CN115666634A - 用于治疗和预防冠状病毒的组合物和方法 - Google Patents

Abstract

本申请公开了工程化SARS‑CoV核酸、基因、肽或蛋白质的免疫原性组合物或产品组合，可用于引发针对SARS‑CoV感染或另一种冠状病毒感染(包括SARS‑CoV‑2和其变种)的免疫应答。还公开了在受试者中使用免疫原性组合物或产品组合以产生免疫应答和针对SARS‑CoV或另一种冠状病毒的中和抗体的方法，该方法通过采用核酸初免和多肽加强途径来施用所述组合物或组合。

Description

用于治疗和预防冠状病毒的组合物和方法

相关申请的交叉引用

本申请要求2020年3月27日提交的美国临时专利申请第63/000,978号、2020年10月6日提交的美国临时专利申请第63/088,228号、2021年1月26日提交的美国临时专利申请第63/141,875号，以及2021年3月4日提交的美国临时专利申请第63/156,660号的优先权，在此通过引用将其全部内容(包括随其提交的任何附录)明确并入本文中。

对序列表的引用

本申请与电子格式的序列表一起提交。序列表以名为SeqListingSVF006WO.TXT的文件提供，该文件创建于2021年3月24日，大小为368,069字节。电子序列表中的信息在此通过引用明确并入本申请中。

技术领域

本申请的多个方面总体上涉及可用于引发针对SARS-CoV-2感染或另一种冠状病毒导致的感染的免疫应答的工程化SARS-CoV-2核酸、基因、肽或蛋白质的免疫原性组合物或产品组合。这种免疫应答包括细胞毒性免疫细胞和免疫细胞的激活，所述免疫细胞产生针对SARS-CoV-2或另一种冠状病毒(包括其变体)的中和抗体。本公开还总体上涉及使用或给予受试者本文所述的免疫原性组合物或产品组合以产生免疫应答的方法，包括但不限于例如通过同源或异源核酸和/或多肽初免和核酸和/或多肽加强途径施用所述组合物或组合，产生针对SARS-CoV-2或另一种冠状病毒的中和抗体。

背景技术

由SARS-CoV-2(2019-nCoV)病毒引起的2019年冠状病毒大流行给全球经济带来了严重影响，为全球公共卫生基础设施带来了巨大的压力。尽管针对SARS-CoV-2病毒的人类冠状病毒免疫疗法或疫苗开始获得批准，但尚未进行长期疗效和安全性分析。此外，SARS-CoV-2病毒的其他变体或突变体正在出现，其中一些已被证明比最初发现的毒株更具传染性或毒性。因此，亟需针对SARS-CoV-2和其他冠状病毒的新疗法和预防措施。

发明内容

针对SARS-CoV-2和其他潜在的新冠状病毒株或突变体的治疗和疫苗开发速度至关重要。病毒的遗传分析表明，SARS-CoV-2和冠状病毒中变异最多的成分通常是刺突(S)蛋白，其中包括受体结合结构域(RBD)。SARS-CoV-2的RBD与2003年的SARS病毒(SARS-CoV-1)和其他冠状病毒具有大约75％的同源性(Wu A等人，“Genome Compositions andDivergence of the Novel Coronavirus(2019-nCoV)Originating in China”Cell HostMicrobe.(2020)；27(3):325-328)。这表明现有的针对其他冠状病毒(如SARS-CoV-1)的免疫疗法和候选疫苗将无法用于预防SARS-CoV-2。

本文公开了用作针对SARS-CoV-2的免疫原性组合物的独特候选物，其能够实现快速验证和大规模生产。本文描述了使用核酸(DNA或RNA)初免和多肽加强施用方案的异源初免-加强免疫方法的使用。核酸初免允许在单次给药后一到两周内检测中和抗体。这是由于与蛋白质/佐剂混合物相比更好的T细胞初免。

在一些实施方案中，本文所述的免疫原性组合物或产物组合物是核酸和/或多肽。在一些实施方案中，核酸是DNA或RNA。在一些实施方案中，免疫原性组合物或产品组合物旨在施用于动物，例如哺乳动物、小鼠、兔、猫、狗、灵长类动物、猴或人，以诱导针对SARS-CoV-2病毒或其他冠状病毒的免疫原性反应。在一些实施方案中，免疫原性反应包括、活性免疫细胞(例如细胞毒性T细胞或针对SARS-CoV-2病毒、其他冠状病毒或任何病毒的抗原、多肽、蛋白质、核酸或基因组成分产生灭活抗体的免疫细胞)的形成、基本上由其组成、或由其组成，。在一些实施方案中，免疫原性组合物或产品组合物旨在施用于动物，例如哺乳动物、小鼠、兔、猫、狗、灵长类动物、猴或人，以在动物体内产生针对SARS-CoV-2种病毒或其他冠状病毒的中和抗体。在一些实施方案中，将免疫原性组合物或产品组合物施用于有感染SARS-CoV-2风险或当前未感染SARS-CoV-2的个体。在一些实施方案中，免疫原性组合物或产品组合提供针对SARS-CoV-2感染的持久免疫原性保护。

本文所述的一些替代方案涉及核酸，其包含至少一种SARS-CoV-2核酸组分、基本上由其组成、或由其组成，优选与编码IgE前导序列(例如，编码氨基酸序列MDWTWILFLVAAATRVHS(SEQ ID NO:44)的核酸)，或与SEQ ID NO:43具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同源性或序列同一性的IgE前导核酸序列结合；以及此类核酸和/或由其编码的蛋白质作为药物(包括治疗或抑制SARS-CoV-2感染的药物)的用途。

在一些替代方案中，至少一种SARS-CoV-2核酸组分包含S蛋白序列、RBD序列、M蛋白序列、NP蛋白序列、E蛋白序列或HE蛋白序列、基本上由它们组成、或由它们组成。在一些替代方案中，至少一种SARS-CoV-2核酸组分被发现为野生型序列。一些替代方案涉及核酸及其用途，其中所述核酸与SEQ ID NO:1-12的任何一个或多个序列共享或包含至少50％、60％、70％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同源性或序列同一性，或与SEQ ID NO:1-12任何一个或多个序列具有由上述百分比中的任何两个百分比所定义的范围内的量的序列同一性。在一些替代方案中，预期被包含在本文所述的组合物和用途中的至少一种SARS-CoV-2核酸组分是上述野生型序列的经人密码子优化的序列。在一些替代方案中，例如，所述核酸与SEQ ID NO:13-24、39-40、57-63、71、73或75中的任何一个或多个序列共享或包含50％、60％、70％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同源性或序列同一性，或与SEQ ID NO:13-24、39-40、57-63、71、73或75具有由上述百分比中的任何两个百分比所定义的范围内的量的序列同一性。在一些替代方案中，上述核酸用于预防、治疗或抑制受试者(例如哺乳动物，优选人)中的SARS-CoV-2感染。因此，一些替代方案包括将与SEQ ID NO:1-24、39-40、57-63、71、73或75中的任何一个或多个序列具有至少50％、60％、70％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同源性或序列同一性，或与SEQ ID NO:1-24、39-40、57-63、71、73或75具有由上述百分比中的任何两个百分比所定义的范围内的量的序列同一性的核酸用作药物，例如用于预防、治疗、改善或抑制受试者(例如哺乳动物，优选人)的SARS-CoV-2感染，所述受试者可以任选地被选择或被确认接受用于预防、治疗、改善或抑制SARS-CoV-2感染的药物。可以通过临床评估或诊断评估或两者来选择或确认此类受试者。

本文提供的一些替代方案涉及多肽，所述多肽包含至少一种SARS-CoV-2多肽组分、基本上由其组成、或由其组成。在一些替代方案中，至少一种SARS-CoV-2多肽组分包含S蛋白序列、RBD序列、M蛋白序列、NP蛋白序列、E蛋白序列或HE蛋白序列、基本上由它们组成、或由它们组成。在一些实施方案中，可在本文所述的组合物或方法中提供的多肽与SEQ IDNO:25-36、41-42、64-70、72、74或76任何一个或多个序列共有或包含至少50％、60％、70％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同源性或序列同一性，或与SEQ ID NO:25-36、41-42、64-70、72、74或76具有由上述百分比中的任何两个百分比所定义的范围内的量的序列同一性。在一些替代方案中，多肽用作例如用于预防、治疗或抑制受试者(如哺乳动物，优选人)中的SARS-CoV-2的药物，所述受试者可以任选地被选择或确认接受用于预防、治疗、改善或抑制SARS-CoV-2感染的药物。可以通过临床评估或诊断评估或两者来选择或确认此类受试者。在一些实施方案中，多肽翻译自上文提及的野生型或密码子优化序列。在一些实施方案中，多肽是经过重组表达的。在一些实施方案中，多肽在哺乳动物、细菌、酵母、昆虫或无细胞系统中重组表达。因此，一些替代方案包括使用与SEQ ID NO:25-36、41-42、64-70、72、74或76中的任何一个或多个序列具有至少50％、60％、70％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同源性或序列同一性，或与SEQ IDNO:25-36、41-42、64-70、72、74或76具有由上述百分比中的任何两个百分比所定义的范围内的量的序列同一性的多肽作为药物，例如用于预防、治疗、改善或抑制受试者(例如哺乳动物，优选人)的SARS-CoV-2感染，所述受试者可以任选地被选择或被确认接受用于预防、治疗、改善或抑制SARS-CoV-2感染的药物。

在一些替代方案中，核酸或多肽还包含至少一个自催化肽切割位点。在一些替代方案中，至少一个自催化肽切割位点是P2A自催化肽切割位点。在一些替代方案中，至少一种SARS-CoV-2核酸组分或至少一种SARS-CoV-2多肽组分由至少一个自催化肽切割位点隔开。

在一些替代方案中，在上述核酸或多肽中提供至少一条HDAg毒株序列，例如选自HDAg基因型1A、HDAg基因型1B、HDAg基因型2A或HDAg基因型2B，或它们的任何组合的1、2、3、4、5、6、7、8、9或10条HDAg毒株序列。在一些替代方案中，在其引用的核酸或多肽中提供了四条HDAg菌株序列。在一些替代方案中，四条HDAg菌株序列包含HDAg基因型1A、HDAg基因型1B、HDAg基因型2A和HDAg基因型2B中的每一个拷贝。在一些替代方案中，核酸或多肽中的HDAg菌株序列少于四条。在一些替代方案中，在核酸或多肽中发现串联的HDAg菌株序列。在一些替代方案中，HDAg菌株序列由自催化肽切割位点隔开。在其他替代方案中，发现HDAg菌株序列无接头串联，通过具有至少1个核苷酸或氨基酸的接头串联，或在彼此之间没有自催化肽切割位点。在一些替代方案中，SARS-CoV-2或其他冠状病毒序列位于HDAg毒株序列的上游或下游。在一些替代方案中，将SARS-CoV-2或其他冠状病毒序列从具有自催化肽切割位点的HDAg菌株序列分离。在一些替代方案中，所述自催化肽切割位点是P2A自催化肽切割位点。在一些替代方案中，构建体SVF-8(OC-8)和SVF-9(OC-9)包含HDAg菌株序列、基本上由其组成或由其组成。

在一些替代方案中，免疫原性组合物或产物组合物包含上述核酸(例如，SEQ IDNO:1-24、39-40、57-63、71、73或75中的任何一个或多个)和如上所述的多肽(例如，SEQ IDNO:25-36、41-42、64-70、72、74，或76中的任何一个或多个)、基本上由它们组成、或由它们组成。在一些替代方案中，免疫原性组合物或产物组合物以异源初免-加强途径施用于受试者。在一些替代方案中，初免剂包含核酸，加强剂包含多肽。在一些替代方案中，初免剂包含任何一种或多种上述多肽，加强剂包含任何一种或多种上述核酸。在一些替代方案中，将免疫原性组合物或产物组合物作为同源初免-加强途径施用于受试者。在一些替代方案中，初免剂包含任何一种或多种上述核酸，且加强剂包含相同的核酸或不同的核酸。在一些替代方案中，初免剂包含任何一种或多种上述多肽，且加强剂包含相同的多肽或不同的多肽。在一些替代方案中，免疫原性组合物或产物组合物进一步包含佐剂。在一些实施方案中，佐剂是明矾和/或QS21。在一些替代方案中，核酸作为重组载体提供。在一些替代方案中，重组载体是pVAX1。在一些替代方案中，免疫原性组合物或产品组合物用于预防、治疗或抑制受试者(例如哺乳动物，优选人)中的SARS-CoV-2，其可以任选地被选择或确认接受用于预防、治疗、改善或抑制SARS-CoV-2感染的药物。可以通过临床评估或诊断评估或两者来选择或确认此类受试者。

本文所述的一些替代方案涉及使用上述免疫原性组合物、产物组合物、核酸或多肽(例如，任何一种或多种SEQ ID NO:1-36、39-42或57-70)在受试者(优选人)中产生免疫应答的方法)。在一些替代方案中，该方法包括异源初免-加强途径。在一些替代方案中，向受试者施用至少一剂初免剂并且向受试者施用至少一剂加强剂。在一些替代方案中，至少一剂初免剂是核酸。在一些替代方案中，至少一剂加强剂是多肽。在一些替代方案中，至少一剂加强剂包含佐剂，例如明矾和/或QS21。在一些替代方案中，在施用所述至少一剂初免剂的至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、24、36或48天或数周后或在由上述时间点中的任何两个限定的时间范围内施用至少一次加强剂。在一些替代方案中，该方法包括同源初免-加强途径。在一些替代方案中，该方法进一步包括施用抗病毒疗法，例如地塞米松、法匹拉韦、法维拉韦、瑞德西韦、托珠单抗、加利司韦、沙立芦单抗(sarilumab)、洛匹那韦、利托那韦、地瑞那韦、利巴韦林、干扰素-α、聚乙二醇化干扰素-α、干扰素α-2b、恢复期血清、AT-100或TJM2，或干细胞疗法，或其任何组合。

其他的替代方案涉及一种注射装置，其包含本文所述的任一种或更多种组合物，例如，SEQ ID NO:1-36、39-42或57-70中的任何一种或多种序列列出的任何一种或多种核酸或多肽。这种注射装置可以包括单剂量的此核酸或多肽，并且这种注射装置可以具有改进的针头设计，该针头设计被配置为增强核酸或多肽或两者的递送。这种注射装置可以在有或没有电穿孔的情况下使用。设想的注射装置可以包括SEQ ID NO:1-36、39-42或57-70的任何一种或多种核酸或多肽，描述于美国专利申请公布文本第2016/0235928号；PCT专利申请公布文本第WO2014064534号；美国专利第6,610,044号；第6,132,419号；第6,379,966号；第6,897,068号；第7,015,040号；第7,214,369号；第7,473,419号；以及第7,589,059号，所有这些都通过引用明确并入本文。

本发明的一些方面与以下编号的替代方案有关：

1.一种核酸，包含至少一条编码SARS-CoV-2多肽的核酸序列和至少一条编码P2A自催化多肽切割位点的核酸序列。

2.替代方案1所述的核酸，其中所述至少一条编码SARS-CoV-2多肽的核酸序列包括编码RBD多肽的核酸序列和编码NP多肽的核酸序列。

3.替代方案1或2所述的核酸，其中所述核酸与SEQ ID NO:1或13共有或包含至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同源性或序列同一性。

4.替代方案1所述的核酸，其中所述至少一条编码SARS-CoV-2多肽的核酸序列包括编码RBD多肽的核酸序列、编码M多肽的核酸序列和编码NP多肽的核酸序列。

5.替代方案1-2或4中任一项所述的核酸，其中所述核酸与SEQ ID NO:2-3、14、或15中的任何一个或多个序列共有或包含至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同源性或序列同一性。

6.替代方案4所述的核酸，其中所述RBD多肽是RBD串联重复单链二聚体多肽。

7.替代方案6所述的核酸，其中所述RBD串联重复单链二聚体多肽包含相对于完整S蛋白的K417N、N439K、E484K或N501Y突变(例如，如NCBI登录号YP_009724390中所述)，或任何的组合。

8.替代方案6或7所述的核酸，其中编码RBD串联重复单链二聚体多肽的核酸序列与SEQ ID NO:45、或47-50中的任何一个或多个序列共有或包含至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同源性或序列同一性。

9.替代方案6-8中任一项所述的核酸，其中所述核酸与SEQ ID NO:39共有或包含至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同源性或序列同一性。

10.替代方案1-2或4中任一项所述的核酸，进一步包含5'IgE前导核酸序列。

11.替代方案10所述的核酸，其中所述5'IgE前导核酸序列与SEQ ID NO:43共有或包含至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同源性或序列同一性。

12.替代方案10或11所述的核酸，其中所述RBD多肽是RBD串联重复单链二聚体多肽。

13.替代方案12所述的核酸，其中所述RBD串联重复单链二聚体多肽包含相对于完整S蛋白的K417N、N439K、E484K或N501Y突变(例如，如NCBI登录号YP_009724390中所述)，或任何的组合。

14.替代方案12或13所述的核酸，其中编码RBD串联重复单链二聚体多肽的核酸序列与SEQ ID NO:45、或47-50中的任何一个或多个序列共有或包含至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同源性或序列同一性。

15.替代方案10-14中任一项所述的核酸，其中所述核酸与SEQ ID NO:40、57-60、或62中的任何一个或多个序列共有或包含至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同源性或序列同一性。

16.替代方案10或11所述的核酸，其中所述RBD多肽包含RBD的三个串联拷贝。

17.替代方案16所述的核酸，其中RBD的三个串联拷贝各自包含相对于完整S蛋白的K417N、N439K、E484K或N501Y突变(例如，如NCBI登录号YP_009724390中所述)，或任何组合或没有这些突变。

18.替代方案16或17所述的核酸，其中所述核酸与SEQ ID NO:61共有或包含至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同源性或序列同一性。

19.替代方案1所述的核酸，其中所述至少一条编码SARS-CoV-2多肽的核酸序列包括编码RBD多肽的核酸序列和编码M多肽的核酸序列。

20.替代方案1或9所述的核酸，其中所述核酸与SEQ ID NO:4或16共有或包含至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同源性或序列同一性。

21.替代方案1所述的核酸，其中所述至少一条编码SARS-CoV-2多肽的核酸序列包括编码刺突(S)多肽的核酸序列、编码膜(M)多肽的核酸序列，或编码NP多肽的核酸序列，或其任何组合。

22.替代方案21所述的核酸，其中所述S多肽包含一个或多个提高表达、溶解性和/或免疫原性的突变。

23.替代方案21或22所述的核酸，其中所述S多肽包含相对于完整S蛋白的K968P或V987P突变(例如，如NCBI登录号YP_009724390中所述)，或两者。

24.替代方案21-23任一项所述的核酸，其中编码S多肽的核酸序列与SEQ ID NO:51共有或包含至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同源性或序列同一性。

25.替代方案21-24中任一项所述的核酸，进一步包含5'IgE前导核酸序列。

26.替代方案25所述的核酸，其中所述5'IgE前导核酸序列与SEQ ID NO:43共有或包含至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同源性或序列同一性。

27.替代方案21-26中任一项所述的核酸，其中所述核酸与SEQ ID NO:63共有或包含至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同源性或序列同一性。

28.一种核酸，其包含至少一条编码SARS-CoV-2多肽的核酸序列，所述核酸序列与SEQ ID NO:5-7、17-19、22-24、73或75中的任何一个或多个序列共享或包含至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同源性或序列同一性。

29.一种核酸，包含至少一条编码SARS-CoV-2多肽的核酸序列和至少一条编码丁型肝炎抗原(HDAg)的核酸序列。

30.替代方案29所述的核酸，其中所述核酸与SEQ ID NO:8或20共有或包含至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同源性或序列同一性。

31.替代方案29所述的核酸，进一步包含至少一条编码P2A自催化多肽切割位点的核酸序列。

32.替代方案29或31所述的核酸，其中所述核酸与SEQ ID NO:9或21共有或包含至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同源性或序列同一性。

33.一种多肽，包含至少一个SARS-CoV-2多肽序列和至少一个P2A自催化多肽切割位点。

34.替代方案33所述的多肽，其中所述至少一个SARS-CoV-2多肽序列包含RBD多肽序列和NP多肽序列。

35.替代方案33或34所述的多肽，其中所述多肽与SEQ ID NO:25共有或包含至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同源性或序列同一性。

36.替代方案33所述的多肽，其中所述至少一条SARS-CoV-2多肽序列包括RBD多肽序列、M多肽序列和NP多肽序列。

37.替代方案33、34或36所述的多肽，其中所述多肽与SEQ ID NO:26-27中的任何一个或多个序列共有或包含至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同源性或序列同一性。

38.替代方案36所述的多肽，其中所述RBD多肽是RBD串联重复单链二聚体多肽。

39.替代方案38所述的多肽，其中所述RBD串联重复单链二聚体多肽包含相对于完整S蛋白的K417N、N439K、E484K或N501Y突变(例如，如NCBI登录号YP_009724390中所述)，或其任何组合。

40.替代方案38或39所述的多肽，其中所述RBD串联重复单链二聚体多肽与SEQ IDNO:46或52-55中的任何一个或多个序列共有或包含至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同源性或序列同一性。

41.替代方案38-40中任一项所述的多肽，其中所述多肽与SEQ ID NO:41共有或包含至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同源性或序列同一性。

42.替代方案33、34或36所述的多肽，进一步包含N端IgE前导多肽序列。

43.替代方案42所述的多肽，其中所述N端IgE前导多肽序列与SEQ ID NO:44共有或包含至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同源性或序列同一性。

44.替代方案42或43所述的多肽，其中所述RBD多肽是RBD串联重复单链二聚体多肽。

45.替代方案44所述的多肽，其中所述RBD串联重复单链二聚体多肽包含相对于完整S蛋白的K417N、N439K、E484K或N501Y突变(例如，如NCBI登录号YP_009724390中所述)，或其任何组合。

46.替代方案44或45所述的多肽，其中所述RBD串联重复单链二聚体多肽与SEQ IDNO:46、或52-55中的任何一个或多个序列共有或包含至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同源性或序列同一性。

47.替代方案42-46中任一项所述的多肽，其中所述多肽与SEQ ID NO:42、64-67、或69中的任何一个或多个序列共有或包含至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同源性或序列同一性。

48.替代方案42-43所述的多肽，其中所述RBD多肽包含RBD的三个串联拷贝。

49.替代方案48所述的多肽，其中RBD的三个串联拷贝各自包含相对于完整S蛋白的K417N、N439K、E484K或N501Y突变(例如，如NCBI登录号YP_009724390中所述)或其任何组合，或者没有这些突变。

50.替代方案48或49所述的多肽，其中所述多肽与SEQ ID NO:68共有或包含至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同源性或序列同一性。

51.替代方案33所述的多肽，其中所述至少一个SARS-CoV-2多肽序列包含RBD多肽序列和M多肽序列。

52.替代方案33或51所述的多肽，其中所述多肽与SEQ ID NO:28共有或包含至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同源性或序列同一性。

53.替代方案33所述的多肽，其中所述至少一个SARS-CoV-2多肽序列包含刺突(S)多肽和NP多肽。

54.替代方案52所述的多肽，其中所述S多肽包含一个或多个提高表达、溶解性和/或免疫原性的突变。

55.替代方案53或54所述的多肽，其中所述S多肽包含相对于完整S蛋白的K968P或V987P突变(例如，如NCBI登录号YP_009724390中所述)，或两者。

56.替代方案53-55中任一项所述的多肽，其中所述S多肽与SEQ ID NO:56共有或包含至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同源性或序列同一性。

57.替代方案53-56中任一项所述的多肽，进一步包含N端IgE前导多肽序列。

58.替代方案57所述的多肽，其中所述N端IgE前导多肽序列与SEQ ID NO:44共有或包含至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同源性或序列同一性。

59.替代方案53-58中任一项所述的多肽，其中所述多肽与SEQ ID NO:70共有或包含至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同源性或序列同一性。

60.一种多肽，包含至少一种SARS-CoV-2多肽，其与SEQ IDNO:29-31、34-36、74、或76中的任何一个或多个序列共有或包含至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同源性或序列同一性。

61.一种多肽，包含至少一种SARS-CoV-2多肽和至少一种HDAg多肽。

62.替代方案61所述的多肽，其中所述多肽与SEQ ID NO:32共有或包含至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同源性或序列同一性。

63.替代方案62所述的多肽，进一步包含至少一个P2A自催化多肽切割位点。

64.替代方案61或63所述的多肽，其中所述多肽与SEQ ID NO:33共有或包含至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同源性或序列同一性。

65.替代方案1-32中任一项所述的核酸用于药物中，例如用于预防、治疗或抑制受试者(优选人)中的SARS-CoV-2。

66.替代方案33-64中任一项所述的多肽用于药物中，例如用于在受试者(优选人)中预防、治疗或抑制SARS-CoV-2。

67.替代方案33-64或66中任一项所述的多肽，其中所述多肽是重组表达的。

68.替代方案67所述的多肽，其中所述多肽在哺乳动物、细菌、酵母、昆虫或无细胞系统中重组表达。

69.一种免疫原性组合物或产品组合，包括：

(a)核酸，包含至少一条编码SARS-CoV-2多肽的核酸序列；

或

(b)多肽，包含至少一种SARS-CoV-2多肽；或两者。

70.替代方案69所述的免疫原性组合物或产品组合，其中所述至少一条编码SARS-CoV-2多肽的核酸序列包括：

i)编码RBD多肽的核酸序列；

ii)编码NP多肽的核酸序列；

iii)编码M多肽的核酸序列；

iv)编码HDAg多肽的核酸序列；

v)编码P2A自催化多肽切割位点的核酸序列；

vi)编码IgE前导多肽的核酸序列；或

vii)编码S多肽的核酸序列；

或它们的任何组合。

71.替代方案69或70所述的免疫原性组合物或产物组合，其中所述核酸是替代方案1-32中任一项所述的核酸。

72.替代方案69-71中任一项所述的免疫原性组合物或产品组合，其中所述核酸与SEQ ID NO:1-12中的任何一个或多个序列共有或包含至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同源性或序列同一性，其任选用于药物中，例如用于预防、治疗或抑制SARS-CoV-2在受试者(例如哺乳动物，优选人)中。

73.替代方案69-71中任一项所述的免疫原性组合物或产品组合，其中所述核酸经密码子优化以在人类中表达。

74.替代方案73所述的免疫原性组合物或产品组合，其中所述核酸与SEQ ID NO:13-24、39-40、57-63、71、73、或75中的任何一个或多个共有或包含至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同源性或序列同一性，其任选地用于药物中，例如用于预防、治疗或抑制受试者(例如哺乳动物，优选人)中的SARS-CoV-2。

75.替代方案69-74中任一项所述的免疫原性组合物或产品组合，其中所述至少一种SARS-CoV-2多肽包含：

i)RBD多肽序列；

i)NP多肽序列；

iii)M多肽序列；

iv)HDAg多肽序列；

v)P2A自催化多肽切割位点序列；

vi)IgE前导多肽序列；或

vii)S多肽序列；

或它们的任何组合。

76.替代方案69-75中任一项所述的免疫原性组合物或产品组合，其中所述多肽是替代方案33-64中任一项所述的多肽。

77.替代方案69-76中任一项所述的免疫原性组合物或产品组合，其中所述多肽与SEQ ID NO:25-36、41-42、64-70、72、74、或76中的任何一个或多个序列共有或包含至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同源性或序列同一性，其任选地用于药物中，例如用于预防、治疗或抑制受试者(例如哺乳动物，优选人)中的SARS-CoV-2。

78.替代方案69-77中任一项所述的免疫原性组合物或产品组合，其中所述多肽是重组表达的。

79.替代方案78所述的免疫原性组合物或产品组合，其中所述多肽在哺乳动物、细菌、酵母、昆虫或无细胞系统中重组表达。

80.替代方案69-79中任一项所述的免疫原性组合物或产品组合，进一步包含佐剂。

81.替代方案80所述的免疫原性组合物或产品组合，其中所述佐剂是明矾和/或QS21。

82.替代方案69-81中任一项所述的免疫原性组合物或产品组合，其中所述核酸在重组载体中提供。

83.一种使用替代方案69-82中任一项所述的免疫原性组合物或产品组合在受试者中产生免疫应答和/或产生中和抗体的方法，包括：

a)向受试者施用包含核酸的至少一剂初免剂；和

b)向受试者施用包含所述多肽的至少一剂加强剂。

84.替代方案83所述的方法，其中所述至少一剂加强剂进一步包含佐剂。

85.替代方案84所述的方法，其中所述佐剂是明矾和/或QS21。

86.替代方案83-85任一项所述的方法，在施用所述至少一剂初免剂的至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、24、36或48天或数周后或在由上述时间点中的任何两个限定的时间范围内，例如，在1-48天或1-48周内施用至少一次加强剂。

87.替代方案83-86中任一项所述的方法，其中通过肠内、口服、鼻内、肠胃外、皮下、肌内、皮内或静脉内或它们的任何组合提供施用，并且任选地通过体内电穿孔提供。

88.替代方案83-87中任一项所述的方法，其中所述施用与抗病毒疗法结合进行。

89.替代方案88所述的方法，其中所述抗病毒疗法包括施用地塞米松、法匹拉韦、法维拉韦、瑞德西韦、托珠单抗、加利昔韦、沙立芦单抗(sarilumab)、洛匹那韦、利托那韦、地瑞那韦、利巴韦林、干扰素-α、聚乙二醇化干扰素-α、干扰素α-2b、恢复期血清或其任何组合。

90.一种用于治疗或抑制SARS-CoV-2的免疫原性组合物或产品组合，包括：

(a)核酸，包含至少一条编码SARS-CoV-2多肽的核酸序列；或

(b)多肽，包含至少一种SARS-CoV-2多肽；或两者。

91.替代方案90所述的用于治疗或抑制SARS-CoV-2的免疫原性组合物或产品组合，其中所述至少一条编码SARS-CoV-2多肽的核酸序列包括：

i)编码RBD多肽的核酸序列；

ii)编码NP多肽的核酸序列；

iii)编码M多肽的核酸序列；

iv)编码HDAg多肽的核酸序列；

v)编码P2A自催化多肽切割位点的核酸序列；

vi)编码IgE前导多肽的核酸序列；或

vii)编码S多肽的核酸序列；

或它们的任何组合。

92.替代方案91所述的用于预防和治疗SARS-CoV-2的免疫原性组合物或产品组合，其中所述核酸为替代方案1-32中任一项所述的核酸。

93.替代方案90-92中任一项所述的用于治疗或抑制SARS-CoV-2的免疫原性组合物或产品组合，其中所述核酸与SEQ ID NO:1-12中的任何一个或多个序列共有或包含至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同源性或序列同一性。

94.替代方案90-92中任一项所述的用于治疗或抑制SARS-CoV-2的免疫原性组合物或产品组合，其中所述核酸经密码子优化以在人类中表达。

95.替代方案94所述的用于治疗或抑制SARS-CoV-2的免疫原性组合物或产品组合，其中所述核酸与SEQ ID NO:13-24、39-40、57-63、71、73、或75中的任何一个或多个序列共有或包含至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同源性或序列同一性。

96.替代方案90-95中任一项所述的用于治疗或抑制SARS-CoV-2的免疫原性组合物或产品组合，其中所述至少一种SARS-CoV-2多肽包含：

i)RBD多肽序列；

i)NP多肽序列；

iii)M多肽序列；

iv)HDAg多肽序列；

v)P2A自催化多肽切割位点序列；

vi)IgE前导多肽序列；或

vii)S多肽序列；

或它们的任何组合。

97.替代方案90-96中任一项所述的用于治疗或抑制SARS-CoV-2的免疫原性组合物或产品组合，其中所述多肽是替代方案33-64中任一项所述的多肽。

98.替代方案90-97中任一项所述的用于治疗或抑制SARS-CoV-2的免疫原性组合物或产品组合，其中所述多肽与SEQ ID NO:25-36、41-42、64-70、72、74或76中的任何一个或多个序列共有或包含至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同源性或序列同一性。

99.替代方案90-98中任一项所述的用于治疗或抑制SARS-CoV-2的免疫原性组合物或产品组合，其中所述多肽是重组表达的。

100.替代方案99所述的用于治疗或抑制SARS-CoV-2的免疫原性组合物或产品组合，其中所述多肽在哺乳动物、细菌、酵母、昆虫或无细胞系统中重组表达。

101.替代方案90-100中任一项所述的用于治疗或抑制SARS-CoV-2的免疫原性组合物或产品组合，进一步包含佐剂。

102.替代方案101所述的用于治疗或抑制SARS-CoV-2的免疫原性组合物或产品组合，其中所述佐剂是明矾和/或QS21。

103.替代方案90-102中任一项所述的用于治疗或抑制SARS-CoV-2的免疫原性组合物或产品组合，其中所述核酸在重组载体中提供。

104.一种核酸，包含至少一个SARS-CoV-2核酸组分、基本上由其组成、或由其组成，该组分与编码IgE前导序列的核酸，优选编码氨基酸序列MDWTWILFLVAAATRVHS(SEQ IDNO:44)的核酸，或与SEQ ID NO:43共有或包含至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同源性或序列同一性的IgE前导核酸序列连接。

105.替代方案104所述的核酸或由其编码的蛋白质作为药物，包括治疗或抑制SARS-CoV-2感染的药物的用途。

附图说明

除了上述特征之外，从以下对附图和示例性实施方案的描述中，其他特征和变化将是显而易见的。应当理解，这些附图描绘了典型的实施方案，但不旨在限制范围。

图1描绘了示例性重组免疫原性组合物，其可用作药物，例如用于在受试者中预防、治疗或抑制SARS-CoV-2，例如利用异源初免-加强途径。本文所示的任何示例性组合物可用于本文公开的任何方法或用途。

图2描绘了示例性重组免疫原性组合物，其可用作药物，例如用于在受试者中预防、治疗或抑制SARS-CoV-2，例如利用异源初免-加强途径。本文所示的任何示例性组合物可用于本文公开的任何方法或用途。

图3A-图3B描绘了使用本文公开的示例性SARS-CoV-2构建体对BALB/c和C57BL/6小鼠的免疫。图3A显示了小鼠血清对RBD和S蛋白的终点ELISA。图3B显示了使用来自免疫小鼠的血清进行体外SARS-CoV-2病毒中和。

图4描绘了ELISpot检测到的免疫小鼠对涵盖SARS-CoV-2 RBD、M和NP蛋白的肽库的T细胞反应。

图5A描绘了使用OC-2.3 DNA和重组S蛋白与QS21佐剂(rS/QS21)以初免/加强途径免疫的小鼠中的抗S蛋白抗体滴度。被测试的组合是：1)OC-2.3 DNA初免和rS/QS21蛋白加强；2)OC-2.3 DNA初免和OC-2.3 DNA加强，3)rS/QS21蛋白初免和rS/QS21蛋白加强；4)rS/QS21蛋白初免和OC-2.3 DNA加强。

图5B描绘了用图5A的初免/加强途径免疫的小鼠对涵盖SARS-CoV-2 RBD、M或NP蛋白或全长RBD、M或NP蛋白的肽库的T细胞反应。

图6A描绘了使用OC-2.3 DNA免疫并给予500、1000或1500μg的DNA的兔子在第一剂(第2周)或第二剂(第5周)后两周测试的抗S蛋白抗体滴度。

图6B描绘了用OC-2.3 DNA免疫的食蟹猴中两次1000μg剂量后的第0周或第5周测试的抗S或抗NP(N)蛋白抗体滴度。

图6C描绘了用OC-2.3 DNA或对照DNA免疫的食蟹猴在SARS-CoV-2攻击后第4天或第20天中SARS-CoV-2 RNA的定量。

具体实施方式

在以下详细描述中，对构成其一部分的附图进行了参考。在附图中，相似的符号通常标记相似的组件，除非上下文另有说明。详细描述、附图和权利要求中描述的说明性实施方案并不意味着是限制性的。在不背离本文提出的主题的精神或范围的情况下，可以使用其他实施方案，且可以做出其他改变。将容易理解的是，如本文一般描述的和图中所示的本公开的方面可以以各种不同的配置来布置、替换、组合、分离和设计，所有这些都被明确考虑在本文中。

定义

除非另有定义，本文使用的所有技术和科学术语具有与本领域普通技术人员通常理解相同的含义。除非另有说明，否则本文引用的所有专利、申请、公开申请和其他出版物均明确通过引用整体并入本文中。在本文中某一术语有多种定义的情况下，除非另有说明，否则以本节中的定义为准。

冠词“一个(a)”和“一个(a)”在本文中用于指代冠词的语法对象中的一个或多于一个(例如，至少一个)。举例来说，“一个元素(an element)”是指一个元素或多于一个元素。

如本文所使用，术语“约”或“大约”是指数量、水平、值、数值、频率、百分比、尺寸、大小、量、重量或长度相对于参比数量、水平、值、数值、频率、百分比、尺寸、大小、量、重量或长度的变化多达30％、25％、20％、15％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％或1％。

在整个说明书中，除非上下文另有要求，否则词语“包含(comprise)”、“包含(comprises)”和“包含(comprising)”将被理解为暗示包含所述步骤或元素或一组步骤或元件，但不排除任何其他步骤或元素或一组步骤或元素。

“由……组成”是指包括并限于“由……组成”这一短语之后的任何内容。因此，短语“由...组成”表示列出的元素是必需的或强制性的，并且不可以存在其他元素。“基本上由……组成”是指包括在该短语之后列出的任何元素，并且限于不会干扰或促进在公开中所列元素指定的活性或作用的其他元素。因此，短语“基本上由……组成”表示所列元素是必需的或强制性的，但其他要素是可选的，可能存在也可能不存在，这取决于它们对所列要素的活性或作用是否产生重大影响。

除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本公开所属领域的普通技术人员通常理解的相同含义。如本文中某一术语有多种定义，除非另有说明，否则以本节中的定义为准。除非有特别相反的指示，本申请的实施将采用本领域技术范围内的分子生物学和重组DNA技术的常规方法，为了说明的目的，在下文中描述了其中的许多方法。

如本文所使用，术语“个体”、“受试者”或“患者”是指人类或非人类哺乳动物(例如狗、猫、小鼠、大鼠、牛、羊、猪、山羊、非人类灵长类动物(NHP))或鸟类(例如鸡)，以及任何其他脊椎动物或无脊椎动物。

“哺乳动物”一词以其通常的生物学意义进行使用。因此，它具体包括但不限于灵长类动物，包括猿猴(黑猩猩、猿、猴)和人类、牛、马、绵羊、山羊、猪、兔子、狗、猫、啮齿动物、大鼠、小鼠、豚鼠等。

本文所述的一些实施方案涉及药物组合物，其包含有效量的本文所述的寡核苷酸、蛋白质或二者和药学上可接受的载体、赋形剂或它们的组合、基本上由它们组成，或由它们组成。本文所述的药物组合物适用于人和/或兽医应用。

如本文所使用，术语“功能”和“功能性”是指生物学的、酶的或治疗的功能。

如本文所使用，术语“分离的”是指基本上或根本上不含有通常以天然状态伴随的组分的材料。例如，如本文所使用，“分离的细胞”包括已从自然存在状态的环境或生物体中纯化的细胞，已从受试者或培养物中取出的细胞，例如，它与体内或体外物质没有显著相关性。

术语“有效量”或“有效剂量”用于表示引起所示生物或药物反应的活性化合物或药剂的量。例如，化合物的有效量可以是减轻或改善疾病症状或延长接受治疗的受试者的存活所需的量。这种反应可以发生在组织、系统、动物或人中并包括体征或症状的减轻正在治疗的疾病。鉴于本文提供的公开内容，有效量的确定完全在本领域技术人员的能力范围内。作为剂量所需的本文公开的化合物的有效量将取决于给药途径、被治疗的动物(包括人)的类型以及所考虑的特定动物的身体特征。可以调整剂量以达到期望的效果，但将取决于诸如体重、饮食、合并用药等因素以及医学领域技术人员将认识到的其他因素。

术语“药学上可接受的盐”包括组合物的相对无毒的无机和有机酸或碱加成盐，包括但不限于镇痛剂、治疗剂、其他材料等。药学上可接受的盐的实例包括衍生自无机酸例如盐酸、硫酸的盐，以及衍生自有机酸例如乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等的盐。用于形成盐的合适无机碱的实例包括磷酸盐、氢氧化物、碳酸盐，以及氨、钠、锂、钾、钙、镁、铝、锌等的碳酸氢盐。盐也可以与合适的有机碱形成，包括那些无毒且强度足以形成这种盐的碱。例如，此类有机碱可以包括但不限于单烷基胺、二烷基胺和三烷基胺，包括甲胺、二甲胺和三乙胺；单羟基烷基胺、二羟基烷基胺或三羟基烷基胺，包括单乙醇胺、二乙醇胺和三乙醇胺；氨基酸，包括甘氨酸、精氨酸和赖氨酸；胍；N-甲基氨基葡萄糖；N-甲基葡糖胺；L-谷氨酰胺；N-甲基哌嗪；吗啉；乙二胺；N-苄基苯乙胺；或三羟甲基氨基乙烷。

如本文可互换使用的“制剂”、“药物组合物”和“组合物”是等同术语，是指用于施用于受试者的物质组合物。

术语“药学上可接受的”是指与受试者，特别是人的治疗相容。

术语“药剂”是指具有生物活性并可用于治疗的活性剂。此外，“药剂”可以与“至少一种药剂”、“化合物”或“至少一种化合物”同义，并且可以指任何形式的药剂，例如其衍生物、类似物、盐或前药。该药剂可以以各种形式、分子复合物的组分和药学上可接受的盐(例如，盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、硼酸盐、乙酸盐、马来酸盐、酒石酸盐和水杨酸盐)存在。术语“药剂”还可以指任何药物分子或化合物、治疗分子或化合物、基质形成分子或化合物、聚合物、合成分子和化合物、天然分子和化合物，以及它们的任何组合。

适当的配方取决于所选择的给药途径。本文所述化合物的配制和给药技术是本领域技术人员已知的。本领域存在多种施用化合物的技术，包括但不限于肠内、口服、直肠、局部、舌下、口腔、耳内、硬膜外、表皮、气雾剂、肠胃外、肌内、皮下、动脉内、静脉内、门静脉内、关节内、皮内、腹膜、髓内注射、鞘内、直接心室内、腹膜内、鼻内或眼内注射。药物组合物通常将根据特定的预期给药途径进行调整。本文所述的药物组合物还可与其他疗法(例如T细胞、自然杀伤细胞、B细胞、巨噬细胞、淋巴细胞、干细胞、骨髓细胞或造血干细胞)一起施用于受试者。

药物化合物也可以以局部而非全身方式给药，例如，通过将化合物直接注射到器官、组织或感染区域，通常以贮库(depot)或缓释制剂形式给药。此外，可以在靶向药物递送系统中施用化合物，例如，在涂有组织特异性抗体的脂质体中。脂质体可以靶向器官、组织、癌症、肿瘤或感染区域并被选择性吸收。

本文公开的药物组合物可以以本身已知的方式制造，例如，通过常规的混合、溶解、制粒、糖衣丸制造、研磨、乳化、包封、包埋或压片工艺。如本文所述，用于药物组合物中的化合物可以作为具有药学相容的抗衡离子的盐提供。

如本文所使用，“载体”是指促进化合物通过、递送和/或掺入细胞、组织和/或身体器官的化合物、颗粒、固体、半固体、液体或稀释剂。例如，但不限于，脂质纳米颗粒(LNP)是一种载体，其可以包封寡核苷酸，从而保护寡核苷酸在通过血流期间免于降解和/或促进递送至目标器官，例如肝脏。

如本文所使用，“稀释剂”是指药物组合物中缺乏药理活性但可能是药学上必要或理想的成分。例如，稀释剂可用于增加因质量太小而无法制造和/或给药的强效药物的体积。它也可以是用于溶解通过注射、摄入或吸入给药的药物的液体。本领域稀释剂的常见形式是缓冲水溶液，例如但不限于模拟人血液的渗透压和/或组成的磷酸盐缓冲盐水。

术语“赋形剂”具有根据说明书所理解的普通含义，是指添加到药物组合物中以便为组合物提供但不限于体积、稠度、稳定性、结合能力、润滑性、崩解性的惰性物质、化合物或材料能力等。具有所需性质的赋形剂包括但不限于防腐剂、佐剂、稳定剂、溶剂、缓冲剂、稀释剂、增溶剂、去污剂、表面活性剂、螯合剂、抗氧化剂、醇、酮、醛、乙二胺四乙酸(EDTA)、柠檬酸、盐、氯化钠、碳酸氢钠、磷酸钠、硼酸钠、柠檬酸钠、氯化钾、磷酸钾、硫酸镁化糖类、右旋糖、葡聚糖、果糖、甘露糖、乳糖、半乳糖、蔗糖、山梨糖醇、纤维素、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素(羟丙甲纤维素)、甘油、聚乙烯醇、聚维酮、丙二醇、血清、氨基酸、聚乙二醇、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯80、脱氧胆酸钠、牛磺脱氧胆酸钠、硬脂酸镁、辛基酚乙氧基化物、苄索氯铵、硫柳汞、明胶、酯、醚、2-苯氧乙醇、尿素或维生素，或它们的任何组合。赋形剂的量在药物组合物中的百分比可以为0％、0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％、1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、100％w/w或由上述数字中的任何两个数字定义的范围内的任何重量百分比。

如本文所使用，术语“佐剂”是指刺激免疫应答并增加保护性免疫效力并与免疫原性抗原、表位或组合物一起施用的物质、化合物或材料。佐剂通过持续释放抗原、上调细胞因子和趋化因子、在给药部位募集细胞、增加抗原呈递细胞中的抗原摄取和呈递，或激活抗原呈递细胞和炎性体来改善免疫应答。可包含在本文所述的任何一种或多种制剂中的常用佐剂包括但不限于明矾、铝盐、硫酸铝、氢氧化铝、磷酸铝、氢氧化磷酸钙、硫酸铝钾、油、矿物油、石蜡油、水包油乳液、去污剂、

角鲨烯、AS03、α-生育酚、聚山梨醇酯80、AS04、单磷酰脂质A、病毒脂质体、核酸、聚肌苷：聚胞苷酸、皂苷、QS-21、蛋白质、鞭毛蛋白、细胞因子、趋化因子、IL-1、IL-2、IL-12、IL-15、IL-21、咪唑喹啉、CpG寡核苷酸、脂质、磷脂、二油酰磷脂酰胆碱(DOPC)、海藻糖二霉菌酸酯、肽聚糖、细菌提取物、脂多糖或弗氏佐剂，或它们的任何组合。

如本文所使用，任何给定物质、化合物或材料的术语“纯度”是指物质、化合物或材料相对于预期丰度的实际丰度。例如，物质、化合物或材料可以是至少80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的纯度，包括其间的所有小数。纯度可能受到不需要的杂质的影响，杂质包括但不限于副产物、异构体、对映异构体、降解产物、溶剂、载体、媒介物或污染物，或它们的任何组合。纯度可以使用技术进行测量，包括但不限于色谱法、液相色谱法、气相色谱法、光谱法、紫外-可见光谱法、红外光谱法、质谱法、核磁共振法、重量测定法或滴定法，或它们的任何组合。

本文公开的一些实施方案涉及选择有需要的受试者或患者。在一些实施方案中，对需要对抗病毒感染例如SARS-CoV-2的免疫原性的患者进行选择。在一些实施方案中，被选择的患者被确认为患有SARS-CoV-2感染或需要治疗病毒感染例如SARS-CoV-2的患者。在一些实施方案中，选择先前已经接受过病毒感染(例如SARS-CoV-2)治疗的患者。在一些实施例中，选择先前因有病毒感染风险(例如SARS-CoV-2)而接受治疗的患者。在一些实施方案中，选择已经出现病毒感染(例如SARS-CoV-2)复发的患者。在一些实施方案中，选择对诸如SARS-CoV-2的病毒感染疗法产生抗性的患者。在一些实施方案中，选择可能具有上述选择标准的任意组合的患者。这种选择可以通过受试者的临床和诊断评估或两者的组合来进行。

如本文所使用，术语“治疗(treat)”、“治疗(treating)”、“治疗(treat)”、“治疗(treatment)”、“治疗性的(therapeutic)”或“疗法(therapy)”具有根据说明书所理解的其普通含义，且不一定意味着疾病的完全治愈或消除或健康状况。如本文所使用的术语“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”(以及本领域熟知的)还意指用于在受试者的状况中获得有益或期望结果的方法，包括临床结果。有益或期望的临床结果可以包括但不限于减轻或改善一种或多种症状或病症、减轻疾病程度、稳定(即，不恶化)疾病状态、预防疾病传播或传播、延缓或减缓疾病进展、改善或减轻疾病状态、减少疾病的复发且缓解，无论是部分的还是全部的，无论是可检测的还是不可检测的。如本文所使用的“治疗(treating)”和“治疗(treatment)”在一些但不是所有情况下可以包括预防性治疗。治疗方法包括向受试者施用治疗有效量的活性剂。施用步骤可以由单次施用组成或可以包括一系列施用。将组合物以足以治疗患者的量和持续时间施用于受试者。治疗期的长短取决于多种因素，例如病症的严重程度、患者的年龄和遗传特征、活性剂的浓度、治疗中使用的组合物的活性或其组合。还应当理解，用于治疗或预防的药剂的有效剂量可以在特定治疗或预防方案的过程中增加或减少。剂量的变化可以通过本领域已知的标准诊断测定来产生并变得明显。在某些情况下，可能需要长期施用。术语“预防性治疗”是指对尚未表现出疾病或病症症状但易患特定疾病或病症或以其他方式有风险患特定疾病或病症的受试者进行治疗，由此该治疗降低了患者出现疾病或病症的可能性。术语“治疗性治疗”是指对已经患有或发展疾病或病症的对象进行治疗。

如本文所使用，术语“抑制”具有根据说明书所理解的普通含义，并且可以指减少病毒感染，例如SARS-CoV-2。所述减少可以是10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或100％或在由任意两个上述值所定义的范围内的量。如本文所使用，术语“延迟”具有如根据说明书所理解的普通含义，并且是指将诸如病毒感染的事件放缓、延缓或推迟到比被期望的其他情况更晚的时间。延迟可以是0％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、100％的延迟，或任意两个上述值所定义的范围内的量。术语抑制和延迟不一定表示100％抑制或延迟。可以实现部分抑制或延迟。

如本文所使用，术语“免疫原性组合物”是指物质或物质的混合物，包括但不限于抗原、表位、核酸、肽、多肽、蛋白质、多糖、脂质、半抗原、类毒素、灭活生物体或减毒生物体，或其任何组合，旨在在施用于宿主时引发免疫应答。免疫应答包括先天性和适应性免疫应答，后者通过记T细胞和记忆B细胞等细胞建立持久的免疫记忆。在对免疫原性组合物的初始免疫应答期间产生的抗体可以在相同抗原、表位、核酸、肽、多肽、蛋白质、多糖、脂质、半抗原、类毒素、灭活生物体或减毒生物体、或显示抗原、表位、核酸、肽、多肽、蛋白质、多糖、脂质、半抗原或类毒素或其任何组合的活生物体或病原体的后续攻击中产生。以这种方式，免疫原性组合物可以用作针对特定病原体的疫苗。免疫原性组合物还可包含一种或多种佐剂以刺激免疫应答并增加保护性免疫的功效。

如本文所使用，术语“产品组合”是指可一起用于统一功能的两种或更多种单独的化合物、物质、材料或组合物的集合。在一些实施方案中，产品组合包含至少一种核酸组合物和至少一种多肽组合物，当施用给宿主时，它们一起使用以引发免疫应答，任选地比仅施用一种组合物类型时引发的免疫应答更大。

如本文所使用，术语“核酸”或“核酸分子”是指多核苷酸，例如脱氧核糖核酸(DNA)或核糖核酸(RNA)、寡核苷酸、聚合酶链式反应(PCR)产生的片段，以及通过连接、剪切、核酸内切酶作用和核酸外切酶作用中的任何一种产生的片段。核酸分子可以由天然存在的核苷酸(例如DNA和RNA)或天然存在的核苷酸的类似物(例如天然存在的核苷酸的对映体形式)或两者的组合的单体组成。修饰的核苷酸可以在糖部分和/或嘧啶或嘌呤碱基部分中具有改变。糖修饰包括例如用卤素、烷基、胺和叠氮基取代一个或多个羟基，或者糖可以被官能化为醚或酯。此外，整个糖部分可以用空间和电子相似的结构代替，例如氮杂糖和碳环糖类似物。碱基部分修饰的实例包括烷基化的嘌呤和嘧啶、酰化的嘌呤或嘧啶，或其他众所周知的杂环取代物。核酸单体可以通过磷酸二酯键或这种连接的类似物进行连接。磷酸二酯键的类似物包括硫代磷酸酯、二硫代磷酸酯、硒酸磷酸酯、二硒酸磷酸酯、苯胺硫代磷酸酯、苯胺磷酸酯或氨基磷酸酯。术语“核酸分子”还包括所谓的“肽核酸”，其包含与聚酰胺骨架连接的天然存在的或修饰的核酸碱基。核酸可以是单链的或双链的。“寡核苷酸”可以与核酸互换使用并且可以指双链或单链DNA或RNA。一种或多种核酸可以包含在核酸载体或核酸构建体(例如质粒、病毒、噬菌体、粘粒、福斯质粒(fosmid)、噬菌粒、细菌人工染色体(BAC)、酵母人工染色体(YAC)或人类人工染色体(HAC))中，可用于在各种生物系统中扩增和/或表达一种或多种核酸。通常，载体或构建体还将包含元件，包括但不限于启动子、增强子、终止子、诱导子、核糖体结合位点、翻译起始位点、起始密码子、终止密码子、多聚腺苷酸化信号、复制起点、克隆位点、多克隆位点、限制酶位点、表位、报告基因、选择标志物、抗生素选择标志物、靶向序列、肽纯化标签或辅助基因，或它们的任何组合。

核酸或核酸分子可以包含一条或多条编码不同肽、多肽或蛋白质的序列。这些一个或多个序列可以相邻地连接在相同的核酸或核酸分子中，或在其间具有额外的核酸，例如接头序列、重复序列或限制酶位点，或长度为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、150、200或300个碱基，或在由上述长度中的任何两个所定义的范围内任何长度的任何其他序列。如本文所使用，术语核酸上的“下游”是指在前一个序列的3'-末端之后的序列，如果该核酸是双链的，则在包含编码序列的链(有义链)上。如本文所使用，核酸上的术语“上游”是指在后续序列的5'端之前的序列，如果核酸是双链的，则在包含编码序列的链(有义链)上。如本文所使用的核酸上的术语“分组的”是指两个或多个序列直接邻近出现或在其间具有额外的核酸，例如接头、重复序列或限制酶位点，或长度为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、150、200或300个碱基，或在由上述长度中的任何两个所定义的范围内的任何长度的任何其他序列，但通常在两者之间不具有编码功能性或催化性多肽、蛋白质或蛋白质结构域的序列。

如本文所使用，关于核酸的术语“密码子优化的”是指核酸密码子的替换，基于相对靶细胞细胞质中的物种特异性密码子使用偏差和每个氨酰基-tRNA的可用性，提高特定物种的宿主中的翻译或使翻译最大化，且不改变多肽序列。密码子优化和进行这种优化的技术是本领域已知的。包含密码子优化算法的程序是本领域技术人员已知的。程序可以包括例如OptimumGene、

算法等。另外，合成密码子优化的序列可以从例如Integrated DNA Technologies和其他可商购的DNA测序服务商购得。本领域技术人员将理解基因表达水平取决于许多因素，例如启动子序列和调节元件。正如大多数细菌所指出的，小部分密码子被tRNA物种识别，导致出现翻译性选择，这可能是蛋白质表达的重要限制。在这方面，可以设计许多合成基因来提高它们的蛋白质表达水平。

本文所述的核酸包含核碱基。主要的、规范的、天然的或未修饰的碱基是腺嘌呤、胞嘧啶、鸟嘌呤、胸腺嘧啶和尿嘧啶。其他核碱基包括但不限于嘌呤、嘧啶、修饰的核碱基、5-甲基胞嘧啶、假尿苷、二氢尿苷、肌苷、7-甲基鸟苷、次黄嘌呤、黄嘌呤、5,6-二氢尿嘧啶、5-羟甲基胞嘧啶、5-溴尿嘧啶、异鸟嘌呤、异胞嘧啶、氨基烯丙基碱基、染料标记的碱基、荧光碱基或生物素标记的碱基。

如本文所使用，术语“肽”、“多肽”和“蛋白质”是指由肽键连接的氨基酸组成的大分子。肽、多肽和蛋白质的众多功能是本领域已知的，并且包括但不限于酶、结构、转运、防御、激素或信号传导。肽、多肽和蛋白质通常但不总是由使用核酸模板的核糖体复合物通过生物学方法产生，尽管化学合成也是可用的。通过操控核酸模板，可以进行肽、多肽和蛋白质突变，例如多于一种肽、多肽或蛋白质的替换、缺失、截短、添加、复制或融合。这些多于一种的肽、多肽或蛋白质的融合物可以相邻地连接在同一分子中，或在其间具有额外的氨基酸，例如接头、重复序列、表位或标签序列，或长度为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、150、200或300个碱基或由上述长度中的任何两个所定义的范围内的任何长度的任何其他序列。如本文所使用，多肽上的术语“下游”是指在先前序列的C末端之后的序列。如本文所使用，多肽上的术语“上游”是指在后续序列的N末端之前的序列。

在一些实施方案中，本文提出并用于实施例中的核酸或肽序列在各种生物系统(包括但不限于人、小鼠、兔、大肠杆菌、酵母和哺乳动物细胞)中发挥功能。在其他实施方案中，也可以使用与本文所提出并在实施例中使用的、共有至少或低于0％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相似性或由上述任何两个相似性百分比所定义的范围内的任何百分比的核酸或肽序列，且不影响生物系统中的序列的功能。如本文所使用，术语“相似性”是指核酸或肽序列分别具有与具有替换、缺失、重复或序列中的插入等特定变化的模板核酸或肽序列相同的核苷酸或氨基酸总体顺序。在一些实施方案中，两个共有低至0％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相似性的核酸序列可以通过在翻译过程中包含编码相同氨基酸的不同密码子来编码相同的多肽。

如本文所使用，术语“重组表达”是指在经过优化或适应的生物系统中产生蛋白质。这些系统提供优于天然宿主中蛋白质表达的优势，包括但不限于高表达(过表达)、易于纯化、易于转化、可诱导性、低成本或蛋白质的稳定性。在一些实施方案中，蛋白质在哺乳动物、细菌、酵母、昆虫或无细胞重组表达系统中进行表达。每个系统都有自己的优点或缺点。例如，细菌表达系统针对过表达进行了高度优化，但可能导致产生的蛋白质错误地折叠或聚集，酵母系统在需要翻译后修饰时很有用，昆虫和哺乳动物系统可用于在高等生物中发生的正确的RNA剪接。在一些实施方案中，重组多肽从哺乳动物细胞、人细胞、原代细胞、永生化细胞、癌症细胞、干细胞、成纤维细胞、人胚胎肾(HEK)293细胞、中国仓鼠卵巢(CHO)细胞、细菌细胞、大肠杆菌(Escherichia coli)细胞、酵母细胞、酿酒酵母(Saccharomycescervisae)细胞、毕赤酵母(Pichia pastoris)细胞、昆虫细胞、草地贪夜蛾(Spodopterafrugiperda)Sf9细胞、或草地贪夜蛾Sf21细胞，或在无细胞系统中产生或纯化。在一些实施方案中，表达基因、载体或构建体以质粒、噬菌体、病毒、腺相关病毒(AAV)、杆状病毒、黏粒、F.黏粒、噬菌粒、BAC、YAC或HAC的形式递送至重组表达系统。有关重组表达系统的更多讨论，请参阅Gomes等人，“An Overview of Heterologous Expression Host Systems forthe Production of Recombinant Proteins”((2016)Adv.Anim.Vet.Sci.4(7):346-356),在此通过引用明确地将其全部并入本文中。

如本文所使用，术语“冠状病毒”是指感染哺乳动物和鸟类的有包膜、有义、单链RNA病毒家族。在人类中，冠状病毒感染可引起普通感冒等轻微症状，或更严重的呼吸系统疾病，如严重急性呼吸系统综合症(SARS)、急性呼吸窘迫综合症(ARDS)、咳嗽、充血、喉咙痛、呼吸急促、肺炎、支气管炎和缺氧。其他症状包括但不限于发烧、疲劳、肌痛和胃肠道症状，例如呕吐、腹泻和腹痛。病毒包膜包括刺突(“S”)、包膜(“E”)、膜(“M”)和血凝素酯酶(“HE”)跨膜结构蛋白。S蛋白包含受体结合结构域(“RBD”)，它是决定病毒株宿主受体特异性的高免疫原性区域。病毒核衣壳包含多种核衣壳(“N”或“NP”)蛋白，这些蛋白包裹在RNA基因组上。在感染期间，S蛋白附着在宿主细胞受体上，并通过胞吞作用或包膜融合开始进入宿主细胞。RNA基因组被宿主核糖体翻译以产生新的结构蛋白和RNA依赖性RNA聚合酶，从而复制病毒基因组。病毒颗粒在宿主内质网中组装，并通过高尔基体介导的胞吐作用脱落。有关冠状病毒结构和感染周期的更多信息，请参阅Fehr AR&Perlman S.“Coronaviruses:An Overview of Their Replication and Pathogenesis”Methods Mol.Biol.(2015)；1282:1-23，特此通过引用明确地将其全部并入本文中。

如本文所使用，术语“SARS-CoV-2”和“2019-nCoV”是指导致人类冠状病毒病2019(COVID-19)大流行的一种或多种冠状病毒株。传染性、潜伏期长和现代全球化导致病毒在全球范围内传播。SARS和其他呼吸道疾病在感染者中的发展对医疗基础设施造成了巨大压力。用于人类SARS-CoV-2和其他冠状病毒的治疗方法和疫苗已开始获得批准，但还需要进行额外的测试。参比序列可通过NCBI GenBank登录号获得：MN908947.3(例如完整基因组)、YP_009724390(例如表面糖蛋白)、YP_009724393.1(例如膜糖蛋白)和YP_009724397.2(例如核衣壳磷蛋白)。与最初的SARS病毒(SARS-CoV-1)一样，SARS-CoV-2通过S蛋白的RBD与血管紧张素转换酶2(ACE2)结合来感染人体细胞。RBD、M蛋白和NP蛋白是开发针对SARS-CoV-2和其他冠状病毒的治疗、预防、干预措施、疫苗或免疫原性组合物的良好候选者。本文公开的实施方案可以应用于其他冠状病毒，包括但不限于HCoV-229E、HCoV-OC43、SARS-CoV-1、HCoV NL63、HCoV-HKU1和MERS-CoV。

在COVID-19大流行期间，发现了新出现的基因变异。这些变种可能表现出不同的宿主特异性或增强的传播性、传染性和/或毒力。此外，人们担心这些变种或新变种可能会降低目前批准的疫苗的功效。关注的主要基因突变涉及病毒用于宿主受体结合的S蛋白(和相应的RBD)；由于目前的疫苗针对这些S蛋白的免疫原性，因此它们可能导致对这些突变株的效力降低。三个突出的变种是在英国首次发现的菌株(20B/501Y.V1、VOC 20212/01、B.1.1.7)，在南非首次发现的菌株(20C/501Y.V2、B.1.351)，以及在日本首次发现的巴西变体(20J/501Y.V3，P.1)。已发现这些变种在世界范围内表现出快速和广泛的传播。这三种毒株中的一个常见突变是N501Y，它是RBD的六个接触残基(contact residue)之一，与人类ACE2接触，并已被证明可以增加对ACE2的亲和力(Starr等人，“Deep Mutational Scanningof SARS-CoV-2 Receptor Binding Domain Reveals Constraints on Folding and ACE2Binding”Cell；(2020)182(5)；1295-1310，特此通过引用明确将其全部并入本文中)。南非变种还包含突变K417N和E484K。巴西变种具有17个独特的氨基酸变化和三个缺失，包括刺突蛋白受体结合域中的K417T、E484K和N501Y突变。其他变种包括N439K突变。这些突变被怀疑会干扰抗体识别。如本文所公开，在一些实施方案中，用作免疫原性组合物的核酸和多肽可以编码或包含这些突变，或S蛋白或相应RBD内的其他突变。将这些免疫原掺入本文所述的制剂和方法中将在接种患者中产生增加的抗体和T细胞反应多样性，这将提供针对SARS-CoV-2和SARS-CoV-2变种的强大保护。

在一些实施方案中，本文使用的RBD序列是串联重复单链二聚体变种。已显示RBD二聚体可提高免疫原性并增加中和抗体滴度。二硫键连接的二聚体和单链(共价连接)二聚体在这方面都是有效的。在一些实施方案中，RBD串联重复单链二聚体通过融合两个具有或不具有额外的接头或其他氨基酸的冠状病毒RBD序列来构建。RBD串联重复单链二聚体多肽的一个例子体现在SEQ ID NO:46中。编码RBD串联重复单链二聚体多肽的核酸序列的一个例子体现在SEQ ID NO:45中。在一些实施方案中，RBD串联重复单链二聚体可包含本文公开的任何一种或多种突变和/或与一种或多种SARS-CoV-2变种相关的额外突变。例如，RBD串联重复单链二聚体可以包含与SARS-CoV-2变种相关的K417N、N439K、E484K或N501Y突变，或它们的任何组合，或者不包含这些突变中的任何一种(其中应理解这些突变参照完整的S蛋白列出(例如，如NCBI登录号YP_009724390中所述))。在本申请整个文本中，RBD串联重复单链二聚体也可以称为RBD版本2(RBDv2)。关于RBD串联重复单链二聚体的更多见解可以在Dai等人：“A Universal Design of Betacoronavirus Vaccines against COVID-19,MERS,and SARS”Cell.(2020)；182(3):722-733中找到，特此通过引用明确地将其并入本文中。

在一些实施方案中，RBD序列组装成多聚变体，例如具有3、4、5、6、7、8、9或10个拷贝的一个或多个RBD序列的变体。在一些实施方案中，RBD序列被组装成三聚变体。具有三聚体RBD变体的构建体的一个例子是OC-2.4。在一些实施方案中，多聚变体中的每个RBD序列可以包含本文公开的任何一种或多种突变和/或与一种或多种SARS-CoV-2变体相关的额外突变。例如，多聚体变体中的一个或多个RBD序列可以包含与SARS-CoV-2变体相关的K417N、N439K、E484K或N501Y突变，或其任何组合，或都不包含这些突的任何一个(其中，应理解这些突变是参照完整的S蛋白列出的(例如，如NCBI登录号YP_009724390中所述))。

如本文所使用，术语“自催化肽切割位点”或“2A肽”指在两个组成氨基酸之间经历肽键切割的肽序列，导致序列侧翼的两种蛋白质分离。切割被认为是由核糖体“跳过”2A肽序列中C末端脯氨酸和甘氨酸之间的肽键形成的结果而引起。迄今为止鉴定的四种自催化肽切割位点序列已在生物医学研究中得到大量使用：口蹄疫病毒2A(F2A)；马鼻炎A病毒(ERAV)2A(E2A)；猪捷申病-1 2A(P2A)和Thesa asigna病毒2A(T2A)。在一些实施方案中，使用P2A自催化肽切割位点核酸(SEQ ID NO:37)和多肽(SEQ ID NO:38)序列。在一些实施方案中，所用的P2A核酸或多肽可以被F2A、E2A或T2A核酸或多肽取代。

在一些实施方案中，本文使用的核酸或肽包含代表丁型肝炎抗原(HDAg)变体的序列。丁型肝炎是一种依赖乙型肝炎合并感染或重复感染进行复制的病毒。丁型肝炎的环状单链RNA使用宿主RNA聚合酶扩增，但也包含单个丁型肝炎抗原(HDAg)基因。在乙型肝炎和丁型肝炎合并感染或双重感染期间，完整的丁型肝炎病毒被包裹在一个包膜中，该包膜包含乙型肝炎表面抗原，所述表面抗原围绕在包被HDAg蛋白的RNA基因组周围。乙型肝炎表面抗原的掺入对于丁型肝炎的传染性是必不可少的，因为丁型肝炎不编码其自身的受体结合蛋白。丁型肝炎的合并感染或双重感染会导致更严重的并发症，增加肝功能衰竭、肝硬化和癌症的风险。HDAg存在小(24kDa)和大(27kDa，213个氨基酸，不包括起始蛋氨酸)同工型，并由HDV基因组上的相同开放阅读框翻译而来。在编码序列的密码子196处的UAG终止密码子中的腺苷脱氨基作用允许翻译继续并产生大的同工型。除非另有明确说明，本文所述的实施方案包括HDAg的大同工型。在一些实施方案中，HDAg序列包含以下四种不同HDAg毒株序列中的至少一种：“HDAg基因型1A”、“HDAg基因型1B”、“HDAg基因型2A”或“HDAg基因型2B”。关于HDAg序列及其用途的其他信息可以在PCT公布WO 2017/132332中找到，在此通过引用明确地将其全部并入本文中。

如本文所使用，术语“IgE前导序列”是指氨基酸序列MDWTWILFLVAAATRVHS(SEQ IDNO:44)，其可以附加到蛋白质的N端以增强翻译和增加免疫原性。当IgE前导序列与功能性Kozak序列结合使用时，翻译受到特别地上调。编码氨基酸IgE前导序列的核酸序列的示例性实施方案表示为SEQ ID NO:43。然而，对于本领域技术人员来说，开发可在翻译时产生相同氨基酸序列的替代核酸序列将是显而易见的。在Vijayachari等人，。“Immunogenicityof a novel enhanced consensus DNA vaccine encoding the leptospiral proteinLipL45”Hum.Vaccin.Immunother.(2015)；11(8):1945-53中可以找到关于使用IgE前导序列的更多见解，特此通过引用明确地将其并入本文中。

如本文所使用，术语“体内电穿孔”、“电穿孔”和“EP”是指使用本领域已知技术，用电流将基因、核酸、DNA、RNA、蛋白质或载体递送到活组织的细胞或生物体中。电穿孔可用作其他基因转移方法的替代方法，例如病毒(转导)、脂质转染、基因枪(基因枪技术)、显微注射、囊泡融合或化学转化。电穿孔限制了细胞基因组的免疫原性和发生有害整合或突变的风险。质粒等DNA载体能够进入细胞核，从而实现组成基因(constituent gene)的转录和翻译。在一些实施方案中，通过皮下、肌内或皮内注射将基因、核酸、DNA、RNA、蛋白质或载体添加至靶组织或生物体。然后，电穿孔器通过放置在被注入样品内或靠近被注入样品的电极提供短的电脉冲。如本文所使用，术语“im/EP”是指通过体内肌肉内(“im”)递送的样品的电穿孔。

本文使用的术语“K18-hACE2”或“B6.Cg-Tg(K18-ACE2)2Prlmn/J”是指表达人ACE2的转基因小鼠模型，是用于感染人体细胞的冠状病毒如SARS-CoV-1和SARS-CoV-2的受体。人ACE2的表达由人细胞角蛋白18启动子驱动。这些小鼠可用作SARS-CoV-2病毒感染的实验模型。其他类似的小鼠模型可以用作替代品。

在提供数值范围的情况下，应当理解，上限和下限，以及该范围的上限和下限之间的每个中间值都被包含在实施方案中。

如本文所使用，术语“％w/w”或“％wt/wt”具有根据说明书所理解的普通含义，并且是指以成分或试剂的重量除以组合物的总重量再占乘以100表示的百分比。如本文所使用，术语“％v/v”或“％vol/vol”具有根据说明书所理解的普通含义，是指以化合物、物质、成分或药剂的液体体积除以组合物的总液体体积再乘以100表示的百分比。

示例性免疫原性组合物的实施方案

本文公开了可用作免疫原性组合物或免疫原性产品组合的一部分的核酸，例如，产生针对SARS-CoV-2或其他冠状病毒的免疫应答，和/或产生针对SARS-CoV-2或受试者中的其他冠状病毒的中和抗体。

在一些实施方案中，所述核酸包含至少一条编码SARS-CoV-2多肽的核酸序列和至少一条编码P2A自催化多肽切割位点的核酸序列。在一些实施方案中，至少一条编码SARS-CoV-2多肽的核酸序列包含编码受体结合域(RBD)多肽的核酸序列和编码核蛋白(NP)多肽的核酸。在一些实施方案中，核酸SEQ ID NO:1或13共有或包含至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同源性或序列同一性。在一些实施方案中，所述至少一条编码SARS-CoV-2多肽的核酸序列包括编码RBD多肽的核酸序列、编码M多肽的核酸序列和编码NP多肽的核酸序列。在一些实施方案中，核酸与SEQ ID NO:2-3或14-15中的任一项共有或包含至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同源性或序列同一性。在一些实施方案中，RBD多肽是RBD串联重复单链二聚体多肽。在一些实施方案中，RBD串联重复单链二聚体多肽包含相对于完整S蛋白(例如，如在NCBI登录号YP_009724390))的K417N、N439K、E484K或N501Y突变，或它们的任何组合，或不包含这些突变中的任何一个。在一些实施方案中，编码RBD串联重复单链二聚体多肽的核酸序列与SEQID NO:45或47-50中的任何一个或多个共有或包含至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同源性或序列同一性。在一些实施方案中，核酸与SEQ IDNO:39共有或包含至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、or 100％的同源性或序列同一性。在一些实施方案中，RBD多肽包含RBD(或RBDv2)的三个串联拷贝。在一些实施方案中，RBD的三个串联拷贝各自包含相对于完整S蛋白的K417N、N439K、E484K或N501Y突变(例如，如NCBI登录号YP_009724390中所述)，或其任何组合，或不包含这些突变中的任何一个。

如应用于本文公开的任何核酸，在一些实施方案中，核酸进一步包含5'IgE前导核酸序列。在一些实施方案中，5'IgE前导核酸序列与SEQ ID NO:43共有或包含至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同源性或序列同一性。在一些实施方案中，RBD多肽是RBD串联重复单链二聚体多肽。在一些实施方案中，RBD串联重复单链二聚体多肽包含相对于完整S蛋白的K417N、N439K、E484K或N501Y突变(例如，如NCBI登录号YP_009724390中所述)，或其任何组合，或者不包含这些突变中的任何一个。在一些实施方案中，编码RBD串联重复单链二聚体多肽的核酸序列与SEQ ID NO:45或47-50中的任何一个或多个共有或包含至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同源性或序列同一性。在一些实施方案中，所述核酸与SEQ ID NO:45或47-50中的任何一个或多个共有或包含至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同源性或序列同一性。在一些实施方案中，所述核酸与SEQ ID NO:40、57-60或62中的任何一个或多个共有或包含至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同源性或序列同一性。在一些实施方案中，RBD多肽包含RBD(或RBDv2)的三个串联拷贝。在一些实施方案中，RBD的三个串联拷贝各自包含相对于完整S蛋白的K417N、N439K、E484K或N501Y突变(例如，如NCBI登录号YP_009724390中所述)，或其任何组合，或不包含这些突变中的任何一个。在一些实施方案中，核酸与SEQ ID NO:61共有或包含至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同源性或序列同一性。

在一些实施方案中，所述至少一条编码SARS-CoV-2多肽的核酸序列包含编码RBD多肽的核酸序列和编码M多肽的核酸序列。在一些实施方案中，核酸与SEQ ID NO:4或16共有或包含至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、or 100％的同源性或序列同一性。

在一些实施方案中，至少一条编码SARS-CoV-2多肽的核酸序列包含编码刺突(S)多肽的核酸序列。在一些实施方案中，至少一条编码SARS-CoV-2多肽的核酸序列包含编码膜(M)多肽的核酸序列。在一些实施方案中，所述至少一条编码SARS-CoV-2多肽的核酸序列进一步包含编码核蛋白(NP)多肽的核酸序列。在一些实施方案中，至少一条编码SARS-CoV-2多肽的核酸序列包含编码S多肽的核酸序列、编码M多肽的核酸序列或编码NP多肽的核酸序列，或其任意组合。在一些实施方案中，S多肽包含促进提高表达、溶解性和/或免疫原性的突变。在一些实施方案中，S多肽包含相对于完整S蛋白的K968P或V987P突变(例如，如NCBI登录号YP_009724390中所述)，或两者。在一些实施方案中，编码S多肽的核酸序列与SEQ ID NO:51共有或包含至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同源性或序列同一性。在一些实施方案中，核酸进一步包含5'IgE前导核酸序列。在一些实施方案中，5'IgE前导核酸序列与SEQ ID NO:43共有或包含至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同源性或序列同一性。在一些实施方案中，核酸与SEQ ID NO:63共有或包含至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同源性或序列同一性。

在一些实施方案中，核酸包含至少一条编码SARS-CoV-2多肽的核酸序列。在一些实施方案中，核酸与SEQ ID NO:5-7、17-19、22-24、73或75中的任何一个或多个共有或包含至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同源性或序列同一性。

在一些实施方案中，所述核酸包含至少一条编码SARS-CoV-2多肽的核酸序列和至少一条编码丁型肝炎抗原(HDAg)的核酸序列。在一些实施方案中，核酸与SEQ ID NO:8或20共有或包含至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、or 100％的同源性或序列同一性。在一些实施方案中，核酸进一步包含至少一条编码P2A自催化多肽切割位点的核酸序列。在一些实施方案中，核酸与SEQ ID NO:9或21共有或包含至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、or 100％的同源性或序列同一性。

在本文公开的任何一种核酸的一些实施方案中，所述核酸进一步包含5'IgE前导核酸序列。在一些实施方案中，5'IgE前导核酸序列与SEQ ID NO:43共有或包含至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同源性或序列同一性。

在本文公开的任何核酸中，该核酸可以编码本文公开的或本领域常规已知的任何一种或多种SARS-CoV-2多肽。在一些实施方案中，所述一种或多种SARS-CoV-2多肽包含RBD多肽。在一些实施方案中，RBD多肽来自SARS-CoV-2病毒或其变种。在一些实施方案中，RBD多肽包含相对于完整S蛋白的K417N、N439K、E484K或N501Y突变(例如，如NCBI登录号YP_009724390中所述)，或其任何组合，或不包含这些突变中的任何一个。在一些实施方案中，编码RBD多肽的核酸由SEQ ID NO:10或22表示。在一些实施方案中，RBD多肽由SEQ ID NO:34表示。在一些实施方案中，RBD多肽是RBD串联重复单链二聚体多肽。在一些实施方案中，RBD串联重复单链二聚体多肽包含相对于完整S蛋白的K417N、N439K、E484K或N501Y突变(例如，如NCBI登录号YP_009724390中所述)或其任何组合，或不包含这些突变中任何一个。在一些实施方案中，编码RBD多肽的核酸由SEQ ID NO:45或47-50中的任何一个表示。在一些实施方案中，RBD多肽由SEQ ID NO:46或52-55中的任何一个表示。在一些实施方案中，编码M多肽的核酸由SEQ ID NO:11或23表示。在一些实施方案中，M多肽由SEQ ID NO:35表示。在一些实施方案中，编码NP多肽的核酸由SEQ ID NO:12或24表示。在一些实施方案中，NP多肽由SEQ ID NO:36表示。

本文公开的任何一种核酸可用于药物或用于制造药物。在一些实施方案中，药物用于预防、治疗或抑制受试者中的SARS-CoV-2或其他冠状病毒。在一些实施方案中，受试者是人。

本文还公开了可用作免疫原性组合物或免疫原性产品组合的一部分的多肽，例如，产生针对SARS-CoV-2或其他冠状病毒的免疫应答，和/或在受试者中产生针对SARS-CoV-2或其他冠状病毒的中和抗体。

在一些实施方案中，所述多肽包含至少一条SARS-CoV-2多肽序列和至少一个P2A自催化多肽切割位点。在一些实施方案中，至少一条SARS-CoV-2多肽序列包含RBD多肽序列和NP多肽序列。在一些实施方案中，所述多肽与SEQ ID NO:25共有或包含至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同源性或序列同一性。在一些实施方案中，所述至少一条SARS-CoV-2多肽序列包括RBD多肽序列、M多肽序列和NP多肽序列。在一些实施方案中，所述多肽与SEQ ID NO:26或27共有或包含至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同源性或序列同一性。在一些实施方案中，RBD多肽是RBD串联重复单链二聚体多肽。在一些实施方案中，RBD串联重复单链二聚体多肽包含相对于完整S蛋白的K417N、N439K、E484K或N501Y突变(例如，如NCBI登录号YP_009724390中所述)或其任何组合，或不包含这些突变中任何一个。在一些实施方案中，RBD串联重复单链二聚体多肽与SEQ ID NO:46或52-55中的中任何一个共有或包含至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同源性或序列同一性。在一些实施方案中，所述多肽与SEQ ID NO:41共有或包含至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同源性或序列同一性。在一些实施方案中，RBD多肽包含RBD(或RBDv2)的三个串联拷贝。在一些实施方案中，RBD的三个串联拷贝各自包含相对于完整S蛋白的K417N、N439K、E484K或N501Y突变(例如，如NCBI登录号YP_009724390中所述)，或其任何组合，或不包含这些突变中的任何一个。

如应用于本文公开的任何多肽，在一些实施方案中，该多肽进一步包含N端IgE前导多肽序列。在一些实施方案中，N端IgE前导多肽序列与SEQ ID NO:44共有或包含至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同源性或序列同一性。在一些实施方案中，RBD多肽是RBD串联重复单链二聚体多肽。在一些实施方案中，RBD串联重复单链二聚体多肽包含相对于完整S蛋白的K417N、N439K、E484K或N501Y突变(例如，如NCBI登录号YP_009724390中所述)或其任何组合，或不包含这些突变中任何一个。在一些实施方案中，RBD串联重复单链二聚体多肽与SEQ ID NO:46或52-55中任何一个共有或包含至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同源性或序列同一性。在一些实施方案中，所述多肽与SEQ ID NO:42、64-67或69中的任何一个共有或包含至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同源性或序列同一性。在一些实施方案中，RBD多肽包含RBD(或RBDv2)的三个串联拷贝。在一些实施方案中，RBD的三个串联拷贝各自包含相对于完整S蛋白的K417N、N439K、E484K或N501Y突变(例如，如NCBI登录号YP_009724390中所述)，或其任何组合，或不包含这些突变中的任何一个。在一些实施方案中，所述多肽与SEQ ID NO:68共有或包含至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同源性或序列同一性。

在一些实施方案中，至少一条SARS-CoV-2多肽序列包含RBD多肽序列和M多肽序列。在一些实施方案中，所述多肽与SEQ ID NO:28共有或包含至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同源性或序列同一性。

在一些实施方案中，至少一种SARS-CoV-2多肽包含刺突(S)多肽。在一些实施方案中，所述至少一种SARS-CoV-2多肽还包含NP多肽。在一些实施方案中，S多肽包含促进提高表达、溶解性和/或免疫原性的突变。在一些实施方案中，S多肽包含相对于完整S蛋白的K968P或V987P突变(例如，如NCBI登录号YP_009724390中所述)，或两者。在一些实施方案中，S多肽与SEQ ID NO:56共有或包含至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同源性或序列同一性。在一些实施方案中，所述多肽还包含N端IgE前导多肽序列。在一些实施方案中，N端IgE前导多肽序列与SEQ ID NO:44共有或包含至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同源性或序列同一性。在一些实施方案中，所述多肽与SEQ ID NO:70共有或包含至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同源性或序列同一性。

在一些实施方案中，所述多肽包含至少一种SARS-CoV-2多肽，所述至少一种SARS-CoV-2多肽与SEQ ID NO:29-31、34-36、74或76中的任何一个或多个共有或包含至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同源性或序列同一性。

在一些实施方案中，所述多肽包含至少一种SARS-CoV-2多肽和至少一种HDAg多肽。在一些实施方案中，所述多肽与SEQ ID NO:32共有或包含至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同源性或序列同一性。在一些实施方案中，多肽还包含至少一个P2A自催化多肽切割位点。在一些实施方案中，所述多肽与SEQ ID NO:33共有或包含至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同源性或序列同一性。

在本文公开的任何一种多肽的一些实施方案中，所述多肽进一步包含N端IgE前导多肽序列。在一些实施方案中，N端IgE前导多肽序列与SEQ ID NO:44共有或包含至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同源性或序列同一性。在一些实施方案中，所述多肽与SEQ ID NO:42共有或包含至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同源性或序列同一性。

在本文公开的任何多肽中，该多肽可以包含本文公开的或本领域常规已知的任何一种或多种SARS-CoV-2多肽。在一些实施方案中，所述一种或多种SARS-CoV-2多肽包含RBD多肽。在一些实施方案中，RBD多肽来自SARS-CoV-2病毒或其变种。在一些实施方案中，RBD多肽包含相对于完整S蛋白的K417N、N439K、E484K或N501Y突变(例如，如NCBI登录号YP_009724390中所述)，或其任何组合，或不包含这些突变中的任何一个。在一些实施方案中，编码RBD多肽的核酸由SEQ ID NO:10或22表示。在一些实施方案中，RBD多肽由SEQ ID NO:34表示。在一些实施方案中，RBD多肽是RBD串联重复单链二聚体多肽。在一些实施方案中，RBD串联重复单链二聚体多肽包含相对于完整S蛋白的K417N、N439K、E484K或N501Y突变(例如，如NCBI登录号YP_009724390中所述)或其任何组合，或不包含这些突变中任何一个。在一些实施方案中，编码RBD多肽的核酸由SEQ ID NO:45或47-50中的任何一个或多个表示。在一些实施方案中，RBD多肽由SEQ ID NO:46或52-55中的任何一个或多个表示。在一些实施方案中，编码M多肽的核酸由SEQ ID NO:11或23表示。在一些实施方案中，M多肽由SEQ IDNO:35表示。在一些实施方案中，编码NP多肽的核酸由SEQ ID NO:12或24表示。在一些实施方案中，NP多肽由SEQ ID NO:36表示。

本文公开的任何一种多肽可用于药物或用于制造药物。在一些实施方案中，药物用于预防、治疗或抑制受试者中的SARS-CoV-2或其他冠状病毒。在一些实施方案中，受试者是人。

本文公开的任何一种多肽都可以重组表达。在一些实施方案中，多肽在哺乳动物、细菌、酵母、昆虫或无细胞系统中重组表达。

治疗或使用方法

如本文所使用，术语“初免”和“加强”涉及用于异源初免-加强免疫方法的单独免疫原性组合物。免疫接种或疫苗通常需要多次施用免疫原性组合物以在宿主中诱导针对靶病原体的成功免疫。与为所有给药提供相同组合物的这种同源方法相比，异源初免-加强给药可能更有效地建立强大的免疫力，具有更高的抗体水平并改善对某些病原体(如病毒、冠状病毒、SARS-CoV-2、细菌、寄生虫、原生动物、蠕虫)的清除或抵抗力。在异源初免-加强给药中，首先提供至少一剂初免剂，其包含一种类型的免疫原性组合物。在提供至少一剂初免剂之后，然后提供包含另一种类型的免疫原性组合物的至少一剂加强剂。在一些替代方案中，在施用所述至少一剂初免剂的至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、24、36或48天或数周后或在由上述时间点中的任何两个限定的时间范围内(例如，1-48天或1-48周内)施用至少一剂加强剂。在一些实施方案中，初免剂包含编码一种或多种抗原或表位的核酸(例如DNA或RNA)，并且加强剂包含包含一种或多种抗原或表位的多肽。在宿主中，核酸初免剂在体内被翻译以引发免疫应答并引起针对随后的多肽加强的更大的应答。

在一些实施方案中，核酸初免剂包含来自SARS-CoV-2或其他冠状病毒(包括其变体)、基本上由其组成、或由其组成。在一些实施方案中，来自SARS-CoV-2或其他冠状病毒的序列编码S、RBD、M、E或NP多肽，包括其突变或变体多肽。在一些实施方案中，核酸初免剂还包括至少一条HDAg序列。在一些实施方案中，核酸序列经密码子优化用于在人类中表达。在一些实施方案中，多肽加强包括来自SARS-CoV-2或其他冠状病毒的多肽、基本上由它们组成、或由它们组成。在一些实施方案中，来自SARS-CoV-2或其他冠状病毒的多肽是S、RBD、M、E或NP多肽。在一些实施方案中，初免剂是多肽，加强剂是核酸。关于异源初免-加强途径的一般信息可以在PCT公布文本WO 2006/013106、WO 2006/040334、WO 2008/094188中找到，为了描述初免-加强途径的目的，这些文献中的每一个都通过引用明确地并入本文中。

本文公开了免疫原性组合物或产品组合。在一些实施方案中，这些免疫原性组合物或产品组合可用于初免-加强途径。在一些实施方案中，免疫原性组合物或产品组合包含：(a)包含至少一条编码SARS-CoV-2多肽的核酸序列的核酸，或(b)包含至少一种SARS-CoV-2多肽的多肽，或两者。

在本文公开的任何一种免疫原性组合物或产品组合的一些实施方案中，所述至少一条编码SARS-CoV-2多肽的核酸序列包含：i)编码RBD多肽的核酸序列；ii)编码NP多肽的核酸序列；iii)编码M多肽的核酸序列；iv)编码HDAg多肽的核酸序列；v)编码P2A自催化多肽切割位点的核酸序列；vi)编码IgE前导多肽的核酸序列；或vii)编码S多肽的核酸序列；或它们的任何组合。在一些实施方案中，核酸是本文公开的任何一种核酸。在一些实施方案中，核酸与SEQ ID NO:1-12中的任何一个或多个共有或包含至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同源性或序列同一性，其任选用于药物中，例如用于预防、治疗或抑制受试者(例如哺乳动物，优选人)中的SARS-CoV-2。在其他实施方案中，核酸经密码子优化，以在人类中表达。在一些实施方案中，核酸与SEQ ID NO:13-24、39-40、57-63、71、73或75中的任何一个或多个共有或包含至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同源性或序列同一性，其任选用于药物中，例如用于预防、治疗，或抑制受试者(例如哺乳动物，优选人)中的SARS-CoV-2。在一些实施方案中，RBD多肽是RBD串联重复单链二聚体。在一些实施方案中，RBD多肽来自SARS-CoV-2病毒或其变种。在一些实施方案中，RBD多肽包含相对于完整S蛋白的K417N、N439K、E484K或N501Y突变(例如，如NCBI登录号YP_009724390中所述)，或其任何组合，或不包含这些突变中的任何一个。在一些实施方案中，RBD多肽与SEQ ID NO:46或52-55中的任何一个或多个共有或包含至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同源性或序列同一性。在一些实施方案中，核酸在重组载体中提供。在一些实施方案中，重组载体是pVAX1。

在本文公开的任何一种免疫原性组合物或产品组合的一些实施方案中，所述至少一种SARS-CoV-2多肽包含：i)RBD多肽序列；ii)NP多肽序列；iii)M多肽序列；iv)HDAg多肽序列；v)P2A自催化多肽切割位点序列；vi)IgE前导多肽序列；或vii)S多肽序列；或它们的任何组合。在一些实施方案中，多肽是本文公开的多肽中的任一种。在一些实施方案中，所述多肽与SEQ ID NO:25-36、41-42、64-70、72、74或76中的一个或多个共有或包含至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同源性或序列同一性。，其任选用于药物中，例如用于预防、治疗、或抑制受试者(例如哺乳动物，优选人)中的SARS-CoV-2。在一些实施方案中，RBD多肽是RBD串联重复单链二聚体。在一些实施方案中，RBD多肽来自SARS-CoV-2病毒或其变种。在一些实施方案中，RBD多肽包含相对于完整S蛋白的K417N、N439K、E484K或N501Y突变(例如，如NCBI登录号YP_009724390中所述)，或其任何组合，或不包含这些突变中的任何一个。在一些实施方案中，RBD多肽与SEQ ID NO:46或52-55中的任何一个共有或包含至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同源性或序列同一性。在一些实施方案中，多肽是重组表达的。在一些实施方案中，多肽在哺乳动物、细菌、酵母、昆虫或无细胞系统中重组表达。

在一些实施方案中，本文公开的任何一种免疫原性组合物或产品组合进一步包含佐剂。在一些实施方案中，佐剂是本领域常规已知的任何佐剂。在一些实施方案中，佐剂是明矾和/或QS21。

本文还公开了使用本文公开的任何一种免疫原性组合物或产品组合在受试者中产生免疫应答和/或产生中和抗体的方法。在一些实施方案中，这些方法包括向受试者施用至少一剂初免剂，该初免剂包含任何一种免疫原性组合物或产物组合的核酸；并且向受试者施用至少一剂加强剂，该加强剂包含任何一种免疫原性组合物或产品组合的多肽。在一些实施方案中，免疫应答和/或中和抗体针对SARS-CoV-2或其他冠状病毒。在一些实施方案中，受试者是哺乳动物，例如小鼠、大鼠、猴、猫、狗或人。在一些实施方案中，所述至少一剂加强剂进一步包含佐剂。在一些实施方案中，佐剂是本领域常规已知的任何佐剂。在一些实施方案中，佐剂是明矾和/或QS21。在一些替代方案中，在施用所述至少一剂初免剂的至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、24、36或48天或数周后或在由上述时间点中的任何两个限定的时间范围内(例如，在1-48天或1-48周内)施用至少一次加强剂。在一些实施方案中，通过肠内、口服、鼻内、肠胃外、皮下、肌肉内、皮内或静脉内或它们的任何组合以及任选地通过体内电穿孔进行施用。在一些实施方案中，施用与抗病毒疗法联合进行。在一些实施方案中，抗病毒疗法包括施用地塞米松、法匹拉韦、法维拉韦、瑞德西韦、托珠单抗、加利昔韦、沙利尤单抗、洛匹那韦、利托那韦、地瑞那韦、利巴韦林、干扰素-α、聚乙二醇化干扰素-α、干扰素α-2b、恢复期血清，或其任何组合。

在一些实施方案中，在受试者(例如小鼠、兔、猴、人)中施用包含SARS-CoV-2或其他冠状病毒组分的核酸初免和多肽加强免疫的本文公开的任何一种免疫原性组合物或产品组合导致在更高的抗S、抗RBD、抗M、抗E、抗NP、抗SARS-CoV-2或抗冠状病毒抗体滴度，通过本领域已知的技术如ELISA进行量化、与仅核酸或仅多肽免疫的或未免疫的对照生物体相比的比值为1、2、3、4、5，6、7、8、9、10、50、100、150、200、300、400、500、600、700、800、900、1000、5000、10000、100000或1000000或由上述比值中的任何两个所定义的范围内的任何比值。在一些实施方案中，在受试者中施用包含SARS-CoV2或其他冠状病毒组分的核酸初免和多肽加强产生血清，该血清更有效地中和体外或体内SARS-CoV2或其他冠状病毒的传染性，并且与仅来自核酸或仅多肽免疫的或未免疫的对照生物的血清相比，将感染率或感染复数(MOI)降低到0.00001、0.00005、0.0001、0.0005、0.001、0.005、0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9或1.0或由上述比值率中的任意两个所定义的范围内的任意比值。在一些实施方案中，在受试者中施用包含SARS-CoV2或其他冠状病毒成分的核酸初免和多肽加强产生更多数量的干扰素γ(IFNγ)阳性细胞(例如T细胞、巨噬细胞、自然杀伤细胞(NK)细胞)，与仅核酸或仅多肽免疫的或未免疫的对照生物体相比，比值为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、110、120，130、140、150、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950、1000、5000或10000，或由上述比值中的任何两个所定义的范围内的任何比值。

本文还公开了用于治疗或抑制SARS-CoV-2或其他冠状病毒的免疫原性组合物或产品组合。在一些实施方案中，免疫原性组合物或产品组合包含：(a)包含至少一条编码SARS-CoV-2多肽的核酸序列的核酸，或(b)包含至少一种SARS-CoV-2多肽的多肽，或两者。在一些实施方案中，所述至少一条编码SARS-CoV-2多肽的核酸序列包括：i)编码RBD多肽的核酸序列；ii)编码NP多肽的核酸序列；iii)编码M多肽的核酸序列；iv)编码HDAg多肽的核酸序列；v)编码P2A自催化多肽切割位点的核酸序列；vi)编码IgE前导多肽的核酸序列；或vii)编码S多肽的核酸序列；或它们的任何组合。在一些实施方案中，核酸是本文公开的任何一种核酸。在一些实施方案中，核酸与SEQ ID NO:1-12中的任何一个或多个共有或包含至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同源性或序列同一性。在一些实施方案中，核酸经密码子优化以在人类中表达。在一些实施方案中，核酸与SEQ ID NO:13-24或39-40中的任何一个或多个共有或包含90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同源性或序列同一性。在一些实施方案中，至少一种SARS-CoV-2多肽包含：i)RBD多肽序列；ii)NP多肽序列；iii)M多肽序列；iv)HDAg多肽序列；v)P2A自催化多肽切割位点序列；vi)IgE前导多肽序列；或vii)S多肽序列；或它们的任何组合。在一些实施方案中，多肽是本文公开的多肽中的任一种。在一些实施方案中，所述多肽与SEQ ID NO:25-36或41-42中的任何一个或多个多肽共有或包含至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同源性或序列同一性。在一些实施方案中，RBD多肽是RBD串联重复单链二聚体。在一些实施方案中，RBD多肽与SEQ ID NO:46共有或包含至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同源性或序列同一性。在一些实施方案中，多肽是重组表达的。在一些实施方案中，多肽在哺乳动物、细菌、酵母、昆虫或无细胞系统中重组表达。在一些实施方案中，免疫原性组合物或产物组合物进一步包含佐剂。在一些实施方案中，佐剂是本领域常规已知的任何佐剂。在一些实施方案中，佐剂是明矾和/或QS21。在一些实施方案中，核酸在重组载体中提供。在一些实施方案中，重组载体是pVAX1。

在本文中，本发明一般使用肯定性语言来描述众多实施方案进行公开。本发明还包括多个实施方案，其中，全部或部分排除主题，例如物质或材料、方法步骤和条件、方案或程序。

实施例

以上讨论的实施方案的一些方面在以下实施例中更详细地公开，这些实施例绝不旨在限制本公开的范围。本领域技术人员将理解，许多其他实施方案也落入本发明的范围内，如本文上文和权利要求中所述。

实施例1：SARS-CoV-2免疫原性组合物构建体的设计

制备了几种含有SARS-CoV-2病毒成分的重组构建体，并在表1和图1-2中进行描述。由于已知S蛋白的RBD具有高度免疫原性，因此大多数构建体包含RBD序列。在一些情况下，RBD序列是RBD串联重复单链二聚体序列。然而，设想构建体可以具有以任何顺序的、来自SARS-CoV-2病毒或任何其他冠状病毒的编码序列的任何组合。这包括缺少RBD序列的构建体。这还包括针对冠状病毒复制蛋白或血凝素酯酶的序列。

RBD序列可见于SVF-1(OC-1)、SVF-2(OC-2)、SVF-3(OC-3)、SVF-4(OC-4)、SVF-5(OC-4)、SVF-6(OC-6)、SVF-7(OC-7)、SVF-8(OC-8)、SVF-9(OC-9)、SVF-10(OC-10)、SVF-14(OC-14)、SVF-2.2(OC-2.2)、SVF-2.3(OC-2.3)和SVF-2.4(OC-2.4)，包括其任何衍生物和/或突变体。

在SVF-2.2和SVF-2.3和SVF-14(OC-14)中发现了RBD串联重复单链二聚体，包括其任何衍生物和/或突变体。

在SVF-2.4中发现了三聚体RBD构建体，包括其任何衍生物和/或突变体。

在SVF-13(OC-13)和SVF-15(OC-15)中发现了S蛋白序列，包括其任何衍生物和/或突变体。

在SVF-1、SVF-2、SVF-3、SVF-5、SVF-6、SVF-12(OC-12)、SVF-14、SVF-15、SVF-2.2、SVF-2.3和SVF-2.4中发现了NP蛋白序列，包括其任何衍生物和/或突变体。

在SVF-2、SVF-3、SVF-4、SVF-6、SVF-7、SVF-11(OC-11)、SVF-2.2、SVF-2.3和SVF-2.4中发现了M蛋白序列，包括其任何衍生物和/或突变体。

在SVF-1、SVF-2、SVF-3、SVF-4、SVF-9、SVF-14、SVF-15、SVF-2.2、SVF-2.3和SVF-2.4中发现了至少一个P2A自催化肽切割位点，包括其任何衍生物和/或突变体。该P2A自催化肽切割位点(其可以被另一个自催化肽切割位点简单地取代)的存在允许从一个或多个连续核酸基因或盒翻译靶细胞中的单独蛋白质。自催化肽切割位点的存在也表明重组蛋白表达和所述构建体的纯化将形成难以纯化的单独的多肽组分。虽然仍有可能(例如具有相同或不同的表位标签)，但使用其他构建体来生产用于免疫原性给药的蛋白质是更加可行的。

在一些实施方案中，重组构建体还包含乙型肝炎病毒或丁型肝炎病毒的组分。这在SVF-8和SVF-9中可见，其中提供了4个不同共有序列(基因型1A、1B、2A和2B)的HDAg拷贝。HDAg也是一种高度免疫原性多肽，可以设想，包含HDAg序列可提高对RBD或其他冠状病毒序列的免疫原性反应。还设想这些构建体将提供针对SARS-CoV-2(或其他冠状病毒)和乙型或丁型肝炎的双重免疫原性反应。

构建体SVF-10(RBD)、SVR-11(M)、SVF-12(NP)和SVF-13(S)作为单个SARS-CoV-2序列组合物提供，以评估不同组分的相对免疫原性。

表1：SARS-CoV-2免疫原性组合物候选物

实施例2：方法

动物

BALB/c、C57BL/6和K18-hACE2(B6.Cg-Tg(K18-ACE2)2Prlmn/J)小鼠可从杰克逊实验室(Jackson Laboratory)获得。在实验开始时，所有小鼠均为8-10周龄并被供养在标准条件下。新西兰白兔是从商业供应商处购买的。

重组载体

SARS-CoV-2的序列由NCBI GenBank登录号：MN908947.3(例如完整基因组)、YP_009724390(例如表面糖蛋白)、YP_009724393.1(例如膜糖蛋白)和YP_009724397.2(例如核衣壳磷蛋白)获得。基因型1和2的HDAg序列获取自四种不同的临床分离株：分别为US-2和CB，以及7/18/83和TW2476，经密码子优化，以在人中的表达。

对于DNA免疫原性组合物，使用限制性位点BamHI和XbaI将基因克隆到pVAX1主链(ThermoFisher)中。质粒在TOP10大肠杆菌细胞(ThermoFisher)中生长，并按照制造商的说明使用Qiagen Endofree DNA纯化试剂盒(Qiagen GmbH)纯化，以用于体内注射。正确的基因大小由限制性内切酶消化确认。此外，对所有被克隆的基因序列进行测序，以确认正确的核苷酸序列。

对于蛋白质表达构建体，将基因克隆到pET100大肠杆菌T7表达载体(ThermoFisher)中。可以使用其他市售的表达载体。根据本领域已知的方案，将表达载体转化到BL21(DE3)大肠杆菌(或其他T7表达大肠杆菌菌株)并诱导纯化。

蛋白质印迹

如本领域已知的进行蛋白质印迹(Westen blot)。使用Lipofectamine 3000转染试剂(ThermoFisher)用每个pVAX1构建体转染HeLa细胞。带有GFP报告基因的pVAX1质粒用作对照。对于蛋白质检测，使用用SARS-CoV-2pVAX1组合物之一或市售的抗SARS-CoV-2抗体以及适当的HRP二抗进行免疫的兔子的血清。使用Pierce TM ECL Plus Western BlottingSubstrate诱导化学发光，并使用Gel Doc XR+系统(BioRad)采集图像。

免疫方案

为了评估构建体在体内的免疫原性，每月对小鼠和兔进行免疫，两周后处死以采集脾脏和血液。简而言之，小鼠(每组5到10只)通过常规针头(27G)在无菌PBS中用1-50μg质粒DNA以30-50μL体积在胫骨前肌(TA)肌肉内进行免疫接种(i.m.)注射，然后使用Cliniporator2设备(IGEA，Carpi公司，意大利)进行体内电穿孔(EP)。在体内电穿孔过程中，使用1ms 600V/cm脉冲，然后是400ms 60V/cm脉冲模式，以促进DNA更好地吸收。在疫苗注射之前，小鼠被给予镇痛剂并在疫苗接种期间保持在异氟醚麻醉下。对于在兔子中的研究，每组2-4只新西兰白兔用100μg到900μg质粒DNA进行免疫。疫苗通过在300μL无菌PBS中肌内注射施用到右侧TA肌肉，然后是体内EP。

通过酶联免疫斑点法(ELISpot)检测IFNγ细胞

最后一次免疫后两周，收集来自每个免疫组中的小鼠的脾细胞，并根据本领域已知的IFN-γ分泌48小时，使用SARS-CoV-2衍生肽和/或市售ELISpot分析(Mabtech，NackaStrand，瑞典)中的蛋白质来测试它们诱导SARS-CoV-2特异性T细胞的能力。

ELISA检测抗体

使用本领域已知的方案检测针对各种SARS-CoV-2肽和/或蛋白质的小鼠和兔IgG。抗体滴度确定为终点血清稀释度，在该稀释度时OD值(例如在405nm或492nm处)至少是相同稀释度的阴性对照(未免疫或对照动物血清)的OD的两倍。

体外SARS-CoV-2中和试验

在体外评估来自动物的免疫血清的中和能力。Vero E6细胞在培养板上生长至汇合。将含有来自用SARS-CoV-2组合物免疫的动物血清或来自对照动物的血清的培养基添加到细胞中。然后用SARS-CoV-2病毒颗粒感染该细胞。通过检测病毒基因组/基因，通过计数病毒斑或病毒滴度来评估病毒感染性和血清中和。

hACE2小鼠模型中的体内SARS-CoV-2中和试验

用SARS-CoV-2免疫原性组合物或对照对野生型或K18-hACE2小鼠进行免疫。采用不同的组合，包括但不限于仅DNA组合物、仅蛋白质组合物、DNA初免/蛋白质加强组合物，或蛋白质初免/DNA加强组合物。然后用SARS-CoV-2病毒颗粒感染K18-hACE2小鼠。对于野生型小鼠，在感染SARS-CoV-2的前1-5天，通过流体动力学注射或其他相关技术对它们进行hACE2瞬时转基因。评估病毒感染的影响，包括小鼠体重、症状、发病率和死亡率以及病毒载量。

统计分析

使用GraphPad Prism V.5和V.8软件以及Microsoft Excel V.16.13.1对数据进行分析。

实施例3：SARS-CoV2 DNA和蛋白质成分在动物中具有免疫原性

虽然免疫原性组合物和疫苗传统上是完整的生物体或抗原蛋白，但最近表明在体内将DNA施用到活组织以及随后抗原蛋白的转录和翻译在触发免疫应答中也是非常有效的。正在探索这些DNA初免/蛋白质加强免疫原性组合物作为针对各种疾病的潜在候选疫苗。

使用(1)包含本文公开的组合物之一的DNA组合物(3次连续剂量的50μg DNA)，(2)包含本文公开的组合物之一的多肽组合物(3次连续剂量的20μg的带明矾的蛋白质)，或(3)包含本文公开的组合物之一的DNA组合物，随后是包含本文公开的组合物之一的多肽组合物(2剂50μg DNA，然后2剂20μg带有明矾的蛋白质)对小鼠进行免疫。

1、2、3、4、5、6或7天，或1、2、3、4、5、6、7、8、9或10周，或1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12个月或由上述时间中的任何两个所定义的范围内的任何时间作为DNA初免剂/蛋白质加强组合物的给药持续时间之后，就小鼠对SARS-CoV-2抗原的免疫进行评估。从小鼠全血样本中纯化白细胞，并与纯化的多肽抗原(包括S蛋白、RBD、M蛋白和NP蛋白)一起孵育。细胞还与作为阳性对照的刀豆球蛋白A(“ConA”)和作为阴性对照的两种卵白蛋白肽(“OVA Th”和“OVA CTL”)一起孵育。通过酶联免疫斑点测定法(ELISpot)评估产生干扰素γ(IFNγ)的细胞对抗原暴露发生应答的群体频率。简而言之，白细胞与抗原在包被有IFNγ抗体的孔中孵育。然后除去细胞，将生物素化的IFNγ抗体、碱性磷酸酶交联的链霉抗生物素蛋白和碱性磷酸酶底物比色试剂依次加入孔中，并在其间彻底清洗。然后将板干燥，并通过显微镜计算与分泌IFNγ的细胞相对应的剩余有色斑点的数量。

接受治疗的小鼠总体上表现出相对更强的免疫细胞反应。这表明对于某些病原体，这种DNA初免/蛋白质加强方法可能比传统的蛋白质或基于生物体的组合物更有效地诱导强大的免疫原性反应。

相应的实验也在兔子(Oryctolagus cuniculus)中进行。新西兰白兔用(1)包含本文公开的组合物之一的仅DNA组合物，(2)包含本文公开的组合物之一的仅蛋白质组合物，或(3)包含一种或多种本文公开的组合物的DNA初免/蛋白质加强组合物的对新西兰白兔进行免疫。在第0、4、8和12周给予组合物四次，每次给予900μg DNA im/EP或300μg带有明矾的蛋白质。对于DNA-蛋白质组合物(3)，在第0周的第一剂中给予900μg DNA im/EP，在第4、8和12周的第二、第三和第四剂中给予300μg含明矾的蛋白质。在第0、2、10和14周(即每次给药后2周)评估血清中的抗RBD滴度。与仅DNA(1)和仅蛋白质(2)组合物相比，DNA初免/蛋白质加强组合物(3)不仅导致更高的整体滴度，而且到第2周时，相对于仅蛋白质的成分，还更迅速地诱导了稳健的抗体产生。

使用本文所述的免疫原性组合物进行主动免疫能够诱导功能性T细胞对抗SARS-CoV-2或冠状病毒抗原。

实施例4：免疫原性DNA组合物可诱导动物产生SARS-CoV-2中和抗体

将包含组合物SVF-2、SVF-2.2、SVF-2.3或仅刺突蛋白(作为对照)的、单次50μg剂量的DNA表达盒施用于BALC/c和C57BL/6小鼠。在给药两周后从测试小鼠中获取血清样本，并通过ELISA(终点滴度)和体外中和测定来评估是否存在对SARS-CoV-2蛋白成分特异的中和抗体。结果如下表2(BALB/c)和表3(C57BL/6)所示。组合物SVF-2.3导致产生与仅刺突蛋白的成分相当的抗SARS-CoV-2刺突蛋白抗体，而且还赋予BALB/c小鼠针对SARS-CoV-2核蛋白的免疫原性。体外试验中，来自用组合物SVF-2.3处理的BALB/c小鼠的血清也成功地中和了SARS-CoV-2感染。(S＝刺突蛋白；RBD＝受体结合结构域；NP＝核蛋白)。在第一次免疫后三周进行第二次免疫，两周后显示出相同的应答(表4和5)。

表2：DNA组合物给药后BALB/c小鼠血清的定量

表3：DNA组合物给药后C57BL/6小鼠血清的定量

表4：2轮DNA组合物给药后BALB/c小鼠血清的定量

表5：2轮DNA组合物给药后C57BL/6小鼠血清的定量

实施例5：其他示例性构建体在小鼠中具有免疫原性

使用体内EP，在第0周和第3周用50μg质粒构建体DNA对BALB/c和C57BL/6小鼠进行免疫。所使用的构建体是OC-2、OC-2.2、OC-2.3、OC-10、OC-10.2、OC-10.3、OC-12和OC-13，以含有QS21佐剂的重组S蛋白作为对照。在第二剂给药两周后，从测试小鼠中获取血清样本，并通过ELISA评估是否存在对SARS-CoV-2RBD和S蛋白具有特异性的中和抗体(图3A)。各个水平作为终点滴度给出，终点滴度被定义为相同稀释度下，在450nm处两倍于阴性对照的光密度对应的最高稀释度。构建体OC-2.3、OC-10.3和OC-13在BALB/c和C57BL/6小鼠中都表现出强大的免疫原性。

评估了免疫小鼠血清对SARS-CoV-2的体外中和作用。将每组小鼠的混合血清样本与SARS-CoV-2一起孵育，然后添加到Vero-E6细胞中。病毒细胞病变效应(CPE)的水平通过显微镜检查确定，病毒中和滴度ID50被确定为对CPE有50％抑制作用的血清稀释度(图3B)。用构建体OC-2.3、OC-10.3和OC-13免疫的小鼠产生的血清可以强力中和SARS-CoV-2的感染性。

实施例6：免疫原性组合物在小鼠中诱导T细胞反应

使用体内EP(体内电穿孔)，在第0周和第3周用50μg OC-2.3和OC-10.3构建体DNA对BALB/c和C57BL/6小鼠进行免疫，含有QS21佐剂的重组S蛋白作为对照。通过干扰素γELISpot方法检测了小鼠T细胞对涵盖RBD、M和NP蛋白的肽库的应答(图4)。“S-KTH”表示由皇家技术大学(KTH)提供的重组S蛋白。“S-GS”表示从Genscript(#Z03501)获得的重组S蛋白。“RBD-GS”表示从Genscript(#Z03479)获得的重组RBD蛋白。这些肽库生成为具有10个氨基酸重叠的、长度为20个氨基酸的肽。卵清白蛋白肽用作阴性对照，刀豆球蛋白A用作阳性对照。用包含RBD、M和NP蛋白序列的OC-2.3对小鼠进行免疫，导致针对RBD和N肽和蛋白质产生强烈T细胞激活，而M肽的反应性较低。用仅包含RBD的OC-10.3免疫的小鼠导致仅针对RBD肽和蛋白质产生强T细胞激活。

实施例7：免疫动物的血清可有效中和SARS-CoV-2感染

使用K18-hACE2小鼠模型或瞬时hACE2转基因野生型小鼠进一步确定了诱导抗体在体内中和SARS-CoV-2感染的能力。总IgG从免疫和未免疫的兔子中纯化，并注射到小鼠体内。与仅含DNA或仅含蛋白质的组合物相比，DNA初免/蛋白质加强诱导的抗体可以更好地保护或显著延迟所有受攻击小鼠的病毒血症峰值。

实施例8：T细胞对SARS-CoV-2表位的应答可以通过初免/加强的方法来增强

在BALB/c小鼠中采用OC-2.3DNA构建体和含有QS21佐剂(rS/QS21)的重组S蛋白进行的同源(仅DNA初免和加强；或仅蛋白质初免和加强)和异源初免(DNA初免，蛋白质加强；或蛋白质初免，DNA加强)的影响进行了测试。在第0周和第3周，使用体内EP或含有QS21佐剂的重组S蛋白，用50μg质粒构建体DNA对小鼠进行免疫。图5A示出了抗S蛋白在免疫小鼠血清中的滴度(测试了5只小鼠，标记为“0”、“1”、“3”、“10”和“30”)。4个条件中的每一个(即S/QS21肽和OC-2.3DNA的不同组合作为引发或加强，或两者兼而有之)。图5B示出了由ELISpot检测到的免疫小鼠对涵盖SARS-CoV-2RBD、M和NP蛋白的肽库的T细胞应答。这些肽库生成为具有10个氨基酸重叠的、长度为20个氨基酸的肽。卵清白蛋白肽用作阴性对照，刀豆球蛋白A用作阳性对照。正如OC-2.3DNA初免和rS/QS21加强途径以及rS/QS21初免和OC-2.3DNA初免方法所见，异源组合导致对RBD蛋白和肽的强力免疫原性，同时也导致针对NP肽和蛋白质的反应性。对SARS-CoV-2病毒成分的这种改进的覆盖将提供针对病毒以及某些成分保守的各种毒株或突变体的更好的保护。

实施例9：免疫原性组合物在兔和非人灵长类动物中具有免疫原性

评估了OC-2.3DNA构建体在兔和食蟹猴中的免疫原性能力。在第0周和第3周时，使用体内EP对兔子施用500、1000或1500μg OC-2.3DNA。在第0周和第3周时，使用体内EP对猕猴施用1000μg OC-2.3DNA。使用定制注射装置，使用一步法行注射。在第二次给药后评估动物中的抗S抗体水平(图6A-图6B)。各个水平作为终点滴度给出，终点滴度被定义为相同稀释度下，在450nm处两倍于阴性对照的光密度对应的最高稀释度。

食蟹猴(3组)在第0周和第3周时用1000μg OC-2.3或对照DNA(HBV DNA)分两剂进行免疫，随后用SARS-CoV-2(0.5mL鼻内和4.5mL气管内，浓度为10⁶pfu/mL)攻击。在攻击后第4天和第20天采集支气管肺泡灌洗物(BAL)样本，并通过qPCR对SARS-CoV-2RNA进行量化(图6C)。Ct值大于40表示RNA水平低于检测限。用OC-2.3免疫的猴子在第4天和第20天都显示出基本无法检测到的SARS-CoV-2RNA水平，而用对照DNA免疫的猴子在第4天表现出可检测到的SARS-CoV-2感染，并到第20天时，清除了感染。表6中提供了BAL中抗体滴度的量化和SARS-CoV-2RNA是否存在。对受试者4和5进行免疫时注意到了泄漏情形。

表6.被测试食蟹猴的量化

实施例10：采用示例性的候选免疫原性组合物的人体临床试验

以下实施例描述了使用免疫原性组合物或产品组合的实施方案，该组合物任选包含核酸组分和多肽组分，用于治疗或预防由冠状病毒如SARS-CoV-2引起的病毒感染。

DNA初免/蛋白质加强组合物通过肠内、口服、鼻内、肠胃外、皮下、肌内、皮内或静脉内给予人类患者。这些人类患者可能目前感染了SARS-CoV-2、之前感染了SARS-CoV-2、有感染SARS-CoV-2的风险、或者未感染SARS-CoV-2。

首先以1、10、100、1000ng或1、10、50、100、200、300、400、500、600、700、800、900、1000μg或1、10、100、200、300、400、500、600、700、800、900、1000mg，或由上述量中的任何两个所定义的范围内的任何量，或适合于人类最佳功效的任何其他量施用DNA初免剂。在第一次DNA初免剂后，可以在前一次施用DNA初免剂后的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、24、36、或48天或数周或由上述时间中的任何两个所限定的范围内的任何时间(例如，在1-48天或1-48周内)施用额外的1、2、3、4或5剂DNA初免剂。在DNA初免剂后，以1、10、100、1000ng或1、10、50、100、200、300、400、500、600、700、800、900、1000μg，或1、10、100、200、300、400、500、600、700、800、900、1000mg，或由上述量中的任何两个限定的范围内的任何量，或任何其他适合于人体中最佳功效的量施用蛋白质加强剂。在施用最后一剂DNA初免剂后的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、24、36或48天或数周或由上述时间中的任何两个定义的范围内的任何时间施用第一次蛋白质加强剂。在第一次蛋白质加强剂量后，可以在施用前一次蛋白质加强剂后的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、24、36天或48天或数周或由上述时间中的任何两个限定的范围内的任何时间施用1、2、3、4或5剂额外的蛋白质加强剂。

将监测患者对SARS-CoV-2的成功应答，例如产生抗S蛋白、抗RBD、抗M蛋白、抗NP蛋白、抗SARS-CoV2或抗冠状病毒抗体。在包括HDAg序列的条件下，还测试了血清中的抗HDAg抗体。还预计T细胞和其他免疫细胞在暴露于SARS-CoV-2或冠状病毒抗原时会迅速激活，并防止未来被SARS-CoV-2或冠状病毒感染。

在当前感染、先前感染或有感染SARS-CoV-2或冠状病毒风险的患者中，可以结合抗病毒疗法施用DNA初免剂/蛋白质加强剂组合物。潜在的抗病毒疗法包括但不限于地塞米松、法匹拉韦、法维拉韦、瑞德西韦、托珠单抗、加利昔韦、沙利尤单抗、洛匹那韦、利托那韦、地瑞那韦、利巴韦林、干扰素-α、聚乙二醇化干扰素-α、干扰素α-2b、恢复期血清，或其任何组合。将会患者的副作用进行监测，例如头晕、恶心、腹泻、抑郁、失眠、头痛、瘙痒、皮疹、发烧或所提供的抗病毒治疗剂的其他已知副作用。

在至少一些先前描述的实施方案中，在一个实施方案中使用的一个或多个元件可以在另一个实施方案中互换使用，除非这种互换在技术上是不可行的。本领域技术人员将理解，在不脱离所要求保护的主题的范围的情况下，可以对上述方法和结构进行各种其他的省略、添加和修改。所有这些修改和改变旨在落入如所附权利要求所定义的主题的范围内。

关于本文中基本上任何复数和/或单数术语的使用，本领域技术人员可以根据上下文和/或应用从复数翻译成单数和/或从单数翻译成复数。为了清楚起见，可以在本文中明确阐述各种单数/复数排列。

本领域技术人员将理解，一般而言，本文，尤其是所附权利要求(例如，所附权利要求的主体)中使用的术语通常旨在作为“开放”术语(例如，术语“包括(including)”应解释为“包括但不限于”，术语“具有”应解释为“至少具有”，术语“包括(includes)”应解释为“包括但不限于”等)。本领域内的技术人员将进一步理解，如果打算引用特定数量的所引入的权利要求，则这种意图将在权利要求中明确地记载，并且在没有这种意图的情况下，不存在该引用。例如，为了帮助理解，以下所附权利要求可能包含使用引导性短语“至少一个”和“一个或多个”来引导权利要求的引用。然而，此类短语的使用不应被解释为暗示通过不定冠词“a”或“an”引入的权利要求引述将包含此类所引入的权利要求引述的任何特定权利要求限制为仅包含一个此类引述的实施方案，即使当同一权利要求包括引导性短语“一个或多个”或“至少一个”和不定冠词例如“a”或“an”(例如，“a”和/或“an”应解释为“至少一个”或“一个或多个”)；对于用于引入权利要求引述的定冠词的使用也是如此。此外，即使明确地引述了所引入的权利要求的具体数目，本领域技术人员将认识到，这种引述应当被解释为至少是所引述的数目(例如，“两次引述”的单纯列举，而没有其他修饰语，是指至少两次引述，或两次或多次引述)。此外，在使用那些类似于“A、B和C中的至少一个等”惯例的情况下，在使用这种结构时，一般而言，这种结构意在本领域技术人员会理解惯例的意义上(例如，“具有A、B和C中的至少一个的系统”将包括但不限于以下系统：单独A、单独B、单独C、A和B一起、A和C一起、B和C一起、和/或A、B和C一起等)。在使用那些类似于“A、B或C等中的至少一个”的惯例的情况下。一般而言，这样的结构意在本领域技术人员将理解惯例(例如，“具有A、B或C中的至少一个的系统”将包括但不限于单独A、单独B、单独C、A和B一起、A和C一起、B和C一起、和/或A、B和C一起等)。本领域技术人员将进一步理解，实际上呈现两个或多个替代术语的任何转折性词语和/或短语，无论是在说明书还是在权利要求中，都应该被理解为考虑包括术语之一的可能性，无论是术语中任何一个，还是两个术语。例如，短语“A或B”将被理解为包括“A”或“B”或“A和B”的可能性。

此外，在根据马库什组描述本公开的特征或方面的情况下，本领域技术人员将认识到，本公开因此也根据马库什组的任何个体成员或成员亚组来描述。

如本领域技术人员将理解的，出于任何和所有目的，例如就提供书面说明而言，本文公开的所有范围还涵盖任何和所有可能的子范围及其子范围的组合。任何列出的范围都可以被容易地识别为充分描述并且能够将相同的范围分解成至少相等的一半、三分之一、四分之一、五分之一、十分之一等。作为非限制性示例，本文讨论的每个范围都可以很容易地分解。本领域技术人员也将理解所有语言，例如“最多”、“至少”、“大于”、“小于”等包括所列举的数字，并指代可以随后分解为如上所述的子范围的范围。最后，如本领域技术人员将理解的，一个范围包括每个单独的成员。因此，例如，具有1-3个物件的组是指具有1、2或3个物件的组。类似地，具有1-5个物件的组是指具有1、2、3、4或5个物件的组，等等。

在本文中引用的所有参考文献，包括但不限于已公布和未公布的申请、专利和参考文献，均通过引用整体并入本文，并在此构成本说明书的一部分。在以引用方式并入的出版物和专利或专利申请与说明书中包含的公开相矛盾的范围内，说明书旨在取代和/或优先于任何此类相矛盾的材料。

尽管本文已经公开了各个方面和实施方案，但其他方面和实施方案对于本领域技术人员来说将是显而易见的。本文所公开的各个方面和实施方案是出于说明的目的而不旨在限制性的，真实的范围和实质由所附权利要求表明。

序列表

<110> 瑞典疫苗制药有限公司

<120> 用于治疗和预防冠状病毒的组合物和方法

<130> SVF.006PR4

<160> 76

<170> PatentIn version 3.5

<210> 1

<211> 2117

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> SVF-1野生型DNA序列

<220>

<221> BamHI限制位点

<222> (1)..(6)

<220>

<221> Kozak

<222> (7)..(15)

<220>

<221> RBD

<222> (12)..(776)

<220>

<221> P2A

<222> (777)..(842)

<220>

<221> NP

<222> (843)..(2108)

<220>

<221> XbaI限制位点

<222> (2112)..(2117)

<400> 1

ggatccgcac catggcctta aaatataatg aaaatggaac cattacagat gctgtagact 60

gtgcacttga ccctctctca gaaacaaagt gtacgttgaa atccttcact gtagaaaaag 120

gaatctatca aacttctaac tttagagtcc aaccaacaga atctattgtt agatttccta 180

atattacaaa cttgtgccct tttggtgaag tttttaacgc caccagattt gcatctgttt 240

atgcttggaa caggaagaga atcagcaact gtgttgctga ttattctgtc ctatataatt 300

ccgcatcatt ttccactttt aagtgttatg gagtgtctcc tactaaatta aatgatctct 360

gctttactaa tgtctatgca gattcatttg taattagagg tgatgaagtc agacaaatcg 420

ctccagggca aactggaaag attgctgatt ataattataa attaccagat gattttacag 480

gctgcgttat agcttggaat tctaacaatc ttgattctaa ggttggtggt aattataatt 540

acctgtatag attgtttagg aagtctaatc tcaaaccttt tgagagagat atttcaactg 600

aaatctatca ggccggtagc acaccttgta atggtgttga aggttttaat tgttactttc 660

ctttacaatc atatggtttc caacccacta atggtgttgg ttaccaacca tacagagtag 720

tagtactttc ttttgaactt ctacatgcac cagcaactgt ttgtggacct aaaaagggaa 780

gcggagctac taacttcagc ctgctgaagc aggctggaga cgtggaggag aaccctggac 840

ctatggcaag cgacaatgga ccacagaatc agaggaacgc accaagaatc actttcggcg 900

gcccaagcga ctcaaccggc agcaatcaga acggagagcg gagcggagca agatccaagc 960

agagacggcc ccagggcctg ccaaacaata ccgcatcctg gttcaccgcc ctgacacagc 1020

acggcaagga ggacctgaag tttccaaggg gacagggagt gcctatcaac accaatagct 1080

cccctgacga tcagatcggc tactatagga gggcaacaag gagaatcagg ggaggcgacg 1140

gcaagatgaa ggatctgagc ccacgctggt acttctacta tctgggaacc ggacctgagg 1200

caggcctgcc atatggcgcc aataaggacg gaatcatctg ggtggcaacc gagggcgccc 1260

tgaacacacc aaaggatcac atcggcacaa gaaatcccgc caacaatgca gcaatcgtgc 1320

tgcagctgcc acagggaacc acactgccca agggctttta cgcagagggc tctcggggag 1380

gcagccaggc atctagcaga tcctctagcc ggagcagaaa ctcctctagg aattccaccc 1440

caggcagctc caggggcaca tcccctgccc gcatggcagg aaacggaggc gacgccgccc 1500

tggccctgct gctgctggat cgcctgaatc agctggagtc caagatgtct ggcaagggac 1560

agcagcagca gggacagacc gtgacaaaga agtccgccgc cgaggcctct aagaagccaa 1620

ggcagaagcg caccgccaca aaggcctaca acgtgaccca ggccttcggc aggcgcggac 1680

cagagcagac acagggcaat tttggcgacc aggagctgat caggcaggga accgattata 1740

agcactggcc tcagatcgcc cagttcgccc catctgccag cgccttcttt ggcatgagcc 1800

ggatcggaat ggaggtgacc ccaagcggca catggctgac ctacacaggc gccatcaagc 1860

tggacgataa ggaccctaac ttcaaggatc aggtcatcct gctgaacaag cacatcgacg 1920

cctataagac ctttccccct acagagccca agaaggacaa gaagaagaag gccgatgaga 1980

cacaggccct gcctcagagg cagaagaagc agcagaccgt gacactgctg ccagccgccg 2040

atctggacga tttctcaaaa cagctgcagc agtcaatgtc aagcgccgat tcaactcagg 2100

cataatgatg atctaga 2117

<210> 2

<211> 2780

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> SVF-2野生型DNA序列

<220>

<221> BamHI限制位点

<222> (1)..(6)

<220>

<221> Kozak

<222> (7)..(15)

<220>

<221> RBD

<222> (12)..(776)

<220>

<221> P2A

<222> (777)..(842)

<220>

<221> M

<222> (843)..(1508)

<220>

<221> NP

<222> (1509)..(2771)

<220>

<221> XbaI限制位点

<222> (2775)..(2780)

<400> 2

ggatccgcac catggcctta aaatataatg aaaatggaac cattacagat gctgtagact 60

gtgcacttga ccctctctca gaaacaaagt gtacgttgaa atccttcact gtagaaaaag 120

gaatctatca aacttctaac tttagagtcc aaccaacaga atctattgtt agatttccta 180

atattacaaa cttgtgccct tttggtgaag tttttaacgc caccagattt gcatctgttt 240

atgcttggaa caggaagaga atcagcaact gtgttgctga ttattctgtc ctatataatt 300

ccgcatcatt ttccactttt aagtgttatg gagtgtctcc tactaaatta aatgatctct 360

gctttactaa tgtctatgca gattcatttg taattagagg tgatgaagtc agacaaatcg 420

ctccagggca aactggaaag attgctgatt ataattataa attaccagat gattttacag 480

gctgcgttat agcttggaat tctaacaatc ttgattctaa ggttggtggt aattataatt 540

acctgtatag attgtttagg aagtctaatc tcaaaccttt tgagagagat atttcaactg 600

aaatctatca ggccggtagc acaccttgta atggtgttga aggttttaat tgttactttc 660

ctttacaatc atatggtttc caacccacta atggtgttgg ttaccaacca tacagagtag 720

tagtactttc ttttgaactt ctacatgcac cagcaactgt ttgtggacct aaaaagggaa 780

gcggagctac taacttcagc ctgctgaagc aggctggaga cgtggaggag aaccctggac 840

ctatggcaga ttccaacggt actattaccg ttgaagagct taaaaagctc cttgaacaat 900

ggaacctagt aataggtttc ctattcctta catggatttg tcttctacaa tttgcctatg 960

ccaacaggaa taggtttttg tatataatta agttaatttt cctctggctg ttatggccag 1020

taactttagc ttgttttgtg cttgctgctg tttacagaat aaattggatc accggtggaa 1080

ttgctatcgc aatggcttgt cttgtaggct tgatgtggct cagctacttc attgcttctt 1140

tcagactgtt tgcgcgtacg cgttccatgt ggtcattcaa tccagaaact aacattcttc 1200

tcaacgtgcc actccatggc actattctga ccagaccgct tctagaaagt gaactcgtaa 1260

tcggagctgt gatccttcgt ggacatcttc gtattgctgg acaccatcta ggacgctgtg 1320

acatcaagga cctgcctaaa gaaatcactg ttgctacatc acgaacgctt tcttattaca 1380

aattgggagc ttcgcagcgt gtagcaggtg actcaggttt tgctgcatac agtcgctaca 1440

ggattggcaa ctataaatta aacacagacc attccagtag cagtgacaat attgctttgc 1500

ttgtacaggc aagcgacaat ggaccacaga atcagaggaa cgcaccaaga atcactttcg 1560

gcggcccaag cgactcaacc ggcagcaatc agaacggaga gcggagcgga gcaagatcca 1620

agcagagacg gccccagggc ctgccaaaca ataccgcatc ctggttcacc gccctgacac 1680

agcacggcaa ggaggacctg aagtttccaa ggggacaggg agtgcctatc aacaccaata 1740

gctcccctga cgatcagatc ggctactata ggagggcaac aaggagaatc aggggaggcg 1800

acggcaagat gaaggatctg agcccacgct ggtacttcta ctatctggga accggacctg 1860

aggcaggcct gccatatggc gccaataagg acggaatcat ctgggtggca accgagggcg 1920

ccctgaacac accaaaggat cacatcggca caagaaatcc cgccaacaat gcagcaatcg 1980

tgctgcagct gccacaggga accacactgc ccaagggctt ttacgcagag ggctctcggg 2040

gaggcagcca ggcatctagc agatcctcta gccggagcag aaactcctct aggaattcca 2100

ccccaggcag ctccaggggc acatcccctg cccgcatggc aggaaacgga ggcgacgccg 2160

ccctggccct gctgctgctg gatcgcctga atcagctgga gtccaagatg tctggcaagg 2220

gacagcagca gcagggacag accgtgacaa agaagtccgc cgccgaggcc tctaagaagc 2280

caaggcagaa gcgcaccgcc acaaaggcct acaacgtgac ccaggccttc ggcaggcgcg 2340

gaccagagca gacacagggc aattttggcg accaggagct gatcaggcag ggaaccgatt 2400

ataagcactg gcctcagatc gcccagttcg ccccatctgc cagcgccttc tttggcatga 2460

gccggatcgg aatggaggtg accccaagcg gcacatggct gacctacaca ggcgccatca 2520

agctggacga taaggaccct aacttcaagg atcaggtcat cctgctgaac aagcacatcg 2580

acgcctataa gacctttccc cctacagagc ccaagaagga caagaagaag aaggccgatg 2640

agacacaggc cctgcctcag aggcagaaga agcagcagac cgtgacactg ctgccagccg 2700

ccgatctgga cgatttctca aaacagctgc agcagtcaat gtcaagcgcc gattcaactc 2760

aggcataatg atgatctaga 2780

<210> 3

<211> 2849

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> SVF-3野生型DNA序列

<220>

<221> BamHI限制位点

<222> (1)..(6)

<220>

<221> Kozak

<222> (7)..(15)

<220>

<221> RBD

<222> (12)..(776)

<220>

<221> P2A

<222> (777)..(842)

<220>

<221> M

<222> (843)..(1508)

<220>

<221> P2A

<222> (1509)..(1574)

<220>

<221> NP

<222> (1575)..(2840)

<220>

<221> XbaI限制位点

<222> (2844)..(2849)

<400> 3

ggatccgcac catggcctta aaatataatg aaaatggaac cattacagat gctgtagact 60

gtgcacttga ccctctctca gaaacaaagt gtacgttgaa atccttcact gtagaaaaag 120

gaatctatca aacttctaac tttagagtcc aaccaacaga atctattgtt agatttccta 180

atattacaaa cttgtgccct tttggtgaag tttttaacgc caccagattt gcatctgttt 240

atgcttggaa caggaagaga atcagcaact gtgttgctga ttattctgtc ctatataatt 300

ccgcatcatt ttccactttt aagtgttatg gagtgtctcc tactaaatta aatgatctct 360

gctttactaa tgtctatgca gattcatttg taattagagg tgatgaagtc agacaaatcg 420

ctccagggca aactggaaag attgctgatt ataattataa attaccagat gattttacag 480

gctgcgttat agcttggaat tctaacaatc ttgattctaa ggttggtggt aattataatt 540

acctgtatag attgtttagg aagtctaatc tcaaaccttt tgagagagat atttcaactg 600

aaatctatca ggccggtagc acaccttgta atggtgttga aggttttaat tgttactttc 660

ctttacaatc atatggtttc caacccacta atggtgttgg ttaccaacca tacagagtag 720

tagtactttc ttttgaactt ctacatgcac cagcaactgt ttgtggacct aaaaagggaa 780

gcggagctac taacttcagc ctgctgaagc aggctggaga cgtggaggag aaccctggac 840

ctatggcaga ttccaacggt actattaccg ttgaagagct taaaaagctc cttgaacaat 900

ggaacctagt aataggtttc ctattcctta catggatttg tcttctacaa tttgcctatg 960

ccaacaggaa taggtttttg tatataatta agttaatttt cctctggctg ttatggccag 1020

taactttagc ttgttttgtg cttgctgctg tttacagaat aaattggatc accggtggaa 1080

ttgctatcgc aatggcttgt cttgtaggct tgatgtggct cagctacttc attgcttctt 1140

tcagactgtt tgcgcgtacg cgttccatgt ggtcattcaa tccagaaact aacattcttc 1200

tcaacgtgcc actccatggc actattctga ccagaccgct tctagaaagt gaactcgtaa 1260

tcggagctgt gatccttcgt ggacatcttc gtattgctgg acaccatcta ggacgctgtg 1320

acatcaagga cctgcctaaa gaaatcactg ttgctacatc acgaacgctt tcttattaca 1380

aattgggagc ttcgcagcgt gtagcaggtg actcaggttt tgctgcatac agtcgctaca 1440

ggattggcaa ctataaatta aacacagacc attccagtag cagtgacaat attgctttgc 1500

ttgtacaggg aagcggagct actaacttca gcctgctgaa gcaggctgga gacgtggagg 1560

agaaccctgg acctatggca agcgacaatg gaccacagaa tcagaggaac gcaccaagaa 1620

tcactttcgg cggcccaagc gactcaaccg gcagcaatca gaacggagag cggagcggag 1680

caagatccaa gcagagacgg ccccagggcc tgccaaacaa taccgcatcc tggttcaccg 1740

ccctgacaca gcacggcaag gaggacctga agtttccaag gggacaggga gtgcctatca 1800

acaccaatag ctcccctgac gatcagatcg gctactatag gagggcaaca aggagaatca 1860

ggggaggcga cggcaagatg aaggatctga gcccacgctg gtacttctac tatctgggaa 1920

ccggacctga ggcaggcctg ccatatggcg ccaataagga cggaatcatc tgggtggcaa 1980

ccgagggcgc cctgaacaca ccaaaggatc acatcggcac aagaaatccc gccaacaatg 2040

cagcaatcgt gctgcagctg ccacagggaa ccacactgcc caagggcttt tacgcagagg 2100

gctctcgggg aggcagccag gcatctagca gatcctctag ccggagcaga aactcctcta 2160

ggaattccac cccaggcagc tccaggggca catcccctgc ccgcatggca ggaaacggag 2220

gcgacgccgc cctggccctg ctgctgctgg atcgcctgaa tcagctggag tccaagatgt 2280

ctggcaaggg acagcagcag cagggacaga ccgtgacaaa gaagtccgcc gccgaggcct 2340

ctaagaagcc aaggcagaag cgcaccgcca caaaggccta caacgtgacc caggccttcg 2400

gcaggcgcgg accagagcag acacagggca attttggcga ccaggagctg atcaggcagg 2460

gaaccgatta taagcactgg cctcagatcg cccagttcgc cccatctgcc agcgccttct 2520

ttggcatgag ccggatcgga atggaggtga ccccaagcgg cacatggctg acctacacag 2580

gcgccatcaa gctggacgat aaggacccta acttcaagga tcaggtcatc ctgctgaaca 2640

agcacatcga cgcctataag acctttcccc ctacagagcc caagaaggac aagaagaaga 2700

aggccgatga gacacaggcc ctgcctcaga ggcagaagaa gcagcagacc gtgacactgc 2760

tgccagccgc cgatctggac gatttctcaa aacagctgca gcagtcaatg tcaagcgccg 2820

attcaactca ggcataatga tgatctaga 2849

<210> 4

<211> 1520

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> SVF-4野生型DNA序列

<220>

<221> BamHI限制位点

<222> (1)..(6)

<220>

<221> Kozak

<222> (7)..(15)

<220>

<221> RBD

<222> (12)..(776)

<220>

<221> P2A

<222> (777)..(842)

<220>

<221> M

<222> (843)..(1508)

<220>

<221> XbaI限制位点

<222> (1515)..(1520)

<400> 4

ggatccgcac catggcctta aaatataatg aaaatggaac cattacagat gctgtagact 60

gtgcacttga ccctctctca gaaacaaagt gtacgttgaa atccttcact gtagaaaaag 120

gaatctatca aacttctaac tttagagtcc aaccaacaga atctattgtt agatttccta 180

atattacaaa cttgtgccct tttggtgaag tttttaacgc caccagattt gcatctgttt 240

atgcttggaa caggaagaga atcagcaact gtgttgctga ttattctgtc ctatataatt 300

ccgcatcatt ttccactttt aagtgttatg gagtgtctcc tactaaatta aatgatctct 360

gctttactaa tgtctatgca gattcatttg taattagagg tgatgaagtc agacaaatcg 420

ctccagggca aactggaaag attgctgatt ataattataa attaccagat gattttacag 480

gctgcgttat agcttggaat tctaacaatc ttgattctaa ggttggtggt aattataatt 540

acctgtatag attgtttagg aagtctaatc tcaaaccttt tgagagagat atttcaactg 600

aaatctatca ggccggtagc acaccttgta atggtgttga aggttttaat tgttactttc 660

ctttacaatc atatggtttc caacccacta atggtgttgg ttaccaacca tacagagtag 720

tagtactttc ttttgaactt ctacatgcac cagcaactgt ttgtggacct aaaaagggaa 780

gcggagctac taacttcagc ctgctgaagc aggctggaga cgtggaggag aaccctggac 840

ctatggcaga ttccaacggt actattaccg ttgaagagct taaaaagctc cttgaacaat 900

ggaacctagt aataggtttc ctattcctta catggatttg tcttctacaa tttgcctatg 960

ccaacaggaa taggtttttg tatataatta agttaatttt cctctggctg ttatggccag 1020

taactttagc ttgttttgtg cttgctgctg tttacagaat aaattggatc accggtggaa 1080

ttgctatcgc aatggcttgt cttgtaggct tgatgtggct cagctacttc attgcttctt 1140

tcagactgtt tgcgcgtacg cgttccatgt ggtcattcaa tccagaaact aacattcttc 1200

tcaacgtgcc actccatggc actattctga ccagaccgct tctagaaagt gaactcgtaa 1260

tcggagctgt gatccttcgt ggacatcttc gtattgctgg acaccatcta ggacgctgtg 1320

acatcaagga cctgcctaaa gaaatcactg ttgctacatc acgaacgctt tcttattaca 1380

aattgggagc ttcgcagcgt gtagcaggtg actcaggttt tgctgcatac agtcgctaca 1440

ggattggcaa ctataaatta aacacagacc attccagtag cagtgacaat attgctttgc 1500

ttgtacagtg atgatctaga 1520

<210> 5

<211> 2048

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> SVF-5野生型DNA序列

<220>

<221> BamHI限制位点

<222> (1)..(6)

<220>

<221> Kozak

<222> (7)..(15)

<220>

<221> RBD

<222> (12)..(776)

<220>

<221> NP

<222> (777)..(2033)

<220>

<221> XbaI限制位点

<222> (2043)..(2048)

<400> 5

ggatccgcac catggcctta aaatataatg aaaatggaac cattacagat gctgtagact 60

gtgcacttga ccctctctca gaaacaaagt gtacgttgaa atccttcact gtagaaaaag 120

gaatctatca aacttctaac tttagagtcc aaccaacaga atctattgtt agatttccta 180

atattacaaa cttgtgccct tttggtgaag tttttaacgc caccagattt gcatctgttt 240

atgcttggaa caggaagaga atcagcaact gtgttgctga ttattctgtc ctatataatt 300

ccgcatcatt ttccactttt aagtgttatg gagtgtctcc tactaaatta aatgatctct 360

gctttactaa tgtctatgca gattcatttg taattagagg tgatgaagtc agacaaatcg 420

ctccagggca aactggaaag attgctgatt ataattataa attaccagat gattttacag 480

gctgcgttat agcttggaat tctaacaatc ttgattctaa ggttggtggt aattataatt 540

acctgtatag attgtttagg aagtctaatc tcaaaccttt tgagagagat atttcaactg 600

aaatctatca ggccggtagc acaccttgta atggtgttga aggttttaat tgttactttc 660

ctttacaatc atatggtttc caacccacta atggtgttgg ttaccaacca tacagagtag 720

tagtactttc ttttgaactt ctacatgcac cagcaactgt ttgtggacct aaaaaggcaa 780

gcgacaatgg accacagaat cagaggaacg caccaagaat cactttcggc ggcccaagcg 840

actcaaccgg cagcaatcag aacggagagc ggagcggagc aagatccaag cagagacggc 900

cccagggcct gccaaacaat accgcatcct ggttcaccgc cctgacacag cacggcaagg 960

aggacctgaa gtttccaagg ggacagggag tgcctatcaa caccaatagc tcccctgacg 1020

atcagatcgg ctactatagg agggcaacaa ggagaatcag gggaggcgac ggcaagatga 1080

aggatctgag cccacgctgg tacttctact atctgggaac cggacctgag gcaggcctgc 1140

catatggcgc caataaggac ggaatcatct gggtggcaac cgagggcgcc ctgaacacac 1200

caaaggatca catcggcaca agaaatcccg ccaacaatgc agcaatcgtg ctgcagctgc 1260

cacagggaac cacactgccc aagggctttt acgcagaggg ctctcgggga ggcagccagg 1320

catctagcag atcctctagc cggagcagaa actcctctag gaattccacc ccaggcagct 1380

ccaggggcac atcccctgcc cgcatggcag gaaacggagg cgacgccgcc ctggccctgc 1440

tgctgctgga tcgcctgaat cagctggagt ccaagatgtc tggcaaggga cagcagcagc 1500

agggacagac cgtgacaaag aagtccgccg ccgaggcctc taagaagcca aggcagaagc 1560

gcaccgccac aaaggcctac aacgtgaccc aggccttcgg caggcgcgga ccagagcaga 1620

cacagggcaa ttttggcgac caggagctga tcaggcaggg aaccgattat aagcactggc 1680

ctcagatcgc ccagttcgcc ccatctgcca gcgccttctt tggcatgagc cggatcggaa 1740

tggaggtgac cccaagcggc acatggctga cctacacagg cgccatcaag ctggacgata 1800

aggaccctaa cttcaaggat caggtcatcc tgctgaacaa gcacatcgac gcctataaga 1860

cctttccccc tacagagccc aagaaggaca agaagaagaa ggccgatgag acacaggccc 1920

tgcctcagag gcagaagaag cagcagaccg tgacactgct gccagccgcc gatctggacg 1980

atttctcaaa acagctgcag cagtcaatgt caagcgccga ttcaactcag gcataatgat 2040

gatctaga 2048

<210> 6

<211> 2711

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> SVF-6野生型DNA序列

<220>

<221> BamHI限制位点

<222> (1)..(6)

<220>

<221> Kozak

<222> (7)..(15)

<220>

<221> RBD

<222> (12)..(776)

<220>

<221> M

<222> (777)..(1439)

<220>

<221> NP

<222> (1440)..(2702)

<220>

<221> XbaI限制位点

<222> (2706)..(2711)

<400> 6

ggatccgcac catggcctta aaatataatg aaaatggaac cattacagat gctgtagact 60

gtgcacttga ccctctctca gaaacaaagt gtacgttgaa atccttcact gtagaaaaag 120

gaatctatca aacttctaac tttagagtcc aaccaacaga atctattgtt agatttccta 180

atattacaaa cttgtgccct tttggtgaag tttttaacgc caccagattt gcatctgttt 240

atgcttggaa caggaagaga atcagcaact gtgttgctga ttattctgtc ctatataatt 300

ccgcatcatt ttccactttt aagtgttatg gagtgtctcc tactaaatta aatgatctct 360

gctttactaa tgtctatgca gattcatttg taattagagg tgatgaagtc agacaaatcg 420

ctccagggca aactggaaag attgctgatt ataattataa attaccagat gattttacag 480

gctgcgttat agcttggaat tctaacaatc ttgattctaa ggttggtggt aattataatt 540

acctgtatag attgtttagg aagtctaatc tcaaaccttt tgagagagat atttcaactg 600

aaatctatca ggccggtagc acaccttgta atggtgttga aggttttaat tgttactttc 660

ctttacaatc atatggtttc caacccacta atggtgttgg ttaccaacca tacagagtag 720

tagtactttc ttttgaactt ctacatgcac cagcaactgt ttgtggacct aaaaaggcag 780

attccaacgg tactattacc gttgaagagc ttaaaaagct ccttgaacaa tggaacctag 840

taataggttt cctattcctt acatggattt gtcttctaca atttgcctat gccaacagga 900

ataggttttt gtatataatt aagttaattt tcctctggct gttatggcca gtaactttag 960

cttgttttgt gcttgctgct gtttacagaa taaattggat caccggtgga attgctatcg 1020

caatggcttg tcttgtaggc ttgatgtggc tcagctactt cattgcttct ttcagactgt 1080

ttgcgcgtac gcgttccatg tggtcattca atccagaaac taacattctt ctcaacgtgc 1140

cactccatgg cactattctg accagaccgc ttctagaaag tgaactcgta atcggagctg 1200

tgatccttcg tggacatctt cgtattgctg gacaccatct aggacgctgt gacatcaagg 1260

acctgcctaa agaaatcact gttgctacat cacgaacgct ttcttattac aaattgggag 1320

cttcgcagcg tgtagcaggt gactcaggtt ttgctgcata cagtcgctac aggattggca 1380

actataaatt aaacacagac cattccagta gcagtgacaa tattgctttg cttgtacagg 1440

caagcgacaa tggaccacag aatcagagga acgcaccaag aatcactttc ggcggcccaa 1500

gcgactcaac cggcagcaat cagaacggag agcggagcgg agcaagatcc aagcagagac 1560

ggccccaggg cctgccaaac aataccgcat cctggttcac cgccctgaca cagcacggca 1620

aggaggacct gaagtttcca aggggacagg gagtgcctat caacaccaat agctcccctg 1680

acgatcagat cggctactat aggagggcaa caaggagaat caggggaggc gacggcaaga 1740

tgaaggatct gagcccacgc tggtacttct actatctggg aaccggacct gaggcaggcc 1800

tgccatatgg cgccaataag gacggaatca tctgggtggc aaccgagggc gccctgaaca 1860

caccaaagga tcacatcggc acaagaaatc ccgccaacaa tgcagcaatc gtgctgcagc 1920

tgccacaggg aaccacactg cccaagggct tttacgcaga gggctctcgg ggaggcagcc 1980

aggcatctag cagatcctct agccggagca gaaactcctc taggaattcc accccaggca 2040

gctccagggg cacatcccct gcccgcatgg caggaaacgg aggcgacgcc gccctggccc 2100

tgctgctgct ggatcgcctg aatcagctgg agtccaagat gtctggcaag ggacagcagc 2160

agcagggaca gaccgtgaca aagaagtccg ccgccgaggc ctctaagaag ccaaggcaga 2220

agcgcaccgc cacaaaggcc tacaacgtga cccaggcctt cggcaggcgc ggaccagagc 2280

agacacaggg caattttggc gaccaggagc tgatcaggca gggaaccgat tataagcact 2340

ggcctcagat cgcccagttc gccccatctg ccagcgcctt ctttggcatg agccggatcg 2400

gaatggaggt gaccccaagc ggcacatggc tgacctacac aggcgccatc aagctggacg 2460

ataaggaccc taacttcaag gatcaggtca tcctgctgaa caagcacatc gacgcctata 2520

agacctttcc ccctacagag cccaagaagg acaagaagaa gaaggccgat gagacacagg 2580

ccctgcctca gaggcagaag aagcagcaga ccgtgacact gctgccagcc gccgatctgg 2640

acgatttctc aaaacagctg cagcagtcaa tgtcaagcgc cgattcaact caggcataat 2700

gatgatctag a 2711

<210> 7

<211> 1451

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> SVF-7野生型DNA序列

<220>

<221> BamHI限制位点

<222> (1)..(6)

<220>

<221> Kozak

<222> (7)..(15)

<220>

<221> RBD

<222> (12)..(776)

<220>

<221> M

<222> (777)..(1439)

<220>

<221> XbaI限制位点

<222> (1446)..(1451)

<400> 7

ggatccgcac catggcctta aaatataatg aaaatggaac cattacagat gctgtagact 60

gtgcacttga ccctctctca gaaacaaagt gtacgttgaa atccttcact gtagaaaaag 120

gaatctatca aacttctaac tttagagtcc aaccaacaga atctattgtt agatttccta 180

atattacaaa cttgtgccct tttggtgaag tttttaacgc caccagattt gcatctgttt 240

atgcttggaa caggaagaga atcagcaact gtgttgctga ttattctgtc ctatataatt 300

ccgcatcatt ttccactttt aagtgttatg gagtgtctcc tactaaatta aatgatctct 360

gctttactaa tgtctatgca gattcatttg taattagagg tgatgaagtc agacaaatcg 420

ctccagggca aactggaaag attgctgatt ataattataa attaccagat gattttacag 480

gctgcgttat agcttggaat tctaacaatc ttgattctaa ggttggtggt aattataatt 540

acctgtatag attgtttagg aagtctaatc tcaaaccttt tgagagagat atttcaactg 600

aaatctatca ggccggtagc acaccttgta atggtgttga aggttttaat tgttactttc 660

ctttacaatc atatggtttc caacccacta atggtgttgg ttaccaacca tacagagtag 720

tagtactttc ttttgaactt ctacatgcac cagcaactgt ttgtggacct aaaaaggcag 780

attccaacgg tactattacc gttgaagagc ttaaaaagct ccttgaacaa tggaacctag 840

taataggttt cctattcctt acatggattt gtcttctaca atttgcctat gccaacagga 900

ataggttttt gtatataatt aagttaattt tcctctggct gttatggcca gtaactttag 960

cttgttttgt gcttgctgct gtttacagaa taaattggat caccggtgga attgctatcg 1020

caatggcttg tcttgtaggc ttgatgtggc tcagctactt cattgcttct ttcagactgt 1080

ttgcgcgtac gcgttccatg tggtcattca atccagaaac taacattctt ctcaacgtgc 1140

cactccatgg cactattctg accagaccgc ttctagaaag tgaactcgta atcggagctg 1200

tgatccttcg tggacatctt cgtattgctg gacaccatct aggacgctgt gacatcaagg 1260

acctgcctaa agaaatcact gttgctacat cacgaacgct ttcttattac aaattgggag 1320

cttcgcagcg tgtagcaggt gactcaggtt ttgctgcata cagtcgctac aggattggca 1380

actataaatt aaacacagac cattccagta gcagtgacaa tattgctttg cttgtacagt 1440

gatgatctag a 1451

<210> 8

<211> 3344

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> SVF-8野生型DNA序列

<220>

<221> BamHI限制位点

<222> (1)..(6)

<220>

<221> Kozak

<222> (7)..(15)

<220>

<221> RBD

<222> (12)..(776)

<220>

<221> HDAg基因型1A

<222> (777)..(1415)

<220>

<221> HDAg基因型1B

<222> (1416)..(2054)

<220>

<221> HDAg基因型2A

<222> (2055)..(2693)

<220>

<221> HDAg基因型2B

<222> (2694)..(3332)

<220>

<221> XbaI限制位点

<222> (3339)..(3344)

<400> 8

ggatccgcac catggcctta aaatataatg aaaatggaac cattacagat gctgtagact 60

gtgcacttga ccctctctca gaaacaaagt gtacgttgaa atccttcact gtagaaaaag 120

gaatctatca aacttctaac tttagagtcc aaccaacaga atctattgtt agatttccta 180

atattacaaa cttgtgccct tttggtgaag tttttaacgc caccagattt gcatctgttt 240

atgcttggaa caggaagaga atcagcaact gtgttgctga ttattctgtc ctatataatt 300

ccgcatcatt ttccactttt aagtgttatg gagtgtctcc tactaaatta aatgatctct 360

gctttactaa tgtctatgca gattcatttg taattagagg tgatgaagtc agacaaatcg 420

ctccagggca aactggaaag attgctgatt ataattataa attaccagat gattttacag 480

gctgcgttat agcttggaat tctaacaatc ttgattctaa ggttggtggt aattataatt 540

acctgtatag attgtttagg aagtctaatc tcaaaccttt tgagagagat atttcaactg 600

aaatctatca ggccggtagc acaccttgta atggtgttga aggttttaat tgttactttc 660

ctttacaatc atatggtttc caacccacta atggtgttgg ttaccaacca tacagagtag 720

tagtactttc ttttgaactt ctacatgcac cagcaactgt ttgtggacct aaaaagagcc 780

gcagcgaaag caaaaaaaac cgcggcggcc gcgaagaaat tctggaacag tgggtgggcg 840

cgcgcaaaaa actggaagaa ctggaacgcg atctgcgcaa aattaaaaaa aaaattaaaa 900

aactggaaga agaaaacccg tggctgggca acattaaagg cattctgggc aaaaaagatc 960

gcgaaggcga aggcgcgccg ccggcgaaac gcgcgcgcgc ggatcagatg gaagtggata 1020

gcggcccgcg caaacgcccg tttcgcggcg aatttaccga taaagaacgc cgcgatcatc 1080

gccgccgcaa agcgctggaa aacaaacgca aacagctgag cagcggcggc aaaagcctga 1140

gcaaagaaga agaagaagaa ctgcgcaaac tgaccgaaga agatgaacgc cgcgaacgcc 1200

gcgtggcggg cccgcgcgtg ggcggcgtga acccgctgga aggcggcacc cgcggcgcgc 1260

cgggcggcgg ctttgtgccg agcatgcagg gcgtgccgga aagcccgttt gcgcgcaccg 1320

gcgaaggcct ggatgtgcgc ggcaaccagg gctttccgtg ggatattctg tttccggcgg 1380

atccgccgtt tagcccgcag agctgccgcc cgcagagccg cagcgaaagc aaaaaaaacc 1440

gcggcggccg cgaagaagtg ctggaacagt gggtgaacgg ccgcaaaaaa ctggaagaac 1500

tggaacgcga actgcgccgc gcgcgcaaaa aaattaaaaa actggaagat gataacccgt 1560

ggctgggcaa cgtgaaaggc attctgggca aaaaagataa agatggcgaa ggcgcgccgc 1620

cggcgaaacg cgcgcgcacc gatcagatgg aaattgatag cggcccgcgc aaacgcccgc 1680

tgcgcggcgg ctttaccgat cgcgaacgcc aggatcatcg ccgccgcaaa gcgctgaaaa 1740

acaaaaaaaa acagctgagc gcgggcggca aaagcctgag caaagaagaa gaagaagaac 1800

tgaaacgcct gacccgcgaa gatgaagaac gcaaaaaaga agaacatggc ccgagccgcc 1860

tgggcgtgaa cccgagcgaa ggcggcccgc gcggcgcgcc gggcggcggc tttgtgccga 1920

gcatgcaggg cattccggaa agccgcttta cccgcaccgg cgaaggcctg gatgtgcgcg 1980

gcagccgcgg ctttccgcag gatattctgt ttccgagcga tccgccgttt agcccgcaga 2040

gctgccgccc gcagagccag agcgaaaccc gccgcggccg ccgcggcacc cgcgaagaaa 2100

ccctggaaaa atggattacc gcgcgcaaaa aagcggaaga actggaaaaa gatctgcgca 2160

aaacccgcaa aaccattaaa aaactggaag aagaaaaccc gtggctgggc aacattgtgg 2220

gcattattcg caaaggcaaa gatggcgaag gcgcgccgcc ggcgaaacgc ccgcgcaccg 2280

atcagatgga agtggatagc ggcccgggca aacgcccgca taaaagcggc tttaccgata 2340

aagaacgcga agatcatcgc cgccgcaaag cgctggaaaa caaaaaaaaa cagctgagcg 2400

cgggcggcaa aattctgagc aaagaagaag aagaagaact gcgccgcctg accgatgaag 2460

atgaagaacg caaacgccgc gtggcgggcc cgcgcgtggg cgatgtgaac ccgagccgcg 2520

gcggcccgcg cggcgcgccg ggcggcggct ttgtgccgca gatggcgggc gtgccggaaa 2580

gcccgtttag ccgcaccggc gaaggcctgg atattcgcgg cacccagggc tttccgtggg 2640

tgagcccgag cccgccgcag cagcgcctgc cgctgctgga atgcaccccg cagagccaga 2700

gcgaaagcaa aaaaaaccgc cgcggcggcc gcgaagatat tctggaaaaa tggattacca 2760

cccgccgcaa agcggaagaa ctggaaaaag atctgcgcaa agcgcgcaaa accattaaaa 2820

aactggaaga tgaaaacccg tggctgggca acattattgg cattattcgc aaaggcaaag 2880

atggcgaagg cgcgccgccg gcgaaacgcc cgcgcaccga tcagatggaa attgatagcg 2940

gcaccggcaa acgcccgcat aaaagcggct ttaccgataa agaacgcgaa gatcatcgcc 3000

gccgcaaagc gctggaaaac aaaaaaaaac agctgagcag cggcggcaaa aacctgagcc 3060

gcgaagaaga agaagaactg ggccgcctga ccgtggaaga tgaagaacgc cgccgccgcg 3120

tggcgggccc gcgcaccggc gatgtgaacc tgagcggcgg cggcccgcgc ggcgcgccgg 3180

gcggcggctt tgtgccgcgc atggaaggcg tgccggaaag cccgtttacc cgcaccggcg 3240

aaggcctgga tattcgcggc aaccagggct ttccgtgggt gcgcccgagc ccgccgcagc 3300

agcgcctgcc gctgctggaa tgcaccccgc agtgatgatc taga 3344

<210> 9

<211> 3620

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> SVF-9野生型DNA序列

<220>

<221> BamHI限制位点

<222> (1)..(6)

<220>

<221> Kozak

<222> (7)..(15)

<220>

<221> RBD

<222> (12)..(776)

<220>

<221> P2A

<222> (777)..(842)

<220>

<221> HDAg基因型1A

<222> (843)..(1484)

<220>

<221> P2A

<222> (1485)..(1550)

<220>

<221> HDAg基因型1B

<222> (1551)..(2192)

<220>

<221> P2A

<222> (2193)..(2258)

<220>

<221> HDAg基因型2A

<222> (2259)..(2900)

<220>

<221> P2A

<222> (2901)..(2966)

<220>

<221> HDAg基因型2B

<222> (2967)..(3608)

<220>

<221> XbaI限制位点

<222> (3615)..(3620)

<400> 9

ggatccgcac catggcctta aaatataatg aaaatggaac cattacagat gctgtagact 60

gtgcacttga ccctctctca gaaacaaagt gtacgttgaa atccttcact gtagaaaaag 120

gaatctatca aacttctaac tttagagtcc aaccaacaga atctattgtt agatttccta 180

atattacaaa cttgtgccct tttggtgaag tttttaacgc caccagattt gcatctgttt 240

atgcttggaa caggaagaga atcagcaact gtgttgctga ttattctgtc ctatataatt 300

ccgcatcatt ttccactttt aagtgttatg gagtgtctcc tactaaatta aatgatctct 360

gctttactaa tgtctatgca gattcatttg taattagagg tgatgaagtc agacaaatcg 420

ctccagggca aactggaaag attgctgatt ataattataa attaccagat gattttacag 480

gctgcgttat agcttggaat tctaacaatc ttgattctaa ggttggtggt aattataatt 540

acctgtatag attgtttagg aagtctaatc tcaaaccttt tgagagagat atttcaactg 600

aaatctatca ggccggtagc acaccttgta atggtgttga aggttttaat tgttactttc 660

ctttacaatc atatggtttc caacccacta atggtgttgg ttaccaacca tacagagtag 720

tagtactttc ttttgaactt ctacatgcac cagcaactgt ttgtggacct aaaaagggaa 780

gcggagctac taacttcagc ctgctgaagc aggctggaga cgtggaggag aaccctggac 840

ctatgagccg cagcgaaagc aaaaaaaacc gcggcggccg cgaagaaatt ctggaacagt 900

gggtgggcgc gcgcaaaaaa ctggaagaac tggaacgcga tctgcgcaaa attaaaaaaa 960

aaattaaaaa actggaagaa gaaaacccgt ggctgggcaa cattaaaggc attctgggca 1020

aaaaagatcg cgaaggcgaa ggcgcgccgc cggcgaaacg cgcgcgcgcg gatcagatgg 1080

aagtggatag cggcccgcgc aaacgcccgt ttcgcggcga atttaccgat aaagaacgcc 1140

gcgatcatcg ccgccgcaaa gcgctggaaa acaaacgcaa acagctgagc agcggcggca 1200

aaagcctgag caaagaagaa gaagaagaac tgcgcaaact gaccgaagaa gatgaacgcc 1260

gcgaacgccg cgtggcgggc ccgcgcgtgg gcggcgtgaa cccgctggaa ggcggcaccc 1320

gcggcgcgcc gggcggcggc tttgtgccga gcatgcaggg cgtgccggaa agcccgtttg 1380

cgcgcaccgg cgaaggcctg gatgtgcgcg gcaaccaggg ctttccgtgg gatattctgt 1440

ttccggcgga tccgccgttt agcccgcaga gctgccgccc gcagggaagc ggagctacta 1500

acttcagcct gctgaagcag gctggagacg tggaggagaa ccctggacct atgagccgca 1560

gcgaaagcaa aaaaaaccgc ggcggccgcg aagaagtgct ggaacagtgg gtgaacggcc 1620

gcaaaaaact ggaagaactg gaacgcgaac tgcgccgcgc gcgcaaaaaa attaaaaaac 1680

tggaagatga taacccgtgg ctgggcaacg tgaaaggcat tctgggcaaa aaagataaag 1740

atggcgaagg cgcgccgccg gcgaaacgcg cgcgcaccga tcagatggaa attgatagcg 1800

gcccgcgcaa acgcccgctg cgcggcggct ttaccgatcg cgaacgccag gatcatcgcc 1860

gccgcaaagc gctgaaaaac aaaaaaaaac agctgagcgc gggcggcaaa agcctgagca 1920

aagaagaaga agaagaactg aaacgcctga cccgcgaaga tgaagaacgc aaaaaagaag 1980

aacatggccc gagccgcctg ggcgtgaacc cgagcgaagg cggcccgcgc ggcgcgccgg 2040

gcggcggctt tgtgccgagc atgcagggca ttccggaaag ccgctttacc cgcaccggcg 2100

aaggcctgga tgtgcgcggc agccgcggct ttccgcagga tattctgttt ccgagcgatc 2160

cgccgtttag cccgcagagc tgccgcccgc agggaagcgg agctactaac ttcagcctgc 2220

tgaagcaggc tggagacgtg gaggagaacc ctggacctat gagccagagc gaaacccgcc 2280

gcggccgccg cggcacccgc gaagaaaccc tggaaaaatg gattaccgcg cgcaaaaaag 2340

cggaagaact ggaaaaagat ctgcgcaaaa cccgcaaaac cattaaaaaa ctggaagaag 2400

aaaacccgtg gctgggcaac attgtgggca ttattcgcaa aggcaaagat ggcgaaggcg 2460

cgccgccggc gaaacgcccg cgcaccgatc agatggaagt ggatagcggc ccgggcaaac 2520

gcccgcataa aagcggcttt accgataaag aacgcgaaga tcatcgccgc cgcaaagcgc 2580

tggaaaacaa aaaaaaacag ctgagcgcgg gcggcaaaat tctgagcaaa gaagaagaag 2640

aagaactgcg ccgcctgacc gatgaagatg aagaacgcaa acgccgcgtg gcgggcccgc 2700

gcgtgggcga tgtgaacccg agccgcggcg gcccgcgcgg cgcgccgggc ggcggctttg 2760

tgccgcagat ggcgggcgtg ccggaaagcc cgtttagccg caccggcgaa ggcctggata 2820

ttcgcggcac ccagggcttt ccgtgggtga gcccgagccc gccgcagcag cgcctgccgc 2880

tgctggaatg caccccgcag ggaagcggag ctactaactt cagcctgctg aagcaggctg 2940

gagacgtgga ggagaaccct ggacctatga gccagagcga aagcaaaaaa aaccgccgcg 3000

gcggccgcga agatattctg gaaaaatgga ttaccacccg ccgcaaagcg gaagaactgg 3060

aaaaagatct gcgcaaagcg cgcaaaacca ttaaaaaact ggaagatgaa aacccgtggc 3120

tgggcaacat tattggcatt attcgcaaag gcaaagatgg cgaaggcgcg ccgccggcga 3180

aacgcccgcg caccgatcag atggaaattg atagcggcac cggcaaacgc ccgcataaaa 3240

gcggctttac cgataaagaa cgcgaagatc atcgccgccg caaagcgctg gaaaacaaaa 3300

aaaaacagct gagcagcggc ggcaaaaacc tgagccgcga agaagaagaa gaactgggcc 3360

gcctgaccgt ggaagatgaa gaacgccgcc gccgcgtggc gggcccgcgc accggcgatg 3420

tgaacctgag cggcggcggc ccgcgcggcg cgccgggcgg cggctttgtg ccgcgcatgg 3480

aaggcgtgcc ggaaagcccg tttacccgca ccggcgaagg cctggatatt cgcggcaacc 3540

agggctttcc gtgggtgcgc ccgagcccgc cgcagcagcg cctgccgctg ctggaatgca 3600

ccccgcagtg atgatctaga 3620

<210> 10

<211> 788

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> SVF-10野生型DNA序列

<220>

<221> BamHI限制位点

<222> (1)..(6)

<220>

<221> Kozak

<222> (7)..(15)

<220>

<221> RBD

<222> (12)..(776)

<220>

<221> XbaI限制位点

<222> (783)..(788)

<400> 10

ggatccgcac catggcctta aaatataatg aaaatggaac cattacagat gctgtagact 60

gtgcacttga ccctctctca gaaacaaagt gtacgttgaa atccttcact gtagaaaaag 120

gaatctatca aacttctaac tttagagtcc aaccaacaga atctattgtt agatttccta 180

atattacaaa cttgtgccct tttggtgaag tttttaacgc caccagattt gcatctgttt 240

atgcttggaa caggaagaga atcagcaact gtgttgctga ttattctgtc ctatataatt 300

ccgcatcatt ttccactttt aagtgttatg gagtgtctcc tactaaatta aatgatctct 360

gctttactaa tgtctatgca gattcatttg taattagagg tgatgaagtc agacaaatcg 420

ctccagggca aactggaaag attgctgatt ataattataa attaccagat gattttacag 480

gctgcgttat agcttggaat tctaacaatc ttgattctaa ggttggtggt aattataatt 540

acctgtatag attgtttagg aagtctaatc tcaaaccttt tgagagagat atttcaactg 600

aaatctatca ggccggtagc acaccttgta atggtgttga aggttttaat tgttactttc 660

ctttacaatc atatggtttc caacccacta atggtgttgg ttaccaacca tacagagtag 720

tagtactttc ttttgaactt ctacatgcac cagcaactgt ttgtggacct aaaaagtgat 780

gatctaga 788

<210> 11

<211> 689

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> SVF-11野生型DNA序列

<220>

<221> BamHI限制位点

<222> (1)..(6)

<220>

<221> Kozak

<222> (7)..(15)

<220>

<221> M

<222> (12)..(677)

<220>

<221> XbaI限制位点

<222> (684)..(689)

<400> 11

ggatccgcac catggcagat tccaacggta ctattaccgt tgaagagctt aaaaagctcc 60

ttgaacaatg gaacctagta ataggtttcc tattccttac atggatttgt cttctacaat 120

ttgcctatgc caacaggaat aggtttttgt atataattaa gttaattttc ctctggctgt 180

tatggccagt aactttagct tgttttgtgc ttgctgctgt ttacagaata aattggatca 240

ccggtggaat tgctatcgca atggcttgtc ttgtaggctt gatgtggctc agctacttca 300

ttgcttcttt cagactgttt gcgcgtacgc gttccatgtg gtcattcaat ccagaaacta 360

acattcttct caacgtgcca ctccatggca ctattctgac cagaccgctt ctagaaagtg 420

aactcgtaat cggagctgtg atccttcgtg gacatcttcg tattgctgga caccatctag 480

gacgctgtga catcaaggac ctgcctaaag aaatcactgt tgctacatca cgaacgcttt 540

cttattacaa attgggagct tcgcagcgtg tagcaggtga ctcaggtttt gctgcataca 600

gtcgctacag gattggcaac tataaattaa acacagacca ttccagtagc agtgacaata 660

ttgctttgct tgtacagtga tgatctaga 689

<210> 12

<211> 1286

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> SVF-12野生型DNA序列

<220>

<221> BamHI限制位点

<222> (1)..(6)

<220>

<221> Kozak

<222> (7)..(15)

<220>

<221> NP

<222> (12)..(1274)

<220>

<221> XbaI限制位点

<222> (1281)..(1286)

<400> 12

ggatccgcac catggcctct gataatggac cccaaaatca gcgaaatgca ccccgcatta 60

cgtttggtgg accctcagat tcaactggca gtaaccagaa tggagaacgc agtggggcgc 120

gatcaaaaca acgtcggccc caaggtttac ccaataatac tgcgtcttgg ttcaccgctc 180

tcactcaaca tggcaaggaa gaccttaaat tccctcgagg acaaggcgtt ccaattaaca 240

ccaatagcag tccagatgac caaattggct actaccgaag agctaccaga cgaattcgtg 300

gtggtgacgg taaaatgaaa gatctcagtc caagatggta tttctactac ctaggaactg 360

ggccagaagc tggacttccc tatggtgcta acaaagacgg catcatatgg gttgcaactg 420

agggagcctt gaatacacca aaagatcaca ttggcacccg caatcctgct aacaatgctg 480

caatcgtgct acaacttcct caaggaacaa cattgccaaa aggcttctac gcagaaggga 540

gcagaggcgg cagtcaagcc tcttctcgtt cctcatcacg tagtcgcaac agttcaagaa 600

attcaactcc aggcagcagt aggggaactt ctcctgctag aatggctggc aatggcggtg 660

atgctgctct tgctttgctg ctgcttgaca gattgaacca gcttgagagc aaaatgtctg 720

gtaaaggcca acaacaacaa ggccaaactg tcactaagaa atctgctgct gaggcttcta 780

agaagcctcg gcaaaaacgt actgccacta aagcatacaa tgtaacacaa gctttcggca 840

gacgtggtcc agaacaaacc caaggaaatt ttggggacca ggaactaatc agacaaggaa 900

ctgattacaa acattggccg caaattgcac aatttgcccc cagcgcttca gcgttcttcg 960

gaatgtcgcg cattggcatg gaagtcacac cttcgggaac gtggttgacc tacacaggtg 1020

ccatcaaatt ggatgacaaa gatccaaatt tcaaagatca agtcattttg ctgaataagc 1080

atattgacgc atacaaaaca ttcccaccaa cagagcctaa aaaggacaaa aagaagaagg 1140

ctgatgaaac tcaagcctta ccgcagagac agaagaaaca gcaaactgtg actcttcttc 1200

ctgctgcaga tttggatgat ttctccaaac aattgcaaca atccatgagc agtgctgact 1260

caactcaggc ctaatgatga tctaga 1286

<210> 13

<211> 2118

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> SVF-1密码子优化DNA序列

<220>

<221> BamHI限制位点

<222> (1)..(6)

<220>

<221> Kozak

<222> (7)..(16)

<220>

<221> RBD

<222> (13)..(777)

<220>

<221> P2A

<222> (778)..(843)

<220>

<221> NP

<222> (844)..(2103)

<220>

<221> XbaI限制位点

<222> (2113)..(2118)

<400> 13

ggatccgcca ccatggctct gaagtataac gagaatggga ctattaccga tgctgtggac 60

tgtgctctgg accctctgag tgagactaaa tgtaccctga agtcctttac agtggagaag 120

ggcatctatc agacctctaa cttccgggtg cagcctacag agagcatcgt gcgcttccct 180

aacatcacca atctgtgccc attcggcgag gtgtttaacg ccacacggtt cgccagcgtg 240

tacgcctgga atcggaagag aatctccaac tgcgtggccg actattctgt gctgtacaat 300

tccgcctctt tcagcacctt taagtgctat ggcgtgtccc caaccaagct gaatgacctg 360

tgcttcacaa acgtgtacgc cgactctttt gtgatccggg gcgatgaggt gagacagatc 420

gcaccaggac agaccggcaa gatcgcagac tacaattata agctgcctga cgacttcacc 480

ggctgcgtga tcgcctggaa ctctaacaat ctggatagca aagtgggcgg caactacaat 540

tatctgtacc ggctgttcag aaagtccaac ctgaagccat ttgagaggga catcagcacc 600

gagatctacc aggccggctc cacaccctgc aatggcgtgg agggcttcaa ctgttatttt 660

cccctgcaga gctacggctt tcagcctacc aatggcgtgg gctatcagcc ataccgcgtg 720

gtggtgctgt ccttcgagct gctgcacgca ccagcaaccg tgtgcggacc caagaagggc 780

agcggagcca caaacttttc cctgctgaag caggcaggcg acgtggagga gaatccagga 840

cccatggcaa gcgacaatgg accacagaat cagaggaacg caccaagaat cactttcggc 900

ggcccaagcg actcaaccgg cagcaatcag aacggagagc ggagcggagc aagatccaag 960

cagagacggc cccagggcct gccaaacaat accgcatcct ggttcaccgc cctgacacag 1020

cacggcaagg aggacctgaa gtttccaagg ggacagggag tgcctatcaa caccaatagc 1080

tcccctgacg atcagatcgg ctactatagg agggcaacaa ggagaatcag gggaggcgac 1140

ggcaagatga aggatctgag cccacgctgg tacttctact atctgggaac cggacctgag 1200

gcaggcctgc catatggcgc caataaggac ggaatcatct gggtggcaac cgagggcgcc 1260

ctgaacacac caaaggatca catcggcaca agaaatcccg ccaacaatgc agcaatcgtg 1320

ctgcagctgc cacagggaac cacactgccc aagggctttt acgcagaggg ctctcgggga 1380

ggcagccagg catctagcag atcctctagc cggagcagaa actcctctag gaattccacc 1440

ccaggcagct ccaggggcac atcccctgcc cgcatggcag gaaacggagg cgacgccgcc 1500

ctggccctgc tgctgctgga tcgcctgaat cagctggagt ccaagatgtc tggcaaggga 1560

cagcagcagc agggacagac cgtgacaaag aagtccgccg ccgaggcctc taagaagcca 1620

aggcagaagc gcaccgccac aaaggcctac aacgtgaccc aggccttcgg caggcgcgga 1680

ccagagcaga cacagggcaa ttttggcgac caggagctga tcaggcaggg aaccgattat 1740

aagcactggc ctcagatcgc ccagttcgcc ccatctgcca gcgccttctt tggcatgagc 1800

cggatcggaa tggaggtgac cccaagcggc acatggctga cctacacagg cgccatcaag 1860

ctggacgata aggaccctaa cttcaaggat caggtcatcc tgctgaacaa gcacatcgac 1920

gcctataaga cctttccccc tacagagccc aagaaggaca agaagaagaa ggccgatgag 1980

acacaggccc tgcctcagag gcagaagaag cagcagaccg tgacactgct gccagccgcc 2040

gatctggacg atttctcaaa acagctgcag cagtcaatgt caagcgccga ttcaactcag 2100

gcataataat agtctaga 2118

<210> 14

<211> 2781

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> SVF-2密码子优化DNA序列

<220>

<221> BamHI限制位点

<222> (1)..(6)

<220>

<221> Kozak

<222> (7)..(16)

<220>

<221> RBD

<222> (13)..(777)

<220>

<221> P2A

<222> (778)..(843)

<220>

<221> M

<222> (844)..(1509)

<220>

<221> NP

<222> (1510)..(2769)

<220>

<221> XbaI限制位点

<222> (2776)..(2781)

<400> 14

ggatccgcca ccatggctct gaagtataac gagaatggga ctattaccga tgctgtggac 60

tgtgctctgg accctctgag tgagactaaa tgtaccctga agtcctttac agtggagaag 120

ggcatctatc agacctctaa cttccgggtg cagcctacag agagcatcgt gcgcttccct 180

aacatcacca atctgtgccc attcggcgag gtgtttaacg ccacacggtt cgccagcgtg 240

tacgcctgga atcggaagag aatctccaac tgcgtggccg actattctgt gctgtacaat 300

tccgcctctt tcagcacctt taagtgctat ggcgtgtccc caaccaagct gaatgacctg 360

tgcttcacaa acgtgtacgc cgactctttt gtgatccggg gcgatgaggt gagacagatc 420

gcaccaggac agaccggcaa gatcgcagac tacaattata agctgcctga cgacttcacc 480

ggctgcgtga tcgcctggaa ctctaacaat ctggatagca aagtgggcgg caactacaat 540

tatctgtacc ggctgttcag aaagtccaac ctgaagccat ttgagaggga catcagcacc 600

gagatctacc aggccggctc cacaccctgc aatggcgtgg agggcttcaa ctgttatttt 660

cccctgcaga gctacggctt tcagcctacc aatggcgtgg gctatcagcc ataccgcgtg 720

gtggtgctgt ccttcgagct gctgcacgca ccagcaaccg tgtgcggacc caagaagggc 780

agcggagcca caaacttttc cctgctgaag caggcaggcg acgtggagga gaatccagga 840

cctatggccg atagcaacgg caccatcaca gtggaggagc tgaagaagct gctggagcag 900

tggaacctgg tcatcggctt cctgtttctg acatggatct gtctgctgca gttcgcctat 960

gccaacagga atcgctttct gtacatcatc aagctgatct tcctgtggct gctgtggcca 1020

gtgaccctgg catgcttcgt gctggccgcc gtgtatcgga tcaactggat cacaggcggc 1080

atcgccatcg ccatggcctg tctggtgggc ctgatgtggc tgtcctactt tatcgcctct 1140

ttcagactgt ttgcccggac cagatccatg tggtctttca accccgagac aaatatcctg 1200

ctgaacgtgc ctctgcacgg caccatcctg acaaggccac tgctggagtc cgagctggtc 1260

atcggagccg tgatcctgag gggacacctg aggatcgcag gacaccacct gggccgctgt 1320

gacatcaagg atctgcctaa ggagatcacc gtggccacaa gccggaccct gtcctactat 1380

aagctgggag catctcagag agtggcaggc gattctggct tcgccgccta tagcaggtac 1440

cgcatcggca attacaagct gaacaccgac cacagctcct ctagcgataa catcgccctg 1500

ctggtgcagg caagcgacaa tggaccacag aatcagagga acgcaccaag aatcactttc 1560

ggcggcccaa gcgactcaac cggcagcaat cagaacggag agcggagcgg agcaagatcc 1620

aagcagagac ggccccaggg cctgccaaac aataccgcat cctggttcac cgccctgaca 1680

cagcacggca aggaggacct gaagtttcca aggggacagg gagtgcctat caacaccaat 1740

agctcccctg acgatcagat cggctactat aggagggcaa caaggagaat caggggaggc 1800

gacggcaaga tgaaggatct gagcccacgc tggtacttct actatctggg aaccggacct 1860

gaggcaggcc tgccatatgg cgccaataag gacggaatca tctgggtggc aaccgagggc 1920

gccctgaaca caccaaagga tcacatcggc acaagaaatc ccgccaacaa tgcagcaatc 1980

gtgctgcagc tgccacaggg aaccacactg cccaagggct tttacgcaga gggctctcgg 2040

ggaggcagcc aggcatctag cagatcctct agccggagca gaaactcctc taggaattcc 2100

accccaggca gctccagggg cacatcccct gcccgcatgg caggaaacgg aggcgacgcc 2160

gccctggccc tgctgctgct ggatcgcctg aatcagctgg agtccaagat gtctggcaag 2220

ggacagcagc agcagggaca gaccgtgaca aagaagtccg ccgccgaggc ctctaagaag 2280

ccaaggcaga agcgcaccgc cacaaaggcc tacaacgtga cccaggcctt cggcaggcgc 2340

ggaccagagc agacacaggg caattttggc gaccaggagc tgatcaggca gggaaccgat 2400

tataagcact ggcctcagat cgcccagttc gccccatctg ccagcgcctt ctttggcatg 2460

agccggatcg gaatggaggt gaccccaagc ggcacatggc tgacctacac aggcgccatc 2520

aagctggacg ataaggaccc taacttcaag gatcaggtca tcctgctgaa caagcacatc 2580

gacgcctata agacctttcc ccctacagag cccaagaagg acaagaagaa gaaggccgat 2640

gagacacagg ccctgcctca gaggcagaag aagcagcaga ccgtgacact gctgccagcc 2700

gccgatctgg acgatttctc aaaacagctg cagcagtcaa tgtcaagcgc cgattcaact 2760

caggcataat aatagtctag a 2781

<210> 15

<211> 2850

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> SVF-3密码子优化DNA序列

<220>

<221> BamHI限制位点

<222> (1)..(6)

<220>

<221> Kozak

<222> (7)..(16)

<220>

<221> RBD

<222> (13)..(777)

<220>

<221> P2A

<222> (778)..(843)

<220>

<221> M

<222> (844)..(1509)

<220>

<221> P2A

<222> (1510)..(1575)

<220>

<221> NP

<222> (1576)..(2838)

<220>

<221> XbaI限制位点

<222> (2845)..(2850)

<400> 15

ggatccgcca ccatggctct gaagtataac gagaatggga ctattaccga tgctgtggac 60

tgtgctctgg accctctgag tgagactaaa tgtaccctga agtcctttac agtggagaag 120

ggcatctatc agacctctaa cttccgggtg cagcctacag agagcatcgt gcgcttccct 180

aacatcacca atctgtgccc attcggcgag gtgtttaacg ccacacggtt cgccagcgtg 240

tacgcctgga atcggaagag aatctccaac tgcgtggccg actattctgt gctgtacaat 300

tccgcctctt tcagcacctt taagtgctat ggcgtgtccc caaccaagct gaatgacctg 360

tgcttcacaa acgtgtacgc cgactctttt gtgatccggg gcgatgaggt gagacagatc 420

gcaccaggac agaccggcaa gatcgcagac tacaattata agctgcctga cgacttcacc 480

ggctgcgtga tcgcctggaa ctctaacaat ctggatagca aagtgggcgg caactacaat 540

tatctgtacc ggctgttcag aaagtccaac ctgaagccat ttgagaggga catcagcacc 600

gagatctacc aggccggctc cacaccctgc aatggcgtgg agggcttcaa ctgttatttt 660

cccctgcaga gctacggctt tcagcctacc aatggcgtgg gctatcagcc ataccgcgtg 720

gtggtgctgt ccttcgagct gctgcacgca ccagcaaccg tgtgcggacc caagaagggc 780

agcggagcca caaacttttc cctgctgaag caggcaggcg acgtggagga gaatccagga 840

cctatggccg atagcaacgg caccatcaca gtggaggagc tgaagaagct gctggagcag 900

tggaacctgg tcatcggctt cctgtttctg acatggatct gtctgctgca gttcgcctat 960

gccaacagga atcgctttct gtacatcatc aagctgatct tcctgtggct gctgtggcca 1020

gtgaccctgg catgcttcgt gctggccgcc gtgtatcgga tcaactggat cacaggcggc 1080

atcgccatcg ccatggcctg tctggtgggc ctgatgtggc tgtcctactt tatcgcctct 1140

ttcagactgt ttgcccggac cagatccatg tggtctttca accccgagac aaatatcctg 1200

ctgaacgtgc ctctgcacgg caccatcctg acaaggccac tgctggagtc cgagctggtc 1260

atcggagccg tgatcctgag gggacacctg aggatcgcag gacaccacct gggccgctgt 1320

gacatcaagg atctgcctaa ggagatcacc gtggccacaa gccggaccct gtcctactat 1380

aagctgggag catctcagag agtggcaggc gattctggct tcgccgccta tagcaggtac 1440

cgcatcggca attacaagct gaacaccgac cacagctcct ctagcgataa catcgccctg 1500

ctggtgcagg gcagcggagc aaccaacttt agtctgctga aacaggccgg agacgtggaa 1560

gaaaaccccg gacccatggc aagcgacaat ggaccacaga atcagaggaa cgcaccaaga 1620

atcactttcg gcggcccaag cgactcaacc ggcagcaatc agaacggaga gcggagcgga 1680

gcaagatcca agcagagacg gccccagggc ctgccaaaca ataccgcatc ctggttcacc 1740

gccctgacac agcacggcaa ggaggacctg aagtttccaa ggggacaggg agtgcctatc 1800

aacaccaata gctcccctga cgatcagatc ggctactata ggagggcaac aaggagaatc 1860

aggggaggcg acggcaagat gaaggatctg agcccacgct ggtacttcta ctatctggga 1920

accggacctg aggcaggcct gccatatggc gccaataagg acggaatcat ctgggtggca 1980

accgagggcg ccctgaacac accaaaggat cacatcggca caagaaatcc cgccaacaat 2040

gcagcaatcg tgctgcagct gccacaggga accacactgc ccaagggctt ttacgcagag 2100

ggctctcggg gaggcagcca ggcatctagc agatcctcta gccggagcag aaactcctct 2160

aggaattcca ccccaggcag ctccaggggc acatcccctg cccgcatggc aggaaacgga 2220

ggcgacgccg ccctggccct gctgctgctg gatcgcctga atcagctgga gtccaagatg 2280

tctggcaagg gacagcagca gcagggacag accgtgacaa agaagtccgc cgccgaggcc 2340

tctaagaagc caaggcagaa gcgcaccgcc acaaaggcct acaacgtgac ccaggccttc 2400

ggcaggcgcg gaccagagca gacacagggc aattttggcg accaggagct gatcaggcag 2460

ggaaccgatt ataagcactg gcctcagatc gcccagttcg ccccatctgc cagcgccttc 2520

tttggcatga gccggatcgg aatggaggtg accccaagcg gcacatggct gacctacaca 2580

ggcgccatca agctggacga taaggaccct aacttcaagg atcaggtcat cctgctgaac 2640

aagcacatcg acgcctataa gacctttccc cctacagagc ccaagaagga caagaagaag 2700

aaggccgatg agacacaggc cctgcctcag aggcagaaga agcagcagac cgtgacactg 2760

ctgccagccg ccgatctgga cgatttctca aaacagctgc agcagtcaat gtcaagcgcc 2820

gattcaactc aggcataata atagtctaga 2850

<210> 16

<211> 1524

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> SVF-4密码子优化DNA序列

<220>

<221> BamHI限制位点

<222> (1)..(6)

<220>

<221> Kozak

<222> (7)..(16)

<220>

<221> RBD

<222> (13)..(777)

<220>

<221> P2A

<222> (778)..(843)

<220>

<221> M

<222> (844)..(1509)

<220>

<221> XbaI限制位点

<222> (1519)..(1524)

<400> 16

ggatccgcca ccatggctct gaagtataac gagaatggga ctattaccga tgctgtggac 60

tgtgctctgg accctctgag tgagactaaa tgtaccctga agtcctttac agtggagaag 120

ggcatctatc agacctctaa cttccgggtg cagcctacag agagcatcgt gcgcttccct 180

aacatcacca atctgtgccc attcggcgag gtgtttaacg ccacacggtt cgccagcgtg 240

tacgcctgga atcggaagag aatctccaac tgcgtggccg actattctgt gctgtacaat 300

tccgcctctt tcagcacctt taagtgctat ggcgtgtccc caaccaagct gaatgacctg 360

tgcttcacaa acgtgtacgc cgactctttt gtgatccggg gcgatgaggt gagacagatc 420

gcaccaggac agaccggcaa gatcgcagac tacaattata agctgcctga cgacttcacc 480

ggctgcgtga tcgcctggaa ctctaacaat ctggatagca aagtgggcgg caactacaat 540

tatctgtacc ggctgttcag aaagtccaac ctgaagccat ttgagaggga catcagcacc 600

gagatctacc aggccggctc cacaccctgc aatggcgtgg agggcttcaa ctgttatttt 660

cccctgcaga gctacggctt tcagcctacc aatggcgtgg gctatcagcc ataccgcgtg 720

gtggtgctgt ccttcgagct gctgcacgca ccagcaaccg tgtgcggacc caagaagggc 780

agcggagcca caaacttttc cctgctgaag caggcaggcg acgtggagga gaatccagga 840

cctatggccg atagcaacgg caccatcaca gtggaggagc tgaagaagct gctggagcag 900

tggaacctgg tcatcggctt cctgtttctg acatggatct gtctgctgca gttcgcctat 960

gccaacagga atcgctttct gtacatcatc aagctgatct tcctgtggct gctgtggcca 1020

gtgaccctgg catgcttcgt gctggccgcc gtgtatcgga tcaactggat cacaggcggc 1080

atcgccatcg ccatggcctg tctggtgggc ctgatgtggc tgtcctactt tatcgcctct 1140

ttcagactgt ttgcccggac cagatccatg tggtctttca accccgagac aaatatcctg 1200

ctgaacgtgc ctctgcacgg caccatcctg acaaggccac tgctggagtc cgagctggtc 1260

atcggagccg tgatcctgag gggacacctg aggatcgcag gacaccacct gggccgctgt 1320

gacatcaagg atctgcctaa ggagatcacc gtggccacaa gccggaccct gtcctactat 1380

aagctgggag catctcagag agtggcaggc gattctggct tcgccgccta tagcaggtac 1440

cgcatcggca attacaagct gaacaccgac cacagctcct ctagcgataa catcgccctg 1500

ctggtgcagt aataatagtc taga 1524

<210> 17

<211> 2049

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> SVF-5密码子优化DNA序列

<220>

<221> BamHI限制位点

<222> (1)..(6)

<220>

<221> Kozak

<222> (7)..(16)

<220>

<221> RBD

<222> (13)..(777)

<220>

<221> NP

<222> (778)..(2037)

<220>

<221> XbaI限制位点

<222> (2044)..(2049)

<400> 17

ggatccgcca ccatggctct gaagtataac gagaatggga ctattaccga tgctgtggac 60

tgtgctctgg accctctgag tgagactaaa tgtaccctga agtcctttac agtggagaag 120

ggcatctatc agacctctaa cttccgggtg cagcctacag agagcatcgt gcgcttccct 180

aacatcacca atctgtgccc attcggcgag gtgtttaacg ccacacggtt cgccagcgtg 240

tacgcctgga atcggaagag aatctccaac tgcgtggccg actattctgt gctgtacaat 300

tccgcctctt tcagcacctt taagtgctat ggcgtgtccc caaccaagct gaatgacctg 360

tgcttcacaa acgtgtacgc cgactctttt gtgatccggg gcgatgaggt gagacagatc 420

gcaccaggac agaccggcaa gatcgcagac tacaattata agctgcctga cgacttcacc 480

ggctgcgtga tcgcctggaa ctctaacaat ctggatagca aagtgggcgg caactacaat 540

tatctgtacc ggctgttcag aaagtccaac ctgaagccat ttgagaggga catcagcacc 600

gagatctacc aggccggctc cacaccctgc aatggcgtgg agggcttcaa ctgttatttt 660

cccctgcaga gctacggctt tcagcctacc aatggcgtgg gctatcagcc ataccgcgtg 720

gtggtgctgt ccttcgagct gctgcacgca ccagcaaccg tgtgcggacc caagaaggca 780

agcgacaatg gaccacagaa tcagaggaac gcaccaagaa tcactttcgg cggcccaagc 840

gactcaaccg gcagcaatca gaacggagag cggagcggag caagatccaa gcagagacgg 900

ccccagggcc tgccaaacaa taccgcatcc tggttcaccg ccctgacaca gcacggcaag 960

gaggacctga agtttccaag gggacaggga gtgcctatca acaccaatag ctcccctgac 1020

gatcagatcg gctactatag gagggcaaca aggagaatca ggggaggcga cggcaagatg 1080

aaggatctga gcccacgctg gtacttctac tatctgggaa ccggacctga ggcaggcctg 1140

ccatatggcg ccaataagga cggaatcatc tgggtggcaa ccgagggcgc cctgaacaca 1200

ccaaaggatc acatcggcac aagaaatccc gccaacaatg cagcaatcgt gctgcagctg 1260

ccacagggaa ccacactgcc caagggcttt tacgcagagg gctctcgggg aggcagccag 1320

gcatctagca gatcctctag ccggagcaga aactcctcta ggaattccac cccaggcagc 1380

tccaggggca catcccctgc ccgcatggca ggaaacggag gcgacgccgc cctggccctg 1440

ctgctgctgg atcgcctgaa tcagctggag tccaagatgt ctggcaaggg acagcagcag 1500

cagggacaga ccgtgacaaa gaagtccgcc gccgaggcct ctaagaagcc aaggcagaag 1560

cgcaccgcca caaaggccta caacgtgacc caggccttcg gcaggcgcgg accagagcag 1620

acacagggca attttggcga ccaggagctg atcaggcagg gaaccgatta taagcactgg 1680

cctcagatcg cccagttcgc cccatctgcc agcgccttct ttggcatgag ccggatcgga 1740

atggaggtga ccccaagcgg cacatggctg acctacacag gcgccatcaa gctggacgat 1800

aaggacccta acttcaagga tcaggtcatc ctgctgaaca agcacatcga cgcctataag 1860

acctttcccc ctacagagcc caagaaggac aagaagaaga aggccgatga gacacaggcc 1920

ctgcctcaga ggcagaagaa gcagcagacc gtgacactgc tgccagccgc cgatctggac 1980

gatttctcaa aacagctgca gcagtcaatg tcaagcgccg attcaactca ggcataataa 2040

tagtctaga 2049

<210> 18

<211> 2712

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> SVF-6密码子优化DNA序列

<220>

<221> BamHI限制位点

<222> (1)..(6)

<220>

<221> Kozak

<222> (7)..(16)

<220>

<221> RBD

<222> (13)..(777)

<220>

<221> M

<222> (778)..(1440)

<220>

<221> NP

<222> (1441)..(2700)

<220>

<221> XbaI限制位点

<222> (2707)..(2712)

<400> 18

ggatccgcca ccatggctct gaagtataac gagaatggga ctattaccga tgctgtggac 60

tgtgctctgg accctctgag tgagactaaa tgtaccctga agtcctttac agtggagaag 120

ggcatctatc agacctctaa cttccgggtg cagcctacag agagcatcgt gcgcttccct 180

aacatcacca atctgtgccc attcggcgag gtgtttaacg ccacacggtt cgccagcgtg 240

tacgcctgga atcggaagag aatctccaac tgcgtggccg actattctgt gctgtacaat 300

tccgcctctt tcagcacctt taagtgctat ggcgtgtccc caaccaagct gaatgacctg 360

tgcttcacaa acgtgtacgc cgactctttt gtgatccggg gcgatgaggt gagacagatc 420

gcaccaggac agaccggcaa gatcgcagac tacaattata agctgcctga cgacttcacc 480

ggctgcgtga tcgcctggaa ctctaacaat ctggatagca aagtgggcgg caactacaat 540

tatctgtacc ggctgttcag aaagtccaac ctgaagccat ttgagaggga catcagcacc 600

gagatctacc aggccggctc cacaccctgc aatggcgtgg agggcttcaa ctgttatttt 660

cccctgcaga gctacggctt tcagcctacc aatggcgtgg gctatcagcc ataccgcgtg 720

gtggtgctgt ccttcgagct gctgcacgca ccagcaaccg tgtgcggacc caagaaggcc 780

gatagcaacg gcaccatcac agtggaggag ctgaagaagc tgctggagca gtggaacctg 840

gtcatcggct tcctgtttct gacatggatc tgtctgctgc agttcgccta tgccaacagg 900

aatcgctttc tgtacatcat caagctgatc ttcctgtggc tgctgtggcc agtgaccctg 960

gcatgcttcg tgctggccgc cgtgtatcgg atcaactgga tcacaggcgg catcgccatc 1020

gccatggcct gtctggtggg cctgatgtgg ctgtcctact ttatcgcctc tttcagactg 1080

tttgcccgga ccagatccat gtggtctttc aaccccgaga caaatatcct gctgaacgtg 1140

cctctgcacg gcaccatcct gacaaggcca ctgctggagt ccgagctggt catcggagcc 1200

gtgatcctga ggggacacct gaggatcgca ggacaccacc tgggccgctg tgacatcaag 1260

gatctgccta aggagatcac cgtggccaca agccggaccc tgtcctacta taagctggga 1320

gcatctcaga gagtggcagg cgattctggc ttcgccgcct atagcaggta ccgcatcggc 1380

aattacaagc tgaacaccga ccacagctcc tctagcgata acatcgccct gctggtgcag 1440

gcaagcgaca atggaccaca gaatcagagg aacgcaccaa gaatcacttt cggcggccca 1500

agcgactcaa ccggcagcaa tcagaacgga gagcggagcg gagcaagatc caagcagaga 1560

cggccccagg gcctgccaaa caataccgca tcctggttca ccgccctgac acagcacggc 1620

aaggaggacc tgaagtttcc aaggggacag ggagtgccta tcaacaccaa tagctcccct 1680

gacgatcaga tcggctacta taggagggca acaaggagaa tcaggggagg cgacggcaag 1740

atgaaggatc tgagcccacg ctggtacttc tactatctgg gaaccggacc tgaggcaggc 1800

ctgccatatg gcgccaataa ggacggaatc atctgggtgg caaccgaggg cgccctgaac 1860

acaccaaagg atcacatcgg cacaagaaat cccgccaaca atgcagcaat cgtgctgcag 1920

ctgccacagg gaaccacact gcccaagggc ttttacgcag agggctctcg gggaggcagc 1980

caggcatcta gcagatcctc tagccggagc agaaactcct ctaggaattc caccccaggc 2040

agctccaggg gcacatcccc tgcccgcatg gcaggaaacg gaggcgacgc cgccctggcc 2100

ctgctgctgc tggatcgcct gaatcagctg gagtccaaga tgtctggcaa gggacagcag 2160

cagcagggac agaccgtgac aaagaagtcc gccgccgagg cctctaagaa gccaaggcag 2220

aagcgcaccg ccacaaaggc ctacaacgtg acccaggcct tcggcaggcg cggaccagag 2280

cagacacagg gcaattttgg cgaccaggag ctgatcaggc agggaaccga ttataagcac 2340

tggcctcaga tcgcccagtt cgccccatct gccagcgcct tctttggcat gagccggatc 2400

ggaatggagg tgaccccaag cggcacatgg ctgacctaca caggcgccat caagctggac 2460

gataaggacc ctaacttcaa ggatcaggtc atcctgctga acaagcacat cgacgcctat 2520

aagacctttc cccctacaga gcccaagaag gacaagaaga agaaggccga tgagacacag 2580

gccctgcctc agaggcagaa gaagcagcag accgtgacac tgctgccagc cgccgatctg 2640

gacgatttct caaaacagct gcagcagtca atgtcaagcg ccgattcaac tcaggcataa 2700

taatagtcta ga 2712

<210> 19

<211> 1455

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> SVF-7密码子优化DNA序列

<220>

<221> BamHI限制位点

<222> (1)..(6)

<220>

<221> Kozak

<222> (7)..(16)

<220>

<221> RBD

<222> (13)..(777)

<220>

<221> M

<222> (778)..(1440)

<220>

<221> XbaI限制位点

<222> (1450)..(1455)

<400> 19

ggatccgcca ccatggctct gaagtataac gagaatggga ctattaccga tgctgtggac 60

tgtgctctgg accctctgag tgagactaaa tgtaccctga agtcctttac agtggagaag 120

ggcatctatc agacctctaa cttccgggtg cagcctacag agagcatcgt gcgcttccct 180

aacatcacca atctgtgccc attcggcgag gtgtttaacg ccacacggtt cgccagcgtg 240

tacgcctgga atcggaagag aatctccaac tgcgtggccg actattctgt gctgtacaat 300

tccgcctctt tcagcacctt taagtgctat ggcgtgtccc caaccaagct gaatgacctg 360

tgcttcacaa acgtgtacgc cgactctttt gtgatccggg gcgatgaggt gagacagatc 420

gcaccaggac agaccggcaa gatcgcagac tacaattata agctgcctga cgacttcacc 480

ggctgcgtga tcgcctggaa ctctaacaat ctggatagca aagtgggcgg caactacaat 540

tatctgtacc ggctgttcag aaagtccaac ctgaagccat ttgagaggga catcagcacc 600

gagatctacc aggccggctc cacaccctgc aatggcgtgg agggcttcaa ctgttatttt 660

cccctgcaga gctacggctt tcagcctacc aatggcgtgg gctatcagcc ataccgcgtg 720

gtggtgctgt ccttcgagct gctgcacgca ccagcaaccg tgtgcggacc caagaaggcc 780

gatagcaacg gcaccatcac agtggaggag ctgaagaagc tgctggagca gtggaacctg 840

gtcatcggct tcctgtttct gacatggatc tgtctgctgc agttcgccta tgccaacagg 900

aatcgctttc tgtacatcat caagctgatc ttcctgtggc tgctgtggcc agtgaccctg 960

gcatgcttcg tgctggccgc cgtgtatcgg atcaactgga tcacaggcgg catcgccatc 1020

gccatggcct gtctggtggg cctgatgtgg ctgtcctact ttatcgcctc tttcagactg 1080

tttgcccgga ccagatccat gtggtctttc aaccccgaga caaatatcct gctgaacgtg 1140

cctctgcacg gcaccatcct gacaaggcca ctgctggagt ccgagctggt catcggagcc 1200

gtgatcctga ggggacacct gaggatcgca ggacaccacc tgggccgctg tgacatcaag 1260

gatctgccta aggagatcac cgtggccaca agccggaccc tgtcctacta taagctggga 1320

gcatctcaga gagtggcagg cgattctggc ttcgccgcct atagcaggta ccgcatcggc 1380

aattacaagc tgaacaccga ccacagctcc tctagcgata acatcgccct gctggtgcag 1440

taataatagt ctaga 1455

<210> 20

<211> 3348

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> SVF-8密码子优化DNA序列

<220>

<221> BamHI限制位点

<222> (1)..(6)

<220>

<221> Kozak

<222> (7)..(16)

<220>

<221> RBD

<222> (13)..(777)

<220>

<221> HDAg基因型1A

<222> (778)..(1416)

<220>

<221> HDAg基因型1B

<222> (1417)..(2055)

<220>

<221> HDAg基因型2A

<222> (2056)..(2694)

<220>

<221> HDAg基因型2B

<222> (2695)..(3333)

<220>

<221> XbaI限制位点

<222> (3343)..(3348)

<400> 20

ggatccgcca ccatggctct gaagtataac gagaatggga ctattaccga tgctgtggac 60

tgtgctctgg accctctgag tgagactaaa tgtaccctga agtcctttac agtggagaag 120

ggcatctatc agacctctaa cttccgggtg cagcctacag agagcatcgt gcgcttccct 180

aacatcacca atctgtgccc attcggcgag gtgtttaacg ccacacggtt cgccagcgtg 240

tacgcctgga atcggaagag aatctccaac tgcgtggccg actattctgt gctgtacaat 300

tccgcctctt tcagcacctt taagtgctat ggcgtgtccc caaccaagct gaatgacctg 360

tgcttcacaa acgtgtacgc cgactctttt gtgatccggg gcgatgaggt gagacagatc 420

gcaccaggac agaccggcaa gatcgcagac tacaattata agctgcctga cgacttcacc 480

ggctgcgtga tcgcctggaa ctctaacaat ctggatagca aagtgggcgg caactacaat 540

tatctgtacc ggctgttcag aaagtccaac ctgaagccat ttgagaggga catcagcacc 600

gagatctacc aggccggctc cacaccctgc aatggcgtgg agggcttcaa ctgttatttt 660

cccctgcaga gctacggctt tcagcctacc aatggcgtgg gctatcagcc ataccgcgtg 720

gtggtgctgt ccttcgagct gctgcacgca ccagcaaccg tgtgcggacc caagaagtcc 780

aggtctgaga gcaagaagaa taggggagga agggaggaga tcctggagca gtgggtggga 840

gcacgcaaga agctggagga gctggagcgg gacctgagaa agatcaagaa gaagatcaag 900

aagctggaag aggagaaccc ctggctgggc aatatcaagg gcatcctggg caagaaggat 960

agggagggcg agggagcacc acctgcaaag agggcaaggg cagaccagat ggaggtggat 1020

tccggaccta ggaagcggcc cttccgggga gagtttacag acaaggagcg gagagatcac 1080

aggcgccgga aggccctgga gaacaagcgg aagcagctga gctccggcgg caagtccctg 1140

tctaaggagg aggaggagga gctgagaaag ctgaccgagg aggacgagag aagggagagg 1200

agggtggcag gaccaagggt gggaggagtg aatcctctgg agggaggaac aaggggagca 1260

ccaggaggag gcttcgtgcc tagcatgcag ggcgtgcctg agtccccatt tgccaggacc 1320

ggagagggcc tggacgtgag aggaaaccag ggcttcccat gggacatcct gtttccagcc 1380

gatccaccct tcagcccaca gtcctgcagg cctcagagcc ggtccgagtc taagaagaat 1440

agaggcggaa gggaggaggt gctggagcag tgggtgaacg gcagaaagaa gctggaagaa 1500

ctggagaggg agctgagaag ggcccgcaag aagatcaaga agttagagga cgataatcct 1560

tggctgggca atgtgaaagg catcctgggc aagaaggaca aggatggaga gggagcacct 1620

ccagcaaaga gggcacgcac agaccagatg gagatcgata gcggaccaag gaagcggccc 1680

ctgagaggag gctttaccga cagggagagg caggatcacc gccggagaaa ggccctgaag 1740

aacaagaaga agcagctgtc cgccggaggc aagagcctgt ccaaagaaga ggaggaggag 1800

ctgaagcggc tgacaagaga ggacgaggag cggaagaagg aggagcacgg accaagccgg 1860

ctgggagtga atccaagcga gggaggacct agaggcgccc ctggcggagg cttcgtgcct 1920

tccatgcagg gcatcccaga gtctaggttt accaggacag gcgaaggcct ggacgtgcgg 1980

ggctccagag gctttcccca ggacatcctg ttcccttctg atcccccttt ttctccacag 2040

agctgtagac cacagtctca gagcgagaca aggaggggcc ggagaggaac cagggaggag 2100

acactggaga agtggatcac cgccagaaag aaggccgagg agctggagaa ggacctgagg 2160

aagacccgca agacaatcaa gaagctggaa gaagagaacc catggctggg caatatcgtg 2220

ggcatcatca gaaagggcaa ggacggcgag ggagcaccac cagcaaagcg gcccagaacc 2280

gatcagatgg aggtggatag cggccctggc aagaggccac acaagtccgg cttcaccgac 2340

aaggagaggg aggaccatag gcgccggaag gccctggaga acaagaagaa gcaattaagc 2400

gccggcggca agatcctgtc caaagaggaa gaggaggagc tgagaaggct gaccgacgag 2460

gatgaggaga ggaaaagaag ggtggcagga cctagggtgg gcgacgtgaa tccaagcagg 2520

ggaggaccaa ggggagcacc tgggggcggc ttcgtgcctc agatggcagg agtgccagag 2580

tccccttttt ctcggacagg cgagggcctg gatatcagag gaacccaggg attcccatgg 2640

gtgtccccat ctcctccaca gcagaggctg ccactgctgg agtgcacccc acagagccag 2700

agcgaaagca aaaaaaaccg ccgcggcggc cgcgaagata ttctggaaaa atggattacc 2760

acccgccgca aagcggaaga actggaaaaa gatctgcgca aagcgcgcaa aaccattaaa 2820

aaactggaag atgaaaaccc gtggctgggc aacattattg gcattattcg caaaggcaaa 2880

gatggcgaag gcgcgccgcc ggcgaaacgc ccgcgcaccg atcagatgga aattgatagc 2940

ggcaccggca aacgcccgca taaaagcggc tttaccgata aagaacgcga agatcatcgc 3000

cgccgcaaag cgctggaaaa caaaaaaaaa cagctgagca gcggcggcaa aaacctgagc 3060

cgcgaagaag aagaagaact gggccgcctg accgtggaag atgaagaacg ccgccgccgc 3120

gtggcgggcc cgcgcaccgg cgatgtgaac ctgagcggcg gcggcccgcg cggcgcgccg 3180

ggcggcggct ttgtgccgcg catggaaggc gtgccggaaa gcccgtttac ccgcaccggc 3240

gaaggcctgg atattcgcgg caaccagggc tttccgtggg tgcgcccgag cccgccgcag 3300

cagcgcctgc cgctgctgga atgcaccccg cagtaataat agtctaga 3348

<210> 21

<211> 3624

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> SVF-9密码子优化DNA序列

<220>

<221> BamHI限制位点

<222> (1)..(6)

<220>

<221> Kozak

<222> (7)..(16)

<220>

<221> RBD

<222> (13)..(777)

<220>

<221> P2A

<222> (778)..(843)

<220>

<221> HDAg基因型1A

<222> (844)..(1485)

<220>

<221> P2A

<222> (1486)..(1551)

<220>

<221> HDAg基因型1B

<222> (1552)..(2193)

<220>

<221> P2A

<222> (2194)..(2259)

<220>

<221> HDAg基因型2A

<222> (2260)..(2901)

<220>

<221> P2A

<222> (2902)..(2967)

<220>

<221> HDAg基因型2B

<222> (2968)..(3609)

<220>

<221> XbaI限制位点

<222> (3619)..(3624)

<400> 21

ggatccgcca ccatggctct gaagtataac gagaatggga ctattaccga tgctgtggac 60

tgtgctctgg accctctgag tgagactaaa tgtaccctga agtcctttac agtggagaag 120

ggcatctatc agacctctaa cttccgggtg cagcctacag agagcatcgt gcgcttccct 180

aacatcacca atctgtgccc attcggcgag gtgtttaacg ccacacggtt cgccagcgtg 240

tacgcctgga atcggaagag aatctccaac tgcgtggccg actattctgt gctgtacaat 300

tccgcctctt tcagcacctt taagtgctat ggcgtgtccc caaccaagct gaatgacctg 360

tgcttcacaa acgtgtacgc cgactctttt gtgatccggg gcgatgaggt gagacagatc 420

gcaccaggac agaccggcaa gatcgcagac tacaattata agctgcctga cgacttcacc 480

ggctgcgtga tcgcctggaa ctctaacaat ctggatagca aagtgggcgg caactacaat 540

tatctgtacc ggctgttcag aaagtccaac ctgaagccat ttgagaggga catcagcacc 600

gagatctacc aggccggctc cacaccctgc aatggcgtgg agggcttcaa ctgttatttt 660

cccctgcaga gctacggctt tcagcctacc aatggcgtgg gctatcagcc ataccgcgtg 720

gtggtgctgt ccttcgagct gctgcacgca ccagcaaccg tgtgcggacc caagaagggc 780

agcggagcca caaacttttc cctgctgaag caggcaggcg acgtggagga gaatccagga 840

cctatgtcca ggtctgagag caagaagaat aggggaggaa gggaggagat cctggagcag 900

tgggtgggag cacgcaagaa gctggaggag ctggagcggg acctgagaaa gatcaagaag 960

aagatcaaga agctggaaga ggagaacccc tggctgggca atatcaaggg catcctgggc 1020

aagaaggata gggagggcga gggagcacca cctgcaaaga gggcaagggc agaccagatg 1080

gaggtggatt ccggacctag gaagcggccc ttccggggag agtttacaga caaggagcgg 1140

agagatcaca ggcgccggaa ggccctggag aacaagcgga agcagctgag ctccggcggc 1200

aagtccctgt ctaaggagga ggaggaggag ctgagaaagc tgaccgagga ggacgagaga 1260

agggagagga gggtggcagg accaagggtg ggaggagtga atcctctgga gggaggaaca 1320

aggggagcac caggaggagg cttcgtgcct agcatgcagg gcgtgcctga gtccccattt 1380

gccaggaccg gagagggcct ggacgtgaga ggaaaccagg gcttcccatg ggacatcctg 1440

tttccagccg atccaccctt cagcccacag tcctgcaggc ctcagggctc cggcgccacc 1500

aatttctctc tgctgaagca ggccggcgat gtggaagaaa accctggacc aatgagccgg 1560

tccgagtcta agaagaatag aggcggaagg gaggaggtgc tggagcagtg ggtgaacggc 1620

agaaagaagc tggaagaact ggagagggag ctgagaaggg cccgcaagaa gatcaagaag 1680

ttagaggacg ataatccttg gctgggcaat gtgaaaggca tcctgggcaa gaaggacaag 1740

gatggagagg gagcacctcc agcaaagagg gcacgcacag accagatgga gatcgatagc 1800

ggaccaagga agcggcccct gagaggaggc tttaccgaca gggagaggca ggatcaccgc 1860

cggagaaagg ccctgaagaa caagaagaag cagctgtccg ccggaggcaa gagcctgtcc 1920

aaagaagagg aggaggagct gaagcggctg acaagagagg acgaggagcg gaagaaggag 1980

gagcacggac caagccggct gggagtgaat ccaagcgagg gaggacctag aggcgcccct 2040

ggcggaggct tcgtgccttc catgcagggc atcccagagt ctaggtttac caggacaggc 2100

gaaggcctgg acgtgcgggg ctccagaggc tttccccagg acatcctgtt cccttctgat 2160

cccccttttt ctccacagag ctgtagacca cagggcagcg gagcaaccaa cttctccctg 2220

ctgaagcaag ccggcgatgt ggaggagaat ccaggaccta tgtctcagag cgagacaagg 2280

aggggccgga gaggaaccag ggaggagaca ctggagaagt ggatcaccgc cagaaagaag 2340

gccgaggagc tggagaagga cctgaggaag acccgcaaga caatcaagaa gctggaagaa 2400

gagaacccat ggctgggcaa tatcgtgggc atcatcagaa agggcaagga cggcgaggga 2460

gcaccaccag caaagcggcc cagaaccgat cagatggagg tggatagcgg ccctggcaag 2520

aggccacaca agtccggctt caccgacaag gagagggagg accataggcg ccggaaggcc 2580

ctggagaaca agaagaagca attaagcgcc ggcggcaaga tcctgtccaa agaggaagag 2640

gaggagctga gaaggctgac cgacgaggat gaggagagga aaagaagggt ggcaggacct 2700

agggtgggcg acgtgaatcc aagcagggga ggaccaaggg gagcacctgg gggcggcttc 2760

gtgcctcaga tggcaggagt gccagagtcc cctttttctc ggacaggcga gggcctggat 2820

atcagaggaa cccagggatt cccatgggtg tccccatctc ctccacagca gaggctgcca 2880

ctgctggagt gcaccccaca gggctctgga gccacaaact ttagcctgct gaagcaggcc 2940

ggcgacgtgg aagaaaaccc aggacccatg agccagagcg aaagcaaaaa aaaccgccgc 3000

ggcggccgcg aagatattct ggaaaaatgg attaccaccc gccgcaaagc ggaagaactg 3060

gaaaaagatc tgcgcaaagc gcgcaaaacc attaaaaaac tggaagatga aaacccgtgg 3120

ctgggcaaca ttattggcat tattcgcaaa ggcaaagatg gcgaaggcgc gccgccggcg 3180

aaacgcccgc gcaccgatca gatggaaatt gatagcggca ccggcaaacg cccgcataaa 3240

agcggcttta ccgataaaga acgcgaagat catcgccgcc gcaaagcgct ggaaaacaaa 3300

aaaaaacagc tgagcagcgg cggcaaaaac ctgagccgcg aagaagaaga agaactgggc 3360

cgcctgaccg tggaagatga agaacgccgc cgccgcgtgg cgggcccgcg caccggcgat 3420

gtgaacctga gcggcggcgg cccgcgcggc gcgccgggcg gcggctttgt gccgcgcatg 3480

gaaggcgtgc cggaaagccc gtttacccgc accggcgaag gcctggatat tcgcggcaac 3540

cagggctttc cgtgggtgcg cccgagcccg ccgcagcagc gcctgccgct gctggaatgc 3600

accccgcagt aataatagtc taga 3624

<210> 22

<211> 792

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> SVF-10密码子优化序列

<220>

<221> BamHI限制位点

<222> (1)..(6)

<220>

<221> Kozak

<222> (7)..(16)

<220>

<221> RBD

<222> (13)..(777)

<220>

<221> XbaI限制位点

<222> (787)..(792)

<400> 22

ggatccgcca ccatggctct gaagtataac gagaatggga ctattaccga tgctgtggac 60

tgtgctctgg accctctgag tgagactaaa tgtaccctga agtcctttac agtggagaag 120

ggcatctatc agacctctaa cttccgggtg cagcctacag agagcatcgt gcgcttccct 180

aacatcacca atctgtgccc attcggcgag gtgtttaacg ccacacggtt cgccagcgtg 240

tacgcctgga atcggaagag aatctccaac tgcgtggccg actattctgt gctgtacaat 300

tccgcctctt tcagcacctt taagtgctat ggcgtgtccc caaccaagct gaatgacctg 360

tgcttcacaa acgtgtacgc cgactctttt gtgatccggg gcgatgaggt gagacagatc 420

gcaccaggac agaccggcaa gatcgcagac tacaattata agctgcctga cgacttcacc 480

ggctgcgtga tcgcctggaa ctctaacaat ctggatagca aagtgggcgg caactacaat 540

tatctgtacc ggctgttcag aaagtccaac ctgaagccat ttgagaggga catcagcacc 600

gagatctacc aggccggctc cacaccctgc aatggcgtgg agggcttcaa ctgttatttt 660

cccctgcaga gctacggctt tcagcctacc aatggcgtgg gctatcagcc ataccgcgtg 720

gtggtgctgt ccttcgagct gctgcacgca ccagcaaccg tgtgcggacc caagaagtaa 780

taatagtcta ga 792

<210> 23

<211> 693

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> SVF-11密码子优化DNA序列

<220>

<221> BamHI限制位点

<222> (1)..(6)

<220>

<221> Kozak

<222> (7)..(16)

<220>

<221> M

<222> (13)..(681)

<220>

<221> XbaI限制位点

<222> (688)..(693)

<400> 23

ggatccgcca ccatggccga tagcaacggc accatcacag tggaggagct gaagaagctg 60

ctggagcagt ggaacctggt catcggcttc ctgtttctga catggatctg tctgctgcag 120

ttcgcctatg ccaacaggaa tcgctttctg tacatcatca agctgatctt cctgtggctg 180

ctgtggccag tgaccctggc atgcttcgtg ctggccgccg tgtatcggat caactggatc 240

acaggcggca tcgccatcgc catggcctgt ctggtgggcc tgatgtggct gtcctacttt 300

atcgcctctt tcagactgtt tgcccggacc agatccatgt ggtctttcaa ccccgagaca 360

aatatcctgc tgaacgtgcc tctgcacggc accatcctga caaggccact gctggagtcc 420

gagctggtca tcggagccgt gatcctgagg ggacacctga ggatcgcagg acaccacctg 480

ggccgctgtg acatcaagga tctgcctaag gagatcaccg tggccacaag ccggaccctg 540

tcctactata agctgggagc atctcagaga gtggcaggcg attctggctt cgccgcctat 600

agcaggtacc gcatcggcaa ttacaagctg aacaccgacc acagctcctc tagcgataac 660

atcgccctgc tggtgcagta ataatagtct aga 693

<210> 24

<211> 1286

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> SVF-12密码子优化序列

<220>

<221> BamHI限制位点

<222> (1)..(6)

<220>

<221> Kozak

<222> (7)..(15)

<220>

<221> NP

<222> (12)..(1274)

<220>

<221> XbaI限制位点

<222> (1281)..(1286)

<400> 24

ggatccgcac catggcaagc gacaatggac cacagaatca gaggaacgca ccaagaatca 60

ctttcggcgg cccaagcgac tcaaccggca gcaatcagaa cggagagcgg agcggagcaa 120

gatccaagca gagacggccc cagggcctgc caaacaatac cgcatcctgg ttcaccgccc 180

tgacacagca cggcaaggag gacctgaagt ttccaagggg acagggagtg cctatcaaca 240

ccaatagctc ccctgacgat cagatcggct actataggag ggcaacaagg agaatcaggg 300

gaggcgacgg caagatgaag gatctgagcc cacgctggta cttctactat ctgggaaccg 360

gacctgaggc aggcctgcca tatggcgcca ataaggacgg aatcatctgg gtggcaaccg 420

agggcgccct gaacacacca aaggatcaca tcggcacaag aaatcccgcc aacaatgcag 480

caatcgtgct gcagctgcca cagggaacca cactgcccaa gggcttttac gcagagggct 540

ctcggggagg cagccaggca tctagcagat cctctagccg gagcagaaac tcctctagga 600

attccacccc aggcagctcc aggggcacat cccctgcccg catggcagga aacggaggcg 660

acgccgccct ggccctgctg ctgctggatc gcctgaatca gctggagtcc aagatgtctg 720

gcaagggaca gcagcagcag ggacagaccg tgacaaagaa gtccgccgcc gaggcctcta 780

agaagccaag gcagaagcgc accgccacaa aggcctacaa cgtgacccag gccttcggca 840

ggcgcggacc agagcagaca cagggcaatt ttggcgacca ggagctgatc aggcagggaa 900

ccgattataa gcactggcct cagatcgccc agttcgcccc atctgccagc gccttctttg 960

gcatgagccg gatcggaatg gaggtgaccc caagcggcac atggctgacc tacacaggcg 1020

ccatcaagct ggacgataag gaccctaact tcaaggatca ggtcatcctg ctgaacaagc 1080

acatcgacgc ctataagacc tttcccccta cagagcccaa gaaggacaag aagaagaagg 1140

ccgatgagac acaggccctg cctcagaggc agaagaagca gcagaccgtg acactgctgc 1200

cagccgccga tctggacgat ttctcaaaac agctgcagca gtcaatgtca agcgccgatt 1260

caactcaggc ataatgatga tctaga 1286

<210> 25

<211> 697

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> SVF-1多肽序列

<220>

<221> RBD

<222> (1)..(255)

<220>

<221> P2A

<222> (256)..(277)

<220>

<221> NP

<222> (278)..(697)

<400> 25

Met Ala Leu Lys Tyr Asn Glu Asn Gly Thr Ile Thr Asp Ala Val Asp

1 5 10 15

Cys Ala Leu Asp Pro Leu Ser Glu Thr Lys Cys Thr Leu Lys Ser Phe

20 25 30

Thr Val Glu Lys Gly Ile Tyr Gln Thr Ser Asn Phe Arg Val Gln Pro

35 40 45

Thr Glu Ser Ile Val Arg Phe Pro Asn Ile Thr Asn Leu Cys Pro Phe

50 55 60

Gly Glu Val Phe Asn Ala Thr Arg Phe Ala Ser Val Tyr Ala Trp Asn

65 70 75 80

Arg Lys Arg Ile Ser Asn Cys Val Ala Asp Tyr Ser Val Leu Tyr Asn

85 90 95

Ser Ala Ser Phe Ser Thr Phe Lys Cys Tyr Gly Val Ser Pro Thr Lys

100 105 110

Leu Asn Asp Leu Cys Phe Thr Asn Val Tyr Ala Asp Ser Phe Val Ile

115 120 125

Arg Gly Asp Glu Val Arg Gln Ile Ala Pro Gly Gln Thr Gly Lys Ile

130 135 140

Ala Asp Tyr Asn Tyr Lys Leu Pro Asp Asp Phe Thr Gly Cys Val Ile

145 150 155 160

Ala Trp Asn Ser Asn Asn Leu Asp Ser Lys Val Gly Gly Asn Tyr Asn

165 170 175

Tyr Leu Tyr Arg Leu Phe Arg Lys Ser Asn Leu Lys Pro Phe Glu Arg

180 185 190

Asp Ile Ser Thr Glu Ile Tyr Gln Ala Gly Ser Thr Pro Cys Asn Gly

195 200 205

Val Glu Gly Phe Asn Cys Tyr Phe Pro Leu Gln Ser Tyr Gly Phe Gln

210 215 220

Pro Thr Asn Gly Val Gly Tyr Gln Pro Tyr Arg Val Val Val Leu Ser

225 230 235 240

Phe Glu Leu Leu His Ala Pro Ala Thr Val Cys Gly Pro Lys Lys Gly

245 250 255

Ser Gly Ala Thr Asn Phe Ser Leu Leu Lys Gln Ala Gly Asp Val Glu

260 265 270

Glu Asn Pro Gly Pro Met Ala Ser Asp Asn Gly Pro Gln Asn Gln Arg

275 280 285

Asn Ala Pro Arg Ile Thr Phe Gly Gly Pro Ser Asp Ser Thr Gly Ser

290 295 300

Asn Gln Asn Gly Glu Arg Ser Gly Ala Arg Ser Lys Gln Arg Arg Pro

305 310 315 320

Gln Gly Leu Pro Asn Asn Thr Ala Ser Trp Phe Thr Ala Leu Thr Gln

325 330 335

His Gly Lys Glu Asp Leu Lys Phe Pro Arg Gly Gln Gly Val Pro Ile

340 345 350

Asn Thr Asn Ser Ser Pro Asp Asp Gln Ile Gly Tyr Tyr Arg Arg Ala

355 360 365

Thr Arg Arg Ile Arg Gly Gly Asp Gly Lys Met Lys Asp Leu Ser Pro

370 375 380

Arg Trp Tyr Phe Tyr Tyr Leu Gly Thr Gly Pro Glu Ala Gly Leu Pro

385 390 395 400

Tyr Gly Ala Asn Lys Asp Gly Ile Ile Trp Val Ala Thr Glu Gly Ala

405 410 415

Leu Asn Thr Pro Lys Asp His Ile Gly Thr Arg Asn Pro Ala Asn Asn

420 425 430

Ala Ala Ile Val Leu Gln Leu Pro Gln Gly Thr Thr Leu Pro Lys Gly

435 440 445

Phe Tyr Ala Glu Gly Ser Arg Gly Gly Ser Gln Ala Ser Ser Arg Ser

450 455 460

Ser Ser Arg Ser Arg Asn Ser Ser Arg Asn Ser Thr Pro Gly Ser Ser

465 470 475 480

Arg Gly Thr Ser Pro Ala Arg Met Ala Gly Asn Gly Gly Asp Ala Ala

485 490 495

Leu Ala Leu Leu Leu Leu Asp Arg Leu Asn Gln Leu Glu Ser Lys Met

500 505 510

Ser Gly Lys Gly Gln Gln Gln Gln Gly Gln Thr Val Thr Lys Lys Ser

515 520 525

Ala Ala Glu Ala Ser Lys Lys Pro Arg Gln Lys Arg Thr Ala Thr Lys

530 535 540

Ala Tyr Asn Val Thr Gln Ala Phe Gly Arg Arg Gly Pro Glu Gln Thr

545 550 555 560

Gln Gly Asn Phe Gly Asp Gln Glu Leu Ile Arg Gln Gly Thr Asp Tyr

565 570 575

Lys His Trp Pro Gln Ile Ala Gln Phe Ala Pro Ser Ala Ser Ala Phe

580 585 590

Phe Gly Met Ser Arg Ile Gly Met Glu Val Thr Pro Ser Gly Thr Trp

595 600 605

Leu Thr Tyr Thr Gly Ala Ile Lys Leu Asp Asp Lys Asp Pro Asn Phe

610 615 620

Lys Asp Gln Val Ile Leu Leu Asn Lys His Ile Asp Ala Tyr Lys Thr

625 630 635 640

Phe Pro Pro Thr Glu Pro Lys Lys Asp Lys Lys Lys Lys Ala Asp Glu

645 650 655

Thr Gln Ala Leu Pro Gln Arg Gln Lys Lys Gln Gln Thr Val Thr Leu

660 665 670

Leu Pro Ala Ala Asp Leu Asp Asp Phe Ser Lys Gln Leu Gln Gln Ser

675 680 685

Met Ser Ser Ala Asp Ser Thr Gln Ala

690 695

<210> 26

<211> 918

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> SVF-2多肽序列

<220>

<221> RBD

<222> (1)..(255)

<220>

<221> P2A

<222> (256)..(277)

<220>

<221> M

<222> (278)..(499)

<220>

<221> NP

<222> (500)..(918)

<400> 26

Met Ala Leu Lys Tyr Asn Glu Asn Gly Thr Ile Thr Asp Ala Val Asp

1 5 10 15

Cys Ala Leu Asp Pro Leu Ser Glu Thr Lys Cys Thr Leu Lys Ser Phe

20 25 30

Thr Val Glu Lys Gly Ile Tyr Gln Thr Ser Asn Phe Arg Val Gln Pro

35 40 45

Thr Glu Ser Ile Val Arg Phe Pro Asn Ile Thr Asn Leu Cys Pro Phe

50 55 60

Gly Glu Val Phe Asn Ala Thr Arg Phe Ala Ser Val Tyr Ala Trp Asn

65 70 75 80

Arg Lys Arg Ile Ser Asn Cys Val Ala Asp Tyr Ser Val Leu Tyr Asn

85 90 95

Ser Ala Ser Phe Ser Thr Phe Lys Cys Tyr Gly Val Ser Pro Thr Lys

100 105 110

Leu Asn Asp Leu Cys Phe Thr Asn Val Tyr Ala Asp Ser Phe Val Ile

115 120 125

Arg Gly Asp Glu Val Arg Gln Ile Ala Pro Gly Gln Thr Gly Lys Ile

130 135 140

Ala Asp Tyr Asn Tyr Lys Leu Pro Asp Asp Phe Thr Gly Cys Val Ile

145 150 155 160

Ala Trp Asn Ser Asn Asn Leu Asp Ser Lys Val Gly Gly Asn Tyr Asn

165 170 175

Tyr Leu Tyr Arg Leu Phe Arg Lys Ser Asn Leu Lys Pro Phe Glu Arg

180 185 190

Asp Ile Ser Thr Glu Ile Tyr Gln Ala Gly Ser Thr Pro Cys Asn Gly

195 200 205

Val Glu Gly Phe Asn Cys Tyr Phe Pro Leu Gln Ser Tyr Gly Phe Gln

210 215 220

Pro Thr Asn Gly Val Gly Tyr Gln Pro Tyr Arg Val Val Val Leu Ser

225 230 235 240

Phe Glu Leu Leu His Ala Pro Ala Thr Val Cys Gly Pro Lys Lys Gly

245 250 255

Ser Gly Ala Thr Asn Phe Ser Leu Leu Lys Gln Ala Gly Asp Val Glu

260 265 270

Glu Asn Pro Gly Pro Met Ala Asp Ser Asn Gly Thr Ile Thr Val Glu

275 280 285

Glu Leu Lys Lys Leu Leu Glu Gln Trp Asn Leu Val Ile Gly Phe Leu

290 295 300

Phe Leu Thr Trp Ile Cys Leu Leu Gln Phe Ala Tyr Ala Asn Arg Asn

305 310 315 320

Arg Phe Leu Tyr Ile Ile Lys Leu Ile Phe Leu Trp Leu Leu Trp Pro

325 330 335

Val Thr Leu Ala Cys Phe Val Leu Ala Ala Val Tyr Arg Ile Asn Trp

340 345 350

Ile Thr Gly Gly Ile Ala Ile Ala Met Ala Cys Leu Val Gly Leu Met

355 360 365

Trp Leu Ser Tyr Phe Ile Ala Ser Phe Arg Leu Phe Ala Arg Thr Arg

370 375 380

Ser Met Trp Ser Phe Asn Pro Glu Thr Asn Ile Leu Leu Asn Val Pro

385 390 395 400

Leu His Gly Thr Ile Leu Thr Arg Pro Leu Leu Glu Ser Glu Leu Val

405 410 415

Ile Gly Ala Val Ile Leu Arg Gly His Leu Arg Ile Ala Gly His His

420 425 430

Leu Gly Arg Cys Asp Ile Lys Asp Leu Pro Lys Glu Ile Thr Val Ala

435 440 445

Thr Ser Arg Thr Leu Ser Tyr Tyr Lys Leu Gly Ala Ser Gln Arg Val

450 455 460

Ala Gly Asp Ser Gly Phe Ala Ala Tyr Ser Arg Tyr Arg Ile Gly Asn

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<220>

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<220>

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<220>

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<220>

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Leu Asp Arg Leu Asn Gln Leu Glu Ser Lys Met Ser Gly Lys Gly Gln

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Gln Gln Gln Gly Gln Thr Val Thr Lys Lys Ser Ala Ala Glu Ala Ser

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<213> 人工序列

<220>

<223> P2A自催化肽切割位点DNA序列

<400> 37

ggaagcggag ctactaactt cagcctgctg aagcaggctg gagacgtgga ggagaaccct 60

ggacct 66

<210> 38

<211> 22

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> P2A自催化肽切割位点多肽序列

<400> 38

Gly Ser Gly Ala Thr Asn Phe Ser Leu Leu Lys Gln Ala Gly Asp Val

1 5 10 15

Glu Glu Asn Pro Gly Pro

20

<210> 39

<211> 3335

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> OC2.2密码子优化DNA序列

<220>

<221> BamH1限制位点

<222> (1)..(6)

<220>

<221> Kozak

<222> (7)..(15)

<220>

<221> RBDv2

<222> (12)..(1331)

<220>

<221> P2A

<222> (1332)..(1397)

<220>

<221> M

<222> (1398)..(2063)

<220>

<221> NP

<222> (2064)..(3320)

<220>

<221> XbaI限制位点

<222> (3330)..(3335)

<400> 39

ggatccgcac catggcccga gtccagccta ctgagtctat tgtccgcttt cctaacatca 60

ctaatctgtg cccttttggc gaggtcttca acgctacacg gtttgcttcc gtgtacgcct 120

ggaatcggaa gagaatctct aactgcgtgg ccgactacag tgtgctgtat aacagcgcct 180

ccttctctac ctttaagtgc tacggcgtgt cccccaccaa actgaatgac ctgtgcttca 240

caaacgtgta tgccgactct tttgtgatcc ggggggatga ggtgagacag attgccccag 300

gacagactgg caagatcgct gactacaatt ataaactgcc cgacgatttc accggctgcg 360

tgatcgcctg gaacagcaac aatctggatt ccaaagtggg cgggaactac aattatctgt 420

accggctgtt cagaaagtcc aatctgaaac cctttgagag ggacatcagt actgaaatct 480

accaggccgg gtcaacccct tgcaatgggg tggagggatt caactgttac tttccactgc 540

agagttatgg atttcagccc accaacggag tgggctacca gccttatcgc gtggtggtgc 600

tgtctttcga actgctgcac gctccagcta cagtgtgcgg acccaagaaa tcaactaacc 660

tggtgaagaa caagcgggtg cagcctactg agagcatcgt gagatttcct aacattacca 720

atctgtgccc attcggcgaa gtgtttaatg ctacaagatt cgccagcgtg tacgcttgga 780

ataggaagcg catctcaaat tgcgtggctg actacagcgt gctgtataac agtgcttcat 840

tcagcacttt taagtgctac ggagtgagtc caactaaact gaatgacctg tgctttacca 900

acgtgtatgc tgactcattt gtgattaggg gcgatgaggt gcgccagatc gctcctggcc 960

agacagggaa gattgctgac tataattaca aactgccaga cgatttcact ggatgcgtga 1020

ttgcctggaa ctctaacaat ctggatagta aagtgggagg caactataat tacctgtata 1080

ggctgttccg caagtctaat ctgaaaccat ttgagcggga catcagcacc gagatctacc 1140

aggccggctc caccccctgc aatggagtgg agggcttcaa ctgctatttt ccactgcaga 1200

gctatgggtt tcagcccaca aacggggtgg gataccagcc ttatagagtg gtggtgctgt 1260

ccttcgaact gctgcatgcc cctgctacag tgtgcggccc aaagaaatct accaacctgg 1320

tcaagaacaa gggaagcgga gctactaact tcagcctgct gaagcaggct ggagacgtgg 1380

aggagaaccc tggacctatg gccgattcca acggaactat taccgtggag gaactgaaga 1440

aactgctgga gcagtggaac ctggtcatcg gcttcctgtt tctgacctgg atttgtctgc 1500

tgcagttcgc ctacgctaac cggaacagat ttctgtacat cattaagctg atcttcctgt 1560

ggctgctgtg gcccgtgact ctggcctgct tcgtgctggc cgccgtgtac aggatcaact 1620

ggattaccgg gggaatcgcc attgctatgg cctgtctggt gggcctgatg tggctgtcat 1680

acttcatcgc cagcttccgc ctgtttgcta ggacacgcag catgtggtcc ttcaaccctg 1740

agactaatat cctgctgaac gtgccactgc acggcaccat tctgacacgg cccctgctgg 1800

agtccgaact ggtcatcggg gccgtgattc tgaggggaca tctgcgcatc gctgggcacc 1860

atctgggaag atgcgacatc aaggatctgc ctaaagaaat tactgtggcc acctcaagga 1920

cactgagcta ctataagctg ggagctagcc agagggtggc tggggacagc ggatttgctg 1980

cttactcccg gtatagaatt ggcaattaca aactgaacac agaccacagc tcctctagtg 2040

ataatatcgc cctgctggtg caggctagcg acaacgggcc ccagaaccag cggaatgccc 2100

ctagaatcac cttcggcggg ccatccgatt ctacaggcag caaccagaat ggagagaggt 2160

ccggagctcg ctctaagcag agacggcccc agggcctgcc aaacaatacc gcctcctggt 2220

ttactgctct gacccagcat gggaaggaag atctgaaatt ccccagggga cagggcgtgc 2280

ctatcaacac caattcaagc ccagacgatc agattgggta ctataggagg gctacaagga 2340

gaatccgggg aggcgacgga aagatgaaag atctgagccc cagatggtac ttttactatc 2400

tgggaacagg accagaggct ggactgcctt atggcgctaa caaggacgga atcatttggg 2460

tggccactga aggcgctctg aataccccta aagatcacat tggaacccgc aacccagcca 2520

acaatgccgc tatcgtgctg cagctgccac agggcaccac actgcccaag ggcttctacg 2580

ctgaggggag taggggagga tcacaggctt cctctcgcag ttcaagcagg tcccgcaatt 2640

cctctcggaa ctctacacca gggagttcac ggggaactag cccagctaga atggctggaa 2700

atggagggga cgccgctctg gccctgctgc tgctggatag actgaaccag ctggagtcta 2760

agatgagtgg caaagggcag cagcagcagg gacagacagt gactaagaaa tccgccgctg 2820

aagcctctaa gaaaccccgg cagaagagaa ccgctacaaa agcctacaat gtgacccagg 2880

cttttggcag gcgcggacct gagcagacac agggaaactt cggcgaccag gaactgatta 2940

ggcagggcac cgattataag cactggcccc agatcgctca gttcgcccct agtgcttcag 3000

ccttctttgg aatgtctcgc attggcatgg aggtgacacc tagtggcact tggctgactt 3060

acaccggggc catcaagctg gacgataaag acccaaactt caaggatcag gtcatcctgc 3120

tgaacaagca tattgacgcc tataaaacct tcccccctac agagcccaag aaagacaaga 3180

aaaagaaagc cgatgaaacc caggctctgc cccagaggca gaagaaacag cagacagtga 3240

ctctgctgcc tgccgctgat ctggacgatt tcagtaaaca gctgcagcag agtatgagta 3300

gtgccgacag tacccaggct taataatagt ctaga 3335

<210> 40

<211> 3386

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> OC2.3密码子优化DNA序列

<220>

<221> BamHI限制位点

<222> (1)..(6)

<220>

<221> Kozak

<222> (7)..(15)

<220>

<221> IgE前导序列

<222> (12)..(65)

<220>

<221> RBDv2

<222> (69)..(1382)

<220>

<221> P2A

<222> (1383)..(1448)

<220>

<221> M

<222> (1449)..(2114)

<220>

<221> NP

<222> (2115)..(3371)

<220>

<221> XbaI限制位点

<222> (3381)..(3386)

<400> 40

ggatccgcac catggactgg acctggattc tgttcctggt ggccgccgcc acacgggtgc 60

acagcgcccg agtccagcct actgagtcta ttgtccgctt tcctaacatc actaatctgt 120

gcccttttgg cgaggtcttc aacgctacac ggtttgcttc cgtgtacgcc tggaatcgga 180

agagaatctc taactgcgtg gccgactaca gtgtgctgta taacagcgcc tccttctcta 240

cctttaagtg ctacggcgtg tcccccacca aactgaatga cctgtgcttc acaaacgtgt 300

atgccgactc ttttgtgatc cggggggatg aggtgagaca gattgcccca ggacagactg 360

gcaagatcgc tgactacaat tataaactgc ccgacgattt caccggctgc gtgatcgcct 420

ggaacagcaa caatctggat tccaaagtgg gcgggaacta caattatctg taccggctgt 480

tcagaaagtc caatctgaaa ccctttgaga gggacatcag tactgaaatc taccaggccg 540

ggtcaacccc ttgcaatggg gtggagggat tcaactgtta ctttccactg cagagttatg 600

gatttcagcc caccaacgga gtgggctacc agccttatcg cgtggtggtg ctgtctttcg 660

aactgctgca cgctccagct acagtgtgcg gacccaagaa atcaactaac ctggtgaaga 720

acaagcgggt gcagcctact gagagcatcg tgagatttcc taacattacc aatctgtgcc 780

cattcggcga agtgtttaat gctacaagat tcgccagcgt gtacgcttgg aataggaagc 840

gcatctcaaa ttgcgtggct gactacagcg tgctgtataa cagtgcttca ttcagcactt 900

ttaagtgcta cggagtgagt ccaactaaac tgaatgacct gtgctttacc aacgtgtatg 960

ctgactcatt tgtgattagg ggcgatgagg tgcgccagat cgctcctggc cagacaggga 1020

agattgctga ctataattac aaactgccag acgatttcac tggatgcgtg attgcctgga 1080

actctaacaa tctggatagt aaagtgggag gcaactataa ttacctgtat aggctgttcc 1140

gcaagtctaa tctgaaacca tttgagcggg acatcagcac cgagatctac caggccggct 1200

ccaccccctg caatggagtg gagggcttca actgctattt tccactgcag agctatgggt 1260

ttcagcccac aaacggggtg ggataccagc cttatagagt ggtggtgctg tccttcgaac 1320

tgctgcatgc ccctgctaca gtgtgcggcc caaagaaatc taccaacctg gtcaagaaca 1380

agggaagcgg agctactaac ttcagcctgc tgaagcaggc tggagacgtg gaggagaacc 1440

ctggacctat ggccgattcc aacggaacta ttaccgtgga ggaactgaag aaactgctgg 1500

agcagtggaa cctggtcatc ggcttcctgt ttctgacctg gatttgtctg ctgcagttcg 1560

cctacgctaa ccggaacaga tttctgtaca tcattaagct gatcttcctg tggctgctgt 1620

ggcccgtgac tctggcctgc ttcgtgctgg ccgccgtgta caggatcaac tggattaccg 1680

ggggaatcgc cattgctatg gcctgtctgg tgggcctgat gtggctgtca tacttcatcg 1740

ccagcttccg cctgtttgct aggacacgca gcatgtggtc cttcaaccct gagactaata 1800

tcctgctgaa cgtgccactg cacggcacca ttctgacacg gcccctgctg gagtccgaac 1860

tggtcatcgg ggccgtgatt ctgaggggac atctgcgcat cgctgggcac catctgggaa 1920

gatgcgacat caaggatctg cctaaagaaa ttactgtggc cacctcaagg acactgagct 1980

actataagct gggagctagc cagagggtgg ctggggacag cggatttgct gcttactccc 2040

ggtatagaat tggcaattac aaactgaaca cagaccacag ctcctctagt gataatatcg 2100

ccctgctggt gcaggctagc gacaacgggc cccagaacca gcggaatgcc cctagaatca 2160

ccttcggcgg gccatccgat tctacaggca gcaaccagaa tggagagagg tccggagctc 2220

gctctaagca gagacggccc cagggcctgc caaacaatac cgcctcctgg tttactgctc 2280

tgacccagca tgggaaggaa gatctgaaat tccccagggg acagggcgtg cctatcaaca 2340

ccaattcaag cccagacgat cagattgggt actataggag ggctacaagg agaatccggg 2400

gaggcgacgg aaagatgaaa gatctgagcc ccagatggta cttttactat ctgggaacag 2460

gaccagaggc tggactgcct tatggcgcta acaaggacgg aatcatttgg gtggccactg 2520

aaggcgctct gaatacccct aaagatcaca ttggaacccg caacccagcc aacaatgccg 2580

ctatcgtgct gcagctgcca cagggcacca cactgcccaa gggcttctac gctgagggga 2640

gtaggggagg atcacaggct tcctctcgca gttcaagcag gtcccgcaat tcctctcgga 2700

actctacacc agggagttca cggggaacta gcccagctag aatggctgga aatggagggg 2760

acgccgctct ggccctgctg ctgctggata gactgaacca gctggagtct aagatgagtg 2820

gcaaagggca gcagcagcag ggacagacag tgactaagaa atccgccgct gaagcctcta 2880

agaaaccccg gcagaagaga accgctacaa aagcctacaa tgtgacccag gcttttggca 2940

ggcgcggacc tgagcagaca cagggaaact tcggcgacca ggaactgatt aggcagggca 3000

ccgattataa gcactggccc cagatcgctc agttcgcccc tagtgcttca gccttctttg 3060

gaatgtctcg cattggcatg gaggtgacac ctagtggcac ttggctgact tacaccgggg 3120

ccatcaagct ggacgataaa gacccaaact tcaaggatca ggtcatcctg ctgaacaagc 3180

atattgacgc ctataaaacc ttccccccta cagagcccaa gaaagacaag aaaaagaaag 3240

ccgatgaaac ccaggctctg ccccagaggc agaagaaaca gcagacagtg actctgctgc 3300

ctgccgctga tctggacgat ttcagtaaac agctgcagca gagtatgagt agtgccgaca 3360

gtacccaggc ttaataatag tctaga 3386

<210> 41

<211> 1103

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> OC2.2多肽序列

<220>

<221> RBDv2

<222> (1)..(440)

<220>

<221> P2A

<222> (441)..(462)

<220>

<221> M

<222> (463)..(684)

<220>

<221> NP

<222> (685)..(1103)

<400> 41

Met Ala Arg Val Gln Pro Thr Glu Ser Ile Val Arg Phe Pro Asn Ile

1 5 10 15

Thr Asn Leu Cys Pro Phe Gly Glu Val Phe Asn Ala Thr Arg Phe Ala

20 25 30

Ser Val Tyr Ala Trp Asn Arg Lys Arg Ile Ser Asn Cys Val Ala Asp

35 40 45

Tyr Ser Val Leu Tyr Asn Ser Ala Ser Phe Ser Thr Phe Lys Cys Tyr

50 55 60

Gly Val Ser Pro Thr Lys Leu Asn Asp Leu Cys Phe Thr Asn Val Tyr

65 70 75 80

Ala Asp Ser Phe Val Ile Arg Gly Asp Glu Val Arg Gln Ile Ala Pro

85 90 95

Gly Gln Thr Gly Lys Ile Ala Asp Tyr Asn Tyr Lys Leu Pro Asp Asp

100 105 110

Phe Thr Gly Cys Val Ile Ala Trp Asn Ser Asn Asn Leu Asp Ser Lys

115 120 125

Val Gly Gly Asn Tyr Asn Tyr Leu Tyr Arg Leu Phe Arg Lys Ser Asn

130 135 140

Leu Lys Pro Phe Glu Arg Asp Ile Ser Thr Glu Ile Tyr Gln Ala Gly

145 150 155 160

Ser Thr Pro Cys Asn Gly Val Glu Gly Phe Asn Cys Tyr Phe Pro Leu

165 170 175

Gln Ser Tyr Gly Phe Gln Pro Thr Asn Gly Val Gly Tyr Gln Pro Tyr

180 185 190

Arg Val Val Val Leu Ser Phe Glu Leu Leu His Ala Pro Ala Thr Val

195 200 205

Cys Gly Pro Lys Lys Ser Thr Asn Leu Val Lys Asn Lys Arg Val Gln

210 215 220

Pro Thr Glu Ser Ile Val Arg Phe Pro Asn Ile Thr Asn Leu Cys Pro

225 230 235 240

Phe Gly Glu Val Phe Asn Ala Thr Arg Phe Ala Ser Val Tyr Ala Trp

245 250 255

Asn Arg Lys Arg Ile Ser Asn Cys Val Ala Asp Tyr Ser Val Leu Tyr

260 265 270

Asn Ser Ala Ser Phe Ser Thr Phe Lys Cys Tyr Gly Val Ser Pro Thr

275 280 285

Lys Leu Asn Asp Leu Cys Phe Thr Asn Val Tyr Ala Asp Ser Phe Val

290 295 300

Ile Arg Gly Asp Glu Val Arg Gln Ile Ala Pro Gly Gln Thr Gly Lys

305 310 315 320

Ile Ala Asp Tyr Asn Tyr Lys Leu Pro Asp Asp Phe Thr Gly Cys Val

325 330 335

Ile Ala Trp Asn Ser Asn Asn Leu Asp Ser Lys Val Gly Gly Asn Tyr

340 345 350

Asn Tyr Leu Tyr Arg Leu Phe Arg Lys Ser Asn Leu Lys Pro Phe Glu

355 360 365

Arg Asp Ile Ser Thr Glu Ile Tyr Gln Ala Gly Ser Thr Pro Cys Asn

370 375 380

Gly Val Glu Gly Phe Asn Cys Tyr Phe Pro Leu Gln Ser Tyr Gly Phe

385 390 395 400

Gln Pro Thr Asn Gly Val Gly Tyr Gln Pro Tyr Arg Val Val Val Leu

405 410 415

Ser Phe Glu Leu Leu His Ala Pro Ala Thr Val Cys Gly Pro Lys Lys

420 425 430

Ser Thr Asn Leu Val Lys Asn Lys Gly Ser Gly Ala Thr Asn Phe Ser

435 440 445

Leu Leu Lys Gln Ala Gly Asp Val Glu Glu Asn Pro Gly Pro Met Ala

450 455 460

Asp Ser Asn Gly Thr Ile Thr Val Glu Glu Leu Lys Lys Leu Leu Glu

465 470 475 480

Gln Trp Asn Leu Val Ile Gly Phe Leu Phe Leu Thr Trp Ile Cys Leu

485 490 495

Leu Gln Phe Ala Tyr Ala Asn Arg Asn Arg Phe Leu Tyr Ile Ile Lys

500 505 510

Leu Ile Phe Leu Trp Leu Leu Trp Pro Val Thr Leu Ala Cys Phe Val

515 520 525

Leu Ala Ala Val Tyr Arg Ile Asn Trp Ile Thr Gly Gly Ile Ala Ile

530 535 540

Ala Met Ala Cys Leu Val Gly Leu Met Trp Leu Ser Tyr Phe Ile Ala

545 550 555 560

Ser Phe Arg Leu Phe Ala Arg Thr Arg Ser Met Trp Ser Phe Asn Pro

565 570 575

Glu Thr Asn Ile Leu Leu Asn Val Pro Leu His Gly Thr Ile Leu Thr

580 585 590

Arg Pro Leu Leu Glu Ser Glu Leu Val Ile Gly Ala Val Ile Leu Arg

595 600 605

Gly His Leu Arg Ile Ala Gly His His Leu Gly Arg Cys Asp Ile Lys

610 615 620

Asp Leu Pro Lys Glu Ile Thr Val Ala Thr Ser Arg Thr Leu Ser Tyr

625 630 635 640

Tyr Lys Leu Gly Ala Ser Gln Arg Val Ala Gly Asp Ser Gly Phe Ala

645 650 655

Ala Tyr Ser Arg Tyr Arg Ile Gly Asn Tyr Lys Leu Asn Thr Asp His

660 665 670

Ser Ser Ser Ser Asp Asn Ile Ala Leu Leu Val Gln Ala Ser Asp Asn

675 680 685

Gly Pro Gln Asn Gln Arg Asn Ala Pro Arg Ile Thr Phe Gly Gly Pro

690 695 700

Ser Asp Ser Thr Gly Ser Asn Gln Asn Gly Glu Arg Ser Gly Ala Arg

705 710 715 720

Ser Lys Gln Arg Arg Pro Gln Gly Leu Pro Asn Asn Thr Ala Ser Trp

725 730 735

Phe Thr Ala Leu Thr Gln His Gly Lys Glu Asp Leu Lys Phe Pro Arg

740 745 750

Gly Gln Gly Val Pro Ile Asn Thr Asn Ser Ser Pro Asp Asp Gln Ile

755 760 765

Gly Tyr Tyr Arg Arg Ala Thr Arg Arg Ile Arg Gly Gly Asp Gly Lys

770 775 780

Met Lys Asp Leu Ser Pro Arg Trp Tyr Phe Tyr Tyr Leu Gly Thr Gly

785 790 795 800

Pro Glu Ala Gly Leu Pro Tyr Gly Ala Asn Lys Asp Gly Ile Ile Trp

805 810 815

Val Ala Thr Glu Gly Ala Leu Asn Thr Pro Lys Asp His Ile Gly Thr

820 825 830

Arg Asn Pro Ala Asn Asn Ala Ala Ile Val Leu Gln Leu Pro Gln Gly

835 840 845

Thr Thr Leu Pro Lys Gly Phe Tyr Ala Glu Gly Ser Arg Gly Gly Ser

850 855 860

Gln Ala Ser Ser Arg Ser Ser Ser Arg Ser Arg Asn Ser Ser Arg Asn

865 870 875 880

Ser Thr Pro Gly Ser Ser Arg Gly Thr Ser Pro Ala Arg Met Ala Gly

885 890 895

Asn Gly Gly Asp Ala Ala Leu Ala Leu Leu Leu Leu Asp Arg Leu Asn

900 905 910

Gln Leu Glu Ser Lys Met Ser Gly Lys Gly Gln Gln Gln Gln Gly Gln

915 920 925

Thr Val Thr Lys Lys Ser Ala Ala Glu Ala Ser Lys Lys Pro Arg Gln

930 935 940

Lys Arg Thr Ala Thr Lys Ala Tyr Asn Val Thr Gln Ala Phe Gly Arg

945 950 955 960

Arg Gly Pro Glu Gln Thr Gln Gly Asn Phe Gly Asp Gln Glu Leu Ile

965 970 975

Arg Gln Gly Thr Asp Tyr Lys His Trp Pro Gln Ile Ala Gln Phe Ala

980 985 990

Pro Ser Ala Ser Ala Phe Phe Gly Met Ser Arg Ile Gly Met Glu Val

995 1000 1005

Thr Pro Ser Gly Thr Trp Leu Thr Tyr Thr Gly Ala Ile Lys Leu

1010 1015 1020

Asp Asp Lys Asp Pro Asn Phe Lys Asp Gln Val Ile Leu Leu Asn

1025 1030 1035

Lys His Ile Asp Ala Tyr Lys Thr Phe Pro Pro Thr Glu Pro Lys

1040 1045 1050

Lys Asp Lys Lys Lys Lys Ala Asp Glu Thr Gln Ala Leu Pro Gln

1055 1060 1065

Arg Gln Lys Lys Gln Gln Thr Val Thr Leu Leu Pro Ala Ala Asp

1070 1075 1080

Leu Asp Asp Phe Ser Lys Gln Leu Gln Gln Ser Met Ser Ser Ala

1085 1090 1095

Asp Ser Thr Gln Ala

1100

<210> 42

<211> 1120

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> OC2.3多肽序列

<220>

<221> IgE前导序列

<222> (1)..(18)

<220>

<221> RBDv2

<222> (20)..(457)

<220>

<221> P2A

<222> (458)..(479)

<220>

<221> M

<222> (480)..(701)

<220>

<221> NP

<222> (702)..(1120)

<400> 42

Met Asp Trp Thr Trp Ile Leu Phe Leu Val Ala Ala Ala Thr Arg Val

1 5 10 15

His Ser Ala Arg Val Gln Pro Thr Glu Ser Ile Val Arg Phe Pro Asn

20 25 30

Ile Thr Asn Leu Cys Pro Phe Gly Glu Val Phe Asn Ala Thr Arg Phe

35 40 45

Ala Ser Val Tyr Ala Trp Asn Arg Lys Arg Ile Ser Asn Cys Val Ala

50 55 60

Asp Tyr Ser Val Leu Tyr Asn Ser Ala Ser Phe Ser Thr Phe Lys Cys

65 70 75 80

Tyr Gly Val Ser Pro Thr Lys Leu Asn Asp Leu Cys Phe Thr Asn Val

85 90 95

Tyr Ala Asp Ser Phe Val Ile Arg Gly Asp Glu Val Arg Gln Ile Ala

100 105 110

Pro Gly Gln Thr Gly Lys Ile Ala Asp Tyr Asn Tyr Lys Leu Pro Asp

115 120 125

Asp Phe Thr Gly Cys Val Ile Ala Trp Asn Ser Asn Asn Leu Asp Ser

130 135 140

Lys Val Gly Gly Asn Tyr Asn Tyr Leu Tyr Arg Leu Phe Arg Lys Ser

145 150 155 160

Asn Leu Lys Pro Phe Glu Arg Asp Ile Ser Thr Glu Ile Tyr Gln Ala

165 170 175

Gly Ser Thr Pro Cys Asn Gly Val Glu Gly Phe Asn Cys Tyr Phe Pro

180 185 190

Leu Gln Ser Tyr Gly Phe Gln Pro Thr Asn Gly Val Gly Tyr Gln Pro

195 200 205

Tyr Arg Val Val Val Leu Ser Phe Glu Leu Leu His Ala Pro Ala Thr

210 215 220

Val Cys Gly Pro Lys Lys Ser Thr Asn Leu Val Lys Asn Lys Arg Val

225 230 235 240

Gln Pro Thr Glu Ser Ile Val Arg Phe Pro Asn Ile Thr Asn Leu Cys

245 250 255

Pro Phe Gly Glu Val Phe Asn Ala Thr Arg Phe Ala Ser Val Tyr Ala

260 265 270

Trp Asn Arg Lys Arg Ile Ser Asn Cys Val Ala Asp Tyr Ser Val Leu

275 280 285

Tyr Asn Ser Ala Ser Phe Ser Thr Phe Lys Cys Tyr Gly Val Ser Pro

290 295 300

Thr Lys Leu Asn Asp Leu Cys Phe Thr Asn Val Tyr Ala Asp Ser Phe

305 310 315 320

Val Ile Arg Gly Asp Glu Val Arg Gln Ile Ala Pro Gly Gln Thr Gly

325 330 335

Lys Ile Ala Asp Tyr Asn Tyr Lys Leu Pro Asp Asp Phe Thr Gly Cys

340 345 350

Val Ile Ala Trp Asn Ser Asn Asn Leu Asp Ser Lys Val Gly Gly Asn

355 360 365

Tyr Asn Tyr Leu Tyr Arg Leu Phe Arg Lys Ser Asn Leu Lys Pro Phe

370 375 380

Glu Arg Asp Ile Ser Thr Glu Ile Tyr Gln Ala Gly Ser Thr Pro Cys

385 390 395 400

Asn Gly Val Glu Gly Phe Asn Cys Tyr Phe Pro Leu Gln Ser Tyr Gly

405 410 415

Phe Gln Pro Thr Asn Gly Val Gly Tyr Gln Pro Tyr Arg Val Val Val

420 425 430

Leu Ser Phe Glu Leu Leu His Ala Pro Ala Thr Val Cys Gly Pro Lys

435 440 445

Lys Ser Thr Asn Leu Val Lys Asn Lys Gly Ser Gly Ala Thr Asn Phe

450 455 460

Ser Leu Leu Lys Gln Ala Gly Asp Val Glu Glu Asn Pro Gly Pro Met

465 470 475 480

Ala Asp Ser Asn Gly Thr Ile Thr Val Glu Glu Leu Lys Lys Leu Leu

485 490 495

Glu Gln Trp Asn Leu Val Ile Gly Phe Leu Phe Leu Thr Trp Ile Cys

500 505 510

Leu Leu Gln Phe Ala Tyr Ala Asn Arg Asn Arg Phe Leu Tyr Ile Ile

515 520 525

Lys Leu Ile Phe Leu Trp Leu Leu Trp Pro Val Thr Leu Ala Cys Phe

530 535 540

Val Leu Ala Ala Val Tyr Arg Ile Asn Trp Ile Thr Gly Gly Ile Ala

545 550 555 560

Ile Ala Met Ala Cys Leu Val Gly Leu Met Trp Leu Ser Tyr Phe Ile

565 570 575

Ala Ser Phe Arg Leu Phe Ala Arg Thr Arg Ser Met Trp Ser Phe Asn

580 585 590

Pro Glu Thr Asn Ile Leu Leu Asn Val Pro Leu His Gly Thr Ile Leu

595 600 605

Thr Arg Pro Leu Leu Glu Ser Glu Leu Val Ile Gly Ala Val Ile Leu

610 615 620

Arg Gly His Leu Arg Ile Ala Gly His His Leu Gly Arg Cys Asp Ile

625 630 635 640

Lys Asp Leu Pro Lys Glu Ile Thr Val Ala Thr Ser Arg Thr Leu Ser

645 650 655

Tyr Tyr Lys Leu Gly Ala Ser Gln Arg Val Ala Gly Asp Ser Gly Phe

660 665 670

Ala Ala Tyr Ser Arg Tyr Arg Ile Gly Asn Tyr Lys Leu Asn Thr Asp

675 680 685

His Ser Ser Ser Ser Asp Asn Ile Ala Leu Leu Val Gln Ala Ser Asp

690 695 700

Asn Gly Pro Gln Asn Gln Arg Asn Ala Pro Arg Ile Thr Phe Gly Gly

705 710 715 720

Pro Ser Asp Ser Thr Gly Ser Asn Gln Asn Gly Glu Arg Ser Gly Ala

725 730 735

Arg Ser Lys Gln Arg Arg Pro Gln Gly Leu Pro Asn Asn Thr Ala Ser

740 745 750

Trp Phe Thr Ala Leu Thr Gln His Gly Lys Glu Asp Leu Lys Phe Pro

755 760 765

Arg Gly Gln Gly Val Pro Ile Asn Thr Asn Ser Ser Pro Asp Asp Gln

770 775 780

Ile Gly Tyr Tyr Arg Arg Ala Thr Arg Arg Ile Arg Gly Gly Asp Gly

785 790 795 800

Lys Met Lys Asp Leu Ser Pro Arg Trp Tyr Phe Tyr Tyr Leu Gly Thr

805 810 815

Gly Pro Glu Ala Gly Leu Pro Tyr Gly Ala Asn Lys Asp Gly Ile Ile

820 825 830

Trp Val Ala Thr Glu Gly Ala Leu Asn Thr Pro Lys Asp His Ile Gly

835 840 845

Thr Arg Asn Pro Ala Asn Asn Ala Ala Ile Val Leu Gln Leu Pro Gln

850 855 860

Gly Thr Thr Leu Pro Lys Gly Phe Tyr Ala Glu Gly Ser Arg Gly Gly

865 870 875 880

Ser Gln Ala Ser Ser Arg Ser Ser Ser Arg Ser Arg Asn Ser Ser Arg

885 890 895

Asn Ser Thr Pro Gly Ser Ser Arg Gly Thr Ser Pro Ala Arg Met Ala

900 905 910

Gly Asn Gly Gly Asp Ala Ala Leu Ala Leu Leu Leu Leu Asp Arg Leu

915 920 925

Asn Gln Leu Glu Ser Lys Met Ser Gly Lys Gly Gln Gln Gln Gln Gly

930 935 940

Gln Thr Val Thr Lys Lys Ser Ala Ala Glu Ala Ser Lys Lys Pro Arg

945 950 955 960

Gln Lys Arg Thr Ala Thr Lys Ala Tyr Asn Val Thr Gln Ala Phe Gly

965 970 975

Arg Arg Gly Pro Glu Gln Thr Gln Gly Asn Phe Gly Asp Gln Glu Leu

980 985 990

Ile Arg Gln Gly Thr Asp Tyr Lys His Trp Pro Gln Ile Ala Gln Phe

995 1000 1005

Ala Pro Ser Ala Ser Ala Phe Phe Gly Met Ser Arg Ile Gly Met

1010 1015 1020

Glu Val Thr Pro Ser Gly Thr Trp Leu Thr Tyr Thr Gly Ala Ile

1025 1030 1035

Lys Leu Asp Asp Lys Asp Pro Asn Phe Lys Asp Gln Val Ile Leu

1040 1045 1050

Leu Asn Lys His Ile Asp Ala Tyr Lys Thr Phe Pro Pro Thr Glu

1055 1060 1065

Pro Lys Lys Asp Lys Lys Lys Lys Ala Asp Glu Thr Gln Ala Leu

1070 1075 1080

Pro Gln Arg Gln Lys Lys Gln Gln Thr Val Thr Leu Leu Pro Ala

1085 1090 1095

Ala Asp Leu Asp Asp Phe Ser Lys Gln Leu Gln Gln Ser Met Ser

1100 1105 1110

Ser Ala Asp Ser Thr Gln Ala

1115 1120

<210> 43

<211> 54

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> IgE前导序列

<400> 43

atggactgga cctggattct gttcctggtg gccgccgcca cacgggtgca cagc 54

<210> 44

<211> 18

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> IgE前导多肽序列

<400> 44

Met Asp Trp Thr Trp Ile Leu Phe Leu Val Ala Ala Ala Thr Arg Val

1 5 10 15

His Ser

<210> 45

<211> 1314

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> RBDv2（串联重复单链二聚体）密码子优化DNA序列

<400> 45

cgagtccagc ctactgagtc tattgtccgc tttcctaaca tcactaatct gtgccctttt 60

ggcgaggtct tcaacgctac acggtttgct tccgtgtacg cctggaatcg gaagagaatc 120

tctaactgcg tggccgacta cagtgtgctg tataacagcg cctccttctc tacctttaag 180

tgctacggcg tgtcccccac caaactgaat gacctgtgct tcacaaacgt gtatgccgac 240

tcttttgtga tccgggggga tgaggtgaga cagattgccc caggacagac tggcaagatc 300

gctgactaca attataaact gcccgacgat ttcaccggct gcgtgatcgc ctggaacagc 360

aacaatctgg attccaaagt gggcgggaac tacaattatc tgtaccggct gttcagaaag 420

tccaatctga aaccctttga gagggacatc agtactgaaa tctaccaggc cgggtcaacc 480

ccttgcaatg gggtggaggg attcaactgt tactttccac tgcagagtta tggatttcag 540

cccaccaacg gagtgggcta ccagccttat cgcgtggtgg tgctgtcttt cgaactgctg 600

cacgctccag ctacagtgtg cggacccaag aaatcaacta acctggtgaa gaacaagcgg 660

gtgcagccta ctgagagcat cgtgagattt cctaacatta ccaatctgtg cccattcggc 720

gaagtgttta atgctacaag attcgccagc gtgtacgctt ggaataggaa gcgcatctca 780

aattgcgtgg ctgactacag cgtgctgtat aacagtgctt cattcagcac ttttaagtgc 840

tacggagtga gtccaactaa actgaatgac ctgtgcttta ccaacgtgta tgctgactca 900

tttgtgatta ggggcgatga ggtgcgccag atcgctcctg gccagacagg gaagattgct 960

gactataatt acaaactgcc agacgatttc actggatgcg tgattgcctg gaactctaac 1020

aatctggata gtaaagtggg aggcaactat aattacctgt ataggctgtt ccgcaagtct 1080

aatctgaaac catttgagcg ggacatcagc accgagatct accaggccgg ctccaccccc 1140

tgcaatggag tggagggctt caactgctat tttccactgc agagctatgg gtttcagccc 1200

acaaacgggg tgggatacca gccttataga gtggtggtgc tgtccttcga actgctgcat 1260

gcccctgcta cagtgtgcgg cccaaagaaa tctaccaacc tggtcaagaa caag 1314

<210> 46

<211> 438

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> RBDv2 (串联重复单链二聚体)多肽序列

<400> 46

Arg Val Gln Pro Thr Glu Ser Ile Val Arg Phe Pro Asn Ile Thr Asn

1 5 10 15

Leu Cys Pro Phe Gly Glu Val Phe Asn Ala Thr Arg Phe Ala Ser Val

20 25 30

Tyr Ala Trp Asn Arg Lys Arg Ile Ser Asn Cys Val Ala Asp Tyr Ser

35 40 45

Val Leu Tyr Asn Ser Ala Ser Phe Ser Thr Phe Lys Cys Tyr Gly Val

50 55 60

Ser Pro Thr Lys Leu Asn Asp Leu Cys Phe Thr Asn Val Tyr Ala Asp

65 70 75 80

Ser Phe Val Ile Arg Gly Asp Glu Val Arg Gln Ile Ala Pro Gly Gln

85 90 95

Thr Gly Lys Ile Ala Asp Tyr Asn Tyr Lys Leu Pro Asp Asp Phe Thr

100 105 110

Gly Cys Val Ile Ala Trp Asn Ser Asn Asn Leu Asp Ser Lys Val Gly

115 120 125

Gly Asn Tyr Asn Tyr Leu Tyr Arg Leu Phe Arg Lys Ser Asn Leu Lys

130 135 140

Pro Phe Glu Arg Asp Ile Ser Thr Glu Ile Tyr Gln Ala Gly Ser Thr

145 150 155 160

Pro Cys Asn Gly Val Glu Gly Phe Asn Cys Tyr Phe Pro Leu Gln Ser

165 170 175

Tyr Gly Phe Gln Pro Thr Asn Gly Val Gly Tyr Gln Pro Tyr Arg Val

180 185 190

Val Val Leu Ser Phe Glu Leu Leu His Ala Pro Ala Thr Val Cys Gly

195 200 205

Pro Lys Lys Ser Thr Asn Leu Val Lys Asn Lys Arg Val Gln Pro Thr

210 215 220

Glu Ser Ile Val Arg Phe Pro Asn Ile Thr Asn Leu Cys Pro Phe Gly

225 230 235 240

Glu Val Phe Asn Ala Thr Arg Phe Ala Ser Val Tyr Ala Trp Asn Arg

245 250 255

Lys Arg Ile Ser Asn Cys Val Ala Asp Tyr Ser Val Leu Tyr Asn Ser

260 265 270

Ala Ser Phe Ser Thr Phe Lys Cys Tyr Gly Val Ser Pro Thr Lys Leu

275 280 285

Asn Asp Leu Cys Phe Thr Asn Val Tyr Ala Asp Ser Phe Val Ile Arg

290 295 300

Gly Asp Glu Val Arg Gln Ile Ala Pro Gly Gln Thr Gly Lys Ile Ala

305 310 315 320

Asp Tyr Asn Tyr Lys Leu Pro Asp Asp Phe Thr Gly Cys Val Ile Ala

325 330 335

Trp Asn Ser Asn Asn Leu Asp Ser Lys Val Gly Gly Asn Tyr Asn Tyr

340 345 350

Leu Tyr Arg Leu Phe Arg Lys Ser Asn Leu Lys Pro Phe Glu Arg Asp

355 360 365

Ile Ser Thr Glu Ile Tyr Gln Ala Gly Ser Thr Pro Cys Asn Gly Val

370 375 380

Glu Gly Phe Asn Cys Tyr Phe Pro Leu Gln Ser Tyr Gly Phe Gln Pro

385 390 395 400

Thr Asn Gly Val Gly Tyr Gln Pro Tyr Arg Val Val Val Leu Ser Phe

405 410 415

Glu Leu Leu His Ala Pro Ala Thr Val Cys Gly Pro Lys Lys Ser Thr

420 425 430

Asn Leu Val Lys Asn Lys

435

<210> 47

<211> 1314

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> RBDv2 (E501Y)密码子优化DNA序列

<400> 47

cgagtccagc ctactgagtc tattgtccgc tttcctaaca tcactaatct gtgccctttt 60

ggcgaggtct tcaacgctac acggtttgct tccgtgtacg cctggaatcg gaagagaatc 120

tctaactgcg tggccgacta cagtgtgctg tataacagcg cctccttctc tacctttaag 180

tgctacggcg tgtcccccac caaactgaat gacctgtgct tcacaaacgt gtatgccgac 240

tcttttgtga tccgggggga tgaggtgaga cagattgccc caggacagac tggcaagatc 300

gctgactaca attataaact gcccgacgat ttcaccggct gcgtgatcgc ctggaacagc 360

aacaatctgg attccaaagt gggcgggaac tacaattatc tgtaccggct gttcagaaag 420

tccaatctga aaccctttga gagggacatc agtactgaaa tctaccaggc cgggtcaacc 480

ccttgcaatg gggtggaggg attcaactgt tactttccac tgcagagtta tggatttcag 540

cccacctatg gagtgggcta ccagccttat cgcgtggtgg tgctgtcttt cgaactgctg 600

cacgctccag ctacagtgtg cggacccaag aaatcaacta acctggtgaa gaacaagcgg 660

gtgcagccta ctgagagcat cgtgagattt cctaacatta ccaatctgtg cccattcggc 720

gaagtgttta atgctacaag attcgccagc gtgtacgctt ggaataggaa gcgcatctca 780

aattgcgtgg ctgactacag cgtgctgtat aacagtgctt cattcagcac ttttaagtgc 840

tacggagtga gtccaactaa actgaatgac ctgtgcttta ccaacgtgta tgctgactca 900

tttgtgatta ggggcgatga ggtgcgccag atcgctcctg gccagacagg gaagattgct 960

gactataatt acaaactgcc agacgatttc actggatgcg tgattgcctg gaactctaac 1020

aatctggata gtaaagtggg aggcaactat aattacctgt ataggctgtt ccgcaagtct 1080

aatctgaaac catttgagcg ggacatcagc accgagatct accaggccgg ctccaccccc 1140

tgcaatggag tggagggctt caactgctat tttccactgc agagctatgg gtttcagccc 1200

acatatgggg tgggatacca gccttataga gtggtggtgc tgtccttcga actgctgcat 1260

gcccctgcta cagtgtgcgg cccaaagaaa tctaccaacc tggtcaagaa caag 1314

<210> 48

<211> 1314

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> RBDv2 (N439K, N501Y)密码子优化DNA序列

<400> 48

cgagtccagc ctactgagtc tattgtccgc tttcctaaca tcactaatct gtgccctttt 60

ggcgaggtct tcaacgctac acggtttgct tccgtgtacg cctggaatcg gaagagaatc 120

tctaactgcg tggccgacta cagtgtgctg tataacagcg cctccttctc tacctttaag 180

tgctacggcg tgtcccccac caaactgaat gacctgtgct tcacaaacgt gtatgccgac 240

tcttttgtga tccgggggga tgaggtgaga cagattgccc caggacagac tggcaagatc 300

gctgactaca attataaact gcccgacgat ttcaccggct gcgtgatcgc ctggaacagc 360

aacaagctgg attccaaagt gggcgggaac tacaattatc tgtaccggct gttcagaaag 420

tccaatctga aaccctttga gagggacatc agtactgaaa tctaccaggc cgggtcaacc 480

ccttgcaatg gggtggaggg attcaactgt tactttccac tgcagagtta tggatttcag 540

cccacctatg gagtgggcta ccagccttat cgcgtggtgg tgctgtcttt cgaactgctg 600

cacgctccag ctacagtgtg cggacccaag aaatcaacta acctggtgaa gaacaagcgg 660

gtgcagccta ctgagagcat cgtgagattt cctaacatta ccaatctgtg cccattcggc 720

gaagtgttta atgctacaag attcgccagc gtgtacgctt ggaataggaa gcgcatctca 780

aattgcgtgg ctgactacag cgtgctgtat aacagtgctt cattcagcac ttttaagtgc 840

tacggagtga gtccaactaa actgaatgac ctgtgcttta ccaacgtgta tgctgactca 900

tttgtgatta ggggcgatga ggtgcgccag atcgctcctg gccagacagg gaagattgct 960

gactataatt acaaactgcc agacgatttc actggatgcg tgattgcctg gaactctaac 1020

aagctggata gtaaagtggg aggcaactat aattacctgt ataggctgtt ccgcaagtct 1080

aatctgaaac catttgagcg ggacatcagc accgagatct accaggccgg ctccaccccc 1140

tgcaatggag tggagggctt caactgctat tttccactgc agagctatgg gtttcagccc 1200

acatatgggg tgggatacca gccttataga gtggtggtgc tgtccttcga actgctgcat 1260

gcccctgcta cagtgtgcgg cccaaagaaa tctaccaacc tggtcaagaa caag 1314

<210> 49

<211> 1314

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> RBDv2 (K417N, E484K, N501Y)密码子优化DNA序列

<400> 49

cgagtccagc ctactgagtc tattgtccgc tttcctaaca tcactaatct gtgccctttt 60

ggcgaggtct tcaacgctac acggtttgct tccgtgtacg cctggaatcg gaagagaatc 120

tctaactgcg tggccgacta cagtgtgctg tataacagcg cctccttctc tacctttaag 180

tgctacggcg tgtcccccac caaactgaat gacctgtgct tcacaaacgt gtatgccgac 240

tcttttgtga tccgggggga tgaggtgaga cagattgccc caggacagac tggcaacatc 300

gctgactaca attataaact gcccgacgat ttcaccggct gcgtgatcgc ctggaacagc 360

aacaacctgg attccaaagt gggcgggaac tacaattatc tgtaccggct gttcagaaag 420

tccaatctga aaccctttga gagggacatc agtactgaaa tctaccaggc cgggtcaacc 480

ccttgcaatg gggtgaaggg attcaactgt tactttccac tgcagagtta tggatttcag 540

cccacctatg gagtgggcta ccagccttat cgcgtggtgg tgctgtcttt cgaactgctg 600

cacgctccag ctacagtgtg cggacccaag aaatcaacta acctggtgaa gaacaagcgg 660

gtgcagccta ctgagagcat cgtgagattt cctaacatta ccaatctgtg cccattcggc 720

gaagtgttta atgctacaag attcgccagc gtgtacgctt ggaataggaa gcgcatctca 780

aattgcgtgg ctgactacag cgtgctgtat aacagtgctt cattcagcac ttttaagtgc 840

tacggagtga gtccaactaa actgaatgac ctgtgcttta ccaacgtgta tgctgactca 900

tttgtgatta ggggcgatga ggtgcgccag atcgctcctg gccagacagg gaacattgct 960

gactataatt acaaactgcc agacgatttc actggatgcg tgattgcctg gaactctaac 1020

aacctggata gtaaagtggg aggcaactat aattacctgt ataggctgtt ccgcaagtct 1080

aatctgaaac catttgagcg ggacatcagc accgagatct accaggccgg ctccaccccc 1140

tgcaatggag tgaagggctt caactgctat tttccactgc agagctatgg gtttcagccc 1200

acatatgggg tgggatacca gccttataga gtggtggtgc tgtccttcga actgctgcat 1260

gcccctgcta cagtgtgcgg cccaaagaaa tctaccaacc tggtcaagaa caag 1314

<210> 50

<211> 1314

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> RBDv2 (K417N, N439K, E484K, N501Y密码子优化DNA序列

<400> 50

cgagtccagc ctactgagtc tattgtccgc tttcctaaca tcactaatct gtgccctttt 60

ggcgaggtct tcaacgctac acggtttgct tccgtgtacg cctggaatcg gaagagaatc 120

tctaactgcg tggccgacta cagtgtgctg tataacagcg cctccttctc tacctttaag 180

tgctacggcg tgtcccccac caaactgaat gacctgtgct tcacaaacgt gtatgccgac 240

tcttttgtga tccgggggga tgaggtgaga cagattgccc caggacagac tggcaacatc 300

gctgactaca attataaact gcccgacgat ttcaccggct gcgtgatcgc ctggaacagc 360

aacaagctgg attccaaagt gggcgggaac tacaattatc tgtaccggct gttcagaaag 420

tccaatctga aaccctttga gagggacatc agtactgaaa tctaccaggc cgggtcaacc 480

ccttgcaatg gggtgaaggg attcaactgt tactttccac tgcagagtta tggatttcag 540

cccacctatg gagtgggcta ccagccttat cgcgtggtgg tgctgtcttt cgaactgctg 600

cacgctccag ctacagtgtg cggacccaag aaatcaacta acctggtgaa gaacaagcgg 660

gtgcagccta ctgagagcat cgtgagattt cctaacatta ccaatctgtg cccattcggc 720

gaagtgttta atgctacaag attcgccagc gtgtacgctt ggaataggaa gcgcatctca 780

aattgcgtgg ctgactacag cgtgctgtat aacagtgctt cattcagcac ttttaagtgc 840

tacggagtga gtccaactaa actgaatgac ctgtgcttta ccaacgtgta tgctgactca 900

tttgtgatta ggggcgatga ggtgcgccag atcgctcctg gccagacagg gaacattgct 960

gactataatt acaaactgcc agacgatttc actggatgcg tgattgcctg gaactctaac 1020

aagctggata gtaaagtggg aggcaactat aattacctgt ataggctgtt ccgcaagtct 1080

aatctgaaac catttgagcg ggacatcagc accgagatct accaggccgg ctccaccccc 1140

tgcaatggag tgaagggctt caactgctat tttccactgc agagctatgg gtttcagccc 1200

acatatgggg tgggatacca gccttataga gtggtggtgc tgtccttcga actgctgcat 1260

gcccctgcta cagtgtgcgg cccaaagaaa tctaccaacc tggtcaagaa caag 1314

<210> 51

<211> 3816

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> SARS-CoV-2 S 蛋白 (K986P, V987P)密码子优化DNA序列

<400> 51

ttcgtctttc tggtgctgct gcctctggtc agctcccagt gcgtgaacct gaccacaagg 60

acacagctgc cccctgccta tacaaattcc ttcactcggg gcgtgtacta tcctgacaaa 120

gtgtttagat ctagtgtgct gcactccaca caggatctgt ttctgccatt cttttctaac 180

gtgacttggt tccacgccat ccacgtgagc gggaccaatg gaacaaagag gttcgacaat 240

ccagtgctgc cctttaacga tggcgtgtac ttcgccagta ccgagaagtc aaacatcatt 300

cgcgggtgga tctttggaac taccctggac agcaaaaccc agtccctgct gatcgtgaac 360

aatgccacaa acgtggtcat caaggtgtgc gaattccagt tttgtaatga tcccttcctg 420

ggcgtgtact atcataagaa caacaagtct tggatggaga gtgaatttcg cgtgtattca 480

agcgccaaca attgcacatt tgagtacgtg agccagcctt tcctgatgga cctggaaggc 540

aagcagggga atttcaaaaa cctgcgggag ttcgtgttta agaatattga tggctacttc 600

aagatctact ctaaacacac ccccatcaac ctggtgcggg acctgcctca ggggttcagt 660

gccctggagc ctctggtgga tctgccaatc ggaattaaca tcacccggtt tcagacactg 720

ctggccctgc atagatccta cctgacacca ggcgactcct ctagtggctg gactgctggg 780

gccgctgcct actatgtggg gtatctgcag ccccggacct tcctgctgaa atacaacgag 840

aatggaacta ttaccgacgc tgtggattgc gccctggacc ccctgtccga aactaagtgt 900

accctgaaat cttttaccgt ggagaaggga atctatcaga caagcaattt cagggtgcag 960

ccaactgaat ccattgtgcg ctttccaaat atcaccaacc tgtgcccctt tggcgaggtg 1020

ttcaacgcta caagattcgc cagcgtgtac gcttggaata ggaagcgcat cagcaactgc 1080

gtggccgact attccgtgct gtacaactcc gcttctttca gtacctttaa gtgctatgga 1140

gtgtcaccca ccaaactgaa tgacctgtgc tttacaaacg tgtacgccga ttccttcgtg 1200

attaggggcg acgaggtgcg ccagatcgct cctggacaga ccggcaagat tgctgactac 1260

aattataaac tgccagacga tttcacaggc tgcgtgatcg cctggaactc taacaatctg 1320

gatagtaaag tgggcgggaa ctacaattat ctgtacaggc tgtttcgcaa gagcaatctg 1380

aaacccttcg agcgggacat tagtactgaa atctaccagg ccggctcaac cccttgcaat 1440

ggggtggagg gcttcaactg ttatttccca ctgcagtcct acgggttcca gcccacaaac 1500

ggagtgggct atcagcctta cagagtggtg gtgctgtctt ttgaactgct gcacgctcca 1560

gctacagtgt gcggacccaa gaaaagtact aatctggtga agaacaaatg cgtgaacttc 1620

aacttcaacg gactgacagg gactggagtg ctgaccgaga gcaacaagaa attcctgcca 1680

tttcagcagt tcggaaggga catcgccgat acaactgacg ctgtgcgcga cccccagacc 1740

ctggaaattc tggatatcac accttgctca ttcggaggcg tgagcgtgat tacccccggc 1800

accaatacat ccaaccaggt ggccgtgctg tatcaggacg tgaattgtac agaggtgcca 1860

gtggctatcc acgccgatca gctgactccc acctggcggg tgtacagcac tggctccaac 1920

gtgtttcaga ccagagccgg atgcctgatt ggcgctgagc atgtgaacaa tagttatgaa 1980

tgcgacattc caatcggcgc cgggatctgt gcttcatacc agacacagac taactctccc 2040

cggagagcca ggagtgtggc ttcacagagc atcattgcct ataccatgtc actgggggcc 2100

gaaaatagcg tggcttactc taacaatagt attgctatcc ccacaaactt cactatttct 2160

gtgaccacag agatcctgcc cgtgagcatg accaagacat ctgtggactg caccatgtat 2220

atttgtggcg attcaacaga atgcagcaac ctgctgctgc agtacggaag cttttgtaca 2280

cagctgaatc gcgccctgac tggcatcgct gtggagcagg acaaaaacac tcaggaagtg 2340

ttcgcccagg tgaagcagat ctacaaaacc ccacccatca aggactttgg gggcttcaac 2400

ttcagccaga ttctgcctga tccatcaaag cccagcaaaa ggtcctttat cgaggacctg 2460

ctgttcaaca aggtgaccct ggctgatgcc ggcttcatca aacagtatgg ggattgcctg 2520

ggagacattg ctgcccgcga cctgatctgt gcccagaagt ttaatgggct gaccgtgctg 2580

cctccactgc tgacagatga aatgattgcc cagtacacat ctgctctgct ggccgggact 2640

atcaccagtg gatggacttt cggagccggc gctgccctgc agattccttt tgccatgcag 2700

atggcttata ggttcaacgg gatcggagtg acccagaatg tgctgtacga gaaccagaag 2760

ctgatcgcca atcagtttaa cagcgccatt ggcaaaatcc aggactccct gtcaagcact 2820

gcttctgccc tggggaaact gcaggatgtg gtgaatcaga acgctcaggc cctgaatacc 2880

ctggtgaagc agctgtcctc taacttcggg gccattagtt cagtgctgaa tgatatcctg 2940

tccaggctgg acccccctga ggctgaagtg cagattgacc ggctgatcac aggaagactg 3000

cagagcctgc agacctacgt gacacagcag ctgattaggg ctgccgaaat ccgcgcttcc 3060

gccaatctgg ctgccaccaa gatgtctgag tgcgtgctgg ggcagagtaa gcgcgtggac 3120

ttttgtggca aagggtatca cctgatgtcc ttcccccagt ctgcccctca cggagtggtg 3180

tttctgcatg tgacctacgt gcctgctcag gagaagaact tcactaccgc tccagccatc 3240

tgccacgatg gcaaagccca ttttccccgg gaaggcgtgt tcgtgtccaa cgggacccat 3300

tggtttgtga cacagagaaa tttctacgag cctcagatca ttacaactga caataccttc 3360

gtgagcggaa actgtgacgt ggtcatcggc atcgtgaaca ataccgtgta cgatcctctg 3420

cagccagagc tggacagctt taaggaggaa ctggataagt acttcaaaaa tcacacctcc 3480

cccgacgtgg atctgggcga cattagtggg atcaatgcct cagtggtgaa cattcagaag 3540

gagatcgaca gactgaacga agtggctaaa aatctgaacg agagcctgat tgatctgcag 3600

gagctgggca agtatgaaca gtacatcaaa tggccttggt atatttggct gggattcatc 3660

gccggcctga ttgctatcgt gatggtgact atcatgctgt gctgtatgac ctcttgctgt 3720

agttgcctga agggctgctg ttcatgtggg agctgctgta aattcgacga ggacgattcc 3780

gaaccagtgc tgaagggcgt gaaactgcac tacact 3816

<210> 52

<211> 438

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> RBDv2 (E501Y)多肽序列

<400> 52

Arg Val Gln Pro Thr Glu Ser Ile Val Arg Phe Pro Asn Ile Thr Asn

1 5 10 15

Leu Cys Pro Phe Gly Glu Val Phe Asn Ala Thr Arg Phe Ala Ser Val

20 25 30

Tyr Ala Trp Asn Arg Lys Arg Ile Ser Asn Cys Val Ala Asp Tyr Ser

35 40 45

Val Leu Tyr Asn Ser Ala Ser Phe Ser Thr Phe Lys Cys Tyr Gly Val

50 55 60

Ser Pro Thr Lys Leu Asn Asp Leu Cys Phe Thr Asn Val Tyr Ala Asp

65 70 75 80

Ser Phe Val Ile Arg Gly Asp Glu Val Arg Gln Ile Ala Pro Gly Gln

85 90 95

Thr Gly Lys Ile Ala Asp Tyr Asn Tyr Lys Leu Pro Asp Asp Phe Thr

100 105 110

Gly Cys Val Ile Ala Trp Asn Ser Asn Asn Leu Asp Ser Lys Val Gly

115 120 125

Gly Asn Tyr Asn Tyr Leu Tyr Arg Leu Phe Arg Lys Ser Asn Leu Lys

130 135 140

Pro Phe Glu Arg Asp Ile Ser Thr Glu Ile Tyr Gln Ala Gly Ser Thr

145 150 155 160

Pro Cys Asn Gly Val Glu Gly Phe Asn Cys Tyr Phe Pro Leu Gln Ser

165 170 175

Tyr Gly Phe Gln Pro Thr Tyr Gly Val Gly Tyr Gln Pro Tyr Arg Val

180 185 190

Val Val Leu Ser Phe Glu Leu Leu His Ala Pro Ala Thr Val Cys Gly

195 200 205

Pro Lys Lys Ser Thr Asn Leu Val Lys Asn Lys Arg Val Gln Pro Thr

210 215 220

Glu Ser Ile Val Arg Phe Pro Asn Ile Thr Asn Leu Cys Pro Phe Gly

225 230 235 240

Glu Val Phe Asn Ala Thr Arg Phe Ala Ser Val Tyr Ala Trp Asn Arg

245 250 255

Lys Arg Ile Ser Asn Cys Val Ala Asp Tyr Ser Val Leu Tyr Asn Ser

260 265 270

Ala Ser Phe Ser Thr Phe Lys Cys Tyr Gly Val Ser Pro Thr Lys Leu

275 280 285

Asn Asp Leu Cys Phe Thr Asn Val Tyr Ala Asp Ser Phe Val Ile Arg

290 295 300

Gly Asp Glu Val Arg Gln Ile Ala Pro Gly Gln Thr Gly Lys Ile Ala

305 310 315 320

Asp Tyr Asn Tyr Lys Leu Pro Asp Asp Phe Thr Gly Cys Val Ile Ala

325 330 335

Trp Asn Ser Asn Asn Leu Asp Ser Lys Val Gly Gly Asn Tyr Asn Tyr

340 345 350

Leu Tyr Arg Leu Phe Arg Lys Ser Asn Leu Lys Pro Phe Glu Arg Asp

355 360 365

Ile Ser Thr Glu Ile Tyr Gln Ala Gly Ser Thr Pro Cys Asn Gly Val

370 375 380

Glu Gly Phe Asn Cys Tyr Phe Pro Leu Gln Ser Tyr Gly Phe Gln Pro

385 390 395 400

Thr Tyr Gly Val Gly Tyr Gln Pro Tyr Arg Val Val Val Leu Ser Phe

405 410 415

Glu Leu Leu His Ala Pro Ala Thr Val Cys Gly Pro Lys Lys Ser Thr

420 425 430

Asn Leu Val Lys Asn Lys

435

<210> 53

<211> 438

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> RBDv2 (N439K, N501Y)多肽序列

<400> 53

Arg Val Gln Pro Thr Glu Ser Ile Val Arg Phe Pro Asn Ile Thr Asn

1 5 10 15

Leu Cys Pro Phe Gly Glu Val Phe Asn Ala Thr Arg Phe Ala Ser Val

20 25 30

Tyr Ala Trp Asn Arg Lys Arg Ile Ser Asn Cys Val Ala Asp Tyr Ser

35 40 45

Val Leu Tyr Asn Ser Ala Ser Phe Ser Thr Phe Lys Cys Tyr Gly Val

50 55 60

Ser Pro Thr Lys Leu Asn Asp Leu Cys Phe Thr Asn Val Tyr Ala Asp

65 70 75 80

Ser Phe Val Ile Arg Gly Asp Glu Val Arg Gln Ile Ala Pro Gly Gln

85 90 95

Thr Gly Lys Ile Ala Asp Tyr Asn Tyr Lys Leu Pro Asp Asp Phe Thr

100 105 110

Gly Cys Val Ile Ala Trp Asn Ser Asn Lys Leu Asp Ser Lys Val Gly

115 120 125

Gly Asn Tyr Asn Tyr Leu Tyr Arg Leu Phe Arg Lys Ser Asn Leu Lys

130 135 140

Pro Phe Glu Arg Asp Ile Ser Thr Glu Ile Tyr Gln Ala Gly Ser Thr

145 150 155 160

Pro Cys Asn Gly Val Glu Gly Phe Asn Cys Tyr Phe Pro Leu Gln Ser

165 170 175

Tyr Gly Phe Gln Pro Thr Tyr Gly Val Gly Tyr Gln Pro Tyr Arg Val

180 185 190

Val Val Leu Ser Phe Glu Leu Leu His Ala Pro Ala Thr Val Cys Gly

195 200 205

Pro Lys Lys Ser Thr Asn Leu Val Lys Asn Lys Arg Val Gln Pro Thr

210 215 220

Glu Ser Ile Val Arg Phe Pro Asn Ile Thr Asn Leu Cys Pro Phe Gly

225 230 235 240

Glu Val Phe Asn Ala Thr Arg Phe Ala Ser Val Tyr Ala Trp Asn Arg

245 250 255

Lys Arg Ile Ser Asn Cys Val Ala Asp Tyr Ser Val Leu Tyr Asn Ser

260 265 270

Ala Ser Phe Ser Thr Phe Lys Cys Tyr Gly Val Ser Pro Thr Lys Leu

275 280 285

Asn Asp Leu Cys Phe Thr Asn Val Tyr Ala Asp Ser Phe Val Ile Arg

290 295 300

Gly Asp Glu Val Arg Gln Ile Ala Pro Gly Gln Thr Gly Lys Ile Ala

305 310 315 320

Asp Tyr Asn Tyr Lys Leu Pro Asp Asp Phe Thr Gly Cys Val Ile Ala

325 330 335

Trp Asn Ser Asn Lys Leu Asp Ser Lys Val Gly Gly Asn Tyr Asn Tyr

340 345 350

Leu Tyr Arg Leu Phe Arg Lys Ser Asn Leu Lys Pro Phe Glu Arg Asp

355 360 365

Ile Ser Thr Glu Ile Tyr Gln Ala Gly Ser Thr Pro Cys Asn Gly Val

370 375 380

Glu Gly Phe Asn Cys Tyr Phe Pro Leu Gln Ser Tyr Gly Phe Gln Pro

385 390 395 400

Thr Tyr Gly Val Gly Tyr Gln Pro Tyr Arg Val Val Val Leu Ser Phe

405 410 415

Glu Leu Leu His Ala Pro Ala Thr Val Cys Gly Pro Lys Lys Ser Thr

420 425 430

Asn Leu Val Lys Asn Lys

435

<210> 54

<211> 438

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> RBDv2 (K417N, E484K, N501Y)多肽序列

<400> 54

Arg Val Gln Pro Thr Glu Ser Ile Val Arg Phe Pro Asn Ile Thr Asn

1 5 10 15

Leu Cys Pro Phe Gly Glu Val Phe Asn Ala Thr Arg Phe Ala Ser Val

20 25 30

Tyr Ala Trp Asn Arg Lys Arg Ile Ser Asn Cys Val Ala Asp Tyr Ser

35 40 45

Val Leu Tyr Asn Ser Ala Ser Phe Ser Thr Phe Lys Cys Tyr Gly Val

50 55 60

Ser Pro Thr Lys Leu Asn Asp Leu Cys Phe Thr Asn Val Tyr Ala Asp

65 70 75 80

Ser Phe Val Ile Arg Gly Asp Glu Val Arg Gln Ile Ala Pro Gly Gln

85 90 95

Thr Gly Asn Ile Ala Asp Tyr Asn Tyr Lys Leu Pro Asp Asp Phe Thr

100 105 110

Gly Cys Val Ile Ala Trp Asn Ser Asn Asn Leu Asp Ser Lys Val Gly

115 120 125

Gly Asn Tyr Asn Tyr Leu Tyr Arg Leu Phe Arg Lys Ser Asn Leu Lys

130 135 140

Pro Phe Glu Arg Asp Ile Ser Thr Glu Ile Tyr Gln Ala Gly Ser Thr

145 150 155 160

Pro Cys Asn Gly Val Lys Gly Phe Asn Cys Tyr Phe Pro Leu Gln Ser

165 170 175

Tyr Gly Phe Gln Pro Thr Tyr Gly Val Gly Tyr Gln Pro Tyr Arg Val

180 185 190

Val Val Leu Ser Phe Glu Leu Leu His Ala Pro Ala Thr Val Cys Gly

195 200 205

Pro Lys Lys Ser Thr Asn Leu Val Lys Asn Lys Arg Val Gln Pro Thr

210 215 220

Glu Ser Ile Val Arg Phe Pro Asn Ile Thr Asn Leu Cys Pro Phe Gly

225 230 235 240

Glu Val Phe Asn Ala Thr Arg Phe Ala Ser Val Tyr Ala Trp Asn Arg

245 250 255

Lys Arg Ile Ser Asn Cys Val Ala Asp Tyr Ser Val Leu Tyr Asn Ser

260 265 270

Ala Ser Phe Ser Thr Phe Lys Cys Tyr Gly Val Ser Pro Thr Lys Leu

275 280 285

Asn Asp Leu Cys Phe Thr Asn Val Tyr Ala Asp Ser Phe Val Ile Arg

290 295 300

Gly Asp Glu Val Arg Gln Ile Ala Pro Gly Gln Thr Gly Asn Ile Ala

305 310 315 320

Asp Tyr Asn Tyr Lys Leu Pro Asp Asp Phe Thr Gly Cys Val Ile Ala

325 330 335

Trp Asn Ser Asn Asn Leu Asp Ser Lys Val Gly Gly Asn Tyr Asn Tyr

340 345 350

Leu Tyr Arg Leu Phe Arg Lys Ser Asn Leu Lys Pro Phe Glu Arg Asp

355 360 365

Ile Ser Thr Glu Ile Tyr Gln Ala Gly Ser Thr Pro Cys Asn Gly Val

370 375 380

Lys Gly Phe Asn Cys Tyr Phe Pro Leu Gln Ser Tyr Gly Phe Gln Pro

385 390 395 400

Thr Tyr Gly Val Gly Tyr Gln Pro Tyr Arg Val Val Val Leu Ser Phe

405 410 415

Glu Leu Leu His Ala Pro Ala Thr Val Cys Gly Pro Lys Lys Ser Thr

420 425 430

Asn Leu Val Lys Asn Lys

435

<210> 55

<211> 438

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> RBDv2 (K417N, N439K, E484K, N501Y多肽序列

<400> 55

Arg Val Gln Pro Thr Glu Ser Ile Val Arg Phe Pro Asn Ile Thr Asn

1 5 10 15

Leu Cys Pro Phe Gly Glu Val Phe Asn Ala Thr Arg Phe Ala Ser Val

20 25 30

Tyr Ala Trp Asn Arg Lys Arg Ile Ser Asn Cys Val Ala Asp Tyr Ser

35 40 45

Val Leu Tyr Asn Ser Ala Ser Phe Ser Thr Phe Lys Cys Tyr Gly Val

50 55 60

Ser Pro Thr Lys Leu Asn Asp Leu Cys Phe Thr Asn Val Tyr Ala Asp

65 70 75 80

Ser Phe Val Ile Arg Gly Asp Glu Val Arg Gln Ile Ala Pro Gly Gln

85 90 95

Thr Gly Asn Ile Ala Asp Tyr Asn Tyr Lys Leu Pro Asp Asp Phe Thr

100 105 110

Gly Cys Val Ile Ala Trp Asn Ser Asn Lys Leu Asp Ser Lys Val Gly

115 120 125

Gly Asn Tyr Asn Tyr Leu Tyr Arg Leu Phe Arg Lys Ser Asn Leu Lys

130 135 140

Pro Phe Glu Arg Asp Ile Ser Thr Glu Ile Tyr Gln Ala Gly Ser Thr

145 150 155 160

Pro Cys Asn Gly Val Lys Gly Phe Asn Cys Tyr Phe Pro Leu Gln Ser

165 170 175

Tyr Gly Phe Gln Pro Thr Tyr Gly Val Gly Tyr Gln Pro Tyr Arg Val

180 185 190

Val Val Leu Ser Phe Glu Leu Leu His Ala Pro Ala Thr Val Cys Gly

195 200 205

Pro Lys Lys Ser Thr Asn Leu Val Lys Asn Lys Arg Val Gln Pro Thr

210 215 220

Glu Ser Ile Val Arg Phe Pro Asn Ile Thr Asn Leu Cys Pro Phe Gly

225 230 235 240

Glu Val Phe Asn Ala Thr Arg Phe Ala Ser Val Tyr Ala Trp Asn Arg

245 250 255

Lys Arg Ile Ser Asn Cys Val Ala Asp Tyr Ser Val Leu Tyr Asn Ser

260 265 270

Ala Ser Phe Ser Thr Phe Lys Cys Tyr Gly Val Ser Pro Thr Lys Leu

275 280 285

Asn Asp Leu Cys Phe Thr Asn Val Tyr Ala Asp Ser Phe Val Ile Arg

290 295 300

Gly Asp Glu Val Arg Gln Ile Ala Pro Gly Gln Thr Gly Asn Ile Ala

305 310 315 320

Asp Tyr Asn Tyr Lys Leu Pro Asp Asp Phe Thr Gly Cys Val Ile Ala

325 330 335

Trp Asn Ser Asn Lys Leu Asp Ser Lys Val Gly Gly Asn Tyr Asn Tyr

340 345 350

Leu Tyr Arg Leu Phe Arg Lys Ser Asn Leu Lys Pro Phe Glu Arg Asp

355 360 365

Ile Ser Thr Glu Ile Tyr Gln Ala Gly Ser Thr Pro Cys Asn Gly Val

370 375 380

Lys Gly Phe Asn Cys Tyr Phe Pro Leu Gln Ser Tyr Gly Phe Gln Pro

385 390 395 400

Thr Tyr Gly Val Gly Tyr Gln Pro Tyr Arg Val Val Val Leu Ser Phe

405 410 415

Glu Leu Leu His Ala Pro Ala Thr Val Cys Gly Pro Lys Lys Ser Thr

420 425 430

Asn Leu Val Lys Asn Lys

435

<210> 56

<211> 1272

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> SARS-CoV-2 S 蛋白 (K986P, V987P)多肽序列

<400> 56

Phe Val Phe Leu Val Leu Leu Pro Leu Val Ser Ser Gln Cys Val Asn

1 5 10 15

Leu Thr Thr Arg Thr Gln Leu Pro Pro Ala Tyr Thr Asn Ser Phe Thr

20 25 30

Arg Gly Val Tyr Tyr Pro Asp Lys Val Phe Arg Ser Ser Val Leu His

35 40 45

Ser Thr Gln Asp Leu Phe Leu Pro Phe Phe Ser Asn Val Thr Trp Phe

50 55 60

His Ala Ile His Val Ser Gly Thr Asn Gly Thr Lys Arg Phe Asp Asn

65 70 75 80

Pro Val Leu Pro Phe Asn Asp Gly Val Tyr Phe Ala Ser Thr Glu Lys

85 90 95

Ser Asn Ile Ile Arg Gly Trp Ile Phe Gly Thr Thr Leu Asp Ser Lys

100 105 110

Thr Gln Ser Leu Leu Ile Val Asn Asn Ala Thr Asn Val Val Ile Lys

115 120 125

Val Cys Glu Phe Gln Phe Cys Asn Asp Pro Phe Leu Gly Val Tyr Tyr

130 135 140

His Lys Asn Asn Lys Ser Trp Met Glu Ser Glu Phe Arg Val Tyr Ser

145 150 155 160

Ser Ala Asn Asn Cys Thr Phe Glu Tyr Val Ser Gln Pro Phe Leu Met

165 170 175

Asp Leu Glu Gly Lys Gln Gly Asn Phe Lys Asn Leu Arg Glu Phe Val

180 185 190

Phe Lys Asn Ile Asp Gly Tyr Phe Lys Ile Tyr Ser Lys His Thr Pro

195 200 205

Ile Asn Leu Val Arg Asp Leu Pro Gln Gly Phe Ser Ala Leu Glu Pro

210 215 220

Leu Val Asp Leu Pro Ile Gly Ile Asn Ile Thr Arg Phe Gln Thr Leu

225 230 235 240

Leu Ala Leu His Arg Ser Tyr Leu Thr Pro Gly Asp Ser Ser Ser Gly

245 250 255

Trp Thr Ala Gly Ala Ala Ala Tyr Tyr Val Gly Tyr Leu Gln Pro Arg

260 265 270

Thr Phe Leu Leu Lys Tyr Asn Glu Asn Gly Thr Ile Thr Asp Ala Val

275 280 285

Asp Cys Ala Leu Asp Pro Leu Ser Glu Thr Lys Cys Thr Leu Lys Ser

290 295 300

Phe Thr Val Glu Lys Gly Ile Tyr Gln Thr Ser Asn Phe Arg Val Gln

305 310 315 320

Pro Thr Glu Ser Ile Val Arg Phe Pro Asn Ile Thr Asn Leu Cys Pro

325 330 335

Phe Gly Glu Val Phe Asn Ala Thr Arg Phe Ala Ser Val Tyr Ala Trp

340 345 350

Asn Arg Lys Arg Ile Ser Asn Cys Val Ala Asp Tyr Ser Val Leu Tyr

355 360 365

Asn Ser Ala Ser Phe Ser Thr Phe Lys Cys Tyr Gly Val Ser Pro Thr

370 375 380

Lys Leu Asn Asp Leu Cys Phe Thr Asn Val Tyr Ala Asp Ser Phe Val

385 390 395 400

Ile Arg Gly Asp Glu Val Arg Gln Ile Ala Pro Gly Gln Thr Gly Lys

405 410 415

Ile Ala Asp Tyr Asn Tyr Lys Leu Pro Asp Asp Phe Thr Gly Cys Val

420 425 430

Ile Ala Trp Asn Ser Asn Asn Leu Asp Ser Lys Val Gly Gly Asn Tyr

435 440 445

Asn Tyr Leu Tyr Arg Leu Phe Arg Lys Ser Asn Leu Lys Pro Phe Glu

450 455 460

Arg Asp Ile Ser Thr Glu Ile Tyr Gln Ala Gly Ser Thr Pro Cys Asn

465 470 475 480

Gly Val Glu Gly Phe Asn Cys Tyr Phe Pro Leu Gln Ser Tyr Gly Phe

485 490 495

Gln Pro Thr Asn Gly Val Gly Tyr Gln Pro Tyr Arg Val Val Val Leu

500 505 510

Ser Phe Glu Leu Leu His Ala Pro Ala Thr Val Cys Gly Pro Lys Lys

515 520 525

Ser Thr Asn Leu Val Lys Asn Lys Cys Val Asn Phe Asn Phe Asn Gly

530 535 540

Leu Thr Gly Thr Gly Val Leu Thr Glu Ser Asn Lys Lys Phe Leu Pro

545 550 555 560

Phe Gln Gln Phe Gly Arg Asp Ile Ala Asp Thr Thr Asp Ala Val Arg

565 570 575

Asp Pro Gln Thr Leu Glu Ile Leu Asp Ile Thr Pro Cys Ser Phe Gly

580 585 590

Gly Val Ser Val Ile Thr Pro Gly Thr Asn Thr Ser Asn Gln Val Ala

595 600 605

Val Leu Tyr Gln Asp Val Asn Cys Thr Glu Val Pro Val Ala Ile His

610 615 620

Ala Asp Gln Leu Thr Pro Thr Trp Arg Val Tyr Ser Thr Gly Ser Asn

625 630 635 640

Val Phe Gln Thr Arg Ala Gly Cys Leu Ile Gly Ala Glu His Val Asn

645 650 655

Asn Ser Tyr Glu Cys Asp Ile Pro Ile Gly Ala Gly Ile Cys Ala Ser

660 665 670

Tyr Gln Thr Gln Thr Asn Ser Pro Arg Arg Ala Arg Ser Val Ala Ser

675 680 685

Gln Ser Ile Ile Ala Tyr Thr Met Ser Leu Gly Ala Glu Asn Ser Val

690 695 700

Ala Tyr Ser Asn Asn Ser Ile Ala Ile Pro Thr Asn Phe Thr Ile Ser

705 710 715 720

Val Thr Thr Glu Ile Leu Pro Val Ser Met Thr Lys Thr Ser Val Asp

725 730 735

Cys Thr Met Tyr Ile Cys Gly Asp Ser Thr Glu Cys Ser Asn Leu Leu

740 745 750

Leu Gln Tyr Gly Ser Phe Cys Thr Gln Leu Asn Arg Ala Leu Thr Gly

755 760 765

Ile Ala Val Glu Gln Asp Lys Asn Thr Gln Glu Val Phe Ala Gln Val

770 775 780

Lys Gln Ile Tyr Lys Thr Pro Pro Ile Lys Asp Phe Gly Gly Phe Asn

785 790 795 800

Phe Ser Gln Ile Leu Pro Asp Pro Ser Lys Pro Ser Lys Arg Ser Phe

805 810 815

Ile Glu Asp Leu Leu Phe Asn Lys Val Thr Leu Ala Asp Ala Gly Phe

820 825 830

Ile Lys Gln Tyr Gly Asp Cys Leu Gly Asp Ile Ala Ala Arg Asp Leu

835 840 845

Ile Cys Ala Gln Lys Phe Asn Gly Leu Thr Val Leu Pro Pro Leu Leu

850 855 860

Thr Asp Glu Met Ile Ala Gln Tyr Thr Ser Ala Leu Leu Ala Gly Thr

865 870 875 880

Ile Thr Ser Gly Trp Thr Phe Gly Ala Gly Ala Ala Leu Gln Ile Pro

885 890 895

Phe Ala Met Gln Met Ala Tyr Arg Phe Asn Gly Ile Gly Val Thr Gln

900 905 910

Asn Val Leu Tyr Glu Asn Gln Lys Leu Ile Ala Asn Gln Phe Asn Ser

915 920 925

Ala Ile Gly Lys Ile Gln Asp Ser Leu Ser Ser Thr Ala Ser Ala Leu

930 935 940

Gly Lys Leu Gln Asp Val Val Asn Gln Asn Ala Gln Ala Leu Asn Thr

945 950 955 960

Leu Val Lys Gln Leu Ser Ser Asn Phe Gly Ala Ile Ser Ser Val Leu

965 970 975

Asn Asp Ile Leu Ser Arg Leu Asp Pro Pro Glu Ala Glu Val Gln Ile

980 985 990

Asp Arg Leu Ile Thr Gly Arg Leu Gln Ser Leu Gln Thr Tyr Val Thr

995 1000 1005

Gln Gln Leu Ile Arg Ala Ala Glu Ile Arg Ala Ser Ala Asn Leu

1010 1015 1020

Ala Ala Thr Lys Met Ser Glu Cys Val Leu Gly Gln Ser Lys Arg

1025 1030 1035

Val Asp Phe Cys Gly Lys Gly Tyr His Leu Met Ser Phe Pro Gln

1040 1045 1050

Ser Ala Pro His Gly Val Val Phe Leu His Val Thr Tyr Val Pro

1055 1060 1065

Ala Gln Glu Lys Asn Phe Thr Thr Ala Pro Ala Ile Cys His Asp

1070 1075 1080

Gly Lys Ala His Phe Pro Arg Glu Gly Val Phe Val Ser Asn Gly

1085 1090 1095

Thr His Trp Phe Val Thr Gln Arg Asn Phe Tyr Glu Pro Gln Ile

1100 1105 1110

Ile Thr Thr Asp Asn Thr Phe Val Ser Gly Asn Cys Asp Val Val

1115 1120 1125

Ile Gly Ile Val Asn Asn Thr Val Tyr Asp Pro Leu Gln Pro Glu

1130 1135 1140

Leu Asp Ser Phe Lys Glu Glu Leu Asp Lys Tyr Phe Lys Asn His

1145 1150 1155

Thr Ser Pro Asp Val Asp Leu Gly Asp Ile Ser Gly Ile Asn Ala

1160 1165 1170

Ser Val Val Asn Ile Gln Lys Glu Ile Asp Arg Leu Asn Glu Val

1175 1180 1185

Ala Lys Asn Leu Asn Glu Ser Leu Ile Asp Leu Gln Glu Leu Gly

1190 1195 1200

Lys Tyr Glu Gln Tyr Ile Lys Trp Pro Trp Tyr Ile Trp Leu Gly

1205 1210 1215

Phe Ile Ala Gly Leu Ile Ala Ile Val Met Val Thr Ile Met Leu

1220 1225 1230

Cys Cys Met Thr Ser Cys Cys Ser Cys Leu Lys Gly Cys Cys Ser

1235 1240 1245

Cys Gly Ser Cys Cys Lys Phe Asp Glu Asp Asp Ser Glu Pro Val

1250 1255 1260

Leu Lys Gly Val Lys Leu His Tyr Thr

1265 1270

<210> 57

<211> 3386

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> OC2.3 (N501Y)密码子优化DNA序列

<220>

<221> BamHI限制位点

<222> (1)..(6)

<220>

<221> Kozak

<222> (7)..(15)

<220>

<221> IgE前导序列

<222> (12)..(65)

<220>

<221> RBDv2-N501Y

<222> (69)..(1382)

<220>

<221> P2A

<222> (1383)..(1448)

<220>

<221> M

<222> (1449)..(2114)

<220>

<221> NP

<222> (2115)..(3371)

<220>

<221> XbaI限制位点

<222> (3381)..(3386)

<400> 57

ggatccgcac catggactgg acctggattc tgttcctggt ggccgccgcc acacgggtgc 60

acagcgcccg agtccagcct actgagtcta ttgtccgctt tcctaacatc actaatctgt 120

gcccttttgg cgaggtcttc aacgctacac ggtttgcttc cgtgtacgcc tggaatcgga 180

agagaatctc taactgcgtg gccgactaca gtgtgctgta taacagcgcc tccttctcta 240

cctttaagtg ctacggcgtg tcccccacca aactgaatga cctgtgcttc acaaacgtgt 300

atgccgactc ttttgtgatc cggggggatg aggtgagaca gattgcccca ggacagactg 360

gcaagatcgc tgactacaat tataaactgc ccgacgattt caccggctgc gtgatcgcct 420

ggaacagcaa caatctggat tccaaagtgg gcgggaacta caattatctg taccggctgt 480

tcagaaagtc caatctgaaa ccctttgaga gggacatcag tactgaaatc taccaggccg 540

ggtcaacccc ttgcaatggg gtggagggat tcaactgtta ctttccactg cagagttatg 600

gatttcagcc cacctatgga gtgggctacc agccttatcg cgtggtggtg ctgtctttcg 660

aactgctgca cgctccagct acagtgtgcg gacccaagaa atcaactaac ctggtgaaga 720

acaagcgggt gcagcctact gagagcatcg tgagatttcc taacattacc aatctgtgcc 780

cattcggcga agtgtttaat gctacaagat tcgccagcgt gtacgcttgg aataggaagc 840

gcatctcaaa ttgcgtggct gactacagcg tgctgtataa cagtgcttca ttcagcactt 900

ttaagtgcta cggagtgagt ccaactaaac tgaatgacct gtgctttacc aacgtgtatg 960

ctgactcatt tgtgattagg ggcgatgagg tgcgccagat cgctcctggc cagacaggga 1020

agattgctga ctataattac aaactgccag acgatttcac tggatgcgtg attgcctgga 1080

actctaacaa tctggatagt aaagtgggag gcaactataa ttacctgtat aggctgttcc 1140

gcaagtctaa tctgaaacca tttgagcggg acatcagcac cgagatctac caggccggct 1200

ccaccccctg caatggagtg gagggcttca actgctattt tccactgcag agctatgggt 1260

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tgctgcatgc ccctgctaca gtgtgcggcc caaagaaatc taccaacctg gtcaagaaca 1380

agggaagcgg agctactaac ttcagcctgc tgaagcaggc tggagacgtg gaggagaacc 1440

ctggacctat ggccgattcc aacggaacta ttaccgtgga ggaactgaag aaactgctgg 1500

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cctacgctaa ccggaacaga tttctgtaca tcattaagct gatcttcctg tggctgctgt 1620

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ggtatagaat tggcaattac aaactgaaca cagaccacag ctcctctagt gataatatcg 2100

ccctgctggt gcaggctagc gacaacgggc cccagaacca gcggaatgcc cctagaatca 2160

ccttcggcgg gccatccgat tctacaggca gcaaccagaa tggagagagg tccggagctc 2220

gctctaagca gagacggccc cagggcctgc caaacaatac cgcctcctgg tttactgctc 2280

tgacccagca tgggaaggaa gatctgaaat tccccagggg acagggcgtg cctatcaaca 2340

ccaattcaag cccagacgat cagattgggt actataggag ggctacaagg agaatccggg 2400

gaggcgacgg aaagatgaaa gatctgagcc ccagatggta cttttactat ctgggaacag 2460

gaccagaggc tggactgcct tatggcgcta acaaggacgg aatcatttgg gtggccactg 2520

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gtaggggagg atcacaggct tcctctcgca gttcaagcag gtcccgcaat tcctctcgga 2700

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acgccgctct ggccctgctg ctgctggata gactgaacca gctggagtct aagatgagtg 2820

gcaaagggca gcagcagcag ggacagacag tgactaagaa atccgccgct gaagcctcta 2880

agaaaccccg gcagaagaga accgctacaa aagcctacaa tgtgacccag gcttttggca 2940

ggcgcggacc tgagcagaca cagggaaact tcggcgacca ggaactgatt aggcagggca 3000

ccgattataa gcactggccc cagatcgctc agttcgcccc tagtgcttca gccttctttg 3060

gaatgtctcg cattggcatg gaggtgacac ctagtggcac ttggctgact tacaccgggg 3120

ccatcaagct ggacgataaa gacccaaact tcaaggatca ggtcatcctg ctgaacaagc 3180

atattgacgc ctataaaacc ttccccccta cagagcccaa gaaagacaag aaaaagaaag 3240

ccgatgaaac ccaggctctg ccccagaggc agaagaaaca gcagacagtg actctgctgc 3300

ctgccgctga tctggacgat ttcagtaaac agctgcagca gagtatgagt agtgccgaca 3360

gtacccaggc ttaataatag tctaga 3386

<210> 58

<211> 3386

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> OC2.3 (N439K, N501Y)密码子优化DNA序列

<220>

<221> BamHI限制位点

<222> (1)..(6)

<220>

<221> Kozak

<222> (7)..(15)

<220>

<221> IgE前导序列

<222> (12)..(65)

<220>

<221> RBDv2-N439K,N501Y

<222> (69)..(1382)

<220>

<221> P2A

<222> (1383)..(1448)

<220>

<221> M

<222> (1449)..(2114)

<220>

<221> NP

<222> (2115)..(3371)

<220>

<221> XbaI限制位点

<222> (3381)..(3386)

<400> 58

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acagcgcccg agtccagcct actgagtcta ttgtccgctt tcctaacatc actaatctgt 120

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agagaatctc taactgcgtg gccgactaca gtgtgctgta taacagcgcc tccttctcta 240

cctttaagtg ctacggcgtg tcccccacca aactgaatga cctgtgcttc acaaacgtgt 300

atgccgactc ttttgtgatc cggggggatg aggtgagaca gattgcccca ggacagactg 360

gcaagatcgc tgactacaat tataaactgc ccgacgattt caccggctgc gtgatcgcct 420

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tcagaaagtc caatctgaaa ccctttgaga gggacatcag tactgaaatc taccaggccg 540

ggtcaacccc ttgcaatggg gtggagggat tcaactgtta ctttccactg cagagttatg 600

gatttcagcc cacctatgga gtgggctacc agccttatcg cgtggtggtg ctgtctttcg 660

aactgctgca cgctccagct acagtgtgcg gacccaagaa atcaactaac ctggtgaaga 720

acaagcgggt gcagcctact gagagcatcg tgagatttcc taacattacc aatctgtgcc 780

cattcggcga agtgtttaat gctacaagat tcgccagcgt gtacgcttgg aataggaagc 840

gcatctcaaa ttgcgtggct gactacagcg tgctgtataa cagtgcttca ttcagcactt 900

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cctacgctaa ccggaacaga tttctgtaca tcattaagct gatcttcctg tggctgctgt 1620

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ggggaatcgc cattgctatg gcctgtctgg tgggcctgat gtggctgtca tacttcatcg 1740

ccagcttccg cctgtttgct aggacacgca gcatgtggtc cttcaaccct gagactaata 1800

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ccaattcaag cccagacgat cagattgggt actataggag ggctacaagg agaatccggg 2400

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<211> 3386

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> OC2.3 (K417N, E484K, N501Y)密码子优化DNA序列

<220>

<221> BamHI限制位点

<222> (1)..(6)

<220>

<221> Kozak

<222> (7)..(15)

<220>

<221> IgE前导序列

<222> (12)..(65)

<220>

<221> RBDv2-K417N,E484K,N501Y

<222> (69)..(1382)

<220>

<221> P2A

<222> (1383)..(1448)

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<221> M

<222> (1449)..(2114)

<220>

<221> NP

<222> (2115)..(3371)

<220>

<221> XbaI限制位点

<222> (3381)..(3386)

<400> 59

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aactgctgca cgctccagct acagtgtgcg gacccaagaa atcaactaac ctggtgaaga 720

acaagcgggt gcagcctact gagagcatcg tgagatttcc taacattacc aatctgtgcc 780

cattcggcga agtgtttaat gctacaagat tcgccagcgt gtacgcttgg aataggaagc 840

gcatctcaaa ttgcgtggct gactacagcg tgctgtataa cagtgcttca ttcagcactt 900

ttaagtgcta cggagtgagt ccaactaaac tgaatgacct gtgctttacc aacgtgtatg 960

ctgactcatt tgtgattagg ggcgatgagg tgcgccagat cgctcctggc cagacaggga 1020

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gaatgtctcg cattggcatg gaggtgacac ctagtggcac ttggctgact tacaccgggg 3120

ccatcaagct ggacgataaa gacccaaact tcaaggatca ggtcatcctg ctgaacaagc 3180

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<210> 60

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<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> OC2.3 (K417N, N439K, E484K, N501Y)密码子优化DNA序列

<220>

<221> BamHI限制位点

<222> (1)..(6)

<220>

<221> Kozak

<222> (7)..(15)

<220>

<221> IgE前导序列

<222> (12)..(65)

<220>

<221> RBDv2-K417N,N439K,E484K,N501Y

<222> (69)..(1382)

<220>

<221> P2A

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<221> M

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<220>

<221> NP

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<220>

<221> XbaI限制位点

<222> (3381)..(3386)

<400> 60

ggatccgcac catggactgg acctggattc tgttcctggt ggccgccgcc acacgggtgc 60

acagcgcccg agtccagcct actgagtcta ttgtccgctt tcctaacatc actaatctgt 120

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gcaacatcgc tgactacaat tataaactgc ccgacgattt caccggctgc gtgatcgcct 420

ggaacagcaa caagctggat tccaaagtgg gcgggaacta caattatctg taccggctgt 480

tcagaaagtc caatctgaaa ccctttgaga gggacatcag tactgaaatc taccaggccg 540

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aactgctgca cgctccagct acagtgtgcg gacccaagaa atcaactaac ctggtgaaga 720

acaagcgggt gcagcctact gagagcatcg tgagatttcc taacattacc aatctgtgcc 780

cattcggcga agtgtttaat gctacaagat tcgccagcgt gtacgcttgg aataggaagc 840

gcatctcaaa ttgcgtggct gactacagcg tgctgtataa cagtgcttca ttcagcactt 900

ttaagtgcta cggagtgagt ccaactaaac tgaatgacct gtgctttacc aacgtgtatg 960

ctgactcatt tgtgattagg ggcgatgagg tgcgccagat cgctcctggc cagacaggga 1020

acattgctga ctataattac aaactgccag acgatttcac tggatgcgtg attgcctgga 1080

actctaacaa gctggatagt aaagtgggag gcaactataa ttacctgtat aggctgttcc 1140

gcaagtctaa tctgaaacca tttgagcggg acatcagcac cgagatctac caggccggct 1200

ccaccccctg caatggagtg aagggcttca actgctattt tccactgcag agctatgggt 1260

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tgctgcatgc ccctgctaca gtgtgcggcc caaagaaatc taccaacctg gtcaagaaca 1380

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cctacgctaa ccggaacaga tttctgtaca tcattaagct gatcttcctg tggctgctgt 1620

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ggggaatcgc cattgctatg gcctgtctgg tgggcctgat gtggctgtca tacttcatcg 1740

ccagcttccg cctgtttgct aggacacgca gcatgtggtc cttcaaccct gagactaata 1800

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tggtcatcgg ggccgtgatt ctgaggggac atctgcgcat cgctgggcac catctgggaa 1920

gatgcgacat caaggatctg cctaaagaaa ttactgtggc cacctcaagg acactgagct 1980

actataagct gggagctagc cagagggtgg ctggggacag cggatttgct gcttactccc 2040

ggtatagaat tggcaattac aaactgaaca cagaccacag ctcctctagt gataatatcg 2100

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ccttcggcgg gccatccgat tctacaggca gcaaccagaa tggagagagg tccggagctc 2220

gctctaagca gagacggccc cagggcctgc caaacaatac cgcctcctgg tttactgctc 2280

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ccaattcaag cccagacgat cagattgggt actataggag ggctacaagg agaatccggg 2400

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aaggcgctct gaatacccct aaagatcaca ttggaacccg caacccagcc aacaatgccg 2580

ctatcgtgct gcagctgcca cagggcacca cactgcccaa gggcttctac gctgagggga 2640

gtaggggagg atcacaggct tcctctcgca gttcaagcag gtcccgcaat tcctctcgga 2700

actctacacc agggagttca cggggaacta gcccagctag aatggctgga aatggagggg 2760

acgccgctct ggccctgctg ctgctggata gactgaacca gctggagtct aagatgagtg 2820

gcaaagggca gcagcagcag ggacagacag tgactaagaa atccgccgct gaagcctcta 2880

agaaaccccg gcagaagaga accgctacaa aagcctacaa tgtgacccag gcttttggca 2940

ggcgcggacc tgagcagaca cagggaaact tcggcgacca ggaactgatt aggcagggca 3000

ccgattataa gcactggccc cagatcgctc agttcgcccc tagtgcttca gccttctttg 3060

gaatgtctcg cattggcatg gaggtgacac ctagtggcac ttggctgact tacaccgggg 3120

ccatcaagct ggacgataaa gacccaaact tcaaggatca ggtcatcctg ctgaacaagc 3180

atattgacgc ctataaaacc ttccccccta cagagcccaa gaaagacaag aaaaagaaag 3240

ccgatgaaac ccaggctctg ccccagaggc agaagaaaca gcagacagtg actctgctgc 3300

ctgccgctga tctggacgat ttcagtaaac agctgcagca gagtatgagt agtgccgaca 3360

gtacccaggc ttaataatag tctaga 3386

<210> 61

<211> 4040

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> OC2.4密码子优化DNA序列

<220>

<221> BamHI限制位点

<222> (1)..(6)

<220>

<221> Kozak

<222> (7)..(15)

<220>

<221> IgE前导序列

<222> (12)..(65)

<220>

<221> RBD-WT

<222> (69)..(725)

<220>

<221> RBD-N439K,N501Y

<222> (726)..(1382)

<220>

<221> RBD-K417N,E484K,N501Y

<222> (1383)..(2039)

<220>

<221> P2A

<222> (2040)..(2105)

<220>

<221> M

<222> (2106)..(2771)

<220>

<221> NP

<222> (2772)..(4028)

<220>

<221> XbaI限制位点

<222> (4035)..(4040)

<400> 61

ggatccgcac catggactgg acttggattc tgttcctggt cgccgccgcc acccgagtgc 60

atagcgcccg cgtgcagccc accgagagca ttgtgaggtt tcccaacatc acaaatctgt 120

gccctttcgg cgaggtgttt aatgctacta ggttcgccag cgtgtacgct tggaatcgga 180

agagaatttc taactgcgtg gccgactata gtgtgctgta caacagcgcc tccttctcta 240

cctttaagtg ctatggggtg tctcccacca aactgaatga cctgtgcttc acaaacgtgt 300

acgccgacag ttttgtgatc cggggagatg aggtgagaca gattgcccca ggccagaccg 360

ggaagatcgc tgactacaat tataaactgc ccgacgattt cacaggctgc gtgatcgcct 420

ggaacagtaa caatctggat tcaaaagtgg gcgggaacta caattatctg tacaggctgt 480

tccgcaagag caacctgaaa ccatttgaga gggacatcag cactgaaatc taccaggccg 540

gctccacccc ctgcaatgga gtggagggct tcaactgtta ttttccactg cagagctacg 600

ggtttcagcc caccaacggg gtgggatatc agccttaccg cgtggtggtg ctgtccttcg 660

aactgctgca cgctccagct accgtgtgcg gacccaagaa aagtactaac ctggtgaaga 720

acaagagggt gcagccaact gagtcaatcg tgcgctttcc aaacattacc aatctgtgcc 780

ccttcgggga agtgtttaat gccacacgct tcgcttccgt gtacgcctgg aataggaagc 840

gcatctcaaa ttgcgtggct gactatagcg tgctgtacaa cagtgcttca ttcagcactt 900

ttaagtgcta tggcgtgtca cctactaaac tgaatgacct gtgctttacc aacgtgtacg 960

ctgacagctt tgtgattagg ggggatgagg tgcgccagat cgctcctgga cagactggaa 1020

agattgctga ctataactac aaactgccag acgatttcac cggatgcgtg attgcctgga 1080

acagcaataa gctggattcc aaagtgggag gcaactataa ttacctgtat cggctgttca 1140

gaaagtctaa cctgaaacct tttgagcggg acatctctac cgagatctac caggccggaa 1200

gtaccccatg caatggcgtg gaggggttca actgctactt tccactgcag tcttacggct 1260

ttcagcccac ctatggcgtg gggtatcagc cttacagagt ggtggtgctg agcttcgaac 1320

tgctgcatgc tcctgctacc gtgtgcggac caaagaaaag caccaacctg gtcaagaaca 1380

agcgggtgca gcctacagag tccatcgtga gatttcctaa cattactaat ctgtgcccat 1440

tcggcgaagt gtttaatgct acaagatttg ctagcgtgta cgcctggaat cggaagagaa 1500

tctccaattg cgtggcagac tattctgtgc tgtacaactc cgcttctttc agtaccttta 1560

agtgttacgg agtgtcccca acaaaactga atgacctgtg cttcacgaac gtgtacgccg 1620

actcttttgt gatccggggc gatgaggtga gacagatcgc ccccggacag acaggcaata 1680

tcgctgacta caactataag ctgcctgacg atttcactgg atgcgtgatt gcttggaatt 1740

ctaacaatct ggatagtaaa gtggggggaa attataacta tctgtatagg ctgttccgca 1800

agtctaacct gaaacccttt gagagggaca tctcaaccga gatctaccag gctgggagca 1860

ccccttgcaa tggggtgaag ggattcaact gttactttcc actgcagagc tatggatttc 1920

agcccacata cggagtgggc taccagccat atagagtggt ggtgctgagt ttcgagctgc 1980

tgcatgcccc agctacagtg tgcggaccta agaaaagcac aaacctggtc aaaaacaagg 2040

gaagcggagc tactaacttc agcctgctga agcaggctgg agacgtggag gagaaccctg 2100

gacctatggc cgatagcaac gggactatca ccgtggagga actgaagaaa ctgctggaac 2160

agtggaacct ggtcatcggc ttcctgtttc tgacctggat ctgtctgctg cagttcgcct 2220

atgctaacag gaatcgcttt ctgtacatca ttaagctgat tttcctgtgg ctgctgtggc 2280

ctgtgactct ggcctgcttc gtgctggccg ccgtgtacag gatcaactgg attaccggcg 2340

ggatcgccat tgctatggcc tgtctggtgg gcctgatgtg gctgtcatac tttatcgcca 2400

gcttccgcct gtttgctcgg accagaagta tgtggtcatt caaccctgag acaaatattc 2460

tgctgaacgt gccactgcac ggcaccatcc tgacacggcc cctgctggag agcgaactgg 2520

tcatcggcgc cgtgattctg agggggcatc tgcgcatcgc tggccaccat ctggggagat 2580

gcgacatcaa ggatctgccc aaagaaatta ctgtggccac ctctaggaca ctgagttact 2640

ataagctggg agcttcccag agggtggctg gcgacagcgg atttgctgct tattccaggt 2700

accgcatcgg gaattacaaa ctgaacacag accacagctc ctctagtgat aatattgccc 2760

tgctggtgca ggctagcgac aacggacccc agaaccagcg gaatgcccct agaatcacct 2820

tcggaggccc atcagatagc acaggctcca accagaatgg agagaggtca ggagctcgca 2880

gcaagcagag acggccccag ggactgccaa acaataccgc ctcttggttt actgctctga 2940

cccagcatgg caaggaagat ctgaaattcc cacggggcca gggggtgccc attaacacca 3000

attcaagccc cgacgatcag atcggctact ataggagggc tacaaggaga attcggggag 3060

gagacgggaa gatgaaagat ctgagcccta gatggtactt ctactatctg ggaacaggac 3120

cagaggctgg gctgccttac ggagctaaca aggacgggat catttgggtg gccactgaag 3180

gagctctgaa tacccctaaa gatcacatcg ggaccagaaa cccagccaac aatgccgcta 3240

ttgtgctgca gctgcctcag ggaaccacac tgccaaaggg attctacgct gagggctccc 3300

ggggaggcag ccaggcttcc agccggagct caagccggag tagaaattcc tctcggaact 3360

caacaccagg cagttcaagg gggacttccc cagctaggat ggctggaaat ggaggcgacg 3420

ccgctctggc cctgctgctg ctggatagac tgaaccagct ggagagcaag atgtccggga 3480

aaggacagca gcagcaggga cagacagtga ctaagaaatc cgccgctgaa gcctctaaga 3540

aacctcggca gaagagaacc gctacaaaag cctataatgt gactcaggct tttggaaggc 3600

gcggaccaga gcagacccag ggaaacttcg gcgaccagga actgatcagg cagggcaccg 3660

attacaagca ctggccccag attgctcagt tcgccccttc cgcttctgcc ttctttggga 3720

tgtcccgcat cggaatggag gtgacaccat ctggaacttg gctgacttat accggcgcca 3780

ttaagctgga cgataaagac cccaacttca aggatcaggt catcctgctg aacaagcata 3840

ttgacgccta caaaaccttc ccccctacag agcccaagaa agacaagaaa aagaaagccg 3900

atgaaaccca ggctctgccc cagagacaga agaaacagca gacagtgact ctgctgcctg 3960

ccgctgatct ggacgatttc tcaaaacagc tgcagcagag catgtcaagt gccgattcaa 4020

ctcaggctta atagtctaga 4040

<210> 62

<211> 2720

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> SVF-14密码子优化DNA序列

<220>

<221> BamHI限制位点

<222> (1)..(6)

<220>

<221> Kozak

<222> (7)..(15)

<220>

<221> IgE前导序列

<222> (12)..(65)

<220>

<221> RBDv2

<222> (69)..(1382)

<220>

<221> P2A

<222> (1383)..(1448)

<220>

<221> NP

<222> (1449)..(2708)

<220>

<221> XbaI限制位点

<222> (2715)..(2720)

<400> 62

ggatccgcac catggattgg acttggattc tgtttctggt cgccgccgcc acacgagtgc 60

attccgcccg agtgcagcct accgagagta ttgtccgatt ccctaacatt actaatctgt 120

gcccattcgg cgaggtgttt aacgccacca ggtttgctag cgtgtacgcc tggaaccgga 180

agagaatcag caattgcgtg gccgactact ccgtgctgta taattccgct tctttcagta 240

cctttaagtg ctacggcgtg tcacccacta aactgaacga cctgtgcttc accaacgtgt 300

acgccgacag ctttgtgatc cggggggatg aagtgagaca gattgcccct ggccagacag 360

ggaagatcgc tgactacaac tataaactgc cagacgattt cactggctgc gtgatcgcct 420

ggaattctaa caatctggat agtaaagtgg gcgggaacta caattatctg tacaggctgt 480

tccgcaagag caacctgaaa ccatttgagc gggacatctc cacagaaatc taccaggccg 540

gatctactcc ctgcaacgga gtggagggct tcaattgtta ctttcctctg cagagctatg 600

gcttccagcc aaccaatggc gtggggtacc agccctatag agtggtggtg ctgagctttg 660

aactgctgca cgctccagct accgtgtgcg gacccaagaa atctacaaac ctggtgaaga 720

acaagcgggt gcagcccaca gagagtatcg tgagattccc caatatcact aatctgtgcc 780

ctttcggcga agtgtttaac gctacacgct ttgcctccgt gtacgcttgg aacaggaagc 840

gcatttctaa ctgcgtggct gactacagtg tgctgtataa ttcagctagc ttctccactt 900

ttaagtgcta cggagtgtcc cctaccaaac tgaacgacct gtgctttact aacgtgtacg 960

ctgactcttt tgtgattagg ggcgatgagg tgcgccagat cgctccagga cagaccggaa 1020

agattgctga ctataactac aaactgcctg acgatttcac aggatgcgtg attgcctgga 1080

attcaaacaa tctggatagc aaagtgggag gcaactataa ttacctgtat cggctgttca 1140

gaaagagcaa cctgaaacct tttgagaggg acatcagtac cgagatctac caggccgggt 1200

caactccatg caacggcgtg gaggggttca attgctattt cccactgcag agctatggat 1260

tccagccaac caacggagtg ggctaccagc cctatcgcgt ggtggtgctg agttttgaac 1320

tgctgcatgc tcctgctacc gtgtgcggac caaagaaatc taccaacctg gtcaaaaaca 1380

agggaagcgg agctactaac ttcagcctgc tgaagcaggc tggagacgtg gaggagaacc 1440

ctggacctat ggcttccgat aatggcccac agaaccagcg gaatgctccc agaatcactt 1500

ttgggggacc ttctgacagt accggctcta accagaatgg cgagaggagt ggagctcgct 1560

caaagcagag acggccccag gggctgccaa acaataccgc ctcctggttc acagctctga 1620

ctcagcacgg aaaggaagat ctgaaatttc cccggggcca gggggtgcct atcaacacta 1680

atagctcccc tgacgatcag attggatact ataggagggc taccaggaga atcaggggag 1740

gggacggcaa gatgaaagat ctgtctccac gctggtactt ctactatctg ggaaccggac 1800

cagaggctgg actgccttat ggagctaaca aggacggcat catttgggtg gccacagaag 1860

gggctctgaa cactcccaaa gatcatattg gcacaagaaa tcctgccaac aatgccgcta 1920

tcgtgctgca gctgccacag gggaccacac tgcccaaggg cttttacgct gaggggagca 1980

ggggaggctc ccaggcttct agtcgctcaa gctcccggtc aagaaactct agtaggaata 2040

gcacccctgg gtcaagccgg ggaacaagcc cagccagaat ggctggaaac ggaggagacg 2100

ccgctctggc cctgctgctg ctggatcgcc tgaatcagct ggagtccaag atgtctggga 2160

aaggacagca gcagcaggga cagactgtga ccaagaaatc cgccgctgaa gcctctaaga 2220

aaccaaggca gaagcgcaca gccactaaag cttacaacgt gacccaggct ttcggaaggc 2280

gcggaccaga gcagacacag gggaattttg gcgaccagga actgattcgg cagggcaccg 2340

attataagca ctggccacag atcgcccagt tcgctccctc agccagcgcc ttcttcggaa 2400

tgagcagaat tggcatggag gtgaccccct ccgggacatg gctgacctac acaggagcca 2460

tcaagctgga cgataaagac cctaacttca aagatcaggt catcctgctg aacaagcata 2520

ttgacgccta taaaactttt ccccctaccg agcccaagaa agacaagaaa aagaaagccg 2580

atgaaacaca ggctctgcca cagcggcaga agaaacagca gactgtgacc ctgctgcccg 2640

ccgctgatct ggacgatttc agtaaacagc tgcagcagtc aatgtcttcc gccgattcaa 2700

ctcaggcata atagtctaga 2720

<210> 63

<211> 5222

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> SVF-15密码子优化DNA序列

<220>

<221> BamHI限制位点

<222> (1)..(6)

<220>

<221> Kozak

<222> (7)..(15)

<220>

<221> IgE前导序列

<222> (12)..(65)

<220>

<221> S-蛋白_K986P,V987P

<222> (69)..(3884)

<220>

<221> P2A

<222> (3885)..(3950)

<220>

<221> NP

<222> (3951)..(5210)

<220>

<221> XbaI限制位点

<222> (5217)..(5222)

<400> 63

ggatccgcac catggactgg acatggattc tgtttctggt cgctgctgct acccgagtgc 60

attctgcctt cgtctttctg gtgctgctgc ctctggtcag ctcccagtgc gtgaacctga 120

ccacaaggac acagctgccc cctgcctata caaattcctt cactcggggc gtgtactatc 180

ctgacaaagt gtttagatct agtgtgctgc actccacaca ggatctgttt ctgccattct 240

tttctaacgt gacttggttc cacgccatcc acgtgagcgg gaccaatgga acaaagaggt 300

tcgacaatcc agtgctgccc tttaacgatg gcgtgtactt cgccagtacc gagaagtcaa 360

acatcattcg cgggtggatc tttggaacta ccctggacag caaaacccag tccctgctga 420

tcgtgaacaa tgccacaaac gtggtcatca aggtgtgcga attccagttt tgtaatgatc 480

ccttcctggg cgtgtactat cataagaaca acaagtcttg gatggagagt gaatttcgcg 540

tgtattcaag cgccaacaat tgcacatttg agtacgtgag ccagcctttc ctgatggacc 600

tggaaggcaa gcaggggaat ttcaaaaacc tgcgggagtt cgtgtttaag aatattgatg 660

gctacttcaa gatctactct aaacacaccc ccatcaacct ggtgcgggac ctgcctcagg 720

ggttcagtgc cctggagcct ctggtggatc tgccaatcgg aattaacatc acccggtttc 780

agacactgct ggccctgcat agatcctacc tgacaccagg cgactcctct agtggctgga 840

ctgctggggc cgctgcctac tatgtggggt atctgcagcc ccggaccttc ctgctgaaat 900

acaacgagaa tggaactatt accgacgctg tggattgcgc cctggacccc ctgtccgaaa 960

ctaagtgtac cctgaaatct tttaccgtgg agaagggaat ctatcagaca agcaatttca 1020

gggtgcagcc aactgaatcc attgtgcgct ttccaaatat caccaacctg tgcccctttg 1080

gcgaggtgtt caacgctaca agattcgcca gcgtgtacgc ttggaatagg aagcgcatca 1140

gcaactgcgt ggccgactat tccgtgctgt acaactccgc ttctttcagt acctttaagt 1200

gctatggagt gtcacccacc aaactgaatg acctgtgctt tacaaacgtg tacgccgatt 1260

ccttcgtgat taggggcgac gaggtgcgcc agatcgctcc tggacagacc ggcaagattg 1320

ctgactacaa ttataaactg ccagacgatt tcacaggctg cgtgatcgcc tggaactcta 1380

acaatctgga tagtaaagtg ggcgggaact acaattatct gtacaggctg tttcgcaaga 1440

gcaatctgaa acccttcgag cgggacatta gtactgaaat ctaccaggcc ggctcaaccc 1500

cttgcaatgg ggtggagggc ttcaactgtt atttcccact gcagtcctac gggttccagc 1560

ccacaaacgg agtgggctat cagccttaca gagtggtggt gctgtctttt gaactgctgc 1620

acgctccagc tacagtgtgc ggacccaaga aaagtactaa tctggtgaag aacaaatgcg 1680

tgaacttcaa cttcaacgga ctgacaggga ctggagtgct gaccgagagc aacaagaaat 1740

tcctgccatt tcagcagttc ggaagggaca tcgccgatac aactgacgct gtgcgcgacc 1800

cccagaccct ggaaattctg gatatcacac cttgctcatt cggaggcgtg agcgtgatta 1860

cccccggcac caatacatcc aaccaggtgg ccgtgctgta tcaggacgtg aattgtacag 1920

aggtgccagt ggctatccac gccgatcagc tgactcccac ctggcgggtg tacagcactg 1980

gctccaacgt gtttcagacc agagccggat gcctgattgg cgctgagcat gtgaacaata 2040

gttatgaatg cgacattcca atcggcgccg ggatctgtgc ttcataccag acacagacta 2100

actctccccg gagagccagg agtgtggctt cacagagcat cattgcctat accatgtcac 2160

tgggggccga aaatagcgtg gcttactcta acaatagtat tgctatcccc acaaacttca 2220

ctatttctgt gaccacagag atcctgcccg tgagcatgac caagacatct gtggactgca 2280

ccatgtatat ttgtggcgat tcaacagaat gcagcaacct gctgctgcag tacggaagct 2340

tttgtacaca gctgaatcgc gccctgactg gcatcgctgt ggagcaggac aaaaacactc 2400

aggaagtgtt cgcccaggtg aagcagatct acaaaacccc acccatcaag gactttgggg 2460

gcttcaactt cagccagatt ctgcctgatc catcaaagcc cagcaaaagg tcctttatcg 2520

aggacctgct gttcaacaag gtgaccctgg ctgatgccgg cttcatcaaa cagtatgggg 2580

attgcctggg agacattgct gcccgcgacc tgatctgtgc ccagaagttt aatgggctga 2640

ccgtgctgcc tccactgctg acagatgaaa tgattgccca gtacacatct gctctgctgg 2700

ccgggactat caccagtgga tggactttcg gagccggcgc tgccctgcag attccttttg 2760

ccatgcagat ggcttatagg ttcaacggga tcggagtgac ccagaatgtg ctgtacgaga 2820

accagaagct gatcgccaat cagtttaaca gcgccattgg caaaatccag gactccctgt 2880

caagcactgc ttctgccctg gggaaactgc aggatgtggt gaatcagaac gctcaggccc 2940

tgaataccct ggtgaagcag ctgtcctcta acttcggggc cattagttca gtgctgaatg 3000

atatcctgtc caggctggac ccccctgagg ctgaagtgca gattgaccgg ctgatcacag 3060

gaagactgca gagcctgcag acctacgtga cacagcagct gattagggct gccgaaatcc 3120

gcgcttccgc caatctggct gccaccaaga tgtctgagtg cgtgctgggg cagagtaagc 3180

gcgtggactt ttgtggcaaa gggtatcacc tgatgtcctt cccccagtct gcccctcacg 3240

gagtggtgtt tctgcatgtg acctacgtgc ctgctcagga gaagaacttc actaccgctc 3300

cagccatctg ccacgatggc aaagcccatt ttccccggga aggcgtgttc gtgtccaacg 3360

ggacccattg gtttgtgaca cagagaaatt tctacgagcc tcagatcatt acaactgaca 3420

ataccttcgt gagcggaaac tgtgacgtgg tcatcggcat cgtgaacaat accgtgtacg 3480

atcctctgca gccagagctg gacagcttta aggaggaact ggataagtac ttcaaaaatc 3540

acacctcccc cgacgtggat ctgggcgaca ttagtgggat caatgcctca gtggtgaaca 3600

ttcagaagga gatcgacaga ctgaacgaag tggctaaaaa tctgaacgag agcctgattg 3660

atctgcagga gctgggcaag tatgaacagt acatcaaatg gccttggtat atttggctgg 3720

gattcatcgc cggcctgatt gctatcgtga tggtgactat catgctgtgc tgtatgacct 3780

cttgctgtag ttgcctgaag ggctgctgtt catgtgggag ctgctgtaaa ttcgacgagg 3840

acgattccga accagtgctg aagggcgtga aactgcacta cactggaagc ggagctacta 3900

acttcagcct gctgaagcag gctggagacg tggaggagaa ccctggacct atggcctctg 3960

ataacggccc tcagaatcag aggaacgctc cacgcatcac tttcggcgga ccatccgact 4020

ctaccggcag caatcagaac ggggagcgga gtggagccag atcaaagcag aggcgcccac 4080

agggcctgcc caacaatacc gccagctggt tcactgctct gacccagcat gggaaggaag 4140

atctgaaatt tcctcggggg cagggagtgc caatcaatac taacagctcc ccagacgatc 4200

agattggata ctataggaga gctaccaggc gcatcagggg aggcgatggc aagatgaaag 4260

acctgtcccc ccgctggtat ttctactatc tgggaacagg accagaagct ggcctgcctt 4320

acggggctaa caaagacggc atcatttggg tggccacaga gggggctctg aacactccta 4380

aggatcacat tggaaccaga aatccagcca acaatgctgc tatcgtgctg cagctgccac 4440

agggaaccac actgcctaag ggattctacg ctgagggcag caggggaggc agccaggctt 4500

ctagtcgctc aagctcccgg tcaagaaatt ctagtcggaa cagcacacca ggatcaagcc 4560

ggggcactag cccagctaga atggctggaa atggagggga cgctgccctg gccctgctgc 4620

tgctggatag actgaaccag ctggaatcca agatgtctgg aaaaggccag cagcagcagg 4680

ggcagacagt gaccaagaag agcgccgctg aggcttccaa gaaacctagg cagaagagaa 4740

ccgctacaaa agcctataat gtgactcagg ccttcggccg gagaggacca gagcagaccc 4800

agggaaactt tggcgaccag gaactgatta ggcagggcac cgattacaag cactggcctc 4860

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<221> IgE前导序列

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<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> SVF-15多肽序列

<220>

<221> IgE前导序列

<222> (1)..(18)

<220>

<221> S-蛋白_K986P,V987P

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180 185 190

Phe Leu Met Asp Leu Glu Gly Lys Gln Gly Asn Phe Lys Asn Leu Arg

195 200 205

Glu Phe Val Phe Lys Asn Ile Asp Gly Tyr Phe Lys Ile Tyr Ser Lys

210 215 220

His Thr Pro Ile Asn Leu Val Arg Asp Leu Pro Gln Gly Phe Ser Ala

225 230 235 240

Leu Glu Pro Leu Val Asp Leu Pro Ile Gly Ile Asn Ile Thr Arg Phe

245 250 255

Gln Thr Leu Leu Ala Leu His Arg Ser Tyr Leu Thr Pro Gly Asp Ser

260 265 270

Ser Ser Gly Trp Thr Ala Gly Ala Ala Ala Tyr Tyr Val Gly Tyr Leu

275 280 285

Gln Pro Arg Thr Phe Leu Leu Lys Tyr Asn Glu Asn Gly Thr Ile Thr

290 295 300

Asp Ala Val Asp Cys Ala Leu Asp Pro Leu Ser Glu Thr Lys Cys Thr

305 310 315 320

Leu Lys Ser Phe Thr Val Glu Lys Gly Ile Tyr Gln Thr Ser Asn Phe

325 330 335

Arg Val Gln Pro Thr Glu Ser Ile Val Arg Phe Pro Asn Ile Thr Asn

340 345 350

Leu Cys Pro Phe Gly Glu Val Phe Asn Ala Thr Arg Phe Ala Ser Val

355 360 365

Tyr Ala Trp Asn Arg Lys Arg Ile Ser Asn Cys Val Ala Asp Tyr Ser

370 375 380

Val Leu Tyr Asn Ser Ala Ser Phe Ser Thr Phe Lys Cys Tyr Gly Val

385 390 395 400

Ser Pro Thr Lys Leu Asn Asp Leu Cys Phe Thr Asn Val Tyr Ala Asp

405 410 415

Ser Phe Val Ile Arg Gly Asp Glu Val Arg Gln Ile Ala Pro Gly Gln

420 425 430

Thr Gly Lys Ile Ala Asp Tyr Asn Tyr Lys Leu Pro Asp Asp Phe Thr

435 440 445

Gly Cys Val Ile Ala Trp Asn Ser Asn Asn Leu Asp Ser Lys Val Gly

450 455 460

Gly Asn Tyr Asn Tyr Leu Tyr Arg Leu Phe Arg Lys Ser Asn Leu Lys

465 470 475 480

Pro Phe Glu Arg Asp Ile Ser Thr Glu Ile Tyr Gln Ala Gly Ser Thr

485 490 495

Pro Cys Asn Gly Val Glu Gly Phe Asn Cys Tyr Phe Pro Leu Gln Ser

500 505 510

Tyr Gly Phe Gln Pro Thr Asn Gly Val Gly Tyr Gln Pro Tyr Arg Val

515 520 525

Val Val Leu Ser Phe Glu Leu Leu His Ala Pro Ala Thr Val Cys Gly

530 535 540

Pro Lys Lys Ser Thr Asn Leu Val Lys Asn Lys Cys Val Asn Phe Asn

545 550 555 560

Phe Asn Gly Leu Thr Gly Thr Gly Val Leu Thr Glu Ser Asn Lys Lys

565 570 575

Phe Leu Pro Phe Gln Gln Phe Gly Arg Asp Ile Ala Asp Thr Thr Asp

580 585 590

Ala Val Arg Asp Pro Gln Thr Leu Glu Ile Leu Asp Ile Thr Pro Cys

595 600 605

Ser Phe Gly Gly Val Ser Val Ile Thr Pro Gly Thr Asn Thr Ser Asn

610 615 620

Gln Val Ala Val Leu Tyr Gln Asp Val Asn Cys Thr Glu Val Pro Val

625 630 635 640

Ala Ile His Ala Asp Gln Leu Thr Pro Thr Trp Arg Val Tyr Ser Thr

645 650 655

Gly Ser Asn Val Phe Gln Thr Arg Ala Gly Cys Leu Ile Gly Ala Glu

660 665 670

His Val Asn Asn Ser Tyr Glu Cys Asp Ile Pro Ile Gly Ala Gly Ile

675 680 685

Cys Ala Ser Tyr Gln Thr Gln Thr Asn Ser Pro Arg Arg Ala Arg Ser

690 695 700

Val Ala Ser Gln Ser Ile Ile Ala Tyr Thr Met Ser Leu Gly Ala Glu

705 710 715 720

Asn Ser Val Ala Tyr Ser Asn Asn Ser Ile Ala Ile Pro Thr Asn Phe

725 730 735

Thr Ile Ser Val Thr Thr Glu Ile Leu Pro Val Ser Met Thr Lys Thr

740 745 750

Ser Val Asp Cys Thr Met Tyr Ile Cys Gly Asp Ser Thr Glu Cys Ser

755 760 765

Asn Leu Leu Leu Gln Tyr Gly Ser Phe Cys Thr Gln Leu Asn Arg Ala

770 775 780

Leu Thr Gly Ile Ala Val Glu Gln Asp Lys Asn Thr Gln Glu Val Phe

785 790 795 800

Ala Gln Val Lys Gln Ile Tyr Lys Thr Pro Pro Ile Lys Asp Phe Gly

805 810 815

Gly Phe Asn Phe Ser Gln Ile Leu Pro Asp Pro Ser Lys Pro Ser Lys

820 825 830

Arg Ser Phe Ile Glu Asp Leu Leu Phe Asn Lys Val Thr Leu Ala Asp

835 840 845

Ala Gly Phe Ile Lys Gln Tyr Gly Asp Cys Leu Gly Asp Ile Ala Ala

850 855 860

Arg Asp Leu Ile Cys Ala Gln Lys Phe Asn Gly Leu Thr Val Leu Pro

865 870 875 880

Pro Leu Leu Thr Asp Glu Met Ile Ala Gln Tyr Thr Ser Ala Leu Leu

885 890 895

Ala Gly Thr Ile Thr Ser Gly Trp Thr Phe Gly Ala Gly Ala Ala Leu

900 905 910

Gln Ile Pro Phe Ala Met Gln Met Ala Tyr Arg Phe Asn Gly Ile Gly

915 920 925

Val Thr Gln Asn Val Leu Tyr Glu Asn Gln Lys Leu Ile Ala Asn Gln

930 935 940

Phe Asn Ser Ala Ile Gly Lys Ile Gln Asp Ser Leu Ser Ser Thr Ala

945 950 955 960

Ser Ala Leu Gly Lys Leu Gln Asp Val Val Asn Gln Asn Ala Gln Ala

965 970 975

Leu Asn Thr Leu Val Lys Gln Leu Ser Ser Asn Phe Gly Ala Ile Ser

980 985 990

Ser Val Leu Asn Asp Ile Leu Ser Arg Leu Asp Pro Pro Glu Ala Glu

995 1000 1005

Val Gln Ile Asp Arg Leu Ile Thr Gly Arg Leu Gln Ser Leu Gln

1010 1015 1020

Thr Tyr Val Thr Gln Gln Leu Ile Arg Ala Ala Glu Ile Arg Ala

1025 1030 1035

Ser Ala Asn Leu Ala Ala Thr Lys Met Ser Glu Cys Val Leu Gly

1040 1045 1050

Gln Ser Lys Arg Val Asp Phe Cys Gly Lys Gly Tyr His Leu Met

1055 1060 1065

Ser Phe Pro Gln Ser Ala Pro His Gly Val Val Phe Leu His Val

1070 1075 1080

Thr Tyr Val Pro Ala Gln Glu Lys Asn Phe Thr Thr Ala Pro Ala

1085 1090 1095

Ile Cys His Asp Gly Lys Ala His Phe Pro Arg Glu Gly Val Phe

1100 1105 1110

Val Ser Asn Gly Thr His Trp Phe Val Thr Gln Arg Asn Phe Tyr

1115 1120 1125

Glu Pro Gln Ile Ile Thr Thr Asp Asn Thr Phe Val Ser Gly Asn

1130 1135 1140

Cys Asp Val Val Ile Gly Ile Val Asn Asn Thr Val Tyr Asp Pro

1145 1150 1155

Leu Gln Pro Glu Leu Asp Ser Phe Lys Glu Glu Leu Asp Lys Tyr

1160 1165 1170

Phe Lys Asn His Thr Ser Pro Asp Val Asp Leu Gly Asp Ile Ser

1175 1180 1185

Gly Ile Asn Ala Ser Val Val Asn Ile Gln Lys Glu Ile Asp Arg

1190 1195 1200

Leu Asn Glu Val Ala Lys Asn Leu Asn Glu Ser Leu Ile Asp Leu

1205 1210 1215

Gln Glu Leu Gly Lys Tyr Glu Gln Tyr Ile Lys Trp Pro Trp Tyr

1220 1225 1230

Ile Trp Leu Gly Phe Ile Ala Gly Leu Ile Ala Ile Val Met Val

1235 1240 1245

Thr Ile Met Leu Cys Cys Met Thr Ser Cys Cys Ser Cys Leu Lys

1250 1255 1260

Gly Cys Cys Ser Cys Gly Ser Cys Cys Lys Phe Asp Glu Asp Asp

1265 1270 1275

Ser Glu Pro Val Leu Lys Gly Val Lys Leu His Tyr Thr Gly Ser

1280 1285 1290

Gly Ala Thr Asn Phe Ser Leu Leu Lys Gln Ala Gly Asp Val Glu

1295 1300 1305

Glu Asn Pro Gly Pro Met Ala Ser Asp Asn Gly Pro Gln Asn Gln

1310 1315 1320

Arg Asn Ala Pro Arg Ile Thr Phe Gly Gly Pro Ser Asp Ser Thr

1325 1330 1335

Gly Ser Asn Gln Asn Gly Glu Arg Ser Gly Ala Arg Ser Lys Gln

1340 1345 1350

Arg Arg Pro Gln Gly Leu Pro Asn Asn Thr Ala Ser Trp Phe Thr

1355 1360 1365

Ala Leu Thr Gln His Gly Lys Glu Asp Leu Lys Phe Pro Arg Gly

1370 1375 1380

Gln Gly Val Pro Ile Asn Thr Asn Ser Ser Pro Asp Asp Gln Ile

1385 1390 1395

Gly Tyr Tyr Arg Arg Ala Thr Arg Arg Ile Arg Gly Gly Asp Gly

1400 1405 1410

Lys Met Lys Asp Leu Ser Pro Arg Trp Tyr Phe Tyr Tyr Leu Gly

1415 1420 1425

Thr Gly Pro Glu Ala Gly Leu Pro Tyr Gly Ala Asn Lys Asp Gly

1430 1435 1440

Ile Ile Trp Val Ala Thr Glu Gly Ala Leu Asn Thr Pro Lys Asp

1445 1450 1455

His Ile Gly Thr Arg Asn Pro Ala Asn Asn Ala Ala Ile Val Leu

1460 1465 1470

Gln Leu Pro Gln Gly Thr Thr Leu Pro Lys Gly Phe Tyr Ala Glu

1475 1480 1485

Gly Ser Arg Gly Gly Ser Gln Ala Ser Ser Arg Ser Ser Ser Arg

1490 1495 1500

Ser Arg Asn Ser Ser Arg Asn Ser Thr Pro Gly Ser Ser Arg Gly

1505 1510 1515

Thr Ser Pro Ala Arg Met Ala Gly Asn Gly Gly Asp Ala Ala Leu

1520 1525 1530

Ala Leu Leu Leu Leu Asp Arg Leu Asn Gln Leu Glu Ser Lys Met

1535 1540 1545

Ser Gly Lys Gly Gln Gln Gln Gln Gly Gln Thr Val Thr Lys Lys

1550 1555 1560

Ser Ala Ala Glu Ala Ser Lys Lys Pro Arg Gln Lys Arg Thr Ala

1565 1570 1575

Thr Lys Ala Tyr Asn Val Thr Gln Ala Phe Gly Arg Arg Gly Pro

1580 1585 1590

Glu Gln Thr Gln Gly Asn Phe Gly Asp Gln Glu Leu Ile Arg Gln

1595 1600 1605

Gly Thr Asp Tyr Lys His Trp Pro Gln Ile Ala Gln Phe Ala Pro

1610 1615 1620

Ser Ala Ser Ala Phe Phe Gly Met Ser Arg Ile Gly Met Glu Val

1625 1630 1635

Thr Pro Ser Gly Thr Trp Leu Thr Tyr Thr Gly Ala Ile Lys Leu

1640 1645 1650

Asp Asp Lys Asp Pro Asn Phe Lys Asp Gln Val Ile Leu Leu Asn

1655 1660 1665

Lys His Ile Asp Ala Tyr Lys Thr Phe Pro Pro Thr Glu Pro Lys

1670 1675 1680

Lys Asp Lys Lys Lys Lys Ala Asp Glu Thr Gln Ala Leu Pro Gln

1685 1690 1695

Arg Gln Lys Lys Gln Gln Thr Val Thr Leu Leu Pro Ala Ala Asp

1700 1705 1710

Leu Asp Asp Phe Ser Lys Gln Leu Gln Gln Ser Met Ser Ser Ala

1715 1720 1725

Asp Ser Thr Gln Ala

1730

<210> 71

<211> 3842

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> SVF-13 (OC-13)密码子优化DNA序列 (S 蛋白)

<400> 71

ggatccgcac catgtttgtc tttctggtcc tgctgcccct ggtctcatca cagtgcgtca 60

acctgactac acgaacccag ctgccacctg cttatacaaa ttccttcacc cggggcgtgt 120

actatcctga caaggtgttt agaagctccg tgctgcactc tacacaggat ctgtttctgc 180

cattctttag caacgtgacc tggttccacg ccatccacgt gagcggcacc aatggcacaa 240

agcggttcga caatcccgtg ctgcctttta acgatggcgt gtacttcgcc tctaccgaga 300

agagcaacat catcagaggc tggatctttg gcaccacact ggactccaag acacagtctc 360

tgctgatcgt gaacaatgcc accaacgtgg tcatcaaggt gtgcgagttc cagttttgta 420

atgatccctt cctgggcgtg tactatcaca agaacaataa gagctggatg gagtccgagt 480

ttagagtgta ttctagcgcc aacaattgca catttgagta cgtgtcccag cctttcctga 540

tggacctgga gggcaagcag ggcaatttca agaacctgag ggagttcgtg tttaagaata 600

tcgatggcta cttcaagatc tactctaagc acacccccat caacctggtg cgcgacctgc 660

ctcagggctt cagcgccctg gagccactgg tggatctgcc tatcggcatc aacatcaccc 720

ggtttcagac actgctggcc ctgcacagaa gctacctgac acccggcgac tcctctagcg 780

gatggaccgc aggagcagca gcctactatg tgggctatct gcagcctagg accttcctgc 840

tgaagtacaa cgagaatggc accatcacag acgcagtgga ttgcgccctg gaccccctga 900

gcgagacaaa gtgtacactg aagtccttta ccgtggagaa gggcatctat cagacatcca 960

atttcagggt gcagccaacc gagtctatcg tgcgctttcc taatatcaca aacctgtgcc 1020

catttggcga ggtgttcaac gcaaccaggt tcgcaagcgt gtacgcatgg aataggaagc 1080

gcatctctaa ctgcgtggcc gactatagcg tgctgtacaa ctccgcctct ttcagcacct 1140

ttaagtgcta tggcgtgtcc cccacaaagc tgaatgacct gtgctttacc aacgtgtacg 1200

ccgattcttt cgtgatcagg ggcgacgagg tgcgccagat cgcacctgga cagacaggca 1260

agatcgccga ctacaattat aagctgccag acgatttcac cggctgcgtg atcgcctgga 1320

acagcaacaa tctggattcc aaagtgggcg gcaactacaa ttatctgtac cggctgttta 1380

gaaagagcaa tctgaagccc ttcgagaggg acatctctac agagatctac caggccggca 1440

gcaccccttg caatggcgtg gagggcttta actgttattt cccactgcag tcctacggct 1500

tccagcccac aaacggcgtg ggctatcagc cttaccgcgt ggtggtgctg agctttgagc 1560

tgctgcacgc accagcaaca gtgtgcggac ccaagaagtc caccaatctg gtgaagaaca 1620

agtgcgtgaa cttcaacttc aacggcctga ccggaacagg cgtgctgacc gagtccaaca 1680

agaagttcct gccatttcag cagttcggca gggacatcgc agataccaca gacgccgtgc 1740

gcgacccaca gaccctggag atcctggata tcacaccctg ctctttcggc ggcgtgagcg 1800

tgatcacacc aggaaccaat acaagcaacc aggtggccgt gctgtatcag gacgtgaatt 1860

gtaccgaggt gcctgtggcc atccacgccg atcagctgac cccaacatgg cgggtgtaca 1920

gcaccggctc caacgtgttc cagacaagag caggatgcct gatcggagca gagcacgtga 1980

acaattccta tgagtgcgac atcccaatcg gcgccggcat ctgtgcctct taccagaccc 2040

agacaaactc tccaaggaga gcacggagcg tggcatccca gtctatcatc gcctatacca 2100

tgtccctggg cgccgagaat tctgtggcct actctaacaa tagcatcgcc atcccaacca 2160

acttcacaat ctctgtgacc acagagatcc tgcccgtgtc catgaccaag acatctgtgg 2220

actgcacaat gtatatctgt ggcgattcta ccgagtgcag caacctgctg ctgcagtacg 2280

gcagcttttg tacccagctg aatagagccc tgacaggcat cgccgtggag caggataaga 2340

acacacagga ggtgttcgcc caggtgaagc agatctacaa gaccccccct atcaaggact 2400

ttggcggctt caatttttcc cagatcctgc ctgatccatc caagccttct aagcggagct 2460

ttatcgagga cctgctgttc aacaaggtga ccctggccga tgccggcttc atcaagcagt 2520

atggcgattg cctgggcgac atcgcagcac gggacctgat ctgtgcccag aagtttaatg 2580

gcctgaccgt gctgccaccc ctgctgacag atgagatgat cgcacagtac acaagcgccc 2640

tgctggcagg aaccatcaca tccggatgga ccttcggcgc aggagccgcc ctgcagatcc 2700

cctttgccat gcagatggcc tataggttca acggcatcgg cgtgacccag aatgtgctgt 2760

acgagaacca gaagctgatc gccaatcagt ttaactccgc catcggcaag atccaggaca 2820

gcctgtcctc tacagcctcc gccctgggca agctgcagga tgtggtgaat cagaacgccc 2880

aggccctgaa taccctggtg aagcagctga gctccaactt cggcgccatc tctagcgtgc 2940

tgaatgatat cctgagccgg ctggacaagg tggaggcaga ggtgcagatc gaccggctga 3000

tcacaggcag actgcagtct ctgcagacct atgtgacaca gcagctgatc agggcagcag 3060

agatcagggc aagcgccaat ctggcagcaa ccaagatgtc cgagtgcgtg ctgggccagt 3120

ctaagagagt ggacttttgt ggcaagggct atcacctgat gtccttccct cagtctgccc 3180

cacacggcgt ggtgtttctg cacgtgacct acgtgcccgc ccaggagaag aacttcacca 3240

cagcccctgc catctgccac gatggcaagg cccactttcc aagggagggc gtgttcgtgt 3300

ccaacggcac ccactggttt gtgacacagc gcaatttcta cgagccccag atcatcacca 3360

cagacaatac cttcgtgagc ggcaactgtg acgtggtcat cggcatcgtg aacaataccg 3420

tgtatgatcc actgcagccc gagctggaca gctttaagga ggagctggat aagtacttca 3480

agaatcacac ctcccctgac gtggatctgg gcgacatcag cggcatcaat gcctccgtgg 3540

tgaacatcca gaaggagatc gaccgcctga acgaggtggc caagaatctg aacgagagcc 3600

tgatcgatct gcaggagctg ggcaagtatg agcagtacat caagtggcca tggtacatct 3660

ggctgggctt catcgccggc ctgatcgcca tcgtgatggt gaccatcatg ctgtgctgta 3720

tgacatcctg ctgttcttgc ctgaagggct gctgtagctg tggctcctgc tgtaagtttg 3780

atgaggacga ttctgagccc gtgctgaagg gagtgaagct gcattacacc taatagtcta 3840

ga 3842

<210> 72

<211> 1273

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> SVF-13 (OC-13)多肽序列 (S 蛋白)

<400> 72

Met Phe Val Phe Leu Val Leu Leu Pro Leu Val Ser Ser Gln Cys Val

1 5 10 15

Asn Leu Thr Thr Arg Thr Gln Leu Pro Pro Ala Tyr Thr Asn Ser Phe

20 25 30

Thr Arg Gly Val Tyr Tyr Pro Asp Lys Val Phe Arg Ser Ser Val Leu

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His Ser Thr Gln Asp Leu Phe Leu Pro Phe Phe Ser Asn Val Thr Trp

50 55 60

Phe His Ala Ile His Val Ser Gly Thr Asn Gly Thr Lys Arg Phe Asp

65 70 75 80

Asn Pro Val Leu Pro Phe Asn Asp Gly Val Tyr Phe Ala Ser Thr Glu

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Lys Ser Asn Ile Ile Arg Gly Trp Ile Phe Gly Thr Thr Leu Asp Ser

100 105 110

Lys Thr Gln Ser Leu Leu Ile Val Asn Asn Ala Thr Asn Val Val Ile

115 120 125

Lys Val Cys Glu Phe Gln Phe Cys Asn Asp Pro Phe Leu Gly Val Tyr

130 135 140

Tyr His Lys Asn Asn Lys Ser Trp Met Glu Ser Glu Phe Arg Val Tyr

145 150 155 160

Ser Ser Ala Asn Asn Cys Thr Phe Glu Tyr Val Ser Gln Pro Phe Leu

165 170 175

Met Asp Leu Glu Gly Lys Gln Gly Asn Phe Lys Asn Leu Arg Glu Phe

180 185 190

Val Phe Lys Asn Ile Asp Gly Tyr Phe Lys Ile Tyr Ser Lys His Thr

195 200 205

Pro Ile Asn Leu Val Arg Asp Leu Pro Gln Gly Phe Ser Ala Leu Glu

210 215 220

Pro Leu Val Asp Leu Pro Ile Gly Ile Asn Ile Thr Arg Phe Gln Thr

225 230 235 240

Leu Leu Ala Leu His Arg Ser Tyr Leu Thr Pro Gly Asp Ser Ser Ser

245 250 255

Gly Trp Thr Ala Gly Ala Ala Ala Tyr Tyr Val Gly Tyr Leu Gln Pro

260 265 270

Arg Thr Phe Leu Leu Lys Tyr Asn Glu Asn Gly Thr Ile Thr Asp Ala

275 280 285

Val Asp Cys Ala Leu Asp Pro Leu Ser Glu Thr Lys Cys Thr Leu Lys

290 295 300

Ser Phe Thr Val Glu Lys Gly Ile Tyr Gln Thr Ser Asn Phe Arg Val

305 310 315 320

Gln Pro Thr Glu Ser Ile Val Arg Phe Pro Asn Ile Thr Asn Leu Cys

325 330 335

Pro Phe Gly Glu Val Phe Asn Ala Thr Arg Phe Ala Ser Val Tyr Ala

340 345 350

Trp Asn Arg Lys Arg Ile Ser Asn Cys Val Ala Asp Tyr Ser Val Leu

355 360 365

Tyr Asn Ser Ala Ser Phe Ser Thr Phe Lys Cys Tyr Gly Val Ser Pro

370 375 380

Thr Lys Leu Asn Asp Leu Cys Phe Thr Asn Val Tyr Ala Asp Ser Phe

385 390 395 400

Val Ile Arg Gly Asp Glu Val Arg Gln Ile Ala Pro Gly Gln Thr Gly

405 410 415

Lys Ile Ala Asp Tyr Asn Tyr Lys Leu Pro Asp Asp Phe Thr Gly Cys

420 425 430

Val Ile Ala Trp Asn Ser Asn Asn Leu Asp Ser Lys Val Gly Gly Asn

435 440 445

Tyr Asn Tyr Leu Tyr Arg Leu Phe Arg Lys Ser Asn Leu Lys Pro Phe

450 455 460

Glu Arg Asp Ile Ser Thr Glu Ile Tyr Gln Ala Gly Ser Thr Pro Cys

465 470 475 480

Asn Gly Val Glu Gly Phe Asn Cys Tyr Phe Pro Leu Gln Ser Tyr Gly

485 490 495

Phe Gln Pro Thr Asn Gly Val Gly Tyr Gln Pro Tyr Arg Val Val Val

500 505 510

Leu Ser Phe Glu Leu Leu His Ala Pro Ala Thr Val Cys Gly Pro Lys

515 520 525

Lys Ser Thr Asn Leu Val Lys Asn Lys Cys Val Asn Phe Asn Phe Asn

530 535 540

Gly Leu Thr Gly Thr Gly Val Leu Thr Glu Ser Asn Lys Lys Phe Leu

545 550 555 560

Pro Phe Gln Gln Phe Gly Arg Asp Ile Ala Asp Thr Thr Asp Ala Val

565 570 575

Arg Asp Pro Gln Thr Leu Glu Ile Leu Asp Ile Thr Pro Cys Ser Phe

580 585 590

Gly Gly Val Ser Val Ile Thr Pro Gly Thr Asn Thr Ser Asn Gln Val

595 600 605

Ala Val Leu Tyr Gln Asp Val Asn Cys Thr Glu Val Pro Val Ala Ile

610 615 620

His Ala Asp Gln Leu Thr Pro Thr Trp Arg Val Tyr Ser Thr Gly Ser

625 630 635 640

Asn Val Phe Gln Thr Arg Ala Gly Cys Leu Ile Gly Ala Glu His Val

645 650 655

Asn Asn Ser Tyr Glu Cys Asp Ile Pro Ile Gly Ala Gly Ile Cys Ala

660 665 670

Ser Tyr Gln Thr Gln Thr Asn Ser Pro Arg Arg Ala Arg Ser Val Ala

675 680 685

Ser Gln Ser Ile Ile Ala Tyr Thr Met Ser Leu Gly Ala Glu Asn Ser

690 695 700

Val Ala Tyr Ser Asn Asn Ser Ile Ala Ile Pro Thr Asn Phe Thr Ile

705 710 715 720

Ser Val Thr Thr Glu Ile Leu Pro Val Ser Met Thr Lys Thr Ser Val

725 730 735

Asp Cys Thr Met Tyr Ile Cys Gly Asp Ser Thr Glu Cys Ser Asn Leu

740 745 750

Leu Leu Gln Tyr Gly Ser Phe Cys Thr Gln Leu Asn Arg Ala Leu Thr

755 760 765

Gly Ile Ala Val Glu Gln Asp Lys Asn Thr Gln Glu Val Phe Ala Gln

770 775 780

Val Lys Gln Ile Tyr Lys Thr Pro Pro Ile Lys Asp Phe Gly Gly Phe

785 790 795 800

Asn Phe Ser Gln Ile Leu Pro Asp Pro Ser Lys Pro Ser Lys Arg Ser

805 810 815

Phe Ile Glu Asp Leu Leu Phe Asn Lys Val Thr Leu Ala Asp Ala Gly

820 825 830

Phe Ile Lys Gln Tyr Gly Asp Cys Leu Gly Asp Ile Ala Ala Arg Asp

835 840 845

Leu Ile Cys Ala Gln Lys Phe Asn Gly Leu Thr Val Leu Pro Pro Leu

850 855 860

Leu Thr Asp Glu Met Ile Ala Gln Tyr Thr Ser Ala Leu Leu Ala Gly

865 870 875 880

Thr Ile Thr Ser Gly Trp Thr Phe Gly Ala Gly Ala Ala Leu Gln Ile

885 890 895

Pro Phe Ala Met Gln Met Ala Tyr Arg Phe Asn Gly Ile Gly Val Thr

900 905 910

Gln Asn Val Leu Tyr Glu Asn Gln Lys Leu Ile Ala Asn Gln Phe Asn

915 920 925

Ser Ala Ile Gly Lys Ile Gln Asp Ser Leu Ser Ser Thr Ala Ser Ala

930 935 940

Leu Gly Lys Leu Gln Asp Val Val Asn Gln Asn Ala Gln Ala Leu Asn

945 950 955 960

Thr Leu Val Lys Gln Leu Ser Ser Asn Phe Gly Ala Ile Ser Ser Val

965 970 975

Leu Asn Asp Ile Leu Ser Arg Leu Asp Lys Val Glu Ala Glu Val Gln

980 985 990

Ile Asp Arg Leu Ile Thr Gly Arg Leu Gln Ser Leu Gln Thr Tyr Val

995 1000 1005

Thr Gln Gln Leu Ile Arg Ala Ala Glu Ile Arg Ala Ser Ala Asn

1010 1015 1020

Leu Ala Ala Thr Lys Met Ser Glu Cys Val Leu Gly Gln Ser Lys

1025 1030 1035

Arg Val Asp Phe Cys Gly Lys Gly Tyr His Leu Met Ser Phe Pro

1040 1045 1050

Gln Ser Ala Pro His Gly Val Val Phe Leu His Val Thr Tyr Val

1055 1060 1065

Pro Ala Gln Glu Lys Asn Phe Thr Thr Ala Pro Ala Ile Cys His

1070 1075 1080

Asp Gly Lys Ala His Phe Pro Arg Glu Gly Val Phe Val Ser Asn

1085 1090 1095

Gly Thr His Trp Phe Val Thr Gln Arg Asn Phe Tyr Glu Pro Gln

1100 1105 1110

Ile Ile Thr Thr Asp Asn Thr Phe Val Ser Gly Asn Cys Asp Val

1115 1120 1125

Val Ile Gly Ile Val Asn Asn Thr Val Tyr Asp Pro Leu Gln Pro

1130 1135 1140

Glu Leu Asp Ser Phe Lys Glu Glu Leu Asp Lys Tyr Phe Lys Asn

1145 1150 1155

His Thr Ser Pro Asp Val Asp Leu Gly Asp Ile Ser Gly Ile Asn

1160 1165 1170

Ala Ser Val Val Asn Ile Gln Lys Glu Ile Asp Arg Leu Asn Glu

1175 1180 1185

Val Ala Lys Asn Leu Asn Glu Ser Leu Ile Asp Leu Gln Glu Leu

1190 1195 1200

Gly Lys Tyr Glu Gln Tyr Ile Lys Trp Pro Trp Tyr Ile Trp Leu

1205 1210 1215

Gly Phe Ile Ala Gly Leu Ile Ala Ile Val Met Val Thr Ile Met

1220 1225 1230

Leu Cys Cys Met Thr Ser Cys Cys Ser Cys Leu Lys Gly Cys Cys

1235 1240 1245

Ser Cys Gly Ser Cys Cys Lys Phe Asp Glu Asp Asp Ser Glu Pro

1250 1255 1260

Val Leu Lys Gly Val Lys Leu His Tyr Thr

1265 1270

<210> 73

<211> 1346

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> SVF-10.2 (OC-10.2)密码子优化DNA序列

<220>

<221> BamH1限制位点

<222> (1)..(6)

<220>

<221> Kozak

<222> (7)..(15)

<220>

<221> RBDv2

<222> (12)..(1331)

<220>

<221> XbaI限制位点

<222> (1341)..(1346)

<400> 73

ggatccgcac catggcccga gtccagccta ctgagtctat tgtccgcttt cctaacatca 60

ctaatctgtg cccttttggc gaggtcttca acgctacacg gtttgcttcc gtgtacgcct 120

ggaatcggaa gagaatctct aactgcgtgg ccgactacag tgtgctgtat aacagcgcct 180

ccttctctac ctttaagtgc tacggcgtgt cccccaccaa actgaatgac ctgtgcttca 240

caaacgtgta tgccgactct tttgtgatcc ggggggatga ggtgagacag attgccccag 300

gacagactgg caagatcgct gactacaatt ataaactgcc cgacgatttc accggctgcg 360

tgatcgcctg gaacagcaac aatctggatt ccaaagtggg cgggaactac aattatctgt 420

accggctgtt cagaaagtcc aatctgaaac cctttgagag ggacatcagt actgaaatct 480

accaggccgg gtcaacccct tgcaatgggg tggagggatt caactgttac tttccactgc 540

agagttatgg atttcagccc accaacggag tgggctacca gccttatcgc gtggtggtgc 600

tgtctttcga actgctgcac gctccagcta cagtgtgcgg acccaagaaa tcaactaacc 660

tggtgaagaa caagcgggtg cagcctactg agagcatcgt gagatttcct aacattacca 720

atctgtgccc attcggcgaa gtgtttaatg ctacaagatt cgccagcgtg tacgcttgga 780

ataggaagcg catctcaaat tgcgtggctg actacagcgt gctgtataac agtgcttcat 840

tcagcacttt taagtgctac ggagtgagtc caactaaact gaatgacctg tgctttacca 900

acgtgtatgc tgactcattt gtgattaggg gcgatgaggt gcgccagatc gctcctggcc 960

agacagggaa gattgctgac tataattaca aactgccaga cgatttcact ggatgcgtga 1020

ttgcctggaa ctctaacaat ctggatagta aagtgggagg caactataat tacctgtata 1080

ggctgttccg caagtctaat ctgaaaccat ttgagcggga catcagcacc gagatctacc 1140

aggccggctc caccccctgc aatggagtgg agggcttcaa ctgctatttt ccactgcaga 1200

gctatgggtt tcagcccaca aacggggtgg gataccagcc ttatagagtg gtggtgctgt 1260

ccttcgaact gctgcatgcc cctgctacag tgtgcggccc aaagaaatct accaacctgg 1320

tcaagaacaa gtaataatag tctaga 1346

<210> 74

<211> 440

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> SVF-10.2 (OC-10.2)多肽序列

<220>

<221> RBDv2

<222> (1)..(440)

<400> 74

Met Ala Arg Val Gln Pro Thr Glu Ser Ile Val Arg Phe Pro Asn Ile

1 5 10 15

Thr Asn Leu Cys Pro Phe Gly Glu Val Phe Asn Ala Thr Arg Phe Ala

20 25 30

Ser Val Tyr Ala Trp Asn Arg Lys Arg Ile Ser Asn Cys Val Ala Asp

35 40 45

Tyr Ser Val Leu Tyr Asn Ser Ala Ser Phe Ser Thr Phe Lys Cys Tyr

50 55 60

Gly Val Ser Pro Thr Lys Leu Asn Asp Leu Cys Phe Thr Asn Val Tyr

65 70 75 80

Ala Asp Ser Phe Val Ile Arg Gly Asp Glu Val Arg Gln Ile Ala Pro

85 90 95

Gly Gln Thr Gly Lys Ile Ala Asp Tyr Asn Tyr Lys Leu Pro Asp Asp

100 105 110

Phe Thr Gly Cys Val Ile Ala Trp Asn Ser Asn Asn Leu Asp Ser Lys

115 120 125

Val Gly Gly Asn Tyr Asn Tyr Leu Tyr Arg Leu Phe Arg Lys Ser Asn

130 135 140

Leu Lys Pro Phe Glu Arg Asp Ile Ser Thr Glu Ile Tyr Gln Ala Gly

145 150 155 160

Ser Thr Pro Cys Asn Gly Val Glu Gly Phe Asn Cys Tyr Phe Pro Leu

165 170 175

Gln Ser Tyr Gly Phe Gln Pro Thr Asn Gly Val Gly Tyr Gln Pro Tyr

180 185 190

Arg Val Val Val Leu Ser Phe Glu Leu Leu His Ala Pro Ala Thr Val

195 200 205

Cys Gly Pro Lys Lys Ser Thr Asn Leu Val Lys Asn Lys Arg Val Gln

210 215 220

Pro Thr Glu Ser Ile Val Arg Phe Pro Asn Ile Thr Asn Leu Cys Pro

225 230 235 240

Phe Gly Glu Val Phe Asn Ala Thr Arg Phe Ala Ser Val Tyr Ala Trp

245 250 255

Asn Arg Lys Arg Ile Ser Asn Cys Val Ala Asp Tyr Ser Val Leu Tyr

260 265 270

Asn Ser Ala Ser Phe Ser Thr Phe Lys Cys Tyr Gly Val Ser Pro Thr

275 280 285

Lys Leu Asn Asp Leu Cys Phe Thr Asn Val Tyr Ala Asp Ser Phe Val

290 295 300

Ile Arg Gly Asp Glu Val Arg Gln Ile Ala Pro Gly Gln Thr Gly Lys

305 310 315 320

Ile Ala Asp Tyr Asn Tyr Lys Leu Pro Asp Asp Phe Thr Gly Cys Val

325 330 335

Ile Ala Trp Asn Ser Asn Asn Leu Asp Ser Lys Val Gly Gly Asn Tyr

340 345 350

Asn Tyr Leu Tyr Arg Leu Phe Arg Lys Ser Asn Leu Lys Pro Phe Glu

355 360 365

Arg Asp Ile Ser Thr Glu Ile Tyr Gln Ala Gly Ser Thr Pro Cys Asn

370 375 380

Gly Val Glu Gly Phe Asn Cys Tyr Phe Pro Leu Gln Ser Tyr Gly Phe

385 390 395 400

Gln Pro Thr Asn Gly Val Gly Tyr Gln Pro Tyr Arg Val Val Val Leu

405 410 415

Ser Phe Glu Leu Leu His Ala Pro Ala Thr Val Cys Gly Pro Lys Lys

420 425 430

Ser Thr Asn Leu Val Lys Asn Lys

435 440

<210> 75

<211> 1397

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> SVF-10.3 (OC-10.3)密码子优化DNA序列

<220>

<221> BamHI限制位点

<222> (1)..(6)

<220>

<221> Kozak

<222> (7)..(15)

<220>

<221> IgE前导序列

<222> (12)..(65)

<220>

<221> RBDv2

<222> (69)..(1382)

<220>

<221> XbaI限制位点

<222> (1392)..(1397)

<400> 75

ggatccgcac catggactgg acctggattc tgttcctggt ggccgccgcc acacgggtgc 60

acagcgcccg agtccagcct actgagtcta ttgtccgctt tcctaacatc actaatctgt 120

gcccttttgg cgaggtcttc aacgctacac ggtttgcttc cgtgtacgcc tggaatcgga 180

agagaatctc taactgcgtg gccgactaca gtgtgctgta taacagcgcc tccttctcta 240

cctttaagtg ctacggcgtg tcccccacca aactgaatga cctgtgcttc acaaacgtgt 300

atgccgactc ttttgtgatc cggggggatg aggtgagaca gattgcccca ggacagactg 360

gcaagatcgc tgactacaat tataaactgc ccgacgattt caccggctgc gtgatcgcct 420

ggaacagcaa caatctggat tccaaagtgg gcgggaacta caattatctg taccggctgt 480

tcagaaagtc caatctgaaa ccctttgaga gggacatcag tactgaaatc taccaggccg 540

ggtcaacccc ttgcaatggg gtggagggat tcaactgtta ctttccactg cagagttatg 600

gatttcagcc caccaacgga gtgggctacc agccttatcg cgtggtggtg ctgtctttcg 660

aactgctgca cgctccagct acagtgtgcg gacccaagaa atcaactaac ctggtgaaga 720

acaagcgggt gcagcctact gagagcatcg tgagatttcc taacattacc aatctgtgcc 780

cattcggcga agtgtttaat gctacaagat tcgccagcgt gtacgcttgg aataggaagc 840

gcatctcaaa ttgcgtggct gactacagcg tgctgtataa cagtgcttca ttcagcactt 900

ttaagtgcta cggagtgagt ccaactaaac tgaatgacct gtgctttacc aacgtgtatg 960

ctgactcatt tgtgattagg ggcgatgagg tgcgccagat cgctcctggc cagacaggga 1020

agattgctga ctataattac aaactgccag acgatttcac tggatgcgtg attgcctgga 1080

actctaacaa tctggatagt aaagtgggag gcaactataa ttacctgtat aggctgttcc 1140

gcaagtctaa tctgaaacca tttgagcggg acatcagcac cgagatctac caggccggct 1200

ccaccccctg caatggagtg gagggcttca actgctattt tccactgcag agctatgggt 1260

ttcagcccac aaacggggtg ggataccagc cttatagagt ggtggtgctg tccttcgaac 1320

tgctgcatgc ccctgctaca gtgtgcggcc caaagaaatc taccaacctg gtcaagaaca 1380

agtaataata gtctaga 1397

<210> 76

<211> 457

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> SVF-10.3 (OC-10.3)多肽序列

<220>

<221> IgE前导序列

<222> (1)..(18)

<220>

<221> RBDv2

<222> (20)..(457)

<400> 76

Met Asp Trp Thr Trp Ile Leu Phe Leu Val Ala Ala Ala Thr Arg Val

1 5 10 15

His Ser Ala Arg Val Gln Pro Thr Glu Ser Ile Val Arg Phe Pro Asn

20 25 30

Ile Thr Asn Leu Cys Pro Phe Gly Glu Val Phe Asn Ala Thr Arg Phe

35 40 45

Ala Ser Val Tyr Ala Trp Asn Arg Lys Arg Ile Ser Asn Cys Val Ala

50 55 60

Asp Tyr Ser Val Leu Tyr Asn Ser Ala Ser Phe Ser Thr Phe Lys Cys

65 70 75 80

Tyr Gly Val Ser Pro Thr Lys Leu Asn Asp Leu Cys Phe Thr Asn Val

85 90 95

Tyr Ala Asp Ser Phe Val Ile Arg Gly Asp Glu Val Arg Gln Ile Ala

100 105 110

Pro Gly Gln Thr Gly Lys Ile Ala Asp Tyr Asn Tyr Lys Leu Pro Asp

115 120 125

Asp Phe Thr Gly Cys Val Ile Ala Trp Asn Ser Asn Asn Leu Asp Ser

130 135 140

Lys Val Gly Gly Asn Tyr Asn Tyr Leu Tyr Arg Leu Phe Arg Lys Ser

145 150 155 160

Asn Leu Lys Pro Phe Glu Arg Asp Ile Ser Thr Glu Ile Tyr Gln Ala

165 170 175

Gly Ser Thr Pro Cys Asn Gly Val Glu Gly Phe Asn Cys Tyr Phe Pro

180 185 190

Leu Gln Ser Tyr Gly Phe Gln Pro Thr Asn Gly Val Gly Tyr Gln Pro

195 200 205

Tyr Arg Val Val Val Leu Ser Phe Glu Leu Leu His Ala Pro Ala Thr

210 215 220

Val Cys Gly Pro Lys Lys Ser Thr Asn Leu Val Lys Asn Lys Arg Val

225 230 235 240

Gln Pro Thr Glu Ser Ile Val Arg Phe Pro Asn Ile Thr Asn Leu Cys

245 250 255

Pro Phe Gly Glu Val Phe Asn Ala Thr Arg Phe Ala Ser Val Tyr Ala

260 265 270

Trp Asn Arg Lys Arg Ile Ser Asn Cys Val Ala Asp Tyr Ser Val Leu

275 280 285

Tyr Asn Ser Ala Ser Phe Ser Thr Phe Lys Cys Tyr Gly Val Ser Pro

290 295 300

Thr Lys Leu Asn Asp Leu Cys Phe Thr Asn Val Tyr Ala Asp Ser Phe

305 310 315 320

Val Ile Arg Gly Asp Glu Val Arg Gln Ile Ala Pro Gly Gln Thr Gly

325 330 335

Lys Ile Ala Asp Tyr Asn Tyr Lys Leu Pro Asp Asp Phe Thr Gly Cys

340 345 350

Val Ile Ala Trp Asn Ser Asn Asn Leu Asp Ser Lys Val Gly Gly Asn

355 360 365

Tyr Asn Tyr Leu Tyr Arg Leu Phe Arg Lys Ser Asn Leu Lys Pro Phe

370 375 380

Glu Arg Asp Ile Ser Thr Glu Ile Tyr Gln Ala Gly Ser Thr Pro Cys

385 390 395 400

Asn Gly Val Glu Gly Phe Asn Cys Tyr Phe Pro Leu Gln Ser Tyr Gly

405 410 415

Phe Gln Pro Thr Asn Gly Val Gly Tyr Gln Pro Tyr Arg Val Val Val

420 425 430

Leu Ser Phe Glu Leu Leu His Ala Pro Ala Thr Val Cys Gly Pro Lys

435 440 445

Lys Ser Thr Asn Leu Val Lys Asn Lys

450 455

Claims (105)

1.一种核酸，包含至少一条编码SARS-CoV-2多肽的核酸序列和至少一条编码P2A自催化多肽切割位点的核酸序列。

2.根据权利要求1所述的核酸，其中，所述至少一条编码SARS-CoV-2多肽的核酸序列包括编码RBD多肽的核酸序列和编码NP多肽的核酸序列。

3.根据权利要求1或2所述的核酸，其中，所述核酸与SEQ ID NO:1或13共有或包含至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同源性或序列同一性。

4.根据权利要求1所述的核酸，其中，所述至少一条编码SARS-CoV-2多肽的核酸序列包括编码RBD多肽的核酸序列、编码M多肽的核酸序列和编码NP多肽的核酸序列。

5.根据权利要求1-2或4中任一项所述的核酸，其中，所述核酸与SEQ ID NO:2-3、14、或15中的任何一个共有或包含至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同源性或序列同一性。

6.根据权利要求4所述的核酸，其中，所述RBD多肽是RBD串联重复单链二聚体多肽。

7.根据权利要求6所述的核酸，其中，所述RBD串联重复单链二聚体多肽包含诸如如NCBI登录号YP_009724390中所述的相对于完整S蛋白的K417N、N439K、E484K或N501Y突变，或它们的任何组合。

8.根据权利要求6或7所述的核酸，其中，编码RBD串联重复单链二聚体多肽的核酸序列与SEQ ID NO:45、或47-50中的任何一个共有或包含至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同源性或序列同一性。

9.根据权利要求6-8中任一项所述的核酸，其中，所述核酸与SEQ ID NO:39共有或包含至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同源性或序列同一性。

10.根据权利要求1-2或4中任一项所述的核酸，进一步包含5'IgE前导核酸序列。

11.根据权利要求10所述的核酸，其中，所述5'IgE前导核酸序列与SEQ ID NO:43共有或包含至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同源性或序列同一性。

12.根据权利要求10或11所述的核酸，其中，所述RBD多肽是RBD串联重复单链二聚体多肽。

13.根据权利要求12所述的核酸，其中，所述RBD串联重复单链二聚体多肽包含相对于完整S蛋白的K417N、N439K、E484K或N501Y突变(例如，如NCBI登录号YP_009724390中所述)，或它们的任何组合。

14.根据权利要求12或13所述的核酸，其中，编码RBD串联重复单链二聚体多肽的核酸序列与SEQ ID NO:45、或47-50中的任何一个共有或包含至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同源性或序列同一性。

15.根据权利要求10-14中任一项所述的核酸，其中，所述核酸与SEQ ID NO:40、57-60或62中任何一个共有或包含至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同源性或序列同一性。

16.根据权利要求10或11所述的核酸，其中，所述RBD多肽包含RBD的三个串联拷贝。

17.根据权利要求16所述的核酸，其中，所述RBD的三个串联拷贝各自包含诸如如NCBI登录号YP_009724390中所述的相对于完整S蛋白的K417N、N439K、E484K或N501Y突变，或任何组合，或不包含这些突变中的任何一个。

18.根据权利要求16或17所述的核酸，其中，所述核酸与SEQ ID NO:61共有或包含至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100的同源性或序列同一性％。

19.根据权利要求1所述的核酸，其中，所述至少一条编码SARS-CoV-2多肽的核酸序列包括编码RBD多肽的核酸序列和编码M多肽的核酸序列。

20.根据权利要求1或9所述的核酸，其中，所述核酸与SEQ ID NO:4或16共有或包含至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同源性或序列同一性。

21.根据权利要求1所述的核酸，其中，所述至少一条编码SARS-CoV-2多肽的核酸序列包括编码刺突(S)多肽的核酸序列、编码膜(M)多肽的核酸序列，或编码核蛋白(NP)多肽的核酸序列，或它们的任何组合。

22.根据权利要求21所述的核酸，其中，所述S多肽包含一个或多个提高表达、溶解性和/或免疫原性的突变。

23.权利要求21或22的核酸，其中，所述S多肽包含相对于完整S蛋白的K968P或V987P突变(例如，如NCBI登录号YP_009724390中所述)，或两者。

24.根据权利要求21-23中任一项所述的核酸，其中，所述编码所述S多肽的核酸序列与SEQ ID NO:51共有或包含至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％98％、99％或100％的同源性或序列同一性。

25.根据权利要求21-24中任一项所述的核酸，进一步包含5'IgE前导核酸序列。

26.根据权利要求25所述的核酸，其中，所述5'IgE前导核酸序列与SEQ ID NO:43共有或包含至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同源性或序列同一性。

27.根据权利要求21-26中任一项所述的核酸，其中，所述核酸与SEQ ID NO:63共有或包含至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同源性或序列同一性。

28.一种核酸，包含至少一条编码SARS-CoV-2多肽的核酸序列，所述核酸序列与SEQ IDNO:5-7、17-19、22-24、73、或75中的任何一个共有或包含至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％，99％或100％的同源性或序列同一性。

29.一种核酸，包含至少一条编码SARS-CoV-2多肽的核酸序列和至少一条编码丁型肝炎抗原(HDAg)的核酸序列。

30.根据权利要求29所述的核酸，其中，所述核酸与SEQ ID NO:8或20共有或包含至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同源性或的序列同一性。

31.根据权利要求29所述的核酸，进一步包含至少一条编码P2A自催化多肽切割位点的核酸序列。

32.根据权利要求29或31所述的核酸，其中，所述核酸与SEQ ID NO:9或21共有或包含至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同源性或序列同一性。

33.一种多肽，包含至少一条SARS-CoV-2多肽序列和至少一个P2A自催化多肽切割位点。

34.根据权利要求33所述的多肽，其中，所述至少一条SARS-CoV-2多肽序列包括RBD多肽序列和NP多肽序列。

35.根据权利要求33或34所述的多肽，其中，所述多肽与SEQ ID NO:25共有或包含至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同源性或序列同一性。

36.根据权利要求33所述的多肽，其中，所述至少一条SARS-CoV-2多肽序列包括RBD多肽序列、M多肽序列和NP多肽序列。

37.根据权利要求33、34或36所述的多肽，其中，所述多肽与SEQ ID NO:26或27共有或包含至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同源性或序列同一性。

38.根据权利要求36所述的核酸，其中，所述RBD多肽是RBD串联重复单链二聚体多肽。

39.根据权利要求38所述的多肽，其中，所述RBD串联重复单链二聚体多肽包含诸如如NCBI登录号YP_009724390中所述的相对于完整S蛋白的K417N、N439K、E484K或N501Y突变，或它们的任何组合。

40.根据权利要求38或39所述的多肽，其中，所述RBD串联重复单链二聚体多肽与SEQID NO:46或52-55中的任何一个共有或包含至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同源性或序列同一性。

41.根据权利要求38-40中任一项所述的多肽，其中，所述多肽与SEQ ID NO:41共有或包含至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同源性或序列同一性。

42.根据权利要求33、34或36所述的多肽，进一步包含N端IgE前导多肽序列。

43.根据权利要求42所述的多肽，其中，所述N端IgE前导多肽序列与SEQ ID NO:44共有或包含至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同源性或序列同一性。

44.根据权利要求42或43所述的核酸，其中，所述RBD多肽是RBD串联重复单链二聚体多肽。

45.根据权利要求44所述的多肽，其中，所述RBD串联重复单链二聚体多肽包含诸如如NCBI登录号YP_009724390中所述的相对于完整S蛋白的K417N、N439K、E484K或N501Y突变，或它们的任何组合。

46.根据权利要求44或45所述的多肽，其中，所述RBD串联重复单链二聚体多肽与SEQID NO:46或52-55中任何一个共有或包含至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同源性或序列同一性。

47.根据权利要求42-46中任一项所述的多肽，其中，所述多肽与SEQ ID NO:42、64-67或69中的任何一个共有或包含至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同源性或序列同一性。

48.根据权利要求42-43的多肽，其中，所述RBD多肽包含RBD的三个串联拷贝。

49.根据权利要求48所述的多肽，其中，所述RBD的三个串联拷贝各自包含诸如如NCBI登录号YP_009724390中所述的相对于完整S蛋白的K417N、N439K、E484K或N501Y突变，或它们的任何组合，或者不包含这些突变中的任何一个。

50.根据权利要求48或49所述的多肽，其中，所述多肽与SEQ ID NO:68共有或包含至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同源性或序列同一性。

51.根据权利要求33所述的多肽，其中，所述至少一条SARS-CoV-2多肽序列包含RBD多肽序列和M多肽序列。

52.根据权利要求33或51所述的多肽，其中，所述多肽与SEQ ID NO:28共有或包含至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同源性或序列同一性。

53.根据权利要求33所述的多肽，其中，所述至少一条SARS-CoV-2多肽序列包含刺突(S)多肽和NP多肽。

54.根据权利要求52所述的多肽，其中，所述S多肽包含一个或多个提高表达、溶解性和/或免疫原性的突变。

55.根据权利要求53或54所述的多肽，其中，所述S多肽包含诸如如NCBI登录号YP_009724390中所述的相对于完整S蛋白的K968P或V987P突变，或两者。

56.根据权利要求53-55中任一项所述的多肽，其中，所述S多肽与SEQ ID NO:56共有或包含至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％，或100％的同源性或序列同一性。

57.根据权利要求53-56中任一项所述的多肽，进一步包含N端IgE前导多肽序列。

58.根据权利要求57所述的多肽，其中，所述N端IgE前导多肽序列与SEQ ID NO:44共有或包含至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同源性或序列同一性。

59.根据权利要求53-58中任一项所述的多肽，其中,所述多肽与SEQ ID NO:70共有或包含至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同源性或序列同一性。

60.一种多肽，包含至少一种SARS-CoV-2多肽，所述SARS-CoV-2多肽与SEQ ID NO:29-31、34-36、74、或76中任何一个共有或包含至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同源性或序列同一性。

61.一种多肽，包含至少一种SARS-CoV-2多肽和至少一种HDAg多肽。

62.根据权利要求61所述的多肽，其中，所述多肽与SEQ ID NO:32共有或包含至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同源性或序列同一性。

63.根据权利要求62所述的多肽，还包含至少一个P2A自催化多肽切割位点。

64.根据权利要求61或63所述的多肽，其中，所述多肽与SEQ ID NO:33共有或包含至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同源性或序列同一性。

65.根据权利要求1-32中任一项所述的核酸用在诸如用于预防、治疗或抑制优选为人的受试者中SARS-CoV-2的药物中的用途。

66.根据权利要求33-64中任一项所述的多肽用在诸如用于预防、治疗或抑制优选为人的受试者中SARS-CoV-2的药物中的用途。

67.根据权利要求33-64或66中任一项所述的多肽，其中，所述多肽是重组表达的。

68.根据权利要求67所述的多肽，其中，所述多肽在哺乳动物、细菌、酵母、昆虫或无细胞系统中重组表达。

69.一种免疫原性组合物或产品组合，包括：

(a)核酸，包含至少一条编码SARS-CoV-2多肽的核酸序列；或

(b)多肽，包含至少一种SARS-CoV-2多肽；或两者。

70.根据权利要求69所述的免疫原性组合物或产品组合，其中，所述至少一条编码SARS-CoV-2多肽的核酸序列包括：

i)编码RBD多肽的核酸序列；

ii)编码NP多肽的核酸序列；

iii)编码M多肽的核酸序列；

iv)编码HDAg多肽的核酸序列；

v)编码P2A自催化多肽切割位点的核酸序列；

vi)编码IgE前导多肽的核酸序列；或

vii)编码S多肽的核酸序列；

或它们的任何组合。

71.根据权利要求69或70所述的免疫原性组合物或产品组合，其中，所述核酸是权利要求1-32中任一项所述的核酸。

72.根据权利要求69-71中任一项所述的免疫原性组合物或产品组合，其中，所述核酸与SEQ ID NO:1-12中的任何一个共有或包含至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同源性或序列同一性，其任选用在诸如用于预防、治疗或抑制诸如哺乳动物优选为人的受试者中SARS-CoV-2的药物中。

73.根据权利要求69-71中任一项所述的免疫原性组合物或产品组合，其中，所述核酸经密码子优化以在人类中表达。

74.根据权利要求73所述的免疫原性组合物或产品组合，其中，所述核酸与SEQ ID NO:13-24、39-40、57-63、71、73或75中任何一个共有或包含至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同源性或序列同一性，其任选用在诸如用于预防、治疗或抑制诸如哺乳动物优选为人的受试者中SARS-CoV-2的药物中。

75.根据权利要求69-74中任一项所述的免疫原性组合物或产品组合，其中，所述至少一种SARS-CoV-2多肽包括：

i)RBD多肽序列；

i)NP多肽序列；

iii)M多肽序列；

iv)HDAg多肽序列；

v)P2A自催化多肽切割位点序列；

vi)IgE前导多肽序列；或

vii)S多肽序列；

或它们的任何组合。

76.根据权利要求69-75中任一项所述的免疫原性组合物或产品组合，其中,所述多肽是权利要求33-64中任一项所述的多肽。

77.根据权利要求69-76中任一项所述的免疫原性组合物或产品组合，其中，所述多肽与SEQ ID NO:25-36、41-42、64-70、72、74、或76中的任何一个共有或包含至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同源性或序列同一性，其任选地用在诸如用于预防、治疗或抑制诸如哺乳动物优选为人的受试者中SARS-CoV-2的药物中。

78.根据权利要求69-77中任一项所述的免疫原性组合物或产品组合，其中，所述多肽是重组表达的。

79.根据权利要求78所述的免疫原性组合物或产品组合，其中，所述多肽在哺乳动物、细菌、酵母、昆虫或无细胞系统中重组表达。

80.根据权利要求69-79中任一项所述的免疫原性组合物或产品组合，进一步包含佐剂。

81.根据权利要求80所述的免疫原性组合物或产品组合，其中，所述佐剂是明矾和/或QS21。

82.根据权利要求69-81中任一项所述的免疫原性组合物或产品组合，其中，所述核酸在重组载体中提供。

83.一种使用权利要求69-82中任一项所述的免疫原性组合物或产品组合在受试者中产生免疫应答和/或产生中和抗体的方法，包括：

a)向受试者施用包含核酸的至少一剂初免剂；和

b)向受试者施用包含所述多肽的至少一剂加强剂。

84.根据权利要求83所述的方法，其中，所述至少一剂加强剂进一步包含佐剂。

85.根据权利要求84所述的方法，其中,所述佐剂是明矾和/或QS21。

86.根据权利要求83-85中任一项所述的方法，其中，至少一剂加强剂在施用所述至少一剂初免剂的至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、24、36或48天或数周后或在由上述时间点中的任何两个限定的时间范围内，例如在1-48天或1-48周内施用至少一剂加强剂。

87.根据权利要求83-86中任一项所述的方法，其中，所述施用是通过肠内、口服、鼻内、肠胃外、皮下、肌肉内、皮内或静脉内或它们的任何组合提供的，并且任选地通过体内电穿孔提供。

88.根据权利要求83-87中任一项所述的方法，其中，所述施用与抗病毒疗法联合进行。

89.根据权利要求88所述的方法，其中，所述抗病毒疗法包括施用地塞米松、法匹拉韦、法维拉韦、瑞德西韦、托珠单抗、加利昔韦、沙瑞鲁单抗、洛匹那韦、利托那韦、地瑞那韦、利巴韦林、干扰素-α、聚乙二醇化干扰素-α、干扰素α-2b、恢复期血清，或它们的任何组合。

90.一种用于治疗或抑制SARS-CoV-2的免疫原性组合物或产品组合，包括：

(a)核酸，包含至少一条编码SARS-CoV-2多肽的核酸序列；或

(b)多肽，包含至少一种SARS-CoV-2多肽；或两者。

91.根据权利要求90所述的用于治疗或抑制SARS-CoV-2的免疫原性组合物或产品组合，其中，所述至少一条编码SARS-CoV-2多肽的核酸序列包括：

i)编码RBD多肽的核酸序列；

ii)编码NP多肽的核酸序列；

iii)编码M多肽的核酸序列；

iv)编码HDAg多肽的核酸序列；

v)编码P2A自催化多肽切割位点的核酸序列；

vi)编码IgE前导多肽的核酸序列；或

vii)编码S多肽的核酸序列；

或它们的任何组合。

92.根据权利要求91所述的用于治疗或抑制SARS-CoV-2的免疫原性组合物或产品组合，其中，所述核酸为权利要求1-32中任一项所述的核酸。

93.根据权利要求90-92中任一项所述的用于治疗或抑制SARS-CoV-2的免疫原性组合物或产品组合，其中，所述核酸与SEQ ID NO:1-12中的任何一个共有或包含至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同源性或序列同一性。

94.根据权利要求90-92中任一项所述的用于治疗或抑制SARS-CoV-2的免疫原性组合物或产品组合，其中，所述核酸经密码子优化以在人类中表达。

95.根据权利要求94所述的用于治疗或抑制SARS-CoV-2的免疫原性组合物或产品组合，其中，所述核酸与SEQ ID NO:13-24、39-40、57-63、71、73或75中的任何一个共有或包含至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同源性或序列同一性。

96.根据权利要求90-95中任一项所述的用于治疗或抑制SARS-CoV-2的免疫原性组合物或产品组合，其中，所述至少一种SARS-CoV-2多肽包括：

i)RBD多肽序列；

i)NP多肽序列；

iii)M多肽序列；

iv)HDAg多肽序列；

v)P2A自催化多肽切割位点序列；

vi)IgE前导多肽序列；或

vii)S多肽序列；

或它们的任何组合。

97.根据权利要求90-96中任一项所述的用于治疗或抑制SARS-CoV-2的免疫原性组合物或产品组合，其中，所述多肽是权利要求33-64中任一项所述的多肽。

98.根据权利要求90-97中任一项所述的用于治疗或抑制SARS-CoV-2的免疫原性组合物或产品组合，其中，所述多肽与SEQ ID NO:25-36、41-42、64-70、72、74或76中的任何一个共有或包含至少90％、91％、92％、93％、94％95％、96％、97％、98％、99％或100％的同源性或序列同一性。

99.根据权利要求90-98中任一项所述的用于治疗或抑制SARS-CoV-2的免疫原性组合物或产品组合，其中，所述多肽是重组表达的。

100.根据权利要求99所述的用于治疗或抑制SARS-CoV-2的免疫原性组合物或产品组合，其中,所述多肽在哺乳动物系统、细菌系统、酵母系统、昆虫系统或无细胞系统中重组表达。

101.根据权利要求90-100中任一项所述的用于治疗或抑制SARS-CoV-2的免疫原性组合物或产品组合，进一步包含佐剂。

102.根据权利要求101所述的用于治疗或抑制SARS-CoV-2的免疫原性组合物或产品组合，其中，所述佐剂为明矾和/或QS21。

103.根据权利要求90-102中任一项所述的用于治疗或抑制SARS-CoV-2的免疫原性组合物或产品组合，其中，所述核酸在重组载体中提供。

104.一种核酸，包含至少一种SARS-CoV-2核酸组分、基本上由其组成、或由其组成，该组分与编码IgE前导序列的核酸，优选编码氨基酸序列MDWTWILFLVAAATRVHS(SEQ ID NO:44)，或与SEQ ID NO:43共有或包含至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同源性或序列同一性的IgE前导核酸序列连接。

105.权利要求104所述的核酸或由其编码的蛋白质作为药物的用途，包括治疗或抑制SARS-CoV-2感染的药物。

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