CN110357896B - 一类化合物及制备与其在检测二价铜离子和强酸pH中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及精细化工领域一类荧光传感器、及其制备方法和用途，具体涉及一类基于罗丹明染料和长波长Cy7箐染料的双功能识别传感器及其制备方法，近红外比率检测二价铜离子和pH与在细胞中二价铜离子荧光显微成像检测方面的应用。本发明所述基于乙二胺桥连罗丹明B和Cy7箐染料铜离子荧光传感器具有以下显著的特征：（1）在乙腈/Tris‑HCl(v/v，1:1，pH=7.2)缓冲溶液中，对二价铜离子可以实现近红外比率检测；（2）选择性好，对其他金属离子几乎无响应；（3）检测二价铜离子对pH不敏感；（4）可以近红外比率检测强酸体系的pH值；（5）检测pH的选择性好。

Description

一类化合物及制备与其在检测二价铜离子和强酸pH中的应用
技术领域
本发明涉及精细化工领域一类荧光传感器、及其制备方法和用途，具体涉及一类基于罗丹明染料和长波长Cy7箐染料的双功能识别传感器及其制备方法，近红外比率检测二价铜离子和强酸pH与在细胞中二价铜离子和强酸pH下细菌的荧光显微成像方面的应用。
背景技术
铜存在于所有生物体中，是氧化还原、生长发育过程中的重要微量元素。在细胞中铜的含量仅排在铁和锌之后，在不同的细胞生理过程中铜作为催化辅助因子起着很重要的作用，如线粒体的呼吸、铁的吸收、大量酶的氧化还原过程，包括细胞色素氧化酶、超氧化物歧化酶、抗坏血酸氧化酶和酪氨酸酶等。铜在生物体中需要严格控制平衡，以确保充足的供应，并且没有毒性的影响。铜的过量或缺乏分别与Wilson’s疾病、Menkes综合症、ALS疾病和Alzheimer’s疾病有关。因此，对Cu2+浓度的检测就具有十分重要的意义。目前有不同的测试方法可以确定样品中铜的含量。但是，很多方法存在只能确定所给样品中铜的总含量，破坏样品，仪器昂贵等缺点。因此，这些方法不适合于细胞内铜离子含量和分布的测定，所以其应用受到一定的限制。相比之下，荧光探针法由于其特殊的光物理和光化学特性而具有操作简单、高灵敏度、检出限低、非侵入性等优点而受到普遍的重视。特别是近红外生物荧光成像分辨率高，可以穿透组织深度厚，对生物样品损伤小，受生物分子背景自荧光干扰小，同时，比率荧光识别Cu2+可以自动校准，消除某些因素的干扰，提高了Cu2+识别的准确度。
pH值在许多化学反应、生物、医学以及工业生产等领域中都是一个非常重要的参数。pH值的准确测量具有非常重要的意义。细胞和组织中异常的pH值常与癌症、阿尔茨海默等疾病有关系，因此，开发监测活细胞和组织中pH值变化的方法是生命科学领域的一个重要目标。目前测量pH值的荧光光谱法由于具有灵敏度高、响应快、操作便捷、无创检测、并可以连续监测pH值快速的动态变化等优点得到了广泛的关注。
鉴于近红外比率荧光检测方法为人们提供的良好的检测技术，其已被广泛应用于重金属离子如Cu2+，Zn2+，Hg2+以及pH的分析检测中。文献中已有报道基于罗丹明、菲、荧光素、菁染料等染料的荧光探针用于Cu2+和pH的双识别检测。但发现具有良好荧光性质(如高量子产率、长波长和性质稳定)、可实时检测Cu2+和强酸pH的荧光传感器仍然面临一定挑战。我们合成了一类用乙二胺桥连罗丹明B和Cy7箐染料铜离子和强酸pH荧光传感器，其在水溶液中可以实现对Cu2+和质子的OFF-ON的近红外比率荧光选择性快速响应。该类荧光传感器可用于活细胞中二价铜离子的实时在线检测与强酸体系的大肠杆菌的pH检测，因此具有良好的经济效应。
发明内容
本发明旨在提供一类基于乙二胺桥连罗丹明B和Cy7箐染料铜离子荧光传感器，可用于水样中质子和Cu2+的定量检测，以及检测活细胞中Cu2+的含量和分布，与强酸体系中细菌的pH检测。
本发明是通过以下技术方案实现的：一类化合物，具有如下结构通式Ⅰ：
Figure GDA0003147666830000021
通式Ⅰ中：a为1～6。
本发明进一步提供了上述一类化合物的制备方法，在N,N-二甲基甲酰胺溶液中，化合物Ⅱ与结构通式Ⅲ的反应所得，
Figure GDA0003147666830000022
本发明进一步的提供了其中一种化合物的制备方法，将2,3,3-三甲基-3H-吲哚啉溶于乙腈中与6-溴己酸反应，生成化合物Ⅳ，化合物Ⅳ和缩合剂反应生成化合物Ⅲ；将罗丹明B溶于乙醇中与乙二胺反应生成化合物Ⅱ；最后将化合物Ⅲ与化合物Ⅱ溶于N,N-二甲基甲酰胺中反应后得到化合物Ⅰ；
所述化合物Ⅳ为：
Figure GDA0003147666830000023
所述缩合剂为：
Figure GDA0003147666830000024
所述化合物Ⅲ为：
Figure GDA0003147666830000031
所述化合物Ⅱ为：
Figure GDA0003147666830000032
所述化合物Ⅰ为：
Figure GDA0003147666830000033
作为该化合物Ⅰ制备方法技术方案的进一步改进，所述2,3,3-三甲基-3H-吲哚啉与6-溴己酸的投料摩尔比为1:1-3。
作为该化合物Ⅰ制备方法技术方案的进一步改进，所述缩合剂与化合物Ⅳ的投料摩尔比为1:2.1-5。
作为该化合物Ⅰ制备方法技术方案的进一步改进，所述罗丹明B与乙二胺的投料摩尔比为1:1-5。
作为该化合物Ⅰ制备方法技术方案的进一步改进，所述化合物Ⅲ与化合物Ⅱ的投料摩尔比为1:1-5。
本发明进一步提供了这一类化合物作为比率型荧光传感器在检测pH值中的应用。以及这一类化合物作为比率型荧光传感器在检测二价铜离子中的应用。
在本说明书的实施例中更详细地说明了该比率型荧光传感器RCy7的合成和分析检测方法。
本发明所述的荧光传感器RCy7在乙腈/Tris-HCl(v/v，1:1，pH＝7.2)缓冲溶液中，对Cu2+具有非常好的选择性，在加入Cu2+前，用550nm激发，收集到722nm(Cy7箐染料)的荧光信号，荧光强度比值(F577/F722)为0.44，随着Cu2+的加入，722nm处的荧光减弱，而罗丹明的荧光信号(577nm)逐渐增强，当加入5等当量的Cu2+后，荧光强度比值(F577/F722)为26.25，增大了约59.66倍。两个发射峰的位移超过145nm，实现了在比率型荧光探针中对发射双峰的有效区分，并且实现了在体外和细胞内对Cu2+的近红外比率荧光检测。
本发明所述的荧光传感器RCy7在乙腈/水缓冲溶液中，对质子也具有非常好的选择性，在pH＝6.58时，用550nm激发，收集到722nm(Cy7箐染料)的荧光信号，荧光强度比值(F580/F722)为0.35，随着质子浓度增加，722nm处的荧光减弱，而罗丹明的荧光信号(580nm)逐渐增强，当在pH＝1.26时，荧光强度比值(F580/F722)为167.33，增大了约478.09倍。两个发射峰的位移超过141nm，实现了在体外对pH的比率型荧光检测。同时，也实现了不同pH条件下E.coli细菌的pH近红外荧光显微成像。
该荧光传感器RCy7对二价铜离子实现了近红外荧光比率检测，检测限较小；其对pH也可以实现近红外荧光比率检测。其荧光强度比值(F577/F722)与Cu2+的浓度表现出良好的线性关系。鉴于此，可应用于乙腈/Tris-HCl(v/v，1:1，pH＝7.2)缓冲溶液中二价铜离子的检测和生物活细胞中铜离子的荧光显微成像，以及在环境水体系中对二价铜离子和质子的检测，也可实现E.coli细菌的强酸pH近红外荧光显微成像。因此具有良好的应用前景。
本发明所述基于乙二胺桥连罗丹明B和Cy7箐染料铜离子荧光传感器具有以下显著的特征：
(1)在乙腈/Tris-HCl(v/v，1:1，pH＝7.2)缓冲溶液中，对二价铜离子可以实现近红外比率检测；
(2)选择性好，对其他金属离子几乎无响应；
(3)检测二价铜离子对pH不敏感；
(4)可实现二价铜离子在活细胞中铜离子的近红外荧光显微成像；
(5)可以近红外比率检测强酸体系的pH值；
(6)检测pH的选择性好；
(7)可实现E.coli细菌的强酸pH近红外荧光显微成像。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1是本发明对化合物Ⅲ在CDCl3试剂中的氢核磁共振谱图。
图2是本发明对化合物Ⅲ在CDCl3试剂中的碳核磁共振谱图。
图3是本发明对化合物Ⅲ的高分辨质谱图。
图4是本发明的荧光传感器RCy7在CDCl3试剂中的氢核磁共振谱图。
图5是本发明的荧光传感器RCy7在CDCl3试剂中的碳核磁共振谱图。
图6是本发明的荧光传感器RCy7的质谱图。
图7为本发明的荧光传感器RCy7(10μmol/L)在乙腈/Tris-HCl(v/v，1:1，pH＝7.2)溶液中的吸光度和二价铜离子浓度的关系图。横坐标为波长(nm)，纵坐标为吸光度。荧光传感器RCy7的浓度为10μmol/L，箭头表示铜离子的浓度变化从小到大依次为0,1,3,5,7,10,15,20,30,50,50,70,100,130,150,180,200,250,300μmol/L。
图8是本发明的荧光传感器RCy7(10μmol/L)在乙腈/Tris-HCl(v/v，1:1，pH＝7.2)溶液中的荧光强度和二价铜离子浓度的关系图。横坐标为波长(nm)，纵坐标为荧光强度。荧光传感器RCy7的浓度为10μmol/L，箭头表示二价铜离子的浓度变化从小到大依次为0,1,3,5,7,10,12,13,14,15,20,30,35,40,45,50,70,100,130,150,180,200,250,300μmol/L。激发波长：550nm。
图9为本发明的荧光传感器RCy7(10μmol/L)在乙腈/Tris-HCl(v/v，1:1，pH＝7.2)溶液中加入不同金属阳离子(50μmol/L)后的紫外-可见光谱图。横坐标为波长(nm)，纵坐标为吸光度。
图10是本发明的荧光传感器RCy7(10μmol/L)在乙腈/Tris-HCl(v/v，1:1，pH＝7.2)溶液中加入不同金属阳离子(50μmol/L)后的荧光光谱图。横坐标为波长(nm)，纵坐标为荧光强度。激发波长：550nm。
图11是本发明的荧光传感器RCy7(10μmol/L)在乙腈/Tris-HCl(v/v，1:1，pH＝7.2)溶液中加入不同金属阳离子(50μmol/L)后，再加入50μmol/L的Cu2+的荧光响应图。横坐标标出了不同金属离子和探针RCy7，纵坐标为荧光强度比值(F577/F722)。激发波长：550nm。
图12是本发明的荧光传感器RCy7(10μmol/L)在乙腈/Tris-HCl(v/v，1:1，pH＝7.2)溶液中加入不同金属阳离子(50μmol/L)后，在自然光下的照片。
图13是本发明的荧光传感器RCy7(10μmol/L)在乙腈/水溶液中不同pH下的荧光光谱图。横坐标为波长(nm)，纵坐标为荧光强度。激发波长：550nm。
图14是本发明的荧光传感器RCy7(10μmol/L)在乙腈/Tris-HCl(v/v，1:1，pH＝7.2)溶液中加入不同金属阳离子(50μmol/L)后的荧光光谱图，还有本发明的荧光传感器RCy7(10μmol/L)在pH＝1.26时的荧光光谱图。横坐标为波长(nm)，纵坐标为荧光强度。激发波长：550nm。
图15是本发明的荧光传感器RCy7在Hela细胞中的激光共聚焦荧光显微成像图。(A)为用荧光传感器RCy7(10μmol/L)培养Hela细胞(a-e)，(B)为加入50μM的Cu2+到用荧光传感器RCy7(10μmol/L)培养过Hela细胞(f-j)。其中a、f是在560-650nm通道荧光图；b、g是在680-800nm通道荧光图；c、h分别是a和f的明场图；d为a和c的叠加图；e为b和c的叠加图；i为f和h的叠加图；j为g和h的叠加图。图中激发波长：552nm，比例尺：25μm。
图16是本发明的荧光传感器RCy7(10μmol/L)在pH(1.8)和pH(7.4)时培养Escherichia coli细菌的激光共聚焦荧光显微成像图。(A)为在pH＝7.4用荧光传感器RCy7(10μmol/L)培养Escherichia coli细菌(a-e)，(B)为在pH＝1.8用荧光传感器RCy7(10μmol/L)培养Escherichia coli细菌(f-j)。其中a、f是在560-650nm通道荧光图；b、g是在680-800nm通道荧光图；c、h分别是a和f的明场图；d为a和c的叠加图；e为b和c的叠加图；i为f和h的叠加图；j为g和h的叠加图。图中激发波长：552nm，比例尺：25μm。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明的技术方案进行详细的描述。显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所得到的所有其它实施方式，都属于本发明所保护的范围。
下面结合附图对本发明的技术方案进行详细的说明。所属领域的专业技术人员也应认识到：本发明实例里所证明的个别化合物的特点(结构通式Ⅰ中a为5)，其他本发明那些非例证的化合物也同样具备，同样在检测二价铜离子和强酸pH值中具有相似的作用。
本发明所述的一类化合物，具有如下结构通式I：
Figure GDA0003147666830000061
通式(I)中：a为1～6。
具体实施方式中，所述的a优选1～6，最优选5。
优选技术特征的之实例，为本发明具体的实施方案之一，本发明所述的荧光传感器，选自如下化合物：
Figure GDA0003147666830000062
Figure GDA0003147666830000071
上述所示的化合物RCy7的反应路线如下：
Figure GDA0003147666830000072
另一方面，本发明提供上述荧光传感器的制备方法，是将2,3,3-三甲基-3H-吲哚啉溶于乙腈中与6-溴己酸反应，生成化合物Ⅳ，化合物Ⅳ和缩合剂反应生成化合物Ⅲ。将罗丹明B溶于乙醇中与乙二胺反应生成化合物Ⅱ，最后将化合物Ⅲ与化合物Ⅱ溶于N,N-二甲基甲酰胺中反应后得到荧光传感器Ⅰ(RCy7)。
具体实施方式中，所述的2,3,3-三甲基-3H-吲哚啉与6-溴己酸的投料摩尔比为1:1-3，优选1:1.2-2，最佳为1:1.5，发生取代反应生成结构通式为Ⅳ的化合物。本反应可在有机溶剂中进行。有机溶剂包括但不仅限于乙腈、乙醇等，优选反应溶剂为乙腈。反应温度为65℃-81.6℃，优选80℃-81.6℃。反应过程通过薄层色谱(TLC)判断反应的终点。
具体实施方式中，所述的缩合剂与化合物Ⅳ的投料摩尔比为1:2.1-5，优选1:2.2-3，最佳为1:2.5，发生反应生成结构通式为Ⅲ化合物。本反应可在有机溶剂中进行，有机溶剂必须包括正丁醇，其他有机溶剂包括但不仅限于四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲苯等，优选反应溶剂为甲苯。反应温度为100℃-115℃，优选110℃-115℃。反应过程通过薄层色谱(TLC)判断反应的终点。
具体实施方式中，所述的罗丹明B与乙二胺的投料摩尔比为1:1-5，优选1:1-3，最佳为1:1.5，发生反应生成结构通式为Ⅱ的化合物。本反应可在有机溶剂中进行。有机溶剂包括但不仅限于甲醇、乙醇等，优选反应溶剂为乙醇。反应温度为60℃-78℃，优选78℃。反应过程通过薄层色谱(TLC)判断反应的终点。
具体实施方式中，所述的化合物Ⅲ与化合物Ⅱ的投料摩尔比为1:1-5，优选1:1.5-3，最佳为1:1.5，发生反应生成结构通式为Ⅰ的目标化合物。本反应可在有机溶剂中进行。有机溶剂包括但不仅限于N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、甲醇、乙醇等，优选反应溶剂为DMF。反应中需加入碱包括但不仅限于三乙胺、二异丙基胺，优选三乙胺。反应温度为25℃-80℃，优选65℃。反应过程通过薄层色谱(TLC)判断反应的终点。
本发明的荧光传感器的分离提纯方法采用常规方法，没有特别限制。一般情况下，反应结束后，过滤、蒸去溶剂、干燥后利用色谱柱分离提纯产物。
所得荧光传感器可通过本领域公知的分离和纯化技术回收，以达到需要的纯度。
本发明中使用的各种试剂和原料均可市售获得。或者可通过本领域技术人员公知的方法或现有技术中公开的方法由本领域公知的原料简单地制备得到。
本文所述的荧光传感器可在乙腈/Tris-HCl(v/v，1:1，pH＝7.2)缓冲溶液中实施对二价铜离子的定量检测；可对生物活Hela细胞中二价铜离子的荧光显微成像和强酸体系中Escherichia coli细菌的荧光显微成像。
为使本发明被本领域的普通技术人员更全面地理解，下面将结合附图和实施例来详细说明。这些实施例仅起说明性作用，并不以任何方式限制本发明。
实施例1：荧光传感器RCy7的制备
步骤一：化合物Ⅳ的合成
Figure GDA0003147666830000081
取10g 2,3,3-三甲基-3H-吲哚啉溶解在乙腈中，室温下滴加1.5当量(摩尔)的6-溴己酸，氮气保护下回流搅拌20小时，冷却，加入乙醚萃取，蒸去溶剂，在溶于少量的乙醇中，加乙醚沉淀，过滤，真空干燥。得到白色固体化合物Ⅳ(1-(5-羧基戊基)-2,3,3-三甲基-3H-吲哚)。
步骤二：化合物Ⅲ的合成
Figure GDA0003147666830000082
取1g缩合剂，2.5当量(摩尔)的化合物Ⅳ，50mL正丁醇，5mL甲苯加入到装有分水器的烧瓶中。将混合物氮气保护下回流搅拌15小时，得到深绿色溶液，旋转蒸去溶剂。然后装个短柱用正己烷/乙酸乙酯和二氯甲烷/甲醇洗得到粗产物。用梯度正己烷/乙酸乙酯，二氯甲烷/甲醇溶剂体系在硅胶色谱柱上分离，得到深绿色固体产品化合物Ⅲ(1-(6-丁氧基-6-氧代己基)-2-((E)-2-((E)-3-((E)-2-(1-(6-丁氧基-6-氧代己基)-3,3-二甲基吲哚-2-叉基)亚乙基)-2-氯代环己-1-烯-1-基)乙烯基)-3,3-二甲基-3H-吲哚)。
步骤三：化合物Ⅱ的合成
Figure GDA0003147666830000091
将10g罗丹明B加入100mL的乙醇中，再加入1.5当量(摩尔)的乙二胺，氮气保护下搅拌回流两小时。冷却，蒸去溶剂，对初产品进行硅胶色谱(洗脱剂为石油醚(60-90℃)/乙酸乙酯)分离得到白色固体化合物Ⅱ(2-(2-氨基乙基)-3',6'-双(二乙胺基)螺[异吲哚-1,9'-氧杂蒽]-3-酮)。
步骤四：传感器RCy7的合成
Figure GDA0003147666830000092
将2g化合物Ⅲ加入30mL的DMF中，再加入1.5当量(摩尔)的化合物Ⅱ，加入1mL三乙胺，在65℃氮气保护下搅拌8小时。冷却，减压蒸去溶剂，对初产品进行硅胶色谱(洗脱剂为二氯甲烷/甲醇)分离得到蓝色荧光传感器RCy7(2-((E)-2-((E)-2-((2-(3',6'-双(二乙胺基)-3-氧螺[异吲哚-1,9'-氧杂蒽]-2-基)乙基)氨基)-3-((E)-2-(1-(6-丁氧基-6-氧代己基)-3,3-二甲基吲哚-2-叉基)亚乙基)环己基-1-烯-1-基)乙烯基)-1-(6-丁氧基-6-氧代己基)-3,3-二甲基-3H-吲哚)。
为表明本发明荧光传感器的结构正确，本发明对化合物(Ⅲ)与传感器RCy7作了如下测试分析：
在氘代氯仿中化合物(Ⅲ)核磁共振氢谱信号为(500MHz，化学位移，单位ppm)：1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.33(d,J＝14.0Hz,2H),7.38(d,J＝7.4Hz,4H),7.25(d,J＝7.4Hz,2H),7.18(d,J＝7.4Hz,2H),6.25(d,J＝14.0Hz,2H),4.23(t,J＝6.9Hz,4H),4.03(t,J＝6.9Hz,4H),2.73(s,4H),2.32(t,J＝7.4Hz,4H),2.08(s,1H),1.99(d,J＝5.2Hz,2H),1.92–1.81(m,4H),1.72(d,J＝7.7Hz,15H),1.61–1.49(m,8H),1.34(dd,J＝14.0,7.4Hz,4H),0.91(t,J＝7.4Hz,6H).见附图1。
在氘代氯仿中化合物(Ⅲ)核磁共振碳谱信号为(125MHz，化学位移，单位ppm)：13CNMR(126MHz,CDCl3)δ173.45,172.41,172.30,150.34,147.83,144.26,142.20,141.10,141.04,129.44,128.84,127.57,125.34,122.27,110.94,101.84,101.47,64.24,49.37,49.33,44.74,33.91,30.63,28.13,28.08,27.63,27.20,26.64,26.47,24.60,20.75,19.11,13.69.见附图2。
化合物(Ⅲ)高分辨质谱(HRMS)理论值C50H68ClN2O4[M]+795.48621；实验测得：795.49563。见附图3。
在氘代氯仿中传感器RCy7核磁共振氢谱信号为(500MHz，化学位移，单位ppm)：1HNMR(500MHz,CDCl3)δ9.63(s,1H),7.91(d,J＝5.9Hz,1H),7.64–7.52(m,4H),7.34–7.30(m,2H),7.27(s,1H),7.17(d,J＝5.9Hz,1H),7.10(t,J＝7.4Hz,2H),6.90(d,J＝7.4Hz,2H),6.52(d,J＝8.8Hz,2H),6.41(s,2H),6.34(d,J＝8.8Hz,2H),5.63(s,1H),5.61(s,1H),4.08(t,J＝6.6Hz,4H),3.85(s,4H),3.48–3.54(m,4H),3.45–3.27(m,8H),2.50(s,4H),2.35(t,J＝7.2Hz,4H),1.90–1.76(m,6H),1.75–1.69(m,6H),1.59–1.61(m,15H),1.49(d,J＝6.8Hz,4H),1.36–1.40(m,4H),1.19(t,J＝6.9Hz,12H),0.94(t,J＝7.4Hz,6H)。见附图4。
在氘代氯仿中传感器RCy7核磁共振碳谱信号为(125MHz，化学位移，单位ppm)：13CNMR(125MHz,CDCl3)δ173.52,170.43,169.00,166.91,153.88,153.46,149.10,143.09,140.10,137.12,133.45,129.95,128.56,128.29,124.28,122.81,122.65,121.78,119.39,108.58,108.39,104.11,98.01,94.19,64.29,52.43,47.51,44.46,43.09,42.12,34.03,31.94,30.66,29.71,29.37,28.63,26.66,26.31,26.03,24.67,22.70,21.11,19.14,14.13,13.72,12.65。见附图5。
荧光传感器RCy7高分辨质谱(HRMS)理论值C80H103N6O6[M]+1243.79336；实验测得：1243.84853。见附图6。
根据分析数据可以判断该物质为本发明荧光传感器RCy7。
实施例2：二价铜离子浓度对本发明传感器RCy7紫外-可见吸收光谱的影响
在浓度为10μmol/Lol/L传感器RCy7在乙腈/Tris-HCl(v/v，1:1，pH＝7.2)缓冲溶液中，加入0,0.1,0.3,0.5,0.7,1,1.5,2.0,3.0,5.0,5.0,7.0,10,13,15,18,20,25,30倍当量浓度的二价铜离子溶液后测定体系的紫外-可见吸收光谱，结果显示传感器RCy7的最大吸收值在633nm左右，加入二价铜离子之后，在633nm处的吸收明显减小，同时在511nm处的吸收峰不断增强，但当加入二价铜离子的浓度大于2当量，511nm处的吸收峰开始逐渐减小。见附图7。
实施例3：本发明荧光传感器RCy7可用于检测二价铜离子，具体应用方法如下：
二价铜离子含量测定：首先按照1：1的体积比将乙腈和Tris-HCl(pH＝7.2)缓冲液混合均匀，然后加入本发明传感器RCy7使其浓度为10μmol/L，制成标准溶剂，然后用制成的标准溶剂配制成二价铜离子浓度分别为0,1,3,5,7,10,12,13,14,15,20,30,35,40,45,50,70,100,130,150,180,200,250,300μmol/L的铜离子标准溶液，采用HITACHI F2500荧光分光光度计，在激发波长为550nm，分别测定不同铜离子浓度时的发射波长为577nm和722nm时荧光强度，荧光强度比值(F577/F722)和铜离子的浓度作成标准曲线，然后在待测样品中同样加入本发明荧光传感器，使其浓度为10μmol/L，采用相同的方法测定待测样的发射波长为577nm和722nm时荧光强度，然后根据标准曲线计算出待测样中的铜离子浓度。见附图8。
实施例4：通过紫外-可见吸收光谱测定本发明荧光传感器RCy7对二价铜离子的选择性
将合成的传感器RCy7用二甲亚砜配制成10mM母液，用去离子水配制50mM的各种金属盐溶液。在不同比色皿中分别加入3mL的乙腈/Tris-HCl(v/v，1:1，pH＝7.2)缓冲溶液，然后向其中加入3μL上述配置好的本发明传感器RCy7的母液，将其稀释为10μmol/L。然后向其中再分别加入3μL50 mM的各种金属盐溶液，混合均匀后，测定体系在300nm-800nm范围内的紫外-可见吸收光谱。传感器RCy7对二价铜离子有高效的识别性能：传感器RCy7在633nm处有强的吸收峰，只有加入3μL50 mM二价铜离子后在633nm处强的发射峰消失，见附图9。这一结果表明传感器RCy7对二价铜离子具有高度的紫外-可见吸收选择性识别能力。
实施例5：通过荧光光谱测定本发明荧光传感器RCy7对二价铜离子的选择性
将合成的传感器RCy7用二甲亚砜配制成10mM母液，用去离子水配制50mM的各种金属盐溶液。在不同比色皿中分别加入3mL的乙腈/Tris-HCl(v/v，1:1，pH＝7.2)缓冲溶液，然后向其中加入3μL上述配置好的本发明传感器RCy7的母液，将其稀释为10μmol/L。然后向其中再分别加入3μL50 mM的各种金属盐溶液，混合均匀后，选激发波长为550nm，测定体系在560nm-800nm范围内的荧光光谱，传感器RCy7对二价铜离子有高效的识别性能：传感器RCy7在722nm处有强的发射峰，在577nm处有弱的发射峰，只有加入3μL50mM二价铜离子后在722nm处强的发射峰消失，577nm处强出现强的发射峰，见附图10。这一结果表明传感器RCy7对二价铜离子也具有高度的荧光选择性识别能力。
实施例6：共存金属离子对传感器RCy7荧光检测二价铜离子的影响
在浓度为10μmol/L传感器RCy7的乙腈/Tris-HCl(v/v，1:1，pH＝7.2)缓冲溶液中，加入50μmol/L的二价铜离子之后荧光强度比值(F577/F722)明显增大。再分别向传感器Cu2+溶液中加入其他金属离子如K+,Na+,Ca2+,Mg2+,Ba2+,Al3+,Mn2+,Cr3+,Cd2+,Pb2+,Co2+,Ag+,Zn2+,Fe2+,Fe3+,Hg2+,Ni2+(浓度与Cu2+相当)后测定体系的荧光强度比值(F577/F722)，结果显示其它金属离子的存在并没有影响本发明传感器RCy7对于二价铜离子的检测。体现了该传感器RCy7很强的抗干扰性能。见附图11。
实施例7：本发明荧光传感器RCy7对二价铜离子选择性的可视化
在浓度为10μmol/L传感器RCy7的乙腈/Tris-HCl(v/v，1:1，pH＝7.2)缓冲溶液中，加入50μmol/L的不同金属离子后，在自然光照射下拍照。结果显示只有加入二价铜离子后传感器RCy7才从蓝色变为浅粉色。这直观地表明传感器RCy7对二价铜离子具有高度的选择性。见附图12。
实施例8：本发明荧光传感器RCy7可用于检测pH，具体应用方法如下：
pH测定：首先按照1：1的体积比将乙腈和水混合均匀，然后加入本发明传感器RCy7使其浓度为10μmol/L，制成标准溶剂，然后用NaOH溶液和盐酸配制成pH为1.26,1.29,1.32,1.35,1.39,1.47,1.58,1.77,2.01,2.24,2.43,2.64,3.01,3.37,3.61,3.74,3.91,4.06,5.46,6.58的溶液，采用HITACHI F2500荧光分光光度计，在激发波长为550nm，分别测定不同pH时的发射波长为580nm和722nm时荧光强度，荧光强度比值(F580/F722)和pH作成标准曲线，然后在待测样品中同样加入本发明荧光传感器，使其浓度为10μmol/L，采用相同的方法测定待测样的发射波长为580nm和722nm时荧光强度，然后根据标准曲线计算出待测样的pH。见附图13。由图可以看出，本发明荧光传感器RCy7实现近红外比率高选择检测强酸体系的pH，所述强酸体系的pH范围为1.26-2.43。
实施例9：本发明荧光传感器RCy7对pH的选择性
将合成的传感器RCy7用二甲亚砜配制成10mM母液，用去离子水配制50mM的各种金属盐溶液。在不同比色皿中分别加入3mL的乙腈/Tris-HCl(v/v，1:1，pH＝7.2)缓冲溶液，然后向其中加入3μL上述配置好的本发明传感器RCy7的母液，将其稀释为10μmol/L。然后向其中再分别加入3μL50 mM的各种金属盐溶液，混合均匀后，选激发波长为550nm，测定体系在560nm-800nm范围内的荧光光谱，传感器RCy7对二价铜离子有高效的识别性能：传感器RCy7在722nm处有强的发射峰，在577nm处有弱的发射峰，只有加入3μL50mM二价铜离子后在722nm处强的发射峰消失，577nm处强出现强的发射峰，见附图10。但是，当溶液pH小于2.64，在722nm处强的发射峰逐渐消失，580nm处强的发射峰会大幅度增强，其它金属离子引起的荧光信号变化相比较很小，传感器RCy7对pH具有高度的荧光选择性识别能力。见附图14。
实施例10：本发明荧光传感器RCy7对细胞外源性二价铜离子激光共聚焦荧光显微成像
我们将本发明荧光传感器RCy7应用于Hela活细胞中对外源性的二价铜离子进行激光共聚焦荧光显微成像应用。具体操作步骤如下：在37℃将10μmol/L荧光传感器RCy7加入到育有Hela细胞的培养液中培养60min后用共聚焦显微镜进行荧光成像。首先进行明场成像，可以看到细胞大致的轮廓，然后用552nm的光进行激发观察在未加入Cu2+前的荧光成像情况，此时观察通道(560nm-650nm)的荧光发射很弱，通道(680nm-800nm)的荧光较强。向体系中加入50μmol/L的Cu2+水溶液后，等待60min后用552nm的光进行激发可以观察到通道(560nm-650nm)的荧光发射增强，通道(650nm-800nm)的荧光消失。说明荧光传感器RCy7可以对外源性的二价铜离子进行荧光成像。具体结果见附图15。
实施例11：本发明荧光传感器RCy7在不同pH体系中Escherichia coli细菌的激光共聚焦荧光显微成像
我们将本发明荧光传感器RCy7应用于E.coli活细菌中对质子进行激光共聚焦荧光显微成像应用。具体操作步骤如下：E.coli在LB培养基中37℃，180rpm的摇床上18h。然后取出10mL，用转速5000rpm，离心5min除去培养基，先用无菌水清洗两次，将沉淀分装在两个管子中，分别加入pH＝7.4和pH＝1.8的盐酸水溶液，5min后在每个管中加入探针RCy7，使最后探针浓度为10μmol/L，后在37℃，180rpm的摇床上2h，用转速5000rpm，离心5min，除去探针溶液，用PBS洗两次，把细菌涂在载玻片上，做细菌共聚焦成像实验(LeicaTCS SP8激光共聚焦显微镜)。激光的激发波长为552nm，发射波长收集通道为560nm-650nm和680nm-800nm。当pH＝7.4时，观察通道(560nm-650nm)的荧光发射很弱，通道(680nm-800nm)的荧光较强。当pH＝1.8时，用552nm的光进行激发可以观察到通道(560nm-650nm)的荧光发射增强，通道(650nm-800nm)的荧光消失。说明荧光传感器RCy7可以对强酸体系中E.coli活细菌的pH进行荧光成像。具体结果见附图16。
本发明荧光传感器RCy7在二价铜离子与其它多种金属离子共存体系中，表现出灵敏度高，选择性好，对pH不敏感，可实现近红外比率检测二价铜离子；并可以实现近红外比率高选择检测强酸体系的pH。可应用于生物活细胞中二价铜离子的荧光显微成像。可应用于强酸体系中E.coli活细菌的pH荧光成像。
以上所述，仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应以所述权利要求的保护范围为准。

Claims (9)

1.一类化合物，其特征在于，具有如下结构通式Ⅰ：
Figure FDA0003147666820000011
通式Ⅰ中：a为1～6。
2.权利要求1所述的一类化合物的制备方法，其特征在于，在N,N-二甲基甲酰胺溶液中，化合物Ⅱ与结构通式Ⅲ的反应所得，
Figure FDA0003147666820000012
3.一种化合物的制备方法，其特征在于，将2,3,3-三甲基-3H-吲哚啉溶于乙腈中与6-溴己酸反应，生成化合物Ⅳ，化合物Ⅳ和缩合剂反应生成化合物Ⅲ；将罗丹明B溶于乙醇中与乙二胺反应生成化合物Ⅱ；最后将化合物Ⅲ与化合物Ⅱ溶于N,N-二甲基甲酰胺中反应后得到化合物Ⅰ；
所述化合物Ⅳ为：
Figure FDA0003147666820000013
所述缩合剂为：
Figure FDA0003147666820000014
所述化合物Ⅲ为：
Figure FDA0003147666820000015
所述化合物Ⅱ为：
Figure FDA0003147666820000021
所述化合物Ⅰ为：
Figure FDA0003147666820000022
4.根据权利要求3所述的一种化合物的制备方法，其特征在于，所述2,3,3-三甲基-3H-吲哚啉与6-溴己酸的投料摩尔比为1:1-3。
5.根据权利要求3所述的一种化合物的制备方法，其特征在于，所述缩合剂与化合物Ⅳ的投料摩尔比为1:2.1-5。
6.根据权利要求3所述的一种化合物的制备方法，其特征在于，所述罗丹明B与乙二胺的投料摩尔比为1:1-5。
7.根据权利要求3所述的一种化合物的制备方法，其特征在于，所述化合物Ⅲ与化合物Ⅱ的投料摩尔比为1:1-5。
8.权利要求1所述的一类化合物作为比率型荧光传感器在检测pH值中的应用。
9.权利要求1所述的一类化合物作为比率型荧光传感器在检测二价铜离子中的应用。
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