VWR International，Radnor(美国)
-50％氨腈的H2O溶液：Brenntag，Essen(德国)
分析：
-经由Agilent HPC进行GAA分析
ο衍生化：无
ο柱子：Zorbax SB-苯基；柱温：30℃
ο200nm下的紫外检测
ο洗脱液：1780g H2O+68g的85重量％的正磷酸H2O溶液
ο流量：0.4mL/min
ο保留时间：15.1分钟
-可以通过电子pH计或通过pH试纸测量反应混合物的pH。
实施例1
确定氨腈与甘氨酸反应生成胍基乙酸(GAA)的最佳pH值
进行半分批试验以确定合成胍基乙酸(GAA)的最佳pH值。对于这些实验，将甘氨酸(32g，0.42mol，2.0当量)的水(可变量以调节总甘氨酸浓度)溶液置于配备有冷凝器、KPG搅拌器、温度计和pH电极的250mL四颈烧瓶中。通过NaOH水溶液(在H2O中40重量％)、NaOH、HCl(水溶液)或甲酸仔细调节pH值，从而最终得到30重量％的总甘氨酸浓度。
在搅拌下，在80℃下逐滴添加氨腈(在H2O中50重量％，18g，0.21mol，1.0当量)(v＝1mL/min，t＝约24分钟)。在75℃下2小时后，过滤所形成的悬浮液，并干燥湿滤饼。对干干滤饼进行HPLC分析以确定GAA纯度并计算收率。
表1中示出了不同pH值的结果。
表1：
| pH值 | GAA收率[％] |
| 8.0 | 63.6 |
| 9.0 | 81.6 |
| 9.6 | 82.9 |
| 10.0 | 78.8 |
| 11.0 | 45.0 |
当pH值<8或pH值>11(未显示)时，收率非常低。
实施例2
19GLY-Mol-％NaOH下的半分批
在50L反应装置中，在搅拌下，在82℃下将氨腈(在H2O中50重量％，4.5kg，54mol，1.0当量，24mL/min持续178分钟)添加到甘氨酸(5.8kg，77mol，1.4当量)和氢氧化钠(H2O中50重量％，1.2kg，15mol)的水溶液(16kg，溶液的甘氨酸含量：25重量％)中。在82℃下再搅拌2小时后，通过所形成悬浮液的HPLC分析来确定GAA收率。
GAA收率：88％(5.6kg)。
相对于甘氨酸的NaOH摩尔含量：19％
反应开始时的pH值：9，反应结束时的pH值：10。
实施例3
13GLY-Mol-％NaOH下的半分批
在50L反应装置中，在搅拌下，在82℃下将氨腈(在H2O中50重量％，4.5kg，54mol，1.0当量，24mL/min持续178分钟)添加到甘氨酸(5.8kg，77mol，1.4当量)和氢氧化钠(H2O中50重量％，0.77kg，9.7mol)的水溶液(17kg，溶液的甘氨酸含量：25重量％)中。在82℃下再搅拌2小时后，通过所形成悬浮液的HPLC分析来确定GAA收率。
GAA收率：76％(4.8kg)。
相对于甘氨酸的NaOH摩尔含量：13％
反应开始时的pH值：9，反应结束时的pH值：9.5。
实施例4
9GLY-Mol-％NaOH下的半分批
在50L反应装置中，在搅拌下，在82℃下将氨腈(在H2O中50重量％，4.5kg，54mol，1.0当量，24mL/min持续178分钟)添加到甘氨酸(5.8kg，77mol，1.4当量)和氢氧化钠(H2O中50重量％，0.56kg，7.0mol)水溶液(17kg，溶液的甘氨酸含量：25重量％)中。在82℃下再搅拌2小时后，通过所形成悬浮液的HPLC分析来确定GAA收率。
GAA收率：63％(4.0kg)。
相对于甘氨酸的NaOH摩尔含量：9％
反应开始时的pH值：8.9，反应结束时的pH值：9.3。
实施例5
在开始时在反应器中具有20％甘氨酸含量的情况下
在5GLY-Mol-％NaOH下的根据本发明的方法
在50L反应装置中，在搅拌下，在82℃下将氨腈(在H2O中50重量％，4.5kg，54mol，1.0当量，24mL/min持续178分钟)，和甘氨酸(4.6kg，62mol，1.1当量)水溶液(14kg，溶液的甘氨酸含量：25重量％，以总107mL/min持续178分钟)添加到甘氨酸(1.2kg，15mol，0.28当量)和氢氧化钠(H2O中50重量％，0.30kg，3.8mol)水溶液(3.2kg，溶液的甘氨酸含量：25重量％)中。在82℃下再搅拌2小时后，通过所形成悬浮液的HPLC分析来确定GAA收率。
GAA收率：89％(5.7kg)。
相对于甘氨酸的NaOH摩尔含量：5％
反应开始时的pH值：9.5，反应结束时的pH值：8.9。
实施例6
在开始时在反应器中具有30％甘氨酸含量的情况下
在6GLY-Mol-％NaOH下的根据本发明的方法
在50L反应装置中，在搅拌下，在82℃下将氨腈(在H2O中50重量％，4.5kg，54mol，1.0当量，24mL/min持续178分钟)，和甘氨酸(4.0kg，54mol，1.0当量)的水溶液(12kg，溶液的甘氨酸含量：25重量％，以总93mL/min持续178分钟)添加到甘氨酸(1.7kg，23mol，0.42当量)和氢氧化钠(H2O中50重量％，0.35kg，4.4mol)水溶液(4.8kg，溶液的甘氨酸含量：25重量％)中。在82℃下再搅拌2小时后，通过所形成悬浮液的HPLC分析来确定GAA收率。
GAA收率：93％(5.9kg)。
相对于甘氨酸的NaOH摩尔含量：6％
反应开始时的pH值：9.3，反应结束时的pH值：9.0。
实施例7
在开始时在反应器中具有20％甘氨酸含量、30重量％氨腈的H2O溶液的情况下
在9GLY-Mol-％NaOH下的根据本发明的方法
在50L反应装置中，在搅拌下，在82℃下将氨腈(在H2O中30重量％，7.6kg，54mol，1.0当量，42mL/min持续178分钟)，和甘氨酸(4.6kg，62mol，1.1当量)和氢氧化钠(在H2O中50重量％，0.24kg，3.0mol)的水溶液(14kg，溶液的甘氨酸含量：25重量％，以总107mL/min持续178分钟)添加到甘氨酸(1.2kg，15mol，0.28当量)和氢氧化钠(H2O中50重量％，0.30kg，3.8mol)水溶液(3.2kg，溶液的甘氨酸含量：25重量％)中。在82℃下再搅拌2小时后，通过所形成悬浮液的HPLC分析来确定GAA收率。
GAA收率：93％(5.9kg)。
相对于甘氨酸的NaOH摩尔含量：9％
反应开始时的pH值：9.1，反应结束时的pH值：9.1。
实施例8
在开始时在反应器中具有20％甘氨酸含量、30重量％氨腈的H2O溶液的情况下
在8GLY-Mol-％NaOH下的根据本发明的方法
在50L反应装置中，在搅拌下，在82℃下将氨腈(在H2O中30重量％，7.6kg，54mol，1.0当量，42mL/min持续178分钟)，和甘氨酸(4.6kg，62mol，1.1当量)和氢氧化钠(在H2O中50重量％，0.20kg，2.5mol)水溶液(14kg，溶液的甘氨酸含量：25重量％，以总107mL/min持续178分钟)添加到甘氨酸(1.2kg，15mol，0.28当量)和氢氧化钠(H2O中50重量％，0.30kg，3.8mol)水溶液(3.2kg，溶液的甘氨酸含量：25重量％)中。在82℃下再搅拌2小时后，通过所形成悬浮液的HPLC分析来确定GAA收率。
GAA收率：85％(5.4kg)。
相对于甘氨酸的NaOH摩尔含量：8％
反应开始时的pH值：8.5，反应结束时的pH值：9.5。
实施例5至8的结果示于表3和图6中。
实施例9
在开始时在反应器中具有40％甘氨酸含量的情况下在11GLY-Mol-％NaOH下+反应阶段II(添加另外的氨腈至1∶1的最终GLY∶CA比)的根据本发明的方法
反应阶段I：
在50L反应装置中，在搅拌下，在82℃下将氨腈(在H2O中50重量％，4.5kg，54mol，0.70当量，24mL/min持续178分钟)，和甘氨酸(3.5kg，46mol，0.60当量)水溶液(11kg，溶液的甘氨酸含量：25重量％，以总79mL/min持续178分钟)添加到甘氨酸(2.3kg，31mol，0.40当量)和氢氧化钠(H2O中50重量％，0.66kg，8.3mol)水溶液(6.5kg，溶液的甘氨酸含量：24重量％)中。
反应阶段II：
在反应阶段I之后，立即在82℃搅拌下加入氨腈(在H2O中50重量％，1.9kg，23mol，0.30当量，24mL/min持续74分钟)，并且通过添加H2SO4(在水中10％，阈值：pH<＝10)控制反应的pH值。在82℃下再搅拌5小时后，通过所形成悬浮液的HPLC分析来确定GAA收率。
基于氨腈的GAA收率：76％(5.9kg GAA)，基于甘氨酸的GAA收率：76％。
相对于甘氨酸的NaOH摩尔含量：11％
反应开始时的pH值：10，反应结束时的pH值：10。
方法中的最终GLY浓度：1.3重量％(本实验的目的是保持高收率，并使该值最小化)。
表2：实施例2-9的结果
实施例2-4：分批进料。
实施例5-8：新方法，
实施例9：新方法+阶段II。
与新方法相比，分批进料试验具有相对高的碱∶原料比，但同时没有提高的收率。相反，收率实际上有所提高，这可归因于更好地控制了pH值。这适用于两者——基于氨腈的收率和基于甘氨酸的收率。
“新方法+阶段II”(参见实施例9)意味着注意到起始化合物的完全转化(通过使用基于总反应比例为1∶1的甘氨酸和氨腈)，其中在后续步骤中，在通过添加酸将反应混合物的pH保持在低于10的条件下，在没有甘氨酸的情况下将剩余摩尔量的氨腈连续添加到含甘氨酸的反应混合物中。这只有在新方法的帮助下才成为可能，原因在于仍然可以控制pH值。
实施例2-9的结果也如图4所示。
Claims (3)
1.一种由氨腈和甘氨酸制备胍基乙酸(GAA)的方法，其中将氨腈和甘氨酸连续添加到包含甘氨酸和碱的预混合水溶液中，其特征在于调节氨腈和甘氨酸的添加速率使得在整个反应期间反应混合物中碱与甘氨酸的摩尔比保持恒定在0.1至0.4。
2.根据权利要求1所述的方法，其中使氨腈与总等摩尔量的甘氨酸反应，并且其中在后续步骤中，在通过添加酸将反应混合物的pH保持在低于10的条件下在没有甘氨酸的情况下将剩余摩尔量的氨腈连续添加到含甘氨酸的反应混合物中。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中将氨腈和甘氨酸以包含氨腈和甘氨酸两者的混合物的形式同时添加到所述反应混合物中。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP20193773.7 | 2020-09-01 | ||
| EP20193773 | 2020-09-01 | ||
| PCT/EP2021/072929 WO2022048909A1 (en) | 2020-09-01 | 2021-08-18 | Method for preparing guanidino acetic acid |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN115768743A true CN115768743A (zh) | 2023-03-07 |
Family
ID=72322318
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202180041033.9A Pending CN115768743A (zh) | 2020-09-01 | 2021-08-18 | 用于制备胍基乙酸的方法 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US11795142B2 (zh) |
| EP (1) | EP4208436B1 (zh) |
| JP (1) | JP2023539759A (zh) |
| KR (1) | KR20230057370A (zh) |
| CN (1) | CN115768743A (zh) |
| WO (1) | WO2022048909A1 (zh) |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1964633B (zh) | 2004-06-09 | 2011-04-27 | 澳泽化学特罗斯特贝格有限公司 | 作为饲料添加剂的胍基乙酸 |
| CN101462983A (zh) | 2007-12-21 | 2009-06-24 | 上海浩洲化工有限公司 | 胍基乙酸的制备方法 |
| CN102329250A (zh) | 2011-07-22 | 2012-01-25 | 周彬 | 胍基乙酸的化学合成方法 |
| EP3677329B1 (en) | 2019-01-02 | 2021-07-21 | Evonik Operations GmbH | Process for preparing guanidino acetic acid |
-
2021
- 2021-08-18 KR KR1020237006837A patent/KR20230057370A/ko unknown
- 2021-08-18 WO PCT/EP2021/072929 patent/WO2022048909A1/en unknown
- 2021-08-18 EP EP21765884.8A patent/EP4208436B1/en active Active
- 2021-08-18 US US18/043,572 patent/US11795142B2/en active Active
- 2021-08-18 JP JP2023513992A patent/JP2023539759A/ja active Pending
- 2021-08-18 CN CN202180041033.9A patent/CN115768743A/zh active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP4208436B1 (en) | 2024-05-01 |
| WO2022048909A1 (en) | 2022-03-10 |
| EP4208436A1 (en) | 2023-07-12 |
| KR20230057370A (ko) | 2023-04-28 |
| JP2023539759A (ja) | 2023-09-19 |
| US11795142B2 (en) | 2023-10-24 |
| US20230295078A1 (en) | 2023-09-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5770769A (en) | Process for the preparation of D,L-methionine or the salt thereof | |
| KR20050069982A (ko) | 포름산 포르메이트의 제조를 위한 방법 및 장치, 및 상기포르메이트의 용도 | |
| CN102448929B (zh) | 使用氰化物盐制备螯合剂或其前体的方法 | |
| CN115768743A (zh) | 用于制备胍基乙酸的方法 | |
| CN112771014B (zh) | 具有提高的二季戊四醇产率的生产季戊四醇的方法 | |
| EP0456838B1 (en) | Process for producing glycine | |
| US20240010611A1 (en) | Method for preparing guanidino acetic acid | |
| JPS62267253A (ja) | α−アミノ酸の製造方法 | |
| JP2716467B2 (ja) | グリシンの製造方法 | |
| JP5748752B2 (ja) | シアノヒドリンの製造方法 | |
| JP2764346B2 (ja) | グリシンの製造方法 | |
| US6452046B2 (en) | Process for producing 2,3,5,6-tetrachloro-1,4-benzenedicarboxylic acid | |
| US11370750B2 (en) | Demethylation of methyl ester of methionine and its hydroxy analog | |
| US4066688A (en) | Chemical process | |
| WO2023067061A1 (en) | Precursors for the preparation of dl-methionine and dlld-methionylmethionine | |
| JP3735943B2 (ja) | Ｌ−アスパラギン酸の製造方法 | |
| US5821385A (en) | Process for the preparation of N-(2-carboxy-5-chloro-phenyl)glycine | |
| WO2023067059A1 (en) | Process for producing dl-methionine and dlld-methionylmethionine | |
| JP2613518B2 (ja) | ４，４−ジメトキシ−２−ブタノンの製造法 | |
| CN115925565A (zh) | 一种食品级甘氨酸及其连续制备方法 | |
| JPH03193748A (ja) | グリシンの製造方法 | |
| CN105315174A (zh) | 亚硫酸作为甲醛阻断剂和脱色剂的应用 | |
| JPH02108653A (ja) | グリシンの製造法 | |
| JPS60218360A (ja) | フエニルアラニンの製造法 | |
| WO2004031133A1 (en) | Process for the synthesis of guanidine derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination |