CN112843330B - 植入体用复合材料及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及植入体用复合材料及其制备方法。所述植入体用复合材料包含钛金属基底层、二氧化钛纳米管层、以及包含羟基磷灰石和稀土掺杂的金属有机框架颗粒的涂层。所述方法包括：步骤(1)：钛片预处理；步骤(2)：制备二氧化钛纳米管层；步骤(3)：制备稀土掺杂的金属有机框架颗粒；步骤(4)：制备包含羟基磷灰石和稀土掺杂的金属有机框架颗粒的涂层。本发明的植入体用复合材料能够在具有与现有钛材料类似的良好生物相容性的前提下，克服现有钛材料的抗菌性差等缺点。

Description

植入体用复合材料及其制备方法
技术领域
本发明涉及化学、材料学与生物医学交叉技术，具体涉及一种植入体用复合材料及其制备方法。所述植入体用复合材料包含钛金属基底层、二氧化钛纳米管层、以及包含羟基磷灰石和稀土掺杂的金属有机框架颗粒的涂层。
背景技术
由于拥有良好的生物相容性和机械强度，钛及其合金几十年来一直被用作骨替代品和骨科植入物。但是，由于钛及钛合金没有抗菌性能，并具有易表面腐蚀、表面粗糙度低等缺点，容易导致种植体周围的术后炎症、细菌感染、应力形变以及成骨能力差等后果，抑制了其进一步应用。
目前，通过各种表面改性方法或使用功能化材料如羟基磷灰石(HA)、生物活性分子和金属离子等作为涂层以增强钛或钛合金的生物相容性、抗菌性、抗腐蚀性或骨整合性。
在各种表面改性方法中，电化学阳极氧化法可以很容易地在钛表面合成二氧化钛纳米管。这种方法流程简便，成本低廉，节约时间，并显著提高钛表面的抗腐蚀能力和粗糙程度，减少应力形变和析氢造成术后积液的风险，增加骨整合能力。然而，二氧化钛纳米管层仍没有抗菌性能，生物相容性差。为此，后续仍需要在二氧化钛纳米管中进一步加载抗生素物质、成骨药物和创面愈合药物，增强植入物的生物相容性，降低术后感染风险。
羟基磷灰石(HA)是人体骨骼和牙齿的主要无机成分，结构式为Ca10(PO4)6(OH)2。仿生法合成的羟基磷灰石晶体已广泛应用于医疗领域，如植入物或假体涂层等。此外，许多生物学特性实验进一步证明了其非免疫原性、非炎症性、良好的生物相容性、高成骨整合能力和成骨诱导性，使其成为一种理想的体内植入材料。然而，羟基磷灰石的抗菌性能很差。
金属有机框架(MOFs)因其富有规律的多孔结构和易于修饰的化学性质而被广泛应用于药物装载和传递系统中。这种材料的多孔结构带来的大比表面积可以极大地提高内部药物和抗菌离子的装载量。药物或抗菌离子随着金属有机框架在人的体液环境中缓慢分解而缓释，实现增强成骨、抗菌抗炎、去热止痛或增加伤口愈合等特殊功能。这些特性使金属有机骨架成为当前生物医学领域中的非常受关注的材料。然而，目前金属有机框架仅通过输液方式进行给药，不清楚其能否通过其他给药方式作用于人体，也不清楚其能否与其他载体一起联合使用。
近年来，由于耐药性的增加，市场上常用的抗菌药物(例如青霉素)逐渐失效。为此，新的抗菌材料(如镧(La)、铈(Ce)、钕(Nd)等稀土元素及其化合物)越来越受到研究者的关注。相较于传统的抗菌材料(如银离子)而言，新兴的稀土元素不仅拥有广谱抗菌特性，还能够极大地降低抗菌离子的成本。并且，生物实验证明其在误差允许的范围内不会降低植入体的生物相容性。然而，如果直接使用稀土元素及其化合物，就会对材料的生物相容性产生不利影响。
因此，现有技术中需要一种新型材料及其制备方法，所述新型材料能在保持钛材料良好生物相容性的前提下，赋予其抗菌性，并增加其抗腐蚀性和骨整合能力等功能性。
发明内容
技术问题
本发明的一个目的是，提供一种植入体用复合材料，其能够在具有与现有钛材料类似的良好生物相容性的前提下，克服现有钛材料的抗菌性差等缺点。
本发明的另一个目的是，提供一种制备上述植入体用复合材料的方法，所述方法利用电化学阳极氧化工艺和电化学原位沉积工艺分别得到二氧化钛纳米管层、以及包含羟基磷灰石和稀土掺杂的金属有机框架颗粒的涂层，从而得到上述植入体用复合材料。
技术方案
根据本发明的一个方面，提供了一种植入体用复合材料，所述植入体用复合材料包含钛金属基底层、二氧化钛纳米管层、以及包含羟基磷灰石和稀土掺杂的金属有机框架颗粒的涂层。
在一个实施方案中，在所述涂层中，所述稀土掺杂的金属有机框架颗粒分散在所述羟基磷灰石中。
根据本发明的另一个方面，提供了一种制备上述植入体用复合材料的方法，所述方法包括：
步骤(1)：钛片预处理
清洗钛片以除去杂质和金属氧化膜，得到经预处理的钛片；
步骤(2)：制备二氧化钛纳米管层
通过阳极氧化使所述经预处理的钛片的表面转变为二氧化钛纳米管，得到表面改性的钛片，所述表面改性的钛片包含钛金属基底层和二氧化钛纳米管层；
步骤(3)：制备稀土掺杂的金属有机框架颗粒
首先准备金属有机框架颗粒，
然后将稀土无机盐与所述金属有机框架颗粒分散于溶剂中，并搅拌、离心分离，得到沉淀物，
接着将所述沉淀物用去离子水洗涤，然后干燥，得到稀土掺杂的金属有机框架颗粒；
步骤(4)：制备包含羟基磷灰石和稀土掺杂的金属有机框架颗粒的涂层
将步骤(2)所得的表面改性的钛片作为工作电极，
并使用如下电解液，其包含：Ca(NO3)2、NH4H2PO4、NaNO3和步骤(3)所得的稀土掺杂的金属有机框架颗粒，溶剂为去离子水，
在恒温下进行电化学沉积，由此在所述表面改性的钛片的表面上形成得到包含羟基磷灰石和稀土掺杂的金属有机框架颗粒的涂层。
在一个实施方案中，在步骤(1)中，首先将钛片用有机溶剂和去离子水超声清洗，然后用混合酸溶液超声清洗，接着用去离子水超声洗涤，干燥，得到经预处理的钛片，
所述有机溶剂为丙酮和乙醇，
所述混合酸溶液的组成按体积计为HF:HNO3:H2O＝1:4:5。
在一个实施方案中，在步骤(2)中，将步骤(1)所得的钛片作为阳极，铂片作为阴极，电解液为NH4F水溶液和乙二醇的混合物，进行阳极氧化，得到表面改性的钛片，并将所述表面改性的钛片清洗并干燥。
在一个实施方案中，在步骤(2)中，所述阳极氧化的电压为30V-60V，所述阳极氧化的时间为1-2h，
在所述电解液中，去离子水：乙二醇的体积比为1：9，NH4F的含量为0.33g/100ml电解液。
在一个实施方案中，在步骤(3)中，利用化学合成方法制备所述金属有机框架颗粒，
所述金属有机框架颗粒为ZIF-8或NH2-MIL-125-Ti，
所述金属有机框架颗粒和稀土无机盐的质量比为1：2。
在一个实施方案中，在步骤(3)中，所述稀土无机盐为稀土元素的氯化物，
稀土元素为选自如下中的至少一种：La、Ce、Nd。
在一个实施方案中，在步骤(4)中，
所述电解液的组成为：0.042M的Ca(NO3)2，0.025M的NH4H2PO4，0.1M的NaNO3和0.1g/L的步骤(3)所得的稀土掺杂金属有机框架，
所述电化学沉积为恒流沉积，并采用三电极体系，其中所述恒流沉积的电流为1-4mA/cm2，沉积时间为30-60min，沉积温度为60℃。
在一个实施方案中，在步骤(4)中，
Ca(NO3)2和NH4H2PO4反应形成羟基磷灰石，并且
所述稀土掺杂的金属有机框架颗粒与所述羟基磷灰石一起沉积到所述表面改性的钛片的表面上，
由此在所述表面改性的钛片的表面上形成得到包含羟基磷灰石和稀土掺杂的金属有机框架颗粒的涂层。
有益效果
与现有技术相比，本发明提供了一种植入体用复合材料，其在钛金属基底层上依次形成有二氧化钛纳米管层、以及包含羟基磷灰石和稀土掺杂的金属有机框架颗粒的涂层。
所述植入体用复合材料利用二氧化钛纳米管层增加抗腐蚀性和表面粗糙度以降低术后植入体发生应力形变而导致二次伤害的风险，增加骨整合能力；利用羟基磷灰石增加生物相容性、骨诱导性以及进一步增加骨整合能力；利用稀土掺杂的金属有机框架颗粒赋予抗菌抗炎效果，降低术后炎症、细菌感染的风险。
本发明的植入体用复合材料能够在保证钛金属的生物相容性的前提下，赋予其抗菌性，增加其抗腐蚀性和骨整合能力。由此，能够解决术后由于析氢和细菌带来的积液和感染炎症风险，降低了由于应力形变带来的二次伤害的风险，并且进一步增加了骨整合能力，有利于增强植入的成功率。
此外，本发明的制备植入体用复合材料的方法通过电化学原位沉积工艺利用稀土元素替代银离子进行抗菌，这能够很大地节约成本。
附图说明
本说明书的附图与上述的发明内容一起用于进一步阐明本发明的技术理念。本发明不应被解释为限于附图中所述的内容。
图1为比较例1所得的钛片(对应于实施例1中步骤(1)所得的钛片)的表面的扫描电子显微镜图。
图2为实施例1中步骤(2)所得的二氧化钛纳米管层的表面的扫描电子显微镜图。
图3为实施例1中步骤(3)所得的La掺杂的金属有机框架颗粒的透射电子显微镜能谱元素标记图。
图4为实施例1中步骤(4)的产物的表面的扫描电子显微镜图，所述产物的表面为包含羟基磷灰石和稀土掺杂的金属有机框架颗粒的涂层。
图5为实施例1、2的植入体用复合材料和比较例1的钛片进行抗菌实验所得的对照图，
其中在图5a中，a10是在比较例1的钛片上培养大肠杆菌，然后将菌液转移到培养皿上，并利用数码相机所拍摄的照片；
a11是在实施例1的植入体用复合材料上培养大肠杆菌，然后将菌液转移到培养皿上，并利用数码相机所拍摄的照片；
a12是在实施例2的植入体用复合材料上培养大肠杆菌，然后将菌液转移到培养皿上，并利用数码相机所拍摄的照片；
a20是在比较例1的钛片上培养金黄色葡萄球菌，然后将菌液转移到培养皿上，并利用数码相机所拍摄的照片；
a21是在实施例1的植入体用复合材料上培养金黄色葡萄球菌，然后将菌液转移到培养皿上，并利用数码相机所拍摄的照片；
a22是在实施例1的植入体用复合材料上培养金黄色葡萄球菌，然后将菌液转移到培养皿上，并利用数码相机所拍摄的照片；
其中图5b是对图5a中的培养皿上的细菌进行计数所得的对照图。
图6为利用实施例1、2的植入体用复合材料和比较例1的钛片进行细胞活力测定的对照图。
具体实施方式
在下文中，将参考附图对本发明进行详细描述。在本说明书和权利要求书中使用的术语或词汇不应被限制性地解释为普通或字典的定义，并且应当在发明人可以适当定义术语的概念从而以最好的可能方式来描述发明的原则的基础上解释为与本发明的技术思想相对应的含义和概念。
除非另有说明，否则本文中所使用的“％”是指重量％。
根据本发明的一个实施方案，提供一种植入体用复合材料，所述植入体用复合材料包含钛金属基底层、二氧化钛纳米管层、以及包含羟基磷灰石和稀土掺杂的金属有机框架颗粒的涂层。所述植入体用复合材料为多层结构体。
所述钛金属基底层用于提供良好的机械强度。
所述二氧化钛纳米管层用于增加抗腐蚀性和表面粗糙度，以降低术后植入体发生应力形变而导致二次伤害的风险，并增加骨整合能力。
在所述涂层中，所述稀土掺杂的金属有机框架颗粒分散在所述羟基磷灰石中。所述羟基磷灰石用于增加生物相容性、骨诱导性以及进一步增加骨整合能力。所述稀土掺杂的金属有机框架颗粒用于赋予抗菌抗炎效果，降低术后炎症、细菌感染的风险。
根据本发明的另一个实施方案，提供一种制备上述植入体用复合材料的方法，所述方法包括如下步骤。
步骤(1)：钛片预处理
清洗钛片以除去杂质和金属氧化膜，得到经预处理的钛片。
其中，首先将钛片用有机溶剂和去离子水超声清洗，然后用混合酸溶液超声清洗，接着用去离子水超声洗涤，干燥。
所述钛片可以商购获得，例如购买自亿钛金属公司。
所述有机溶剂可以例如是丙酮和乙醇。丙酮用于清洗钛片上可能残留的油污和有机污染物。乙醇用于清洗钛片上可能存在的其它有机污染物、部分无机污染物和残留的丙酮。
去离子水用于清洗可能存在的其它无机污染物和之前清洗过程中可能残留的有机溶剂。
用有机溶剂和去离子水超声清洗的时间可以为1-30分钟。
用混合酸溶液超声清洗可以洗去在运输和储存过程中在钛片表面上可能自发形成的不规则的金属氧化膜。所述混合酸溶液的组成按体积计可以为HF:HNO3:H2O＝1:4:5。
用混合酸溶液超声清洗的时间可以为10-60秒。
用去离子水超声洗涤，这可以洗掉由于与混合酸反应而脱落的氧化膜碎屑和残留的混合酸。
步骤(2)：制备二氧化钛纳米管层
通过阳极氧化使所述经预处理的钛片的表面转变为二氧化钛纳米管，得到表面改性的钛片，所述表面改性的钛片包含钛金属基底层和二氧化钛纳米管层。
其中将步骤(1)所得的钛片作为阳极，铂片作为阴极。两个电极之间的间距可以为5cm，电源电压可以为30V到75V，优选60V。
电解液可以为NH4F水溶液和乙二醇的混合物，其优选组成可以为：去离子水：乙二醇的体积比为1：9，NH4F的含量为0.33g/100ml电解液。具体地，电解液可以包含：10mL水，90mL乙二醇，0.33gNH4F。
进行阳极氧化，所述阳极氧化的电压可以为30V-75V，阳极氧化过程的通电时间可以为0.5～4h，优选1～2h，更优选1～1.5h。如果通电时间过短，则无法形成规则的二氧化钛纳米管层；如果通电时间过长，会导致二氧化钛纳米管层坍塌。
通过阳极氧化，在钛片表面上形成二氧化钛纳米管，即得到表面改性的钛片。然后，将所述表面改性的钛片用去离子水清洗、并干燥。
在阳极氧化过程中，加入NH4F水溶液和乙二醇是为了扩大电化学窗口。如果单纯使用NH4F水溶液作为电解液，容易在阴极处发生严重的析氢反应。加入九倍于水体积的乙二醇溶液可以提高析氢反应的过电位，降低由于析氢反应而导致的不必要能量损耗和由于析氢反应造成的溶液pH值变化而影响二氧化钛纳米管的表面形态。
电解液中必须含有一小部分水的原因是，NH4F作为一种离子化合物，比较溶解于极性比较大的水溶液而非乙二醇这一有机溶液。
加入NH4F的目的则是，使NH4F中的氟离子在阳极处与氢离子结合形成氢氟酸，在阳极氧化过程中腐蚀阳极的二氧化钛薄膜，从而规则地产生二氧化钛纳米管。如果不加入NH4F，则阳极钛片的表面不会形成规则的二氧化钛纳米管，而是形成一层致密的二氧化钛氧化膜。
形成二氧化钛纳米管层是为了能够增加钛片表面的粗糙度，这不仅能促进植入体与骨头接触面的生长，还能为后续电沉积羟基磷灰石和稀土掺杂金属有机框架提供附着力更强的平台。
步骤(3)：制备稀土掺杂的金属有机框架颗粒
首先准备金属有机框架颗粒，然后将稀土无机盐与所述金属有机框架颗粒分散于溶剂中，并搅拌、离心分离，得到沉淀物，接着将所述沉淀物用去离子水洗涤，然后干燥，得到稀土掺杂的金属有机框架颗粒。
其中，利用传统的化学合成方法合成金属有机框架颗粒。所述传统的化学合成方法包括但不限于水热法。其中，将金属中心的无机盐与有机配体分别溶解在各自溶解性好的溶剂中，并混合到一起，并在特定温度(例如10℃～180℃，优选常温)下进行搅拌、超声或高压反应。所述金属有机框架颗粒优选为ZIF-8或NH2-MIL-125-Ti。
所述稀土无机盐可以为稀土氯化物。稀土元素优选为选自如下中的至少一种：La、Ce、Nd。
所述金属有机框架颗粒和稀土无机盐的质量比可以为1：2。如果金属有机框架颗粒的比例过大，则可能导致材料的抗菌性下降。如果稀土无机盐的比例过大，则可能导致材料的生物相容性下降。
所述溶剂可以为去离子水、乙醇等生物相容性好的试剂，以免降低材料的生物相容性。
金属有机框架颗粒具有特殊的孔道结构和大的比表面积，由此在金属有机框架颗粒与稀土无机盐搅拌的过程中，稀土离子可以通过化学吸附或物理吸附稳定地掺杂到金属有机框架颗粒的内部。
进一步地，通过离心将沉淀物(含有稀土掺杂的金属有机框架颗粒的粗产物)从溶剂中分离出来。
可以将所述沉淀物用去离子水多次洗涤，以得到纯度更高的稀土掺杂的金属有机框架颗粒。
所述稀土掺杂的金属有机框架颗粒在植入体内后，会随着植入体用复合材料的分解而慢慢释放出来，而它们自身也会在体液的pH环境中慢慢分解，最终将内部包含的稀土离子缓释出来，从而达到抗菌消炎的目的。并且，由于金属有机框架颗粒自身及其分解产物都是无毒无害的，因此不会造成免疫排异反应。
步骤(4)：制备包含羟基磷灰石和稀土掺杂的金属有机框架颗粒的涂层
在这个步骤中，利用电化学原位沉积方法在二氧化钛纳米管层上进一步沉积包含羟基磷灰石和稀土掺杂的金属有机框架颗粒的涂层。
其中，将步骤(2)所得的表面改性的钛片作为工作电极；并使用如下电解液，其包含：Ca(NO3)2，NH4H2PO4，NaNO3和步骤(3)所得的稀土掺杂的金属有机框架颗粒，溶剂为去离子水；在恒温下进行电化学沉积，由此在所述表面改性的钛片的表面上形成得到包含羟基磷灰石和稀土掺杂的金属有机框架颗粒的涂层。
此外，优选铂电极(1x1cm2)作为对电极，优选饱和甘汞电极作为参比电极。
在一个实施方案中，电解液优选包含：0.042M的Ca(NO3)2，0.025M的NH4H2PO4，0.1M的NaNO3和0.1g/L的步骤(3)所得的稀土掺杂的金属有机框架颗粒，溶剂可以为60mL去离子水。
优选地，将100mL密封电解槽置于恒温水浴锅中，确保电解液温度恒定后进行电化学沉积。
所述电化学沉积可以为恒流电沉积，并可以采用三电极体系，其中所述恒流沉积的电流可以为1-4mA/cm2，优选为2mA/cm2，沉积时间可以为30-60min，优选为60min，沉积温度优选为60℃。
在电化学沉积过程中，Ca(NO3)2和NH4H2PO4反应形成羟基磷灰石。NaNO3充当支持电解质，增加溶液导电性，而本身不参与电化学反应。
在形成羟基磷灰石的过程中，步骤(3)所得的稀土掺杂的金属有机框架颗粒作为共沉积颗粒与羟基磷灰石一起沉积到二氧化钛改性的钛片的表面，并且所述稀土掺杂的金属有机框架颗粒分散在所述羟基磷灰石中，由此形成包含羟基磷灰石和稀土掺杂的金属有机框架颗粒的涂层。
实施例
下文中，将参考实施例对本发明进行详细描述，以具体描述本发明。然而，本发明的实施例可以修改为各种其他形式并且本发明的范围不应被解释为限于下面描述的实施例。提供本发明的实施例以向本领域普通技术人员更完整地描述本发明。
下列实施例中的实验方法如果未注明具体条件，通常是本领域的常规条件或按照制造厂商建议的条件；所使用的原料和设备，如无特殊说明，均为可从常规市场等商业途径得到的原料和设备。
实施例1
通过如下步骤制备植入体用复合材料，所述植入体用复合材料包含钛金属基底层、二氧化钛纳米管层、以及包含羟基磷灰石和稀土掺杂的金属有机框架颗粒的涂层。
步骤(1)：钛片预处理
首先将厚度为0.1mm的钛板(购买自亿钛金属公司，)裁成10x15mm大小的钛片。将钛片依次浸入10ml丙酮、10ml乙醇、10ml去离子水中并分别超声清洗5min，取出干燥。
然后将其浸入体积比为1:4:5的HF、HNO3、H2O的混合酸溶液(混合酸溶液的体积共计为10mL)15s，以除去表面金属氧化膜。
接着用去离子水超声洗涤，并自然干燥，得到经预处理的钛片。
步骤(2)：制备二氧化钛纳米管层
将上述仅预处理的钛片作为阳极，铂片作为阴极，电解液为10ml含有0.33g NH4F的水溶液和90ml乙二醇的混合溶液，进行阳极氧化，使钛片的表面转变为二氧化钛纳米管，即得到表面改性的钛片。在所述阳极氧化中，电压为60v，氧化时间为2h。所述表面改性的钛片包含钛金属基底层和二氧化钛纳米管层。
然后用去离子水清洗所述表面改性的钛片，并自然干燥。
步骤(3)：制备稀土掺杂的金属有机框架颗粒
将4.0mmol 2-氨基对苯二甲酸和200mg聚乙烯吡咯烷酮加入到含有20mL N,N-二甲基甲酰胺(DMF)和20mL甲醇的混合溶液中，在室温下搅拌半小时。然后，将2.0mmol的钛酸异丙酯加入上述溶液中，得到混合物。将所述混合物转移到50毫升高压反应釜中，并将反应釜置于烘箱中在120℃下加热16小时，然后冷却到室温。通过过滤混合物收集得到沉淀物，其为黄色固体粉末。
然后，用DMF(N,N-二甲基甲酰胺)洗涤三次，除去未反应的有机配体。将洗涤后的沉淀物置于真空烘箱中，在60℃下干燥12小时，得到作为金属有机框架颗粒(MIL-125-Ti)。
将200mg上述步骤得到的金属有机框架颗粒溶于10mL去离子水中，在磁力搅拌下将10mL 10mg/mL LaCl3·6H2O水溶液加入到上述溶液中，在室温下再磁力搅拌24h。离心分离，倒去上清液，得到固体产物。
将所述固体产物用去离子水洗涤并再次离心，并将该过程重复三次。
最后将得到的产物于60℃的真空烘箱中干燥12小时，得到La掺杂的金属有机框架颗粒(MIL@La)。
步骤(4)：制备包含羟基磷灰石和稀土掺杂的金属有机框架颗粒的涂层
将步骤(2)所得的表面改性的钛片作为工作电极，并使用铂片作为对电极，甘汞电极作为参比电极。电解液为：0.042M的Ca(NO3)2，0.025M的NH4H2PO4，0.1M的NaNO3和0.1g/L的MIL@La，溶剂为50ml去离子水。
在恒温下进行电化学沉积。所述电化学沉积为恒流沉积，电流密度为2mA/cm2，沉积时间为60min。电解液温度保持在60℃。
由此，在表面改性的钛片上形成包含羟基磷灰石和稀土掺杂的金属有机框架颗粒的涂层(即，在二氧化钛纳米管层上形成所述涂层)。所得产物为植入体用复合材料。
实施例2
步骤(1)：钛片预处理
与实施例1的步骤(1)相同。
步骤(2)：阳极氧化
与实施例1的步骤(2)相同。
步骤(3)：制备稀土掺杂的金属有机框架颗粒
将二水合醋酸锌(0.35g)溶解在10毫升的去离子水,形成溶液A。将1.08g 2-甲基咪唑溶解在10毫升的去离子水,形成溶液B。
随后，将溶液B慢慢注入溶液A中，并磁力搅拌1分钟以充分反应，得到混合溶液。然后将该混合溶液在室温下静置24小时。接着，将混合溶液离心，倒去上清液，得到固体产物。
将所述固体产物用去离子水洗涤并再次离心，并将该过程重复三次，
最后将得到的产物于60℃的真空烘箱中干燥12小时，得到金属有机框架颗粒(ZIF-8)。
取金属有机框架颗粒(ZIF-8)200mg，溶解于10ml去离子水中，得到金属有机框架颗粒水溶液。然后，将10mL的10mg/mL CeCl3·7H2O水溶液在搅拌下逐滴加入到上述溶液中，在室温下再搅拌24h。离心，倒去上清液，得到固体产物。
将所述固体产物再用去离子水洗涤并再次离心，并将该过程反复三次。
最后将得到的产物于60℃的真空烘箱中干燥12小时，得到Ce掺杂的金属有机框架颗粒(ZIF@Ce)。
步骤(4)：制备包含羟基磷灰石和稀土掺杂的金属有机框架颗粒的涂层
与实施例1的步骤(4)相同，除了将0.1g/L的MIL@La换成0.1g/L的ZIF@Ce。
比较例1
重复实施例1的步骤(1)，得到产物，其为经预处理的钛片。
实验例
通过如下实验例评估实施例1、2和比较例1所得产物的性能。
实验例1二氧化钛纳米管层的形貌检查
将比较例1的钛片和实施例1的步骤(2)所得的表面改性的钛片分别用扫描电子显微镜进行表面形态观察，分别得到图1和2。
从图1中可以看出，比较例1的钛片的表面自发形成的氧化膜不规则，有很多裂纹。这很容易导致植入人体内后氧化膜的脱落，或钛片应力强度的降低，且容易造成应力形变，有二次伤害的风险。
从图2中可以看出，实施例1的表面改性的钛片的表面为二氧化钛纳米管层，其中二氧化钛纳米管的大小均一，形状规则。
实验例2包含羟基磷灰石和稀土掺杂的金属有机框架颗粒的涂层的形貌检查
对实施例1的最终产物的表面用扫描电子显微镜进行检查，结果如图3所示。
从图3可以看出，实施例1中的最终产物的表面包含具有细条状的羟基磷灰石，并且稀土掺杂的金属有机框架颗粒成功地镶嵌于羟基磷灰石之间(图3)。羟基磷灰石可以显著地提高骨结合能力、骨整合能力和骨诱导能力。
对实施例1的步骤(3)所得的La掺杂的金属有机框架颗粒进行透射电子显微镜观察，得到图4的能谱元素标记图。
从图4的能谱元素标记图可以看到，除了金属有机框架颗粒原有的C、N、O、Ti元素之外，稀土元素La也均匀地掺杂到了金属有机框架颗粒中。在后续植入体用复合材料植入体内慢慢降解和与骨结合生长的过程中，随着金属有机框架颗粒的分解，La离子将会缓释到接触部分的体液中，实现抗菌抗炎的效果。
实验例3抗菌实验
对实施例1、2的产物和比较例1的产物进行抗菌实验。
具体地，在对实施例1、2的产物和比较例1的产物的表面(15*10mm2)上分别涂敷100微升浓度约为105CFU/mL-1的菌液。其中在第一组实验中，所述菌液分别为革兰氏阳性细菌(金黄色葡萄球菌)，在第二组实验红，所述菌液为革兰氏阴性细菌(大肠杆菌)的菌液。将分别涂有菌液的实施例1、2和比较例1的产物置于一个培养皿中心，在其周围有1mL的模拟体液，在37℃的潮湿环境中培养24小时。
然后分别取出10微升菌液，用50微升的模拟体液稀释，再将稀释液均匀地分散在安苄抗性的培养皿上，在37℃的潮湿环境中培养24小时，然后用相机拍照，并用软件进行计数。
其中，用索尼数码相机(DSC-WX500)拍照得到图5a。
使用image j软件(来自Software,algorithm ImageJ Wayne Rasband,NationalInstitutes of Health RRID:SCR_003070)对培养皿上的菌落数量进行计数，得到图5b。
从图5a可以看出，来自比较例1的产物上的细菌数量明显多于来自实施例1、2的产物上的细菌数量。
进一步地，从图5b可以看出，来自比较例1的细菌数量为来自实施例1、2的细菌数量的20倍以上。这说明实施例1、2的产物的抗菌率达到了90％以上。
这证明了，比较例1的产物(传统植入钛片)不具有抗菌功能。进一步地，传统钛片在体内植入后容易有细菌感染和导致术后炎症的风险。相比之下，实施例1、2的产物(植入体用复合材料)具有较好的抗菌效果。
实验例4细胞活力实验
对实施例1、2的产物(植入体用复合材料)和比较例1的产物(钛片)进行细胞活力实验。
具体地，将实施例1、2和比较例1的产物分别清洗处理，然后分别放置于50mL离心管中。接着，向所述离心管中加入浸提液，其为含有5％FBS(胎牛血清)和1％双抗的新鲜DMEM(杜氏培养液)培养基。根据ISO-10993标准，浸提液：材料表面积＝3ml:1cm2。然后，放入37℃恒温孵箱，24h后收集浸提液，放入4℃冰箱。
在浸提液培养24，48和72小时后，利用CCK-8细胞毒性检测方法，检测细胞活力，其结果示于图6中。从图6可以看出，实施例1、2的产物与比较例1的产物(传统钛植入体)具有相似的生物相容性。
上述抗菌实验和细胞活力实验证明了，本发明的植入体用复合材料在具有与传统钛植入体类似的良好生物相容性的前提下，提高了抗菌能力。
虽然为了说明目的公开了本发明的优选实施方案，但本领域技术人员会理解，在不背离权利要求书公开的发明范围和精神的情况下，可以对上述优选实施方案进行各种修改、添加和替代。

Claims (10)

1.一种植入体用复合材料，所述植入体用复合材料包含钛金属基底层、二氧化钛纳米管层、以及包含羟基磷灰石和稀土掺杂的金属有机框架颗粒的涂层；
其中，所述稀土掺杂的金属有机框架颗粒的制备方法为：首先准备金属有机框架颗粒，然后将稀土无机盐与所述金属有机框架颗粒分散于溶剂中，并搅拌、离心分离，得到沉淀物，接着将所述沉淀物用去离子水洗涤，然后干燥，得到稀土掺杂的金属有机框架颗粒；
其中，稀土元素为选自如下中的至少一种：La、Ce、Nd；
其中，所述羟基磷灰石具有细条状。
2.根据权利要求1所述的植入体用复合材料，其中在所述涂层中，所述稀土掺杂的金属有机框架颗粒分散在所述羟基磷灰石中。
3.一种制备权利要求2所述的植入体用复合材料的方法，所述方法包括：
步骤(1)：钛片预处理
清洗钛片以除去杂质和金属氧化膜，得到经预处理的钛片；
步骤(2)：制备二氧化钛纳米管层
通过阳极氧化使所述经预处理的钛片的表面转变为二氧化钛纳米管，得到表面改性的钛片，所述表面改性的钛片包含钛金属基底层和二氧化钛纳米管层；
步骤(3)：制备稀土掺杂的金属有机框架颗粒；
步骤(4)：制备包含羟基磷灰石和稀土掺杂的金属有机框架颗粒的涂层
将步骤(2)所得的表面改性的钛片作为工作电极，
并使用如下电解液，其包含：Ca(NO3)2、NH4H2PO4、NaNO3和步骤(3)所得的稀土掺杂的金属有机框架颗粒，溶剂为去离子水，
在恒温下进行电化学沉积，由此在所述表面改性的钛片的表面上形成得到包含羟基磷灰石和稀土掺杂的金属有机框架颗粒的涂层。
4.根据权利要求3所述的方法，其中在步骤(1)中，首先将钛片用有机溶剂和去离子水超声清洗，然后用混合酸溶液超声清洗，接着用去离子水超声洗涤，干燥，得到经预处理的钛片，
所述有机溶剂为丙酮和乙醇，
所述混合酸溶液的组成按体积计为HF:HNO3:H2O＝1:4:5。
5.根据权利要求4所述的方法，其中在步骤(2)中，将步骤(1)所得的钛片作为阳极，铂片作为阴极，电解液为NH4F水溶液和乙二醇的混合物，进行阳极氧化，得到表面改性的钛片，并将所述表面改性的钛片清洗并干燥。
6.根据权利要求5所述的方法，其中在步骤(2)中，所述阳极氧化的电压为30V-60V，所述阳极氧化的时间为1-2h，
在所述电解液中，去离子水：乙二醇的体积比为1：9，NH4F的含量为0.33g/100mL电解液。
7.根据权利要求6所述的方法，其中在步骤(3)中，利用化学合成方法制备所述金属有机框架颗粒，
所述金属有机框架颗粒为ZIF-8或NH2-MIL-125-Ti，
所述金属有机框架颗粒和稀土无机盐的质量比为1：2。
8.根据权利要求7所述的方法，其中在步骤(3)中，所述稀土无机盐为稀土元素的氯化物。
9.根据权利要求8所述的方法，其中在步骤(4)中，
所述电解液的组成为：0.042M的Ca(NO3)2，0.025M的NH4H2PO4，0.1M的NaNO3和0.1g/L的步骤(3)所得的稀土掺杂金属有机框架，
所述电化学沉积为恒流沉积，并采用三电极体系，其中所述恒流沉积的电流为1-4mA/cm2，沉积时间为30-60min，沉积温度为60℃。
10.根据权利要求9所述的方法，其中在步骤(4)中，
Ca(NO3)2和NH4H2PO4反应形成羟基磷灰石，并且
所述稀土掺杂的金属有机框架颗粒与所述羟基磷灰石一起沉积到所述表面改性的钛片的表面上，
由此在所述表面改性的钛片的表面上形成得到包含羟基磷灰石和稀土掺杂的金属有机框架颗粒的涂层。
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