CN115724744A - 一种精胺盐酸盐的制备方法 - Google Patents

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袁天阳
张海涛
张成华
朱颖
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Abstract

本发明公开了一种精胺盐酸盐的制备方法。本发明提供的精胺盐酸盐的制备方法，包括如下步骤：(1)腐胺和丙烯腈经加成反应，得到加成产物；加成产物经加氢还原，得到精胺粗品；(2)将所述精胺粗品用水稀释后调至中性，得到上柱液；将所述上柱液通入弱酸性阳离子交换树脂柱，用盐酸的水溶液进行洗脱，收集洗脱液；对所述洗脱液依次进行浓缩和重结晶，即可得到所述精胺盐酸盐。本发明方法采用离子交换柱对精胺粗品进行纯化，得到的精胺四盐酸盐纯度高达98％以上，收率以腐胺计算可达到53.8％以上。

Description

一种精胺盐酸盐的制备方法
技术领域
本发明属于有机化合物纯化领域，尤其涉及一种精胺盐酸盐的制备方法。
背景技术
1677年leeuwenhone在观测人类精液时，在显微镜下发现精液中存在一种星形和针状的结晶物质，但直到1924年，人们才确定其为精胺磷酸盐，这是人类认识的第一种自然界存在的多胺盐。
精胺是多胺一种，是一种内源性活性物质，广泛存在于一切生物体内，其在生命体的新陈代谢中有着重要作用，它通过对DNA的生物合成、RNA的转录过程、蛋白质合成、生物大分子代谢调节，及在细胞生长、发育、增殖与分化中，精胺都是必不可少的物质，此外在消化道粘膜中的生长与对损伤修复过程中也有重要作用。此外，精胺还是炎症反应的抑制剂，同时具有抗辐射作用，还具有促进晚期造血细胞分化和抑制造血抑制因子的表达，对放射损伤有较好的治疗作用等。同时，精胺具有很强的生物活性，许多药物都是以精胺作为中间体合成的。
精胺在空气中易吸收二氧化碳，因此精胺通常密闭保存，或制成盐酸盐以精胺盐酸盐形式保存。精胺盐酸盐也是一种良好的抗肿瘤药物，能很好的抑制白血病和各种块状肿瘤，也可用于治疗囊肿性纤维化。
传统合成精胺的路线是用丙烯腈与腐胺进行Machel加成，加成产物催化加氢得到精胺。各种改进的方法都是改变加氢的催化剂和反应条件，而如何对精胺粗品进一步精制纯化以获得高收率高纯度的精胺或精胺盐酸盐，未有报道。
发明内容
本发明的目的是提供一种精胺盐酸盐的制备方法，该方法采用离子交换柱对精胺粗品进一步纯化，得到的精胺四盐酸盐纯度高达98％以上，收率以腐胺计算可达到53.8％以上。
本发明提供的一种精胺盐酸盐的制备方法，包括如下步骤：
(1)腐胺和丙烯腈经加成反应，得到加成产物；加成产物经加氢还原，得到精胺粗品；
(2)将所述精胺粗品用水稀释后调至中性，得到上柱液；将所述上柱液通入弱酸性阳离子交换树脂柱，用盐酸的水溶液进行洗脱，收集洗脱液；对所述洗脱液依次进行浓缩和重结晶，即可得到所述精胺盐酸盐。
上述的方法中，所述腐胺和丙烯腈的摩尔比具体可为1：2.3。
所述加成反应的温度具体可为40℃；所述加成反应的时间可为12～16小时，具体可为16小时。
所述加氢还原的温度可为30～35℃；压强可为0.4～0.5mpa；时间可为4～8小时，具体可为8小时；
所述加氢还原的催化剂可为雷尼镍(Raney-Ni)。
上述的方法中，所述用水稀释步骤中，所述精胺粗品与水的体积比可为1：(20～40)，具体可为1：(20～25)，如1：20。
所述调至中性步骤中，所用试剂可为盐酸的水溶液，如0.6mol/L的盐酸的水溶液；所述调至中性具体可为调至pH为7～8。
所述将上柱液通入弱酸性阳离子交换树脂柱的步骤中，上样量可为0.6mol精胺/L柱体积～柱体积饱和，如柱体积饱和；
所述上柱液的流速可如下：初始流速为1/20～1/30树脂床体积/分钟(如1/20树脂床体积/分钟)，待柱的饱和超过二分之一量将流速调至1/40～1/50树脂床体积/分钟(如1/40树脂床体积/分钟)；
上述的方法中，所述弱酸性阳离子交换树脂柱中的树脂可为丙烯酸系弱酸性阳离子交换树脂(110-Na+型树脂)；
所述弱酸性阳离子交换树脂柱的长径比可为160：(3～28)，具体可为160：3。
上述的方法中，所述方法在用盐酸的水溶液进行所述洗脱之前还可包括用纯化水冲洗柱体并回收冲洗液的步骤；
优选地，所述用纯化水冲洗柱体的步骤中，纯化水的流速可为1/40～1/50树脂床体积/分钟，具体可为1/40树脂床体积/分钟；
优选地，所述纯化水的用量为冲洗液中无未参与离子交换的精胺为止，如2～3倍上柱液体积，具体可为3倍上柱液体积；
上述的方法中，所述洗脱的步骤中，所述盐酸的水溶液的浓度可为0.1～0.3mol/L，具体可为0.1mol/L；
所述盐酸的水溶液的流速可为1/60～1/80树脂床体积/分钟，具体可为1/80树脂床体积/分钟；
所述盐酸的水溶液的用量为洗脱液中不存在目的物为止，如1～1.5倍上柱液的体积，再如1.5倍上柱液的体积。
上述的方法中，所述重结晶步骤中，所用溶剂为乙醇、甲醇或丙酮。
本发明具有如下有益效果：
本发明方法采用离子交换柱对精胺粗品进行纯化，得到的精胺四盐酸盐纯度高达98％以上，收率以腐胺计算可达到53.8％以上。
附图说明
图1为本发明制备工艺流程图。
具体实施方式
下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。
下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
下述实施例中所用的催化剂高活性镍购自天津南开允工合成技术有限公司，产品名称为雷尼镍(Raney-Ni)。使用之前，采用如下方式处理并保存：将购买的活化后的催化剂50g用纯化水清洗至pH9-10后，用适量的95％乙醇洗2-3次，再用无水乙醇洗1-2次；最后加入无水乙醇保存在白钢桶内。
下述实施例中所用的110树脂的粒径为0.315-1.25mm，交联度为4.0，购自天津南开允工合成技术有限公司，货号为：21-0110-06。使用之前进行如下预处理：用纯化水洗三次，再用适量的2mol/L盐酸浸泡1h后用纯化水洗至中性(用广泛pH试纸检测)再用同体积的2mol/L氢氧化钠浸泡1h，用纯化水洗至pH 8-9，同样的操作重复三次。
离子交换柱的高度为1.6m，柱子的直径为3cm，使用前用纯化水清洗干净。
实施例1、制备精胺盐酸盐
按照图1所示流程图制备精胺盐酸盐，具体步骤如下：
(1)合成精胺粗品
腐胺和丙烯腈经加成反应得到反应物Ⅰ，反应物Ⅰ经氢化反应得到反应物Ⅱ，经过滤得到精胺粗品，具体步骤如下：
称取腐胺88.15g置于装有搅拌器、球型冷凝器、温度计和滴液漏斗的反应瓶中，冷却瓶内物，将丙烯睛122.04g自滴液漏斗中滴入反应瓶中，控制反应温度在10-20℃，滴加完丙烯睛后，继续搅拌30分钟，等待瓶内反应平稳后，保温40℃搅拌16小时，待反应物冷却(室温左右)减压蒸出未反应的丙烯睛，将反应所得的产物(流程图中的反应物I)存放于密闭容器，避光存放。在装有搅拌器、压力计、氢气导管和排气管的2L氢化釜(耐10个大气压)中加入无水乙醇、反应物I和Raney-Ni。密封反应釜，减压抽出釜中空气，以后用氢气进行置换3次，于30-35℃，通氢气0.4-0.5Mpa，搅拌速度在30分内从400r/min逐渐增到550r/min进行氢化反应8小时，至氢停止吸收反应结束，可放置过夜后，放出氢气，开釜取出氢化物及催化剂，可用抽真空减压把料取出。用布氏漏斗进行过滤，所得过滤液即是工艺流程图中反应物Ⅱ(粗品精胺)。
(2)精胺粗品的纯化
1)预先准备好离子交换柱和110树脂，将反应物Ⅱ用纯化水稀释20-40倍(如20倍)，用0.6mol/L的盐酸调至中性(酸度计检测)，把调配好的上柱液通入柱体，上柱过程中要控制流速，开始可适当快，速度约为树脂床体积1/20每分钟，待柱的饱和超过二分之一量时适当调慢(具体速度约为树脂床体积1/40每分钟)，至柱体积饱和。
2)柱上满后进行洗脱，先用纯化水冲洗树脂柱，冲洗速度约为树脂床体积1/40每分钟，冲洗至用试剂硝酸银检测没有白色沉淀为止，用水量约为上柱液体积的2-3倍(具体为30L)，开始用水冲下来的溶液(约1倍上柱液体积)，用于下一批料。然后用0.1mol/L的盐酸的水溶液洗脱(用量为1-1.5倍上柱液的体积，具体为15L)，流速为树脂床体积的1/80每分钟，洗脱液分份细收(每份按10分钟洗脱量收取)，直至不存在目的物为止，用盐酸洗脱后下来的中性溶液与后期下来的酸性部分收集液，从浓到稀逐份倒入合并至pH 4.0，停止并入。用纸上茚三酮反应判断。
3)将盐酸的洗脱液旋转蒸发浓缩，用乙醇重结晶，得到白色固体，经鉴定为精胺四盐酸盐。所得精胺四盐酸盐纯度能达到98％(高氯酸非水滴定法)，收率以腐胺计算可达到53.8％以上。
利用薄层色谱定性检测纯化前的精胺粗品和纯化后精胺盐酸盐中的杂质。结果显示，纯化之前的精胺粗品中含有如下杂质：
杂质1：NH＝CH-CH2-CH2-NH-CH2-CH2-CH2-CH2-NH-CH2-CH2-CH2-NH2；
杂质2：NH＝CH-CH2-CH2-NH-CH2-CH2-CH2-CH2-NH-CH2-CH2-CH＝NH；
杂质3：NC-CH2-CH2-NH-CH2-CH2-CH2-CH2-NH-CH2-CH2-CN；
杂质4：无机盐。
纯化之后的精胺盐酸盐，未检测到上述杂质。
实施例2、制备精胺盐酸盐
按照实施例1中的步骤制备精胺盐酸盐，仅将用于洗脱的0.1mol/L的盐酸的水溶液的浓度替换为0.5mol/L，盐酸水溶液的用量为12L。
结果显示，洗脱液与实施例1相比颜色较深，得到的产品是类白色固体，纯度为93％。
实施例3、制备精胺盐酸盐
按照实施例1中的步骤制备精胺盐酸盐，仅将用于洗脱的0.1mol/L的盐酸的水溶液的浓度替换为1.0mol/L，盐酸水溶液的用量为10L。
结果显示，洗脱液与实施例2相比颜色更深，得到的产品是类白色固体，纯度为90％。

Claims (6)

1.一种精胺盐酸盐的纯化制备方法，包括如下步骤：
(1)腐胺和丙烯腈经加成反应，得到加成产物；加成产物经加氢还原，得到精胺粗品；
(2)将所述精胺粗品用水稀释后调至中性，得到上柱液；将所述上柱液通入弱酸性阳离子交换树脂柱，用盐酸的水溶液进行洗脱，收集洗脱液；对所述洗脱液依次进行浓缩和重结晶，即可得到所述精胺盐酸盐。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述用水稀释步骤中，所述精胺粗品与水的体积比为1：(20～25)；
所述上柱液通入所述弱酸性阳离子交换树脂柱的步骤中，上样量为0.6mol精胺/L柱体积～柱体积饱和；
控制所述上柱液的流速如下：初始流速为1/20～1/30树脂床体积/分钟，待柱的饱和超过二分之一量时调至1/40～1/50树脂床体积/分钟。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：所述弱酸性阳离子交换树脂柱中的树脂为丙烯酸系弱酸性阳离子交换树脂；
所述弱酸性阳离子交换树脂柱的长径比为160：(3～28)。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的制备方法，其特征在于：所述方法在用盐酸的水溶液进行所述洗脱之前还包括用纯化水冲洗柱体并回收冲洗液的步骤；
优选地，所述用纯化水冲洗柱体步骤中，纯化水的流速为1/40～1/50树脂床体积/分钟；
优选地，所述纯化水的用量为2～3倍上柱液体积。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的制备方法，其特征在于：所述洗脱步骤中，所述盐酸的水溶液的浓度为0.1～0.3mol/L；所述盐酸的水溶液的流速为1/60～1/80树脂床体积/分钟；所述盐酸的水溶液的用量为1～1.5倍上柱液体积。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的制备方法，其特征在于：所述重结晶步骤中，所用溶剂为乙醇、甲醇或丙酮。
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