CN115581804A - 一种金属有机骨架改性的聚醚醚酮骨移植材料及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及生物材料技术领域，公开了一种金属有机骨架改性的聚醚醚酮骨移植材料，由药物、金属有机框架、聚醚醚酮以及多巴胺制备而成；还公开了一种金属有机骨架改性的聚醚醚酮骨移植材料的制备方法，包括以下步骤：S1、多功能MOFs复合颗粒制备；S2、聚醚醚酮清洗；S3、SPEEK制备；S4、DSPEEK制备；S5、MZDSPEEK制备。本发明制备的金属有机骨架改性的聚醚醚酮骨移植材料，其具有比表面积大，孔隙率高，截面较密实，同时具有优异的离子释放效应和药物释放效应，并且有利于药物的装载及递送，促进细胞的迁移、分化和增殖，可以有效地减少炎症感染，减少破骨细胞介导的骨吸收，提高成骨细胞介导的骨生成。
Description
技术领域
本发明涉及生物材料技术领域，具体是一种金属有机骨架改性的聚醚醚酮骨移植材料及方法。
背景技术
随着世界人口寿命的延长和世界人口老龄化，骨缺损正逐步成为全球骨科一项重大挑战；因为天然骨移植存在供体有限、传播疾病等问题，其应用一直受到局限；这使得可用于临床骨移植人工材料的开发成为相关研究领域的重点；聚醚醚酮(Poly ether etherketone，PEEK)与钛合金等传统金属骨缺损移植物相比，其具有与人体更为接近的力学性能，不易因应力屏蔽而导致植入体松动；同时，PEEK具有良好的X射线可透性，便于术后检测；因此，PEEK成为热门的临床骨科替代材料。
然而，PEEK具有的生物惰性，会导致移植物植入人体后与骨整合不足；而在骨缺损的修复过程中，易因手术操作、灭菌原因或机体免疫等原因引起炎症感染，炎症的感染会促进破骨细胞介导的骨吸收，减缓成骨细胞介导的骨生成，造成骨生长缓慢，甚至骨不连等问题。
发明内容
本发明的目的在于提供一种金属有机骨架改性的聚醚醚酮骨移植材料及其制备方法，以解决上述背景技术中提出的问题。
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：
一种金属有机骨架改性的聚醚醚酮骨移植材料，由药物、金属有机框架(Metal-organic frameworks,MOFs)、聚醚醚酮(Poly ether ether ketone，PEEK)以及多巴胺制备而成；其中，先通过药物和MOFs制备成多功能MOFs复合颗粒；再通过浓硫酸将PEEK制成表面具有三维网络多孔结构的PEEK(SPEEK)；再通过多巴胺将SPEEK制备成三维孔隙结构和表面均黏附有超黏附性多巴胺，且同时保留原来三维网络孔隙结构的PEEK(DSPEEK)；最后通过多功能MOFs复合颗粒配制的溶液将DSPEEK制备成表面均匀分布且从外至内呈梯度分布的MOFs膜层的PEEK(MZDSPEEK)，即得到聚醚醚酮骨移植材料。
一种金属有机骨架改性的聚醚醚酮骨移植材料的制备方法，包括以下步骤：
S1、多功能MOFs复合颗粒制备：分别将200mg药物加入20mL乙醇中，室温下进行搅拌；然后，分别将100mg的MOFs添加到前述溶液中，并在室温下进行搅拌，使其充分混合；过滤后，再使用乙醇冲洗3次；最后，将沉淀物在120℃下干燥24h，得到多功能MOFs复合物颗粒；
S2、聚醚醚酮清洗：依次使用丙酮、酒精、去离子水将PEEK超声清洗10min以去除杂质，再进行干燥处理；
S3、SPEEK制备：将清洗并干燥后的PEEK浸入浓硫酸中，反应3min，以获得表面具有三维网络多孔结构的PEEK，称作SPEEK；将反复清洗后的SPEEK置于水中进行水热处理，以移除孔洞中残余的浓硫酸；
S4、DSPEEK制备：干燥后的SPEEK浸入2mL浓度为1mg/mL的多巴胺溶液中避光振荡12h，以得到三维孔隙结构和表面均黏附有超黏附性多巴胺，且同时保留原来三维网络孔隙结构的PEEK，称作DSPEEK；将DSPEEK放入去离子水中进行超声清洗，以清除表面黏附不牢固的多巴胺；
S5、MZDSPEEK制备：将处理后的DSPEEK浸入浓度为10mg/mL的多功能MOFs复合物颗粒配制的溶液中，避光放置在37℃的摇床中以100rpm的速度振荡12h，以在孔隙和表面中引入多功能MOFs复合物颗粒，得到表面均匀分布且从外至内呈梯度分布的MOFs膜层的PEEK，称作MZDSPEEK；将MZDSPEEK用去离子水冲洗3次，以移除表面吸附不牢固的多功能MOFs复合物颗粒。
作为本发明再进一步的方案：所述MOFs是一种由有机配体和金属中心离子通过配位键自组装形成的具有分子内孔隙的有机—无机杂化材料，所述PEEK是一种在主链结构中含有一个酮键和两个醚键的重复单元所构成的半结晶高分子材料；且MOFs包括ZIF-8(配位金属Zn、配体2-甲基咪唑，分子式C8H12N4.Zn)和Mg-MOF-74(配位金属Mg、配体2,5-二羟基对苯二甲酸，分子式C8H4O8Mg2)，所述药物包括塞来昔布(Celecoxib，CEL)、酮洛芬(Ketoprofen,KET)和二甲双胍(Metformin，MET)。
作为本发明再进一步的方案：所述S1步骤中药物加入乙醇后的搅拌速度为600rpm，搅拌时间为10min；且S1步骤中MOFs加入后的搅拌速度为600rpm，搅拌时间为24h。
作为本发明再进一步的方案：所述S3步骤中SPEEK水热处理的温度为60℃，时间为6h。
作为本发明再进一步的方案：所述S4步骤中多巴胺溶液的浓度为1mg/mL；且S4步骤中DSPEEK清洗的次数为3次，每次清洗的时间为30min。
与现有技术相比，本发明的有益效果：
本发明由药物、金属有机框架、聚醚醚酮和多巴胺制成，通过药物和金属有机框架制成多功能MOFs复合颗粒，通过浓硫酸将聚醚醚酮制成SPEEK，再通过多巴胺溶液将SPEEK制成DSPEEK，最后将DSPEEK和多功能MOFs复合物溶液制成MZDSPEEK，其比表面积大，孔隙率高，截面较密实，具有优异的离子释放和药物释放效应，有利于药物装载及递送，促进细胞的迁移、分化和增殖，可以有效减少炎症感染，减少破骨细胞介导的骨吸收，提高成骨细胞介导的骨生成。
附图说明
图1为一种金属有机骨架改性的聚醚醚酮骨移植材料的扫描电镜图；
图2为一种金属有机骨架改性的聚醚醚酮骨移植材料中离子和药物累积释放曲线图；
图3为一种金属有机骨架改性的聚醚醚酮骨移植材料中细胞黏附的扫描电镜图；
图4为一种金属有机骨架改性的聚醚醚酮骨移植材料中基因表达水平的直方图。
具体实施方式
实施例1
一种金属有机骨架改性的聚醚醚酮骨移植材料的制备方法，包括以下步骤：
S1、分别将200mg的MET加入20mL乙醇中，室温下以600rpm的速度搅拌10min；然后，分别将100mg的ZIF-8添加到前述溶液中，并在室温下以600rpm的速度连续搅拌24h；过滤，乙醇冲洗3次；最后，将沉淀物在120℃下干燥24h，得到MET@ZIF-8颗粒；
S2、依次使用丙酮、酒精、去离子水将PEEK超声清洗10min以去除PEEK表面的油脂等污染物；
S3、将清洗并干燥后的PEEK浸入浓硫酸中，反应3min，以获得表面具有三维网络多孔结构的PEEK，称作SPEEK；将反复清洗后的SPEEK置于60℃水中水热处理6h以移除孔洞中残余的浓硫酸；
S4、干燥后的SPEEK浸入2mL浓度为1mg/mL的多巴胺溶液中避光振荡12h，以得到三维孔隙结构和表面均黏附有超黏附性多巴胺，且同时保留原来三维网络孔隙结构的PEEK，称作DSPEEK；将DSPEEK放入去离子水中超声清洗3次，每次30min，以清除表面黏附不牢固的多巴胺；
S5、将处理后的DSPEEK浸入浓度为10mg/mL的MET@ZIF-8溶液中，避光放置在37℃的摇床中以100rpm的速度振荡12h，以在孔隙和表面中引入MET@ZIF-8颗粒，得到表面均匀分布且从外至内呈梯度分布的MET@ZIF-8膜层的PEEK，称作MZDSPEEK；将MZDSPEEK用去离子水冲洗3次，以移除表面吸附不牢固的多功能MET@ZIF-8颗粒。
实施例2
一种金属有机骨架改性的聚醚醚酮骨移植材料的制备方法，包括以下步骤：
S1、分别将200mg的CEL加入20mL乙醇中，室温下以600rpm的速度搅拌10min；然后，分别将100mg的ZIF-8添加到前述溶液中，并在室温下以600rpm的速度连续搅拌24；过滤，乙醇冲洗3次；最后，将沉淀物在120℃下干燥24h，得到CEL@ZIF-8颗粒；
S2、依次使用丙酮、酒精、去离子水将PEEK超声清洗10min以去除PEEK表面的油脂等污染物；
S3、将清洗并干燥后的PEEK浸入浓硫酸中，反应3min，以获得表面具有三维网络多孔结构的PEEK，称作SPEEK；将反复清洗后的SPEEK置于60℃水中水热处理6h以移除孔洞中残余的浓硫酸；
S4、干燥后的SPEEK浸入2mL浓度为1mg/mL的多巴胺溶液中避光振荡12h，以得到三维孔隙结构和表面均黏附有超黏附性多巴胺，且同时保留原来三维网络孔隙结构的PEEK，称作DSPEEK；将DSPEEK放入去离子水中超声清洗3次，每次30min，以清除表面黏附不牢固的多巴胺；
S5、将处理后的DSPEEK浸入浓度为10mg/mL的CEL@ZIF-8溶液中，避光放置在37℃的摇床中以100rpm的速度振荡12h，以在孔隙和表面中引入CEL@ZIF-8颗粒，得到表面均匀分布且从外至内呈梯度分布的CEL@ZIF-8膜层的PEEK，称作MZDSPEEK；将MZDSPEEK用去离子水冲洗3次，以移除表面吸附不牢固的CEL@ZIF-8颗粒。
实施例3
一种金属有机骨架改性的聚醚醚酮骨移植材料的制备方法，包括以下步骤：
S1、分别将200mg的KET加入20mL乙醇中，室温下以600rpm的速度搅拌10min；然后，分别将100mg的Mg-MOF-74添加到前述溶液中，并在室温下以600rpm的速度连续搅拌24h。过滤，乙醇冲洗3次。最后，将沉淀物在120℃下干燥24h，得到KET@Mg-MOF-74颗粒；
S2、依次使用丙酮、酒精、去离子水将PEEK超声清洗10min以去除PEEK表面的油脂等污染物；
S3、将清洗并干燥后的PEEK浸入浓硫酸中，反应3min，以获得表面具有三维网络多孔结构的PEEK，称作SPEEK；将反复清洗后的SPEEK置于60℃水中水热处理6h以移除孔洞中残余的浓硫酸；
S4、干燥后的SPEEK浸入2mL浓度为1mg/mL的多巴胺溶液中避光振荡12h，以得到三维孔隙结构和表面均黏附有超黏附性多巴胺，且同时保留原来三维网络孔隙结构的PEEK，称作DSPEEK；将DSPEEK放入去离子水中超声清洗3次，每次30min，以清除表面黏附不牢固的多巴胺；
S5、将处理后的DSPEEK浸入浓度为10mg/mL的KET@Mg-MOF-74溶液中，避光放置在37℃的摇床中以100rpm的速度振荡12h，以在孔隙和表面中引入KET@Mg-MOF-74颗粒，得到表面均匀分布且从外至内呈梯度分布的KET@Mg-MOF-74膜层的PEEK，称作MZDSPEEK；将MZDSPEEK用去离子水冲洗3次，以移除表面吸附不牢固的KET@Mg-MOF-74颗粒。
实施例4
一种金属有机骨架改性的聚醚醚酮骨移植材料的制备方法，包括以下步骤：
S1、分别将200mg的MET加入20mL乙醇中，室温下以600rpm的速度搅拌10min；然后，分别将100mg ZIF-8添加到前述溶液中，并在室温下以600rpm的速度连续搅拌24h；过滤，乙醇冲洗3次；最后，将沉淀物在120℃下干燥24h，得到MET@ZIF-8颗粒；
S2、依次使用丙酮、酒精、去离子水将PEEK超声清洗10min以去除PEEK表面的油脂等污染物；
S3、将清洗并干燥后的PEEK浸入浓硫酸中，反应1min，以获得表面具有三维网络多孔结构的PEEK，称作SPEEK；将反复清洗后的SPEEK置于60℃水中水热处理6h以移除孔洞中残余的浓硫酸；
S4、干燥后的SPEEK浸入2mL浓度为1mg/mL的多巴胺溶液中避光振荡12h，以得到三维孔隙结构和表面均黏附有超黏附性多巴胺，且同时保留原来三维网络孔隙结构的PEEK，称作DSPEEK；将DSPEEK放入去离子水中超声清洗3次，每次30min，以清除表面黏附不牢固的多巴胺；
S5、将处理后的DSPEEK浸入浓度为10mg/mL的MET@ZIF-8溶液中，避光放置在37℃的摇床中以100rpm的速度振荡12h，以在孔隙和表面中引入MET@ZIF-8颗粒，得到表面均匀分布且从外至内呈梯度分布的MET@ZIF-8膜层的PEEK，称作MZDSPEEK；将MZDSPEEK用去离子水冲洗3次，以移除表面吸附不牢固的MET@ZIF-8颗粒。
为了更好地说明本发明的技术效果，通过下述实施例进行阐述：
1、使用扫描电子显微镜分别对实施例1中的PEEK、SPEEK、DSPEEK、MZDSPEEK表面和MZDSPEEK截面进行扫描，得到扫描电镜(SEM)图像，PEEK、SPEEK、DSPEEK、MZDSPEEK的扫描宽度为5um，截面的扫描宽度为10um，如图2所示，可以看出PEEK的表面积小，孔隙率较低，虽然SPEEK和DSPEEK的表面积大，孔隙率较高，但结构松散，而MZDSPEEK表面积大，孔隙率较高，同时截面较密实；
2、对实施例1中MZDSPEEK进行Zn2+和CEL释放量的检测，并绘制出Zn2+和CEL随时间的累积释放曲线，如图2所示，可以看出：MZDSPEEK中的Zn2+和CEL在0.8d内均得到快速释放，随后几乎不再释放，进而得出：其具有优异的具有离子释放和药物释放效应，有利于药物装载及递送；
3、将MC3T3E-1细胞分别在实施例1中PEEK、SPEEK和MZDSPEEK表面进行培养，3d后，分别观察其黏附情况，使用扫描电子显微镜进行扫描，得到细胞黏附情况的扫描电镜(SEM)图像，如图3所示，可以看出：MC3T3E-1细胞与MZDSPEEK表面几乎完全黏附，而MC3T3E-1细胞与PEEK表面很少粘附，因细胞必须首先与材料粘附，才能进行下一步的迁移、分化和增殖，进而可以得出：MZDSPEEK可以有效地促进细胞的迁移、分化和增殖，提高成骨细胞介导的骨生成。
4、将MC3T3E-1细胞分别在实施例1中PEEK、SPEEK和MZDSPEEK表面进行培养，7d后，分别观察其基因表达情况，并绘制出PEEK、SPEEK和MZDSPEEK的人骨形成蛋白6(BMP-6)、β-连环蛋白(β-catenin)、Runt相关转录因子2(Runx2)、成骨细胞特异性转录因子(Osterix)、成骨基因(COL1)的相对表达水平的直方图，如图4(a)所示从左到右依次为PEEK、SPEEK和MZDSPEE；绘制出PEEK、SPEEK和MZDSPEEK的肿瘤坏死因子(tnf-α)、核转录因子(NF-κB)、白介素6(IL-6)、白介素10(IL-10)的相对表达水平的直方图，如图4(b)所示,从左到右依次为PEEK、SPEEK和MZDSPEEK；可以得出：相对于PEEK，SPEEK和MZDSPEEK可以显著提高人骨形成蛋白6、β-连环蛋白、Runt相关转录因子2、成骨细胞特异性转录因子、成骨基因以及肿瘤坏死因子、核转录因子、白介素6、白介素10；进而得出：MZDSPEEK可以减少炎症感染、促进骨生成。
以上所述的，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (7)
1.一种金属有机骨架改性的聚醚醚酮骨移植材料，其特征在于，由药物、金属有机框架(Metal-organic frameworks,MOFs)、聚醚醚酮(Poly ether ether ketone，PEEK)以及多巴胺制备而成；其中，先通过药物和MOFs制备成多功能MOFs复合颗粒；再通过浓硫酸将PEEK制成表面具有三维网络多孔结构的PEEK(SPEEK)；再通过多巴胺将SPEEK制备成三维孔隙结构和表面均黏附有超黏附性多巴胺，且同时保留原来三维网络孔隙结构的PEEK(DSPEEK)；最后通过多功能MOFs复合颗粒配制的溶液将DSPEEK制备成表面均匀分布且从外至内呈梯度分布的MOFs膜层的PEEK(MZDSPEEK)，即得到聚醚醚酮骨移植材料。
2.一种实现权利要求1所述的金属有机骨架改性的聚醚醚酮骨移植材料的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1、多功能MOFs复合颗粒制备；
S2、聚醚醚酮清洗；
S3、SPEEK制备；
S4、DSPEEK制备；
S5、MZDSPEEK制备。
3.根据权利要求2所述的一种金属有机骨架改性的聚醚醚酮骨移植材料的制备方法，所述S1中多功能MOFs复合颗粒制备具体是：分别将200mg药物加入20mL乙醇中，室温下进行搅拌；然后，分别将100mg的MOFs添加到前述溶液中，并在室温下进行搅拌，使其充分混合；过滤后，再使用乙醇冲洗3次；最后，将沉淀物在120℃下干燥24h，得到多功能MOFs复合物颗粒；
S2中聚醚醚酮清洗具体是：依次使用丙酮、酒精、去离子水将PEEK超声清洗10min以去除杂质，再进行干燥处理；
S3中SPEEK制备具体是：将清洗并干燥后的PEEK浸入浓硫酸中，反应3min，以获得表面具有三维网络多孔结构的PEEK，称作SPEEK；将反复清洗后的SPEEK置于水中进行水热处理，以移除孔洞中残余的浓硫酸；
S4中DSPEEK制备具体是：干燥后的SPEEK浸入2mL浓度为1mg/mL的多巴胺溶液中避光振荡12h，以得到三维孔隙结构和表面均黏附有超黏附性多巴胺，且同时保留原来三维网络孔隙结构的PEEK，称作DSPEEK；将DSPEEK放入去离子水中进行超声清洗，以清除表面黏附不牢固的多巴胺；
S5中MZDSPEEK制备具体是：将处理后的DSPEEK浸入浓度为10mg/mL的多功能MOFs复合物颗粒配制的溶液中，避光放置在37℃的摇床中以100rpm的速度振荡12h，以在孔隙和表面中引入多功能MOFs复合物颗粒，得到表面均匀分布且从外至内呈梯度分布的MOFs膜层的PEEK，称作MZDSPEEK；将MZDSPEEK用去离子水冲洗3次，以移除表面吸附不牢固的多功能MOFs复合物颗粒。
4.根据权利要求3所述的一种金属有机骨架改性的聚醚醚酮骨移植材料的制备方法，其特征在于，所述MOFs是一种由有机配体和金属中心离子通过配位键自组装形成的具有分子内孔隙的有机—无机杂化材料，所述PEEK是一种在主链结构中含有一个酮键和两个醚键的重复单元所构成的半结晶高分子材料；且MOFs包括ZIF-8(配位金属Zn、配体2-甲基咪唑，分子式C8H12N4.Zn)和Mg-MOF-74(配位金属Mg、配体2,5-二羟基对苯二甲酸，分子式C8H4O8Mg2)，所述药物包括塞来昔布(Celecoxib，CEL)、酮洛芬(Ketoprofen,KET)和二甲双胍(Metformin，MET)。
5.根据权利要求3所述的一种金属有机骨架改性的聚醚醚酮骨移植材料的制备方法，其特征在于，所述S1步骤中药物加入乙醇后的搅拌速度为600rpm，搅拌时间为10min；且S1步骤中MOFs加入后的搅拌速度为600rpm，搅拌时间为24h。
6.根据权利要求3所述的一种金属有机骨架改性的聚醚醚酮骨移植材料的制备方法，其特征在于，所述S3步骤中SPEEK水热处理的温度为60℃，时间为6h。
7.根据权利要求3所述的一种金属有机骨架改性的聚醚醚酮骨移植材料的制备方法，其特征在于，所述S4步骤中多巴胺溶液的浓度为1mg/mL；且S4步骤中DSPEEK清洗的次数为3次，每次清洗的时间为30min。
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