CN115745873A - 一种手性荧光传感器及其制备方法和应用 - Google Patents

一种手性荧光传感器及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种手性荧光传感器及其制备方法和应用。本发明所涉及的手性荧光传感器以1，1’‑联二萘酚为手性原料，经过取代反应、Bouveault醛合成反应、水解反应得到。本发明所述手性荧光传感器对手性氨基酸具有良好的识别效果，具有较好的适用性、选择性与重复性；该手性荧光传感器可以在1×10‑5mol/L低浓度下，在Zn2+存在下，对手性缬氨酸进行定性与定量分析。

Description

一种手性荧光传感器及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于荧光化合物领域，具体涉及一种手性荧光传感器及其制备方法和在手性氨基酸识别中的应用。
背景技术
近些年来，氨基酸的手性识别研究成为了研究者们关注的热点，氨基酸的D型和L型对生命体有着至关重要的作用。L-氨基酸是组成蛋白质的基本单位，新陈代谢、免疫应答、内分泌调节等生命活动中的涉及的大部分氨基酸都是L-氨基酸；D-氨基酸在生命体的不同器官、不同阶段中却具有某些特殊的功能。现阶段区分两种手性对映异构体的技术主要有高效液相色谱、圆二色谱、电泳以及荧光光谱等(DUAN C,WON M,VERWILST P,et al.Invivo maging of endogenously produced HClO in zebrafish and mice using abright,photostableratiometricfluo-rescent probe[J].Anal Chem 2019,91:4172–4178)。其中，利用荧光变化进行手性识别研究因其具有高效、准确、灵敏的优势而备受关注。
常用于荧光探针设计的荧光团主要有香豆素、罗丹明、荧光素及四苯乙烯及其类似物等。香豆素、罗丹明等荧光团作为荧光基团的优点是其荧光量子产率较高，对不同底物进行识别时荧光强度差距较大，识别效果良好。但它们的缺点是不能识别同一化合物的对映异构体，从而限制了其在氨基酸等手性化合物的手性识别方面的应用。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的第一个目的是提供一种基于联萘酚的手性荧光传感器，在锌离子作用下，该性荧光传感器能够对手性氨基酸进行定性与定量的检测，并且具有良好的选择性与重复性；
本发明的第二个目的是提供前述手性荧光传感器的制备方法；
本发明的第三个目的是提供前述手性荧光传感器在手性氨基酸识别中的应用。
为实现发明目的，本发明提供以下技术方案：
第一方面，本发明提供一种联萘酚衍生物或其立体异构体，所述联萘酚衍生物如式I所示：
Figure BDA0003938726250000021
第二方面，本发明提供前述联萘酚衍生物或其立体异构体的制备方法，合成路线如下：
Figure BDA0003938726250000022
进一步的，所述方法具体包括以下步骤：
步骤(1)：2,6-吡啶二甲醇在氢溴酸中通过取代反应得到化合物1；
步骤(2)：R/S-1,1-联二萘酚与溴甲基甲醚、N,N-二异丙基乙胺通过取代反应得到化合物R/S-2；
步骤(3)：化合物R/S-2与无水N,N-二甲基甲酰胺、正丁基锂通过Bouveault醛合成反应得到化合物R/S-3；
步骤(4)：化合物R/S-3与化合物1、无水碳酸钾在乙腈中通过取代反应得到化合物R/S-4；
步骤(5)：化合物R/S-4在浓盐酸中通过水解反应得到化合物R/S-5(即式I所示化合物)。
进一步的，步骤(1)中，所述反应温度为100±5℃，反应时间为12～24小时，优选为15小时。
进一步的，步骤(2)中，所述R/S-1,1-联二萘酚与溴甲基甲醚的摩尔比为1:1～1:1.2，优选为1:1.1。
进一步的，步骤(2)和步骤(3)中，溶剂为无水四氢呋喃。
进一步的，步骤(3)中，所述化合物R/S-2与无水N,N-二甲基甲酰胺的摩尔比为1:1～1:2，优选为1:1.5。
进一步的，步骤(4)中，所述化合物R/S-3与化合物1的摩尔比为1:0.8～1:1.2，优选为1:1；所述溶剂可采用乙腈、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃等，优选乙腈。
第三方面，本发明提供前述的联萘酚衍生物或其立体异构体作为手性荧光传感器在识别手性氨基酸中的应用。
进一步的，所述手性氨基酸为丙氨酸、丝氨酸、苯丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸和精氨酸等。
进一步的，荧光检测条件为：以1％水/四氢呋喃溶液混合溶液为体系；联萘酚衍生物或其立体异构体在体系中的浓度为1×10-5mol/L，锌离子浓度为1×10-5mol/L；激发波长λexc＝310纳米，狭缝：5/5nm下通过荧光光谱法识别手性氨基酸。
有益效果
发明人通过试验表明，在1×10-5mol/L低浓度下，可利用式Ⅰ所示的联萘酚衍生物或其立体异构体作为缬氨酸的手性识别荧光传感器，对对映体组成实施定性及定量分析。
本发明对缬氨酸的两个对映异构体有较好的识别效果，并且可以用于缬氨酸对映体组成的测定。其中，化合物R-5对D-缬氨酸的荧光强度达到了L-缬氨酸的5.1倍，此外，化合物R-5还可以对丝氨酸对映体(D/L-丝氨酸)、丙氨酸对映体(D/L-丙氨酸)、、苯丙氨酸对映体(D/L-苯丙氨酸)进行手性识别，具有灵敏度高、识别范围广的优点。
附图说明
图1在含有Zn2+的溶液中，手性荧光传感器(荧光探针)R-5识别缬氨酸对映体的荧光变化曲线。
图2在含有Zn2+的溶液中，手性荧光传感器(荧光探针)R-5识别丙氨酸对映体的荧光变化曲线
图3在含有Zn2+的溶液中，手性荧光传感器(荧光探针)R-5识别丝氨酸对映体的荧光变化曲线。
图4在含有Zn2+的溶液中，手性荧光传感器(荧光探针)R-5识别精氨酸对映体的荧光变化曲线。
图5在含有Zn2+的溶液中，手性荧光传感器(荧光探针)R-5识别苯丙氨酸对映体的荧光变化曲线。
图6在含有Zn2+的溶液中，手性荧光传感器(荧光探针)R-5识别亮氨酸对映体的荧光变化曲线。
图7.手性荧光传感器R/S-5对D/L-缬氨酸识别的ee值曲线。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明做进一步详细说明。所用试剂或者仪器设备未注明生产厂商的，均视为可以通过市场购买的常规产品。
本发明的手性荧光传感器合成路线如下：
Figure BDA0003938726250000041
实施例1化合物1的合成
2,6-吡啶二甲醇(100mg,108mmol)与氢溴酸(48％,1ml)100℃回流15h。反应结束后，0℃滴加饱和氢氧化钠溶液至pH＝14，二氯甲烷萃取，无水Na2SO4干燥，减压除去溶剂，柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)，得到白色固体，产率77.15％。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.75(t,J＝7.7Hz,1H),7.41(d,J＝7.6Hz,1H),7.23(d,J＝7.7Hz,1H),4.82(s,2H),4.61(s,2H).
实施例2化合物R/S-2的合成
N2保护下，0℃，R/S-萘酚(4.29g,1mmol)和DIPEA(5.45ml,2.1mmol)溶于无水四氢呋喃中，搅拌1h后，向其中缓慢滴加MOMBr(1.35ml,1.1mmol)，0℃搅拌10min，室温搅拌过夜。反应结束后，滴加乙酸(0.90g，1mmol)中和DIPEA，加入水和乙酸乙酯萃取，无水Na2SO4干燥，减压除去溶剂，柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯＝25:1)，得到白色固体，产率71.3％。1HNMR(500MHz,Chloroform-d)δ9.73(s,1H),8.02–7.97(m,2H),7.93(d,J＝8.3Hz,1H),7.87(d,J＝8.6Hz,1H),7.51–7.41(m,4H),7.38–7.34(m,1H),7.34–7.28(m,2H),4.93(s,2H),3.46(s,3H).
实施例3化合物R/S-3的合成
N2保护下，0℃，将R/S-2(3.07g,3mmol)溶于20ml无水THF中，向其中缓慢滴加正丁基锂(13.02ml,10.5mmol)，搅拌0.5h后，室温搅拌1.5h，向其中缓慢滴加DMF(1.12ml,4.5mmol)，室温搅拌过夜。饱和NH4Cl淬灭反应，乙酸乙酯萃取,无水Na2SO4干燥，减压浓缩。柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝15：1),得到黄色固体，产率43％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.48(s,1H),9.77(s,1H),8.61(s,1H),8.25(d,J＝8.1Hz,1H),8.03–7.86(m,2H),7.61–7.19(m,6H),7.15(d,J＝8.4Hz,1H),6.98–6.89(m,1H),4.85(d,J＝5.8Hz,1H),4.67(d,J＝5.8Hz,1H),2.99(s,3H).
实施例4化合物R/S-4的合成
N2保护下，将化合物R/S-3(53.8mg,1mmol)，无水K2CO3(103.65mg,5mmol)溶于20ml乙腈中，室温搅拌30min，然后滴加化合物1.1(30.3mg,1mmol)，85℃回流过夜。反应结束后，加水和乙酸乙酯萃取,无水Na2SO4干燥，减压浓缩。TLC分离(二氯甲烷:甲醇＝120:1)，得到淡黄色固体，产率72％。1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.41(d,J＝2.2Hz,1H),8.13–8.07(m,1H),8.01–7.90(m,3H),7.55–7.46(m,2H),7.46–7.41(m,2H),7.38–7.26(m,4H),5.22(s,2H),4.99(s,2H),4.74(d,J＝5.5Hz,2H),3.57(t,J＝5.7Hz,1H),3.47(s,3H).
实施例5化合物R/S-5的合成
0℃下，将化合物1.4(160mg)溶于5ml的THF溶液，缓慢滴加1ml浓盐酸，搅拌0.5h，室温搅拌5h。反应结束后，滴加饱和碳酸氢钠溶液至pH＝7，乙酸乙酯萃取，无水Na2SO4干燥，减压浓缩。TLC分离(二氯甲烷:甲醇＝120：1)，得到黄色固体，产率68.8％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.38(s,1H),10.26(s,1H),8.69(s,1H),8.23–8.14(m,1H),8.09(d,J＝9.1Hz,1H),8.03–7.94(m,1H),7.64–7.50(m,2H),7.50–7.25(m,5H),7.11–6.96(m,2H),6.75(d,J＝7.7Hz,1H),5.41(t,J＝5.8Hz,1H),5.23(d,J＝2.4Hz,2H),4.52(d,J＝A5.8 Hz,2H).
实施例6手性识别溶液配制
1.手性识别溶液的配制
(1)准确称取化合物R-5 4.01mg于5ml离心管中，加入3ml四氢呋喃溶液配成1x10- 3mol/L的溶液，记为溶液A。
(2)分别准确称取缬氨酸对映体2.43mg、于5ml离心管中，加入3ml水配制成1x10- 3mol/L的溶液，记为溶液B1和溶液B2。
(3)准确称取无水醋酸锌7.34mg,放置于5ml离心管中，加入3ml水配制成1x10- 3mol/L的溶液，记为溶液C。
(4)在两个5ml离心管中，分别加入30μl溶液A以及60μl溶液C，再向其中一个加入30μl溶液B1，另一个加入30μl溶液B2，然后补加四氢呋喃至两个离心管中，使总液体体积都为3ml，即配制成手性识别溶液，振荡离心管，使溶液混合均匀，静置3小时，在激发波长λexc＝310纳米，狭缝：5/5nm下进行荧光光谱测试。
2、参照化合物R-5与D/L-缬氨酸混合溶液的配制，分别配制化合物R-5与丝氨酸对映体(D/L-丝氨酸)、丙氨酸对映体(D/L-丙氨酸)、精氨酸对映体(D/L-精氨酸)、亮氨酸对映体(D/L-亮氨酸)苯丙氨酸对映体(D/L-苯丙氨酸)的手性识别混合溶液，除氨基酸种类不同，其余均不变。
实施例7手性识别结果
手性识别结果详细信息如表1。
表1
Figure BDA0003938726250000061
Figure BDA0003938726250000071
从表1可以看出，手性荧光传感器R-5在低浓度下对氨基酸具有一定的识别效果，拥有灵敏度高、识别范围广的优点。
实施例8手性荧光传感器对对映体组成的定量分析
取上述溶液A、B1、B2和C，加入四氢呋喃和水稀释，配成3mL1％水/四氢呋喃混合溶液，其中化合物S-5或R-5(0.01mM，1当量)，L-/D-缬氨酸总量(0.02mM，3当量)，醋酸锌(0.02mM，2当量)，然后进行荧光光谱测试，探究探针S-5和R-5对苏氨酸对映体的组成定量分析结果。
荧光测试条件：Fluoromax-4荧光分光光度仪，室温，λexc＝43 5纳米，狭缝：5/5nm。
如图7所示，无论是化合物S-5还是化合物R-5与缬氨酸对映体混合，混合体系中溶液荧光都随着对映体构成的转变而急剧转变，两条曲线互为镜像。另外，无论是在哪条曲线上，都可以测定D-/L-缬氨酸在0至100％范围内的对映体过量值(ee.值)。基于这两条标准曲线，可以测量缬氨酸对映体混合物中两个对映体组分的任意含量。进一步说明化合物S-5和化合R-5拥有很高的灵敏度，可以在很低的浓度下进行对映体纯度测定，实际生活中拥有广阔的应用前景。
本发明的保护内容不局限于以上实施例。在不背离发明构思的精神和范围下，本领域技术人员能够想到的变化和优点都被包括在本发明中，并且以所附的权利要求为保护范围。

Claims (10)

1.一种手性联萘酚衍生物或其立体异构体，其特征在于，所述手性联萘酚衍生物结构如式I所示：
Figure FDA0003938726240000011
2.权利要求1所述联萘酚衍生物或其立体异构体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤(1)：2,6-吡啶二甲醇在氢溴酸中通过取代反应得到化合物1；
步骤(2)：R/S-1,1-联二萘酚与溴甲基甲醚、N,N-二异丙基乙胺通过取代反应得到化合物R/S-2；
步骤(3)：化合物R/S-2与无水N,N-二甲基甲酰胺、正丁基锂通过Bouveault醛合成反应得到化合物R/S-3；
步骤(4)：化合物R/S-3与化合物1、无水碳酸钾在乙腈中通过取代反应得到化合物R/S-4；
步骤(5)：化合物R/S-4在浓盐酸中通过水解反应得到化合物R/S-5。
3.根据权利要求2所述联萘酚衍生物或其立体异构体的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述反应温度为100±5℃，反应时间为12～24小时，优选15小时。
4.根据权利要求2所述联萘酚衍生物或其立体异构体的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述R/S-1,1-联二萘酚与溴甲基甲醚的摩尔比为1:1～1:1.2，优选为1:1.1。
5.根据权利要求2所述联萘酚衍生物或其立体异构体的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述化合物R/S-2与无水N,N-二甲基甲酰胺的摩尔比为1:1～1:2，优选为1:1.5。
6.根据权利要求2所述联萘酚衍生物或其立体异构体的制备方法，其特征在于，步骤(4)中，所述化合物R/S-3与化合物1的摩尔比为1:0.8～1:1.2，优选为1:1。
7.根据权利要求2所述联萘酚衍生物或其立体异构体的制备方法，其特征在于，步骤(4)中，溶剂选自乙腈、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃中的任一种，优选乙腈。
8.权利要求1所述联萘酚衍生物或其立体异构体作为手性荧光传感器在手性氨基酸识别中的应用。
9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述手性氨基酸为丙氨酸、丝氨酸、苯丙氨酸、缬氨酸、精氨酸或亮氨酸。
10.根据权利要求8或9所述的应用，其特征在于，荧光检测条件为：以1％水/四氢呋喃溶液混合溶液为体系；联萘酚衍生物或其立体异构体在体系中的浓度为1×10-5mol/L，锌离子浓度为1×10-5mol/L；激发波长λexc＝310纳米，狭缝：5/5nm下通过荧光光谱法识别手性氨基酸。
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