CN113975189A - 一种低刺激性视黄醇类包载体及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种低刺激性视黄醇类包载体及其制备方法，包括，视黄醇类物质、植物发酵物、油脂、助溶剂、乳化剂、抗氧化剂和水；其中，按原料总质量百分比计，所述视黄醇类物质为1～6％，所述植物发酵物为0～20％，所述油脂为5～15％，所述助溶剂为40～60％，所述乳化剂为1～10％，所述抗氧化剂为0.1～1％，余量为水补足至100％，本发明利用天然来源、安全高效的植物发酵物作为包载体中的降刺激性物质，在微纳米包载体技术中将视黄醇类物质和植物发酵物进行了有效的组合，降低了视黄醇类物质对皮肤造成的刺激性。
Description
技术领域
本发明属于微纳米载体技术领域，具体涉及到一种低刺激性视黄醇类包载体及其制备方法。
背景技术
视黄醇类物质是具有维生素A主要基本结构的化合物，主要包括视黄酸、视黄醇、视黄醛和视黄酸酯类等。其中，视黄酸刺激性强，只允许在药品中使用，被列入《化妆品禁用原料目录》中。所以，护肤品中只能用到视黄醇，视黄醛和视黄醇酯类。研究表明，视黄醇类物质在抗衰老、祛痘、美白、抗氧化等方面有显著功效，近年来受到化妆品企业和消费者的广泛关注。
然而，视黄醇类物质都是特异性的瞬时受体电位通道香草酸亚型1(TRPV1)受体的激动剂，可引起伤害性感觉神经元兴奋并诱发超敏反应——即产生刺激性。
目前，降低视黄醇类物质刺激性的方法主要为对视黄醇类物质进行包载，包括聚合物胶束、脂质体、纳米乳液等形式。包载体通过缓释技术，避免视黄醇类物质快速与皮肤接触，从而通过长时间一系列微小的刺激叠加来避免短时剧烈刺激。例如，中国专利201310548420.9，201880027696.3，202010846713.5，201910975441.6，202110179255.9等，不同程度地展现了各种包载方法，降低刺激性的效果，以及在化妆品中的应用。
但是，无论采用何种包载方法，视黄醇类物质最终必然需要与皮肤相互接触，其刺激性无法避免；同时，缓释速率过慢的情况下，虽然刺激性大大降低，但视黄醇类物质在皮肤上的实时浓度偏低，功效性不显著。
发明内容
本部分的目的在于概述本发明的实施例的一些方面以及简要介绍一些较佳实施例。在本部分以及本申请的说明书摘要和发明名称中可能会做些简化或省略以避免使本部分、说明书摘要和发明名称的目的模糊，而这种简化或省略不能用于限制本发明的范围。
鉴于上述和/或现有技术中存在的问题，提出了本发明。
因此，本发明的目的是，克服现有技术中的不足，提供一种低刺激性视黄醇类包载体。
为解决上述技术问题，本发明提供了如下技术方案：一种低刺激性视黄醇类包载体，包括，
视黄醇类物质、植物发酵物、油脂、助溶剂、乳化剂、抗氧化剂和水；其中，
按原料总质量百分比计，所述视黄醇类物质为1～6％，所述植物发酵物为0～20％，所述油脂为5～15％，所述助溶剂为40～60％，所述乳化剂为1～10％，所述抗氧化剂为0.1～1％，余量为水补足至100％。
作为本发明所述低刺激性视黄醇类包载体的一种优选方案，其中：所述视黄醇类物质包括视黄醇和视黄醇衍生物。
作为本发明所述低刺激性视黄醇类包载体的一种优选方案，其中：所述视黄醇衍生物，包括视黄醇乙酸酯、视黄醇丙酸酯、视黄醇棕榈酸酯和羟基频哪酮视黄酸酯中的一种或多种组合。
作为本发明所述低刺激性视黄醇类包载体的一种优选方案，其中：所述植物发酵物包括槐花蕾发酵液、母菊花发酵液和积雪草发酵液中的一种或多种组合。
作为本发明所述低刺激性视黄醇类包载体的一种优选方案，其中：所述植物发酵物，其中，按低刺激性视黄醇类包载体原料总质量百分比计，所述槐花蕾发酵液为0～6％，所述母菊花发酵液为0～8％，所述积雪草发酵液为0～10％。
作为本发明所述低刺激性视黄醇类包载体的一种优选方案，其中：所述植物发酵物，其中，按低刺激性视黄醇类包载体原料总质量百分比计，所述槐花蕾发酵液为1～4％，所述母菊花发酵液为3～6％，所述积雪草发酵液为5～10％。
作为本发明所述低刺激性视黄醇类包载体的一种优选方案，其中：所述植物发酵物，其中，按低刺激性视黄醇类包载体原料总质量百分比计，所述槐花蕾发酵液为2.3％，所述母菊花发酵液为4.7％，所述积雪草发酵液为7％。
作为本发明所述低刺激性视黄醇类包载体的一种优选方案，其中：所述油脂包括辛酸癸酸甘油三酯、肉豆蔻酸异丙酯、异壬酸异壬酯、角鲨烷、互生叶白千层叶油中的一种或多种组合；所述助溶剂为甘油、二丙二醇、1,3-丁二醇、山梨糖醇中的一种或多种组合。
作为本发明所述低刺激性视黄醇类包载体的一种优选方案，其中：所述乳化剂包括大豆卵磷脂、氢化卵磷脂、聚山梨醇酯-80、PEG-20植物甾醇、聚甘油-10月桂酸酯、甘油硬脂酸酯、PEG-40氢化蓖麻油中的一种或多种组合；所述抗氧化剂为生育酚乙酸酯。
本发明的再一个目的是，克服现有技术中的不足，提供一种低刺激性视黄醇类包载体的制备方法，包括，
将油脂、乳化剂和视黄醇类物质共同加热至70～90℃，并搅拌均匀，得到A相；
将水、助溶剂、植物发酵物和抗氧化剂共同加热至70～90℃，并搅拌均匀，得到B相；
将A相加入B相，采用高速分散机于15000rpm，分散5min，然后采用高压均质技术，均质压力为80MPa，均质次数为4～6次，即得所述低刺激性视黄醇类包载体。
本发明有益效果：
本发明提供一种低刺激性视黄醇类包载体及其制备方法，利用天然来源、安全高效的植物发酵物作为包载体中的降刺激性物质，在微纳米包载体技术中将视黄醇类物质和植物发酵物进行了有效的组合，降低了视黄醇类物质对皮肤造成的刺激性。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案，下面将对实施例描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动性的前提下，还可以根据这些附图获得其它的附图。其中：
图1植物发酵物的比例对细胞IL-1分泌量的影响图；
图2植物发酵物的用量对细胞IL-1分泌量的影响图；
图3不同植物发酵物组合对细胞IL-1分泌量的影响图；
图4鸡胚绒毛尿囊膜血管反应图。
具体实施方式
为使本发明的上述目的、特征和优点能够更加明显易懂，下面结合说明书实施例对本发明的具体实施方式做详细的说明。
在下面的描述中阐述了很多具体细节以便于充分理解本发明，但是本发明还可以采用其他不同于在此描述的其它方式来实施，本领域技术人员可以在不违背本发明内涵的情况下做类似推广，因此本发明不受下面公开的具体实施例的限制。
其次，此处所称的“一个实施例”或“实施例”是指可包含于本发明至少一个实现方式中的特定特征、结构或特性。在本说明书中不同地方出现的“在一个实施例中”并非均指同一个实施例，也不是单独的或选择性的与其他实施例互相排斥的实施例。
本发明实验方法：
(1)皮肤细胞刺激性试验方法
以人永生化表皮细胞(HaCaT细胞)作为模型细胞，考察植物发酵物比例和含量对降低视黄醇类包载体刺激性的影响。
接种：HaCaT细胞按照1.0×105个/mL接种到96孔板，每孔100μL。
加样与刺激：细胞融合度达到约90％，去培养基，并用PBS洗3次。每孔加入70μLDMEM培养基和30μL用无菌生理盐水稀释10倍的各包载体样品，于细胞培养箱中培养24h。
白细胞介素1(IL-1)检测：离心收集上清培养液，采用夹心法酶联免疫试剂盒检测IL-1的含量。
(2)人体皮肤开放式斑贴试验方法
按照《化妆品安全技术规范(2015年版)》中“人体皮肤斑贴试验”的相关要求进行。
(3)人体皮肤封闭式斑贴试验方法
按照《化妆品安全技术规范(2015年版)》中“人体皮肤斑贴试验”的相关要求进行。
(4)鸡胚绒毛尿囊膜试验方法
按照《SN/T 2329-2009化妆品眼刺激性/腐蚀性的鸡胚绒毛尿囊膜试验》中的相关要求进行。
本发明中槐花蕾发酵液，其制备方法如下：
称取马铃薯200g加入1L纯化水，煮沸30min，用纱布过滤浸汁；加入20g葡萄糖，搅拌溶解完全；加入预粉碎的槐花蕾粉末50g，加水补足至1kg，调pH 5.0，121℃灭菌20min；冷却后接种酿酒酵母菌(Saccharomyces cerevisiae，来源于江苏瑞霆生物科技有限公司自建菌种库，保藏编号：CGMCC No.21527，同申请号为2020116407206中的酿酒酵母菌)，酿酒酵母菌OD600nm＝2～3，接种量200mL，30℃下发酵24h；产物121℃灭菌20min，冷却后经200目纱布过滤，0.22μm微孔滤膜过滤，收集滤液。
本发明中母菊花发酵液，其制备方法如下：
称取马铃薯200g加入1L纯化水，煮沸30min，用纱布过滤浸汁；加入20g葡萄糖，搅拌溶解完全；加入预粉碎的母菊花粉末50g，加水补足至1kg，调pH 5.0，121℃灭菌20min；冷却后接种酿酒酵母菌(Saccharomyces cerevisiae，来源于江苏瑞霆生物科技有限公司自建菌种库，保藏编号：CGMCC No.21527，同申请号为2020116407206中的酿酒酵母菌)，酿酒酵母菌OD600nm＝2～3，接种量200mL，30℃下发酵24h；产物121℃灭菌20min，冷却后经200目纱布过滤，0.22μm微孔滤膜过滤，收集滤液。
本发明中积雪草发酵液，其制备方法如下：
分别称取蛋白胨10.0g，牛肉膏10.0g，酵母粉5.0g，柠檬酸氢二铵2.0g，葡萄糖20g，吐温-801g，乙酸钠5.0g，磷酸氢二钾2.0g，硫酸镁0.58g，硫酸锰0.25g，加适量水并搅拌使其完全溶解；加入预粉碎的积雪草粉末50g，加水补足至1kg，调pH 6.5，121℃灭菌20min；冷却后接种植物乳杆菌(Lactobacilus plantarum，来源于江苏瑞霆生物科技有限公司自建菌种库，保藏编号：CGMCC No.21528，同申请号为2020116407973中植物乳杆菌)，植物乳杆菌OD600nm＝6～7，接种量200mL，37℃下发酵24h；产物121℃灭菌20min，冷却后经200目纱布过滤，0.22μm微孔滤膜过滤，收集滤液。
本发明中紫草发酵液，其制备方法如下：
分别称取蛋白胨10.0g，牛肉膏10.0g，酵母粉5.0g，柠檬酸氢二铵2.0g，葡萄糖20g，吐温-801g，乙酸钠5.0g，磷酸氢二钾2.0g，硫酸镁0.58g，硫酸锰0.25g，加适量水并搅拌使其完全溶解；加入预粉碎的紫草粉末50g，加水补足至1kg，调pH 6.5，121℃灭菌20min；冷却后接种植物乳杆菌(Lactobacilus plantarum，来源于江苏瑞霆生物科技有限公司自建菌种库，保藏编号：CGMCC No.21528，同申请号为2020116407973中植物乳杆菌)，植物乳杆菌OD600nm＝6～7，接种量200mL，37℃下发酵24h；产物121℃灭菌20min，冷却后经200目纱布过滤，0.22μm微孔滤膜过滤，收集滤液。
本发明中马齿苋发酵液，其制备方法如下：
称取马铃薯200g加入1L纯化水，煮沸30min，用纱布过滤浸汁；加入20g葡萄糖，搅拌溶解完全；加入预粉碎的马齿苋粉末50g，加水补足至1kg，调pH5.0，121℃灭菌20min；冷却后接种酿酒酵母菌(Saccharomyces cerevisiae，来源于江苏瑞霆生物科技有限公司自建菌种库，保藏编号：CGMCC No.21527，同申请号为2020116407206中的酿酒酵母菌)，酿酒酵母菌OD600nm＝2～3，接种量200mL，30℃下发酵24h；产物121℃灭菌20min，冷却后经200目纱布过滤，0.22μm微孔滤膜过滤，收集滤液。
实施例1：
(1)由于视黄醇在本发明所包含的视黄醇类物质中对人体的刺激性最强，故在本实施例中以视黄醇为包载对象，载药量固定为5％；
油相成分固定为辛酸癸酸甘油三酯和互生叶白千层叶油，含量分别为8％和2％；
助溶剂固定为甘油和山梨糖醇，含量分别为35％和15％；
乳化剂固定为氢化卵磷脂，含量为5％；
生育酚乙酸酯含量为0.5％，水含量为15.5％；
植物发酵物的含量固定为14％，各原料百分含量均按占原料总质量百分比计；
按表1所示，调节三种植物发酵物的比例。
(2)产品的配制方法如下：
分别按上述含量需求称取辛酸癸酸甘油三酯、互生叶白千层叶油、氢化卵磷脂、生育酚乙酸酯和视黄醇，置于油相锅中，共同加热至80℃，并搅拌均匀，得到A相；
分别按上述含量需求称取水、甘油、山梨糖醇、槐花蕾发酵液、母菊花发酵液和积雪草发酵液，共同加热至80℃，并搅拌均匀，得到B相；
将A相加入B相，采用高速分散机于15000rpm，分散5min，然后采用高压均质技术，均质压力为80MPa，均质次数为5次，收集均质后的产品。
表1三种植物发酵物的比例调节
| 编号 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 |
| 槐花蕾发酵液(％) | 14 | 0 | 0 | 7 | 0 | 7 | 4.67 | 2.3 | 4.7 | 7.0 | 7.0 | 2.3 | 4.7 |
| 母菊花发酵液(％) | 0 | 14 | 0 | 7 | 7 | 0 | 4.66 | 4.7 | 2.3 | 4.7 | 2.3 | 7.0 | 7.0 |
| 积雪草发酵液(％) | 0 | 0 | 14 | 0 | 7 | 7 | 4.67 | 7.0 | 7.0 | 2.3 | 4.7 | 4.7 | 2.3 |
以HaCat为模型细胞，将包载体用无菌生理盐水稀释后与细胞共培养，随后检测上清液中的炎症因子IL-1，结果如图1所示。IL-1作为炎症因子，可以表征皮肤细胞受到的刺激的严重程度，含量越高，刺激程度越重。显然，含有8号植物发酵物组合比例的包载体具有对皮肤细胞最弱的刺激性，为最佳的组合比例。
实施例2：
本实施例以视黄醇为包载对象，载药量固定为5％。
油相成分固定为辛酸癸酸甘油三酯和互生叶白千层叶油，含量分别为8％和2％。
助溶剂固定为甘油和山梨糖醇，含量分别为35％和15％。乳化剂固定为氢化卵磷脂，含量为5％。生育酚乙酸酯含量为0.5％。
植物发酵物的质量比依据实施例1的优化结果，固定比例为1:2:3，总用量如表2所示，分别为10％、12％、14％、16％、18％，余量用水补足。
通过调节植物发酵物在包载体中的总用量，考察对皮肤细胞的刺激性。
表2植物发酵物的用量调节
| 编号 | 14 | 15 | 8 | 16 | 17 |
| 槐花蕾发酵液(％) | 3 | 2.7 | 2.3 | 2 | 1.7 |
| 母菊花发酵液(％) | 6 | 5.3 | 4.7 | 4 | 3.3 |
| 积雪草发酵液(％) | 9 | 8 | 7 | 6 | 5 |
| 总用量(％) | 18 | 16 | 14 | 12 | 10 |
继续以HaCat为模型细胞，通过检测炎症因子IL-1的分泌量，表征包载体对皮肤细胞的刺激程度，结果如图2所示。随着植物发酵物在包载体中的总用量的提高，皮肤细胞IL-1的分泌量显著降低，当植物发酵物总用量高于14％之后，IL-1的含量降低幅度趋于平缓。此时，进一步提高植物发酵物的总用量对于降低皮肤细胞的刺激性的效率较低。因此，包载体中植物发酵物的总用量控制在14％即可。
实施例3：
本实施例在8号样品的基础上，通过采用紫草发酵液和马齿苋发酵液替代部分植物发酵物的模式，考察8号样品中植物发酵物组合的优势。
植物发酵物的组合方式如表3所示。
表3植物发酵物的种类
如图3所示，选择目前常见的具有降低刺激功效的紫草发酵液和马齿苋发酵液代替原有的植物发酵物，未表现出比8号样品更好的降刺激效果。显然，8号样品中的植物发酵物种类和组成具有最佳的降低皮肤刺激性的功效。
实施例4：
采用实施例1中的8号样品进行人体开放型斑贴试验，分别考察5％、10％和20％的8号样品水稀释液对人体皮肤的刺激性，同时配制与8号样品对应的未添加植物发酵物(用水代替)的包载体，用水稀释至10％作为阳性对照。
选择18～50岁的志愿者30名，以左前臂内侧皮肤为测试对象，每个受试部位面积3×3cm2。在保持受试部位干燥的条件下，将测试样品按0.050mL/次，每天早晚各一次的频率，均匀地涂于受试部位，连续7天，同时观察皮肤反应，按《化妆品安全技术规范(2015年版)》中皮肤反应分级标准(表4)记录其结果(表5)。
表4皮肤开放型斑贴试验皮肤反应分级标准
表5皮肤开放型斑贴试验试验结果
如表5中的结果所示，10％样品在所有测试对象中均未出现皮肤反应，表现出良好的低刺激性。而相同浓度的未添加植物发酵物的阳性对照品则出现了较多的1级及以上的皮肤反应。显然，植物发酵物的添加显著降低了包载体的刺激性。随着样品浓度增加至20％，出现首例皮肤反应，但仅为1级轻微的症状，证明样品可在较高的浓度下使用。
实施例5：
采用实施例1中的8号样品进行人体封闭型斑贴试验，分别考察2％、4％、6％和10％的8号样品水稀释液对人体皮肤的刺激性。同时配制与8号样品对应的未添加植物发酵物(用水代替)的包载体，用水分别稀释至2％、4％和6％作为阳性对照。此外，以去离子水为阴性对照。
选择18～50岁的志愿者30名，以右前臂内侧皮肤为测试对象。选用面积不超过50mm2、深度约1mm的合格斑试器材，每个测试样品取0.020mL置于斑试器小室内。随后将加有测试样品的斑试器用低致敏胶带贴敷于测试部位，维持24小时。24小时后去除斑试器，分别于去除后0.5、24、48小时观察皮肤反应，按《化妆品安全技术规范(2015年版)》中皮肤反应分级标准(表6)记录其结果(表7)。
表6皮肤封闭型斑贴试验皮肤反应分级标准
表7皮肤封闭型斑贴试验试验结果
如表7中的结果所示，阳性对照样在用量为4％时出现首例微弱的皮肤反应，在用量为6％时出现首例红斑反应，而含有植物发酵物的样品直到用量达到10％才出现首例微弱的皮肤反应。这同样证明了植物发酵物的添加可以显著降低包载体的刺激性，同时拓宽了包载体的应用浓度范围。
实施例6：
采用实施例1中的8号样品进行鸡胚绒毛尿囊膜试验，以考察包载体被应用于眼周部位时带来的刺激性，包载体稀释浓度设定为6％。同时配制与8号样品对应的未添加植物发酵物(用水代替)的包载体，稀释浓度设定为6％，用于对比。此外，以无菌生理盐水为阴性对照，以0.1mol/L氢氧化钠水溶液作为阳性对照。
选择10日龄的鸡胚作为实验对象，用牙科锯齿弯镊剥去带标记的蛋壳部分，暴露白色蛋膜。小心用镊子去除内膜，保证血管膜不受损。随后取样品溶液0.3mL直接滴加于血管膜表面，观察血管的反应情况，并记录作用5min内每种毒性效应出现的时间。各试样的血管反应情况如图4和表8所示。显然，在6％的浓度下，无发酵物包载体作用后的鸡胚血管表现出微量的出血症状，证明具有轻微的刺激性，而含发酵物包载体则表现为无刺激性。
表8刺激性评分
因此，可以在包载体中添加安全的降刺激性物质，在视黄醇类物质起效的同时，避免超敏反应的发生。
植物发酵物是当前化妆品天然植物资源开发领域的热点。植物发酵技术利用微生物丰富的酶系，能降解大分子营养物质，使其更易被皮肤吸收，同时能降解植物细胞壁，促进功效物质的释放。采用植物发酵物作为包载体中的降刺激性物质具有天然来源、安全高效的优势。
应说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的精神和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。
Claims (10)
1.一种低刺激性视黄醇类包载体，其特征在于：包括，
视黄醇类物质、植物发酵物、油脂、助溶剂、乳化剂、抗氧化剂和水；其中，
按原料总质量百分比计，所述视黄醇类物质为1～6％，所述植物发酵物为0～20％，所述油脂为5～15％，所述助溶剂为40～60％，所述乳化剂为1～10％，所述抗氧化剂为0.1～1％，余量为水补足至100％。
2.如权利要求1所述低刺激性视黄醇类包载体，其特征在于：所述视黄醇类物质包括视黄醇和视黄醇衍生物。
3.如权利要求1或2所述低刺激性视黄醇类包载体，其特征在于：所述视黄醇衍生物，包括视黄醇乙酸酯、视黄醇丙酸酯、视黄醇棕榈酸酯和羟基频哪酮视黄酸酯中的一种或多种组合。
4.如权利要求1所述低刺激性视黄醇类包载体，其特征在于：所述植物发酵物包括槐花蕾发酵液、母菊花发酵液和积雪草发酵液中的一种或多种组合。
5.如权利要求4所述低刺激性视黄醇类包载体，其特征在于：所述植物发酵物，其中，按低刺激性视黄醇类包载体原料总质量百分比计，所述槐花蕾发酵液为0～6％，所述母菊花发酵液为0～8％，所述积雪草发酵液为0～10％。
6.如权利要求4或5所述低刺激性视黄醇类包载体，其特征在于：所述植物发酵物，其中，按低刺激性视黄醇类包载体原料总质量百分比计，所述槐花蕾发酵液为1～4％，所述母菊花发酵液为3～6％，所述积雪草发酵液为5～10％。
7.如权利要求4或5所述低刺激性视黄醇类包载体，其特征在于：所述植物发酵物，其中，按低刺激性视黄醇类包载体原料总质量百分比计，所述槐花蕾发酵液为2.3％，所述母菊花发酵液为4.7％，所述积雪草发酵液为7％。
8.如权利要求1所述低刺激性视黄醇类包载体，其特征在于：所述油脂包括辛酸癸酸甘油三酯、肉豆蔻酸异丙酯、异壬酸异壬酯、角鲨烷、互生叶白千层叶油中的一种或多种组合；所述助溶剂为甘油、二丙二醇、1,3-丁二醇、山梨糖醇中的一种或多种组合。
9.如权利要求1所述低刺激性视黄醇类包载体，其特征在于：所述乳化剂包括大豆卵磷脂、氢化卵磷脂、聚山梨醇酯-80、PEG-20植物甾醇、聚甘油-10月桂酸酯、甘油硬脂酸酯、PEG-40氢化蓖麻油中的一种或多种组合；所述抗氧化剂为生育酚乙酸酯。
10.权利要求1～9中任一所述低刺激性视黄醇类包载体的制备方法，其特征在于：包括，
将油脂、视黄醇类物质、乳化剂和抗氧化剂共同加热至70～90℃，并搅拌均匀，得到A相；
将水、助溶剂和植物发酵物共同加热至70～90℃，并搅拌均匀，得到B相；
将A相加入B相，采用高速分散机于15000rpm，分散5min，然后采用高压均质技术，均质压力为80MPa，均质次数为4～6次，即得所述低刺激性视黄醇类包载体。
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