CN115710226A - 一种9-氯吖啶的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种9‑氯吖啶的制备方法，属于化合物合成技术领域。该9‑氯吖啶的制备方法包括以下步骤：将N‑苯基邻氨基苯甲酸溶于溶剂S1中，逐渐加入三氯氧磷进行内环化反应；内环化反应结束后，将溶剂S1和三氯氧磷分离出去并得到固体的粗产物；将粗产物溶于溶剂S2中，然后逐渐加入碱液，分层后分离出产物即得。该9‑氯吖啶的制备方法，无需加入过量的冰水淬灭反应，既避免了过量的三氯氧磷与冰水剧烈反应产生大量的热和氯化氢，又避免了生成的9‑氯吖啶水解而使其收率降低，还降低了9‑氯吖啶的生产成本，同时，使得三废大幅减少。

Description

一种9-氯吖啶的制备方法

技术领域

本发明属于9-氯吖啶合成技术领域，具体涉及一种9-氯吖啶的制备方法。

背景技术

9-氯吖啶的分子式如式1所示。因为氯原子的反应活性高，9-氯吖啶通常作为中间体与脂肪胺或芳香胺直接缩合制得9-氨基吖啶及其衍生物。9-氯吖啶及其衍生物是一类含氮杂环的荧光分子，由于具有很高的荧光量子产率，并且还可与DNA或蛋白质等生物大分子发生相互作用，因此在生物领域得到了广泛的应用，比如癌症检测用的荧光探针(Selectedaminoacridines as fluorescent probes in cytochemistry in general and in thedetection of cancer cells in particular，等，Analytical and QuantitativeCytology,1982,41(1),44)。

9-氯吖啶及其衍生物通常由相应的N-苯基邻氨基苯甲酸反应制得。9-叠氮基吖啶和9-吖啶腈(9-Azidoacridine and 9-acridinylnitrene，等，Journal of PhysicalOrganic Chemistry,2010,23(4),382)公开了N-苯基邻氨基苯甲酸(213mg，1mmol)与三氯氧化磷(0.5mL，5 mmol)于100℃下在微波反应器中反应1.5min制得，反应式如式2所示。

申请公布号为CN110407747A的发明专利公开了一种4-甲氨基吖啶-N-苯基苯甲酰胺类化合物及其制备方法和用途，其中公开了9-氯吖啶采用如下方法制备：N-苯基邻氨基苯甲酸(1.19mmol)与三氯氧磷(10mL)在100℃下回流反应3-5h，然后将反应液冷却后缓慢加入约150-200mL的冰水中，随后用氢氧化钠溶液将pH值调至约为8，在室温下搅拌30min后，有大量沉淀析出，抽滤并将得到的沉淀干燥，得到灰色固体粉末9-氯吖啶，产率为75％。

申请公布号为CN107721925A的发明专利公开了一种新型乙酰胆碱酯酶抑制剂及其制备方法和应用，其中公开了9-氯吖啶采用如下方法制备，N-苯基邻氨基苯甲酸(5.0g，23.5mmol)与三氯氧磷(50mL，537mmol)在110℃油浴中反应3h后，自然降至室温，将反应混合物缓慢加入150g冰中并剧烈搅拌；待放热完毕后，用饱和碳酸氢钠溶液调pH至不再产生气泡，过滤，滤饼用水淋洗，抽干，即得。上述制备9-氯吖啶的方法存在以下问题：①三氯氧磷用量过大，三氯氧磷与N-苯基邻氨基苯甲酸的摩尔量之比介于5～22.8之间；②三氯氧磷为发烟液体，易挥发，遇水易水解并放出大量热和氯化氢，还具有强腐蚀性，其用量过大导致对生产设备的要求高、生产成本高且安全系数低；③采用冰水淬灭，使得9-氯吖啶水解并使其收率降低；④由于三氯氧磷用量过大，后处理时碱液的用量随之增加，致使三废增多，与现在的清洁化生产理念严重不符。因此，需要提供一种9-氯吖啶的制备方法以解决上述问题。

发明内容

本发明的目的是提供一种9-氯吖啶的制备方法，以解决现有技术中三氯氧磷用量过大、生产成本高、安全系数低、9-氯吖啶水解使其收率降低以及三废多等问题。

为了实现以上目的，本发明采取的技术方案为：

一种9-氯吖啶的制备方法，包括以下步骤：将N-苯基邻氨基苯甲酸溶于溶剂S1中，逐渐加入三氯氧磷进行内环化反应；内环化反应结束后，将溶剂S1和三氯氧磷分离出去并得到固体的粗产物；将粗产物溶于溶剂S2中，然后逐渐加入碱液，分层后分离出产物即得。反应式如式3所示。

本发明的9-氯吖啶的制备方法，以N-苯基邻氨基苯甲酸和三氯氧磷为原料，在溶剂S1中进行内环化反应，制得9-氯吖啶。反应结束后将反应液中的溶剂S1和三氯氧磷分离出去，对溶剂S1和剩余的三氯氧磷回收再利用。采用溶剂S2溶解分离出溶剂S1和三氯氧磷得到的粗产物，再加入碱液中和粗产物中的酸，然后将有机相和无机相分液萃取，干燥有机相，过滤，旋干即可制得9-氯吖啶。

进一步地，为了使N-苯基邻氨基苯甲酸的转化率最高且生产成本适宜，所述N-苯基邻氨基苯甲酸与三氯氧磷的摩尔数之比为1:1.5～3。

进一步地，为了更好地溶解N-苯基邻氨基苯甲酸，使N-苯基邻氨基苯甲与三氯氧磷更高效率地发生反应。所述溶剂S1为甲苯或二甲苯。

进一步地，为了使N-苯基邻氨基苯甲充分溶解且与三氯氧磷的反应效率最优，所述N-苯基邻氨基苯甲酸与溶剂S1的质量之比为1:1～10。

进一步地，为了更好地溶解9-氯吖啶，所述溶剂S2为甲苯、氯仿、乙酸乙酯、二甲苯中的一种或几种。

进一步地，为了使溶剂S2充分溶解残留物，所述N-苯基邻氨基苯甲酸与溶剂S2的质量之比为1:1～10。

进一步地，所述内环化反应的温度为90～110℃。

进一步地，所述碱液为氨水、乙胺、乙二胺中的一种或几种。碱液主要用于中和生成的酸，由于本发明先对N-苯基邻氨基苯甲酸和三氯氧磷的反应液减压蒸馏，使得生成的酸大幅减少，同时，未反应的三氯氧磷被回收，致使碱液的使用量随之减少，不仅有效降低了生产成本还能实现环境友好的目的。

进一步地，为了更好的中和产生的酸，加入所述碱液时的温度为0～45℃，且滴加碱液后的pH值为7～9。

进一步地，采用减压蒸馏的方式将内环化反应结束后的溶剂S1和三氯氧磷分离出去，所述减压蒸馏的温度为80～100℃，压力为-0.1～-0.08Mpa。由于甲苯与三氯氧磷的沸点较为接近，使得溶剂S1，即甲苯，和未参加反应的三氯氧磷一起回收，且无需对二者进行分离，可直接用于9-氯吖啶的制备。通过对溶剂S1和未参加反应的三氯氧磷回收，使得溶剂S1可循环使用，而剩余的三氯氧磷用于下一反应，使得三氯氧磷的利用率最高，大大降低了生产成本。

本发明的有益效果：

本发明的9-氯吖啶的制备方法，先对N-苯基邻氨基苯甲酸和三氯氧磷的反应液减压蒸馏，然后加入碱液中和产生的磷酸和盐酸，本发明无需加入过量的冰水淬灭反应，既避免了过量的三氯氧磷与冰水剧烈反应产生大量的热和氯化氢，又避免了生成的9-氯吖啶水解而使其收率降低；通过减压蒸馏对溶剂S1和剩余的三氯氧磷进行回收再利用，使得碱液的用量随三氯氧磷产生酸量的减少而减少，大大降低了9-氯吖啶的生产成本，同时，使得三废大幅减少。本发明的9-氯吖啶的制备方法收率高、纯度高且安全系数更高，符合现在的清洁化生产理念，具有良好的工业应用价值。

附图说明

图1为本发明实施例4制得的9-氯吖啶的气相色谱图。

具体实施方式

下面将结合本发明实施例以及附图对本发明作进一步说明。

实施例1

本实施例的9-氯吖啶的制备方法，包括以下步骤：向250mL四口瓶中加入20.0g的N-苯基邻氨基苯甲酸和80mL的甲苯，升温至90℃，并在90℃下滴加21.5g的三氯氧磷，1h滴加完毕后升温至95℃进行保温反应1h，TLC确认反应终点。反应结束后，在80℃、-0.1MPa的条件下减压蒸馏回收甲苯和剩余的三氯氧磷。回收结束后，搅拌降温至40℃补加甲苯80mL，然后在40℃下滴加180mL的10％氨水使得溶液的pH值大于7且小于9，滴毕搅拌5min至固体溶解，过滤除去少量杂质吖啶酮及机械杂质，滤液静置待水相和油相分层，水相用甲苯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干即得9-氯吖啶16.3g，收率为80％，纯度为98.28％。

实施例2

本实施例的9-氯吖啶的制备方法，包括以下步骤：向250mL四口瓶中加入20.0g的N-苯基邻氨基苯甲酸和甲苯80mL，升温至90℃，并在90℃下滴加28.7g的三氯氧磷，1h滴加完毕后升温至100℃进行保温反应1.5h，TLC确认反应终点。反应结束后，在80℃、-0.1MPa的条件下减压蒸馏回收甲苯和剩余的三氯氧磷。回收结束后，搅拌降温至35℃补加甲苯80mL，然后在35℃下滴加200mL的10％氨水使得溶液的pH值大于7且小于9，滴毕搅拌8min至固体溶解，过滤除去杂质吖啶酮及机械杂质，滤液静置待水相和油相分层，水相用甲苯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干即得9-氯吖啶17.2g，收率为85％，纯度为98.71％。

实施例3

本实施例的9-氯吖啶的制备方法，包括以下步骤：向2L四口瓶中加入200.0g的N-苯基邻氨基苯甲酸和甲苯800mL，升温至85℃，并在85℃下滴加413.8g的三氯氧磷，2h滴加完毕后升温至95℃进行保温反应1.5h，TLC确认反应终点。反应结束后，在80℃、-0.1MPa的条件下减压蒸馏回收甲苯和剩余的三氯氧磷。回收结束后，搅拌降温至10℃补加甲苯800mL，然后在10℃下滴加2L的10％氨水使得溶液的pH值大于7且小于9，滴毕搅拌15min至固体溶解，过滤除去杂质吖啶酮及机械杂质，滤液静置待水相和油相分层，水相用甲苯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干即得9-氯吖啶186.1g，收率为93％，纯度为99.58％。

实施例4

本实施例的9-氯吖啶的制备方法，包括以下步骤：向1L四口瓶中加入50.0g的N-苯基邻氨基苯甲酸和二甲苯200mL，升温至90℃，并在90℃下滴加107.5g的三氯氧磷，1.5h滴加完毕后升温至110℃进行保温反应1.5h，TLC确认反应终点。反应结束后，在100℃、-0.08MPa的条件下减压蒸馏回收二甲苯和剩余的三氯氧磷。回收结束后，搅拌降温至30℃补加甲苯200mL，然后在30℃下滴加250mL的10％氨水使得溶液的pH值大于7且小于9，滴毕搅拌15min至固体溶解，过滤除去极少量杂质吖啶酮及机械杂质，滤液静置待水相和油相分层，水相用甲苯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干即得9-氯吖啶48.8g，收率为97％，纯度为99.71％。

本实施例中9-氯吖啶的气相色谱图如图1所示，其色谱分析结果如表1所示：

表1分析结果表

实施例5

本实施例的9-氯吖啶的制备方法，具体步骤为：向5L四口瓶中加入250g的N-苯基邻氨基苯甲酸和1L的甲苯，搅拌加热至80℃，开始滴加539g的三氯氧磷，滴加过程中会慢慢升温，保持90℃反应，约1h滴加完毕，滴毕于100℃反应2h，TLC确认反应终点，反应结束在100℃，-0.08MPa条件下减压蒸馏回收甲苯和剩余的三氯氧磷，回收结束后，搅拌降温至40℃补加甲苯2L，搅拌降温至20℃，并在20℃下滴加2.2L的10％氨水，滴毕搅拌20min确认固体溶解，过滤除去杂质吖啶酮及机械杂质，滤液静置待水相和油相分层，水相用甲苯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得9-氯吖啶239.4g，收率95％，纯度为99.70％。

实施例6

本实施例的9-氯吖啶的制备方法，包括以下步骤：向2L四口瓶中加入200g的N-苯基邻氨基苯甲酸和400mL的甲苯，加热至90℃，缓慢加入实施例3减压蒸馏回收的甲苯与三氯氧磷的混合物572.6mL，实施例3减压蒸馏回收的甲苯与三氯氧磷的混合物中，甲苯含量为437.5mL，再滴加206.8g的三氯氧磷，约45min滴加完毕，滴毕保温反应1h，反应结束后减压蒸馏，搅拌降温至30℃后将剩余物加入氯仿800mL中，然后在该温度下滴加2.2L的10％乙胺使得溶液的pH值大于7，滴毕搅拌15min至固体溶解，过滤除去杂质吖啶酮及机械杂质，滤液静置待水相和油相分层，水相用甲苯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干即得9-氯吖啶188.4g，纯度为95.36％，收率90％。

对比例1

本对比例的9-氯吖啶的制备方法，包括以下步骤：将10.0g的N-苯基邻氨基苯甲酸和40mL的氯仿搅拌升温至80℃时，滴加14.4g的三氯氧磷，加热至90℃进行保温反应1.5h，反应结束后，降温至40℃加入水，搅拌15min，过滤，滤饼用氯仿提取，合并有机相，干燥，过滤，旋干即得7.6g的9-氯吖啶，收率为72％，纯度为94.3％。

Claims (10)

1.一种9-氯吖啶的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将N-苯基邻氨基苯甲酸溶于溶剂S1中，逐渐加入三氯氧磷进行内环化反应；内环化反应结束后，将溶剂S1和三氯氧磷分离出去并得到固体的粗产物；将粗产物溶于溶剂S2中，然后逐渐加入碱液，分层后分离出产物即得。

2.根据权利要求1所述的9-氯吖啶的制备方法，其特征在于，所述N-苯基邻氨基苯甲酸与三氯氧磷的摩尔数之比为1:1.5～3。

3.根据权利要求1所述的9-氯吖啶的制备方法，其特征在于，所述溶剂S1为甲苯或二甲苯。

4.根据权利要求1或3所述的9-氯吖啶的制备方法，其特征在于，所述N-苯基邻氨基苯甲酸与溶剂S1的质量之比为1:1～10。

5.根据权利要求1所述的9-氯吖啶的制备方法，其特征在于，所述溶剂S2为甲苯、氯仿、乙酸乙酯、二甲苯中的一种或几种。

6.根据权利要求1或5所述的9-氯吖啶的制备方法，其特征在于，所述N-苯基邻氨基苯甲酸与溶剂S2的质量之比为1:1～10。

7.根据权利要求1所述的9-氯吖啶的制备方法，其特征在于，所述内环化反应的温度为90～110℃。

8.根据权利要求1所述的9-氯吖啶的制备方法，其特征在于，所述碱液为氨水、乙胺、乙二胺中的一种或几种。

9.根据权利要求1或8所述的9-氯吖啶的制备方法，其特征在于，加入所述碱液时的温度为0～45℃，且滴加碱液后的pH值为7～9。

10.根据权利要求1所述的9-氯吖啶的制备方法，其特征在于，采用减压蒸馏的方式将内环化反应结束后的溶剂S1和三氯氧磷分离出去，所述减压蒸馏的温度为80～100℃，压力为-0.1～-0.08MPa。

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