CN115569086A

CN115569086A - 一种高稳定性的羟基频哪酮视黄酸酯组合物及其应用

Info

Publication number: CN115569086A
Application number: CN202211112258.1A
Authority: CN
Inventors: 张永顺; 李嘉敏; 郑庆泉
Original assignee: Guangzhou Trojan Pharmatec Ltd
Current assignee: Guangzhou Trojan Pharmatec Ltd
Priority date: 2022-05-05
Filing date: 2022-09-13
Publication date: 2023-01-06

Abstract

本发明涉及一种羟基频哪酮视黄酸酯组合物及其应用。该组合物包含羟基频哪酮视黄酸酯和油脂，所述油脂为低极性或者非极性油脂。本发明的发明人进行了大量的实验研究发现：以非极性的油脂(优选角鲨烷)复配HPR所得到的HPR组合物可以大大提高HPR的稳定性，在此组合物的基础上再添加一定量的抗氧剂(优选二甲基甲氧基苯并二氢吡喃醇)可以进一步提高其稳定性，进一步优选的组合物在存放过程中HPR的含量不会下降，维甲酸的含量不会升高，从而克服了市售羟基频哪酮视黄酸酯原料以及含有基频哪酮视黄酸酯的相关化妆品或者护肤品所存在的稳定性差以及维甲酸含量超标的问题，有利于羟基频哪酮视黄酸酯在化妆品或者护肤品中的更好应用。

Description

一种高稳定性的羟基频哪酮视黄酸酯组合物及其应用

技术领域

本发明涉及护肤品和化妆品技术领域，特别是涉及一种高稳定性的羟基频哪酮视黄酸酯组合物及其应用。

背景技术

视黄酸也叫维甲酸，具有剥离肌肤角质层促进表皮细胞的分裂增殖和皮肤再生的作用。因此，维甲酸能促进表皮基底层周边黑色素的排出。维甲酸除了能够有效治疗痤疮和斑点(老年性色素斑，脂溢性角化病等)外还具有抗皱效果。但是维甲酸对皮肤有刺激性，口服维甲酸对实验动物和人都有很强的致畸作用，皮肤局部外用维甲酸对处于胚胎敏感期的小鼠、大鼠、地鼠、兔母体有明确的胚胎毒性及致畸性，并可引起母体系统毒性，造成胎儿畸形。所以维甲酸(视黄酸)及其盐类在2021版化妆品安全技术规范中属于禁用原料，且规定检出限浓度为0.4mg/kg。

羟基频哪酮视黄酸酯，CAS号为893412-73-2，简称HPR，具有调节表皮及角质层新陈代谢的功能，可以抗衰老，能减少皮脂溢出，淡化表皮色素，起到预防皮肤衰老、预防痤疮、美白淡斑等作用。简单的视黄醇稳定性较差，同时刺激性也比较强，通过侧链修饰就可以解决这些问题，比如视黄醇棕榈酸酯，就温和得多。但随着侧链修饰带来的问题就是转化步骤的增加，有效性会受到影响。HPR是用维甲酸和小分子频哪醇合成得到的，其特点是既保留了维甲酸的功效基团，无需转化为维甲酸，直接结合受体起效，同时显著降低了刺激性，且提高了稳定性。使用人体皮肤体外模型比较了多种类视黄醇的在抗衰老和刺激性方面的表现，包括HPR、反式维A酸、视黄醇、视黄醛、视黄醇棕榈酸酯。发现同等浓度下，HPR在基因转录层面的作用强于视黄醇、视黄醛、视黄醇棕榈酸酯，且在浓度为10倍的情况下，细胞毒性还更低，但在转录水平上作用弱于反式维A酸。相对于空白对照组，HPR显著促进了原胶原的合成。因此，HPR是维A类中低刺激、较温和、高效的抗衰美白功效原料。

HPR是维甲酸通过酯化合成。在传统的HPR配方中常用异山梨醇二甲醚、多元醇或极性油脂作为溶剂溶解后使用。本发明的发明人在研发含有羟基频哪酮视黄酸酯(HPR)的护肤产品的过程中通过稳定性实验研究发现：无论是二甲基异山梨醇醚、多元醇或极性油脂的溶液还是使用上述溶液制得的精华油、乳液、膏霜等产品，HPR的稳定性均较差，维甲酸含量都会随着保存时间的延长快速增加。因此开发稳定性更好的HPR组合物，减缓HPR在化妆品产品中的降解速度，降低维甲酸产生的风险，避免副作用，以扩大HPR的应用范围，具有十分重要的意义。

发明内容

基于此，本发明提供了一种羟基频哪酮视黄酸酯组合物，该羟基频哪酮视黄酸酯组合物的稳定性好，在贮存过程中羟基频哪酮视黄酸酯的含量基本不会下降，维甲酸含量基本不会增加。

本发明包括如下技术方案。

一种羟基频哪酮视黄酸酯组合物，包含羟基频哪酮视黄酸酯和油脂，所述油脂为低极性或者非极性油脂。

在其中一些实施例中，所述的羟基频哪酮视黄酸酯组合物包含羟基频哪酮视黄酸酯、油脂和抗氧剂，所述油脂为低极性或者非极性油脂。

在其中一些实施例中，所述油脂为C₂₀-C₄₀烷烃。

在其中一些实施例中，所述油脂为角鲨烷。本发明所述角鲨烷可以是天然角鲨烷，也可以是人工合成的角鲨烷。

在其中一些实施例中，所述抗氧化剂选自生育酚乙酸酯、丁羟甲苯和二甲基甲氧基苯并二氢吡喃醇中的至少一种。

在其中一些实施例中，所述抗氧化剂是二甲基甲氧基苯并二氢吡喃醇。

在其中一些实施例中，所述羟基频哪酮视黄酸酯组合物由羟基频哪酮视黄酸酯、角鲨烷和二甲基甲氧基苯并二氢吡喃醇组成。

在其中一些实施例中，所述羟基频哪酮视黄酸酯和角鲨烷的质量比为0.01:99.99～2:98。

在其中一些实施例中，所述羟基频哪酮视黄酸酯和角鲨烷的质量比为0.4:99.6～1.2:98.8。

在其中一些实施例中，所述抗氧剂在所述羟基频哪酮视黄酸酯组合物中的含量不小于0.00001％。

在其中一些实施例中，所述抗氧剂在所述羟基频哪酮视黄酸酯组合物中的含量不小于0.0001％。

在其中一些实施例中，所述抗氧剂在所述羟基频哪酮视黄酸酯组合物中的含量不小于0.001％。

在其中一些实施例中，所述抗氧剂在所述羟基频哪酮视黄酸酯组合物中的含量不小于0.01％。

在其中一些实施例中，所述抗氧剂在所述羟基频哪酮视黄酸酯组合物中的含量为0.01％～0.1％。

本发明还提供了上述的羟基频哪酮视黄酸酯组合物的应用，包括如下技术方案。

上述的羟基频哪酮视黄酸酯组合物在制备抗衰祛皱的护肤品或者化妆品中的应用。

上述的羟基频哪酮视黄酸酯组合物在制备嫩肤提亮的护肤品或者化妆品中的应用。

上述的羟基频哪酮视黄酸酯组合物在制备美白淡斑的护肤品或者化妆品中的应用。

上述的羟基频哪酮视黄酸酯组合物在制备控油祛痘的护肤品或者化妆品中的应用。

上述的羟基频哪酮视黄酸酯组合物在制备防治痤疮的护肤品或者化妆品中的应用。

上述的羟基频哪酮视黄酸酯组合物在制备改善皮肤屏障的护肤品或者化妆品中的应用。

本发明还提供了一种护肤组合套装，包括精华油和精华乳，所述精华油由上述的羟基频哪酮视黄酸酯组合物组成；所述精华乳由以下重量百分比的组分制备而成：

本发明还提供了上述护肤组合套装的制备方法，包括如下步骤：

制备精华油：将所述羟基频哪酮视黄酸酯、油脂和抗氧剂混合，搅拌并超声处理0.5h-2h，即得精华油；

制备精华乳：分别称取A相、B相并分别加热至75℃-85℃，将B相和C相加至A相中，均质至均匀，降温至40℃-50℃，然后加入D相，搅拌均匀，降温至室温，即得精华乳；

所述A相由霍霍巴籽油和聚二甲基硅氧烷组成；所述B相由丁二醇、甜菜碱、海藻糖、烟酰胺、透明质酸钠、对羟基苯乙酮和去离子水组成；所述C相由Sepigel^TM 305、丙烯酰二甲基牛磺酸铵/VP共聚物组成；所述D相由1,2-己二醇、泛醇、PEG/PPG-14/7二甲基醚组成。

本发明的发明人在研发含有羟基频哪酮视黄酸酯(HPR)的护肤品的过程中发现：羟基频哪酮视黄酸酯在异山梨醇酐二甲醚和水等溶剂中以及乳液等护肤品中都极其不稳定，随着存放时间的延长，HPR的含量会降低，维甲酸含量会升高，从而会导致维甲酸的含量很快超标，而维甲酸是化妆品禁用成分，检出限为0.4ppm。为了解决该问题以使羟基频哪酮视黄酸酯更好的应用于化妆品或者护肤品中，本发明的发明人进行了大量的实验研究发现：以非极性的油脂(优选角鲨烷)复配HPR所得到的HPR组合物可以大大提高HPR的稳定性，在此组合物的基础上再添加一定量的抗氧剂(优选二甲基甲氧基苯并二氢吡喃醇)可以进一步提高其稳定性。本发明通过稳定性实验证明了进一步优选的组合物在存放过程中HPR的含量不会下降，维甲酸的含量不会升高，从而克服了市售羟基频哪酮视黄酸酯原料以及含有基频哪酮视黄酸酯的相关化妆品或者护肤品所存在的稳定性差以及维甲酸含量超标的问题，有利于羟基频哪酮视黄酸酯在化妆品或者护肤品中的更好应用。

具体实施方式

下面通过具体实施例来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。

除非另有定义，本发明所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不用于限制本发明。

本发明的术语“包括”和“具有”以及它们任何变形，意图在于覆盖不排他的包含。例如包含了一系列步骤的过程、方法、装置、产品或设备没有限定于已列出的步骤或模块，而是可选地还包括没有列出的步骤，或可选地还包括对于这些过程、方法、产品或设备固有的其它步骤。

在本发明中提及的“多个”是指两个或两个以上。“和/或”，描述关联对象的关联关系，表示可以存在三种关系，例如，A和/或B，可以表示：单独存在A，同时存在A和B，单独存在B这三种情况。字符“/”一般表示前后关联对象是一种“或”的关系。

本发明所述“含量”如无特别说明均是以重量计算所得。

以下为具体实施例。

实施例1

根据表1配方，称取A相，搅拌至澄清透明，得到HPR S10(10％羟基频哪酮视黄酸酯的异山梨醇酐二甲醚)溶液。将溶液分别置于25℃、40℃条件下避光保存，考察其0天、7天、30天、90天稳定性，按《化妆品安全技术规范》(2015年)标准用HPLC法测试HPR、维甲酸含量。测试结果如表1所示。

表1.10％羟基频哪酮视黄酸酯在异山梨醇酐二甲醚中的稳定性

由表1结果可见：羟基频哪酮视黄酸酯的异山梨醇酐二甲醚溶液稳定性差，随着储存时间的增加，羟基频哪酮视黄酸酯含量显著减少，且维甲酸含量显著增加。HPR S10是国内外在售的羟基频哪酮视黄酸酯溶液，我们发现HPR在这种高引湿性溶液中是不稳定的。

实施例2

根据表2-1配方，分别称取A、B相并加热至80℃，A、B相混合并均质均匀，降温至45℃以下时加入C、D相，均质均匀且降至常温后出料，得到精华乳。其中CG HPR-S10组分为质量比为1：9的羟基频哪酮视黄酸酯(HPR)和异山梨醇酐二甲醚(DMI)的溶液。

表2-1 HPR精华乳配方

根据表2-2配方，称取A相并搅拌均匀，得到精华油。

表2-2 HPR精华油配方

将上述配方制备所得精华乳、精华油分别置于25℃、40℃条件下避光保存，考察0天、7天、30天、90天的稳定性，测试HPR及维甲酸含量(测试方法同实施例1)。测试如果如表2-3所示。

表2-3羟基频哪酮视黄酸酯在不同化妆品剂型中的稳定性

由表2-3结果可见：在精华乳、精华油中，随着时间的延长，HPR含量不断减少，维甲酸含量不断增加，很快超出法规检出限。

实施例3

分别配制含量为1％的羟基频哪酮视黄酸酯山茶籽油溶液、含量为1％的羟基频哪酮视黄酸酯辛酸/癸酸甘油三酯溶液、含量为1％的羟基频哪酮视黄酸酯异壬酸异壬酯溶液、含量为1％的羟基频哪酮视黄酸酯油橄榄果油溶液、含量为1％的羟基频哪酮视黄酸酯角鲨烷的溶液，得到对应的均匀透明油溶液，分别置于25℃、40℃条件下避光保存，考察0天、7天、30天、90天的稳定性，测试HPR及维甲酸含量(测试方法同实施例1)。测试如果如表3所示。

表3羟基频哪酮视黄酸酯在不同油脂中的稳定性

由表3结果可见：羟基频哪酮视黄酸酯在油脂中的稳定性远远大于在异山梨醇酐二甲醚中的稳定性，且羟基频哪酮视黄酸酯溶于角鲨烷中的稳定性最佳。

实施例4

取羟基频哪酮视黄酸酯，加入不同种类和含量的抗氧化剂，再加入角鲨烷，使羟基频哪酮视黄酸酯在组合物中的含量为1％，角鲨烷加至组合物总量为100％，搅拌均匀分别得到对应的均匀透明油溶液(即羟基频哪酮视黄酸酯角鲨烷精华油，也即羟基频哪酮视黄酸酯组合物)。其中抗氧化剂分别为：含量为0.5％的生育酚乙酸酯、含量为0.1％的丁羟甲苯(BHT)、含量为0.00001％的二甲基甲氧基苯并二氢吡喃醇(CG Chroman-6)、含量为0.0001％的二甲基甲氧基苯并二氢吡喃醇、含量为0.001％的二甲基甲氧基苯并二氢吡喃醇、含量为的0.01％二甲基甲氧基苯并二氢吡喃醇、含量为0.1％的二甲基甲氧基苯并二氢吡喃醇。

将所得羟基频哪酮视黄酸酯角鲨烷精华油分别置于25℃、40℃条件下避光保存，考察0天、7天、30天、90天的稳定性，测试HPR及维甲酸含量(测试方法同实施例1)。测试如果如表4所示。

表4不同抗氧化剂对羟基频哪酮视黄酸酯角鲨烷精华油稳定性的影响

由表4结果可见：抗氧剂的添加可以进一步提高羟基频哪酮视黄酸酯在角鲨烷中的稳定性，且二甲基甲氧基苯并二氢吡喃醇提高羟基频哪酮视黄酸酯组合物稳定性的效果最佳。

实施例5精华油使用例

根据表5配方，制备含有羟基频哪酮视黄酸酯的精华油：称取A相，搅拌并超声处理1h，得到均匀透明的精华油。将其置于25℃、40℃条件下避光保存，考察0天、7天、30天、90天的稳定性，测试HPR及维甲酸含量(测试方法同实施例1)。测试如果如表5所示。

表5应用案例—精华油的稳定性

实施例6.精华油及精华乳组合套装

根据表6配方，制备精华乳：分别称取A相、B相并分别加热至80℃，将B相、C相加至A相后均质至均匀，降温至45℃后加入D相，搅拌均匀，降温至室温，得到精华乳。

根据表7配方，制备含有羟基频哪酮视黄酸酯的精华油：称取A相，搅拌并超声处理1h，得到均匀透明的精华油。将其置于25℃、40℃条件下避光保存，考察0天、7天、30天、90天的稳定性，测试HPR及维甲酸含量(测试方法同实施例1)。测试如果如表7所示。

精华油及精华乳组成护肤组合套装，使用时取用2滴精华油及2滴豆粒大小的精华乳，手指指尖轻轻按压均匀，即可上脸涂抹。

表6精华乳组分及其含量

表7应用案例—精华油的稳定性

以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。

以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求书为准。

Claims

1.一种羟基频哪酮视黄酸酯组合物，其特征在于，包含羟基频哪酮视黄酸酯和油脂，所述油脂为低极性或者非极性油脂。

2.根据权利要求1所述的羟基频哪酮视黄酸酯组合物，其特征在于，包含羟基频哪酮视黄酸酯、油脂和抗氧剂，所述油脂为低极性或者非极性油脂。

3.根据权利要求1或2所述的羟基频哪酮视黄酸酯组合物，其特征在于，所述油脂为C₂₀-C₄₀烷烃。

4.根据权利要求3所述的羟基频哪酮视黄酸酯组合物，其特征在于，所述油脂为角鲨烷。

5.根据权利要求2所述的羟基频哪酮视黄酸酯组合物，其特征在于，所述抗氧化剂选自生育酚乙酸酯、丁羟甲苯和二甲基甲氧基苯并二氢吡喃醇中的至少一种。

6.根据权利要求5所述的羟基频哪酮视黄酸酯组合物，其特征在于，所述抗氧化剂是二甲基甲氧基苯并二氢吡喃醇。

7.根据权利要求1所述的羟基频哪酮视黄酸酯组合物，其特征在于，所述羟基频哪酮视黄酸酯组合物由羟基频哪酮视黄酸酯、角鲨烷和二甲基甲氧基苯并二氢吡喃醇组成。

8.根据权利要求7所述的羟基频哪酮视黄酸酯组合物，其特征在于，所述羟基频哪酮视黄酸酯和角鲨烷的质量比为0.01:99.99～2:98。

9.根据权利要求8所述的羟基频哪酮视黄酸酯组合物，其特征在于，所述羟基频哪酮视黄酸酯和角鲨烷的质量比为0.4:99.6～1.2:98.8。

10.根据权利要求2或7所述的羟基频哪酮视黄酸酯组合物，其特征在于，所述抗氧剂在所述羟基频哪酮视黄酸酯组合物中的含量不小于0.00001％。

11.根据权利要求10所述的羟基频哪酮视黄酸酯组合物，其特征在于，所述抗氧剂在所述羟基频哪酮视黄酸酯组合物中的含量不小于0.0001％。

12.根据权利要求11所述的羟基频哪酮视黄酸酯组合物，其特征在于，所述抗氧剂在所述羟基频哪酮视黄酸酯组合物中的含量不小于0.001％。

13.根据权利要求12所述的羟基频哪酮视黄酸酯组合物，其特征在于，所述抗氧剂在所述羟基频哪酮视黄酸酯组合物中的含量为0.01％-0.1％。

14.权利要求1-13任一项所述的羟基频哪酮视黄酸酯组合物在制备抗衰祛皱、嫩肤提亮、美白淡斑、控油祛痘、防治痤疮、和/或改善皮肤屏障的护肤品或者化妆品中的应用。

15.一种护肤组合套装，包括精华油和精华乳，其特征在于，所述精华油由权利要求1-13任一项所述的羟基频哪酮视黄酸酯组合物组成；所述精华乳由以下重量百分比的组分制备而成：

16.一种权利要求15所述的护肤组合套装的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

所述A相由霍霍巴籽油和聚二甲基硅氧烷组成；所述B相由丁二醇、甜菜碱、海藻糖、烟酰胺、透明质酸钠、对羟基苯乙酮和去离子水组成；所述C相由Sepigel^TM305、丙烯酰二甲基牛磺酸铵/VP共聚物组成；所述D相由1,2-己二醇、泛醇、PEG/PPG-14/7二甲基醚组成。