CN115531407A - 一种治疗银屑病的药物组合物及其制剂和用途 - Google Patents

Abstract

本发明属于医药领域，具体涉及一种治疗银屑病的药物组合物及其制剂和用途。该药物组合物以桃叶珊瑚苷、藁本内酯、牡丹酚和西红花苷I为原料，按照一定重量百分比制备而成。可以将其制成各种临床上常用的口服或外用制剂。药理学实验表明，本发明药物组合物能够有效改善银屑病模型小鼠的病情，效果显著优于剂量数倍于其的桃红四物汤原方，并与甲氨蝶呤接近，这表明将桃叶珊瑚苷、藁本内酯、牡丹酚和西红花苷I联用后，具有显著的协同增效作用。本发明药物组合物具有开发成治疗银屑病药物的前景，具有重要的社会效益和经济效益。

Description

一种治疗银屑病的药物组合物及其制剂和用途

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及一种治疗银屑病的药物组合物及其制剂和用途。

背景技术

银屑病(psoriasis)是一种反复发作、缠绵难愈的常见临床疾病，据流行病学研究，累及全球约2％的人口，中国银屑病的发病率较高，并且在以每年10万病例的速度增长。银屑病临床表现主要为红色丘疹或斑块上覆盖有多层白色鳞屑，多发于四肢、头部和背部，严重皮损可泛发于全身皮肤，并出现高热、脓疱、红皮病样改变以及全身大小关节病变。由于银屑病病程较长、易复发，有的病例几乎终生不愈，且银屑病与包括银屑病性关节炎、心血管疾病、高血压、肥胖、克隆氏病等等在内的慢性疾病共发，因而严重影响患者的生活质量，给患者身心健康和经济条件带来沉重打击。

银屑病病理生理机制非常复杂，目前普遍认为银屑病发病机制与免疫紊乱存在密切关系，多为体内及皮损处炎性细胞因子水平异常，多种免疫细胞的过度活化，以上几种途径相互作用最终引发炎性瀑布，致使皮损部位的炎性反应逐级放大，导致此病发生。对于轻度银屑病主要采用局部外用药物，如卡泊三醇、维A酸、外用糖皮质激素、来氟米特等，而中度、重度银屑病则必须采用系统性治疗，常用的系统治疗药物有甲氨蝶呤(中重度斑块型银屑病的推荐一线用药)、糖皮质激素、他克莫司等细胞毒类和免疫抑制类药物，这类药大多数在剂量稍大、疗程稍长时均会有严重的毒副反应，因此应用受到限制。近年来，对于中度、重度银屑病患者也开始采用单克隆抗体和靶向药物全身给药，如依那西普、阿达木单抗(抗TNF-α)；苏金单抗(抗IL-17)；乌司奴单抗(抗IL-12/IL-23)，生物制剂效果较好，但其缺点是价格昂贵，且在临床使用过程中发现，有些患者对上述药物不产生应答，或者有些患者在使用上述药物一段时间后会产生耐受。

我国的传统中医药在调理慢性复杂疾病方面具有得天独厚的优势，中医将银屑病称为“白疕”，认为先天禀赋不足，加之风寒湿热毒邪侵淫是其发病病因所在。桃红四物汤出自清·柴得华的《妇科冰鉴》，是国家中医药管理局首批公布的百首经典名方之一，属于按古代经典名方目录管理的中药复方制剂。桃红四物汤由地黄、当归、白芍、川芎、桃仁和红花六味药组成，四物汤中熟地为君，甘温滋腻，善能滋补营血；当归为臣，味辛性温，主入血分，力能补血，又补中有行，《本草纲目》卷16谓其“和血”；芍药为佐，味酸性寒，养血敛阴，柔肝营。川芎辛温走窜，擅能活血行气，祛瘀止痛，配入熟地、白芍、当归之滋补药中，可使补而不滞，亦为佐药。桃红四物汤是在四物汤的基础上加桃仁、红花，偏重于活血化瘀；适用于血瘀诸症。桃红四物汤是临床上常用的治疗银屑病的方剂。但是，目前尚未阐明桃红四物汤用于治疗银屑病的药效物质基础，也没有阐明其作用机理。并且，中药汤剂味重量大，还有可能对胃肠道产生刺激，以及携带不方便，导致患者用药依从性较差，使得患者难以坚持长期使用。同时，由于中药方剂中药味较多使其成本和安全隐患较高，不利于进行有效的质量控制和大规模生产。

有鉴于此，以现代化的药理学研究方法，通过对中医药经典名方中的天然产物活性成分单体进行深入研究和筛选，进而开发出疗效好、副作用小且使用方便的用于治疗银屑病的药物组合物势在必行。

发明内容

本发明的目的是为银屑病患者提供一种安全、有效、方便、经济的药物组合物，为临床上治疗银屑病以及中医药现代化提供一种新思路。

具体地，通过以下几个方面的技术方案实现了本发明：

在第一个方面中，本发明提供了一种治疗银屑病的药物组合物，所述药物组合物包含桃叶珊瑚苷、藁本内酯、牡丹酚和西红花苷I。

作为可选的方式，在上述药物组合物中，以重量百分比计，所述药物组合物包含以下活性成分：20％-50％桃叶珊瑚苷、20％-50％藁本内酯、10％-30％牡丹酚和5％-20％西红花苷I。

作为可选的方式，在上述药物组合物中，以重量百分比计，所述药物组合物包含以下活性成分：30％-40％桃叶珊瑚苷、30％-40％藁本内酯、10％-20％牡丹酚和5％-15％西红花苷I。

作为可选的方式，在上述药物组合物中，以重量百分比计，所述药物组合物由以下活性制成：40％桃叶珊瑚苷、35％藁本内酯、15％牡丹酚和10％西红花苷I。

作为可选的方式，在上述药物组合物中，将桃叶珊瑚苷、藁本内酯、牡丹酚和西红花苷I四种天然产物单体成分联合使用，具有显著的协同增效作用，能够显著增强桃叶珊瑚苷治疗银屑病的作用。

本领域技术人员能够预期的是，本发明药物组合物中所使用的活性成分桃叶珊瑚苷、藁本内酯、牡丹酚和西红花苷I四种天然产物单体成分可以采用生物提纯方法从含有上述活性成分的中药材如地黄、当归、白芍、红花等植物的花、叶、根茎、果实中提取分离得到，也可直接购自市售产品。

作为可选的方式，在上述药物组合物中，所述银屑病是寻常型银屑病、红皮型银屑病、关节型银屑病或脓疱型银屑病，所述银屑病处于进行期、静止期或消退期。

作为可选的方式，在上述药物组合物中，所述药物组合物抑制人表皮角质形成细胞过度增殖，所述药物组合物减轻皮肤炎症反应，降低皮损程度，缓解皮肤红斑、鳞屑和浸润。

在第二个方面中，本发明提供了一种治疗银屑病的药物制剂，所述药物制剂包含上述第一个方面所述的药物组合物，以及药学上可接受的载体或赋形剂。

作为可选的方式，在上述药物制剂中，所述药物制剂为口服剂型或外用剂型。

作为可选的方式，在上述药物制剂中，所述口服剂型为胶囊剂、片剂、颗粒剂或口服液，所述外用剂型为软膏剂、乳膏剂、凝胶剂、气雾剂、喷雾剂或洗剂。

此外，本领域技术人员能够预期的是，本发明药物组合物中使用的桃叶珊瑚苷、藁本内酯、牡丹酚和西红花苷I四种天然产物单体成分还可以分别在不同的药物制剂中依次、伴随或同时施用。

在第三个方面中，本发明提供了上述第一个方面所述的药物组合物或者上述第二个方面所述的药物制剂在制备治疗银屑病的药物中的用途。

作为可选的方式，在上述用途中，所述银屑病是寻常型银屑病、红皮型银屑病、关节型银屑病或脓疱型银屑病。

作为可选的方式，在上述用途中，所述银屑病处于进行期、静止期或消退期。

应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一赘述。

本发明相对于现有技术，具有以下有益效果：

(1)本发明在临床上治疗银屑病经典成方桃红四物汤的基础上，经过大量药理学实验筛选，选择出四种天然产物单体，并将其按照特定比例组合制成能够治疗银屑病的药物组合物，为中医药现代化提供了一种新思路。

(2)经药理学实验证明，本发明药物组合物能够有效改善银屑病模型小鼠的病情，效果显著优于剂量数倍于其的桃红四物汤原方，并与甲氨蝶呤接近，这表明将桃叶珊瑚苷、藁本内酯、牡丹酚和西红花苷I联用后，具有显著的协同增效作用，且无毒副作用，有较好的临床应用前景。

(3)本发明药物组合物中使用的各种天然产物单体来源广泛，均能够通过成熟方法生产，使得本发明药物组合物便于工业化大规模生产。此外，通过加入可药用载体将本发明药物组合物制成常规口服制剂或外用制剂，使药物治疗稳定，完善药效的发挥，且服用方便。

具体实施方式

本发明人在对经典成方桃红四物汤治疗银屑病药理机制的深入研究中，通过大量筛选，首次发现通过将天然产物单体桃叶珊瑚苷、藁本内酯、牡丹酚和西红花苷I联合使用，能够显著增强治疗银屑病的作用。在此基础上完成了本发明。

如本文所用，本发明药物组合物中的天然产物单体桃叶珊瑚苷、藁本内酯、牡丹酚和西红花苷I可以在同一药物制剂中施用，也可以在不同药物制剂中施用。在不同药物制剂中施用的情况下，天然产物单体桃叶珊瑚苷、藁本内酯、牡丹酚和西红花苷I的剂型可以是相同的，也可以是不同的。并且，天然产物单体桃叶珊瑚苷、藁本内酯、牡丹酚和西红花苷I可以同时或顺序施用。

如本文所用，“药学上可接受的载体”是指药物制剂领域常规的药物载体，选自填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助悬剂、润湿剂、色素、矫味剂、溶剂、表面活性剂中的一种或几种。

本发明所述填充剂包括但不限于淀粉、微晶纤维素、蔗糖、糊精、乳糖、糖粉、葡萄糖等；所述润滑剂包括但不限于硬脂酸镁、硬脂酸、氯化钠、油酸钠、月桂醇硫酸钠、泊洛沙姆等；所述粘合剂包括但不限于水、乙醇、淀粉浆、糖浆、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮等；所述崩解剂包括但不限于淀粉泡腾混合物即碳酸氢钠和枸橼酸、酒石酸、低取代羟丙基纤维素等；所述助悬剂包括但不限于多糖如金合欢胶、琼脂、藻酸、纤维素醚和羧甲基甲壳酯等；所述溶剂包括但不限于水、平衡的盐溶液等。

可以将所述药物组合物制成各种固体口服制剂、液体口服制剂等。药剂学可接受的口服剂固体制剂有：普通片剂、分散片、肠溶片、颗粒剂、胶囊剂、滴丸、散剂等，口服液体制剂有口服液、乳剂等。

另外，可以将所述药物组合物制成各种外用剂型。所述外用剂型为软膏剂、乳膏剂、凝胶剂、气雾剂、喷雾剂或洗剂。

上述各种剂型可以根据药物制剂领域的常规工艺制备而成。

在上文所述的医药用途中，对于本发明组合物的给药时间、给药次数和给药频率等等，需要根据病情的具体诊断结果而定，这在本领域技术人员掌握的技术范围之内。

将对小鼠的治疗方案应用于人体上，所有药物对人的有效剂量可以通过该药物对小鼠的有效剂量进行换算，这对于本领域的普通技术人员而言也是容易实现的。

下面参照具体的实施例对本发明做进一步说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅用于解释本发明，并不用于限定本发明的范围。

实施例中未注明具体技术或条件者，按照本领域内的文献所描述的技术或条件，或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可通过正规渠道购买得到的常规产品。

下面实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的试验材料，如无特殊说明，均为市售产品。

除非另外说明，否则本发明中涉及的百分比和份数均为重量百分比和重量份数。

制备实施例：本发明药物组合物制剂的制备

1.示例性处方如下：

处方1：以重量百分比计，40％桃叶珊瑚苷、35％藁本内酯、15％牡丹酚和10％西红花苷I

处方2：以重量百分比计，35％桃叶珊瑚苷、35％藁本内酯、20％牡丹酚和10％西红花苷I

处方3：以重量百分比计，40％桃叶珊瑚苷、40％藁本内酯、15％牡丹酚和5％西红花苷I

然后，将处方1-3以药物制剂领域的常规制剂方法制成胶囊剂、片剂、颗粒剂或口服液，或者软膏剂、乳膏剂、凝胶剂、气雾剂、喷雾剂或洗剂。效果实施例：本发明药物组合物对小鼠银屑病模型的影响

1.主要实验材料

动物：SPF级BALB/c小鼠，雌性，体重18-22g，购自黑龙江中医药大学动物中心。

主要药品和试剂：桃叶珊瑚苷和京尼平苷原料药由本实验室自行提取(纯度>99％)，藁本内酯、牡丹酚和西红花苷I(购自沈阳三度科技有限公司，纯度>99％)、桃红四物汤原料药材(地黄、当归、白芍、川芎、桃仁、红花)购自北京同仁堂，咪喹莫特乳膏(购自天方药业有限公司)、甲氨蝶呤(购自通化茂祥制药有限公司)。

2.实验方法

2.1咪喹莫特小鼠银屑病模型的建立和给药

将雌性BALB/c小鼠于室温下饲养，待其适应环境后，使用戊巴比妥钠腹腔注射进行麻醉(麻醉剂量为75mg/kg)，剔除小鼠后背大约3×3cm大小区域的毛发。在小鼠背部裸露区域每日涂抹咪喹莫特软膏70.0mg，空白组小鼠在相应区域每日涂抹凡士林软膏70.0mg，连续处理8天。同时按照以下分组和给药量给药，每组8只小鼠：

(1)空白组：生理盐水，灌胃

(2)模型组：生理盐水，灌胃

(3)阳性对照组：甲氨蝶呤：1mg/kg，灌胃，根据70kg体重患者的临床用剂量换算

(4)本发明药物组合物组：桃叶珊瑚苷+藁本内酯+牡丹酚+西红花苷I：4mg/kg+3.5mg/kg+1.5mg/kg+1mg/kg，灌胃

(5)对比例1组：桃叶珊瑚苷+藁本内酯+牡丹酚：5mg/kg+3.5mg/kg+1.5mg/kg，灌胃

(6)对比例2组：京尼平苷+藁本内酯+牡丹酚+西红花苷I：4mg/kg+3.5mg/kg+1.5mg/kg+1mg/kg，灌胃

(7)对比例3组：桃红四物汤水煎液，100mg/kg，灌胃2.2评价指标

(1)银屑病面积与严重性指数(PASI)：在第10天时，按照PASI标准对小鼠背部皮肤的皮损情况进行评分。包括红斑、鳞屑、浸润三大指标(每个指标分数为0-4分)，且三者相加的和为总积分，即综合PASI评分。0分：无；1分：轻度；2分：中度；3分：重度；4分：极重度。

(2)皮损病理变化和表皮厚度：处死小鼠后，用剪刀将皮损部位的皮肤小心地取下，将其剪成小块。做成石蜡切片进行HE染色观察皮损病理变化。同时选取切片上5个代表性的位点，测量其厚度，以5个位点的平均值为表皮厚度。

2.3统计学方法

结果采用SPSS 23.0统计软件进行分析，数据以平均值±标准差表示。多组间比较采用单因素方差分析，两组间比较采用t检验，p<0.05表示差异有统计学意义，p<0.01表示差异有显著统计学意义。

3.实验结果

3.1银屑病面积与严重性指数(PASI)

研究结果表明，第8天时，空白组小鼠背部皮肤表面光滑，富有光泽，无红斑、鳞屑、浸润现象。咪喹莫特模型组小鼠背部皮肤出现大面积红斑，上面有大量白色鳞屑、浸润明显，形成典型银屑病样症状，提示小鼠银屑病模型制备成功。阳性对照药物甲氨蝶呤组小鼠仅略微出现红斑、鳞屑、浸润现象。

如表1中所示，与模型组相比，甲氨蝶呤组(p<0.01)、本发明药物组合物组(p<0.01)、对比例2组(p<0.05)小鼠的综合PASI评分在统计学上显著降低。与对比例3组相比，甲氨蝶呤组(p<0.01)、本发明药物组合物组(p<0.05)小鼠的综合PASI评分在统计学上显著降低。

从这些结果还可以看出，本发明药物组合物能够显著改善咪喹莫特诱导小鼠银屑病模型动物的皮肤炎症反应，降低皮损程度，缓解皮肤红斑、鳞屑、浸润等症状，对银屑病小鼠综合PASI评分的降低显著优于原方桃红四物汤水煎液，且本发明药物组合物对银屑病小鼠综合PASI的降低作用已经与阳性对照药物甲氨蝶呤接近。此外，还可以看出，本发明药物组合物中的四种活性成分桃叶珊瑚苷、藁本内酯、牡丹酚、西红花苷I之间产生了显著协同增效作用，例如，实验结果表明，在本发明药物组合物中，将西红花苷I去除(见对比例1组)，或者将桃叶珊瑚苷替换成另外一种环烯醚萜类天然产物京尼平苷(见对比例2组)后，其对银屑病小鼠综合PASI的降低作用均显著不及本发明药物组合物组。

表1：本发明药物组合物对银屑病模型小鼠综合PASI评分的影响

注：^*p<0.05，^**p<0.01，与模型组比较，^#p<0.05，^##p<0.01，与对比例3组比较。

3.2皮损病理变化和表皮厚度

显微镜下观察发现，空白组动物的皮层厚度比较薄，可以看到2-3层正常形态的细胞。咪喹莫特模型组动物表皮棘细胞层显著增厚，出现明显角化过度伴角化不全现象，血管增生扩展明显，表现出典型的银屑病样症状。与模型组相比，甲氨蝶呤组以及本发明药物组合物组小鼠皮肤表层较为完整，仅略有角化过度。对比例1组和对比例2组小鼠部分皮肤表层出现角化过度和角化不全现象。对比例3组小鼠表皮棘细胞层显著增厚以及角化过度和角化不全现象明显，仅略好于模型组动物。

如表2所示，小鼠表皮厚度测量结果与显微镜下观察到的结果一致。如表2中所示，与模型组相比，甲氨蝶呤组(p<0.01)、本发明药物组合物组(p<0.01)、对比例2组(p<0.05)小鼠的表皮厚度在统计学上显著降低。与对比例3组相比，甲氨蝶呤组(p<0.01)、本发明药物组合物组(p<0.05)小鼠的表皮厚度在统计学上显著降低。

从这些结果还可以看出，本发明药物组合物能够使表皮层完整，并降低其皮损厚度，其效果与阳性对照药物甲氨蝶呤类似，且本发明药物组合物对银屑病小鼠表皮厚度的降低作用显著优于原方桃红四物汤水煎液。此外，还可以看出，本发明药物组合物中的四种活性成分桃叶珊瑚苷、藁本内酯、牡丹酚、西红花苷I之间产生了显著协同增效作用，例如，实验结果表明，在本发明药物组合物中，将西红花苷I去除(见对比例1组)，或者将桃叶珊瑚苷替换成另外一种环烯醚萜类天然产物京尼平苷(见对比例2组)后，其对银屑病小鼠表皮厚度的降低作用均显著不及本发明药物组合物组。

表2：本发明药物组合物对银屑病模型小鼠表皮厚度的影响

注：^*p<0.05，^**p<0.01，与模型组比较，^#p<0.05，^##p<0.01，与对比例3组比较。

4.实验结论

上述实验结果表明，本发明药物组合物能够有效改善银屑病模型小鼠的皮肤炎症反应，降低皮损程度，缓解皮肤红斑、鳞屑、浸润等症状，使表皮层完整，并降低其皮损厚度。本发明药物组合物中的各种活性成分之间具有显著的协同增效作用。本发明药物组合物的效果与阳性对照药甲氨蝶呤接近，且显著优于剂量数倍于本发明药物组合物的原方桃红四物汤水煎剂，因此本发明药物组合物具有开发成治疗银屑病药物的前景，具有重要的社会效益和经济效益。

在上述动物实验中，未观察到本发明药物组合物存在明显的不良反应，实验动物对其具有良好的耐受性。

显然，本领域的技术人员可以对本发明进行各种改动和变型而不脱离本发明的精神和范围。这样，倘若本发明的这些修改和变型属于本发明权利要求及其等同技术的范围之内，则本发明也意图包含这些改动和变型在内。

Claims (10)

1.一种治疗银屑病的药物组合物，其特征在于：所述药物组合物包含桃叶珊瑚苷、藁本内酯、牡丹酚和西红花苷I。

2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于：以重量百分比计，所述药物组合物包含以下活性成分：20％-50％桃叶珊瑚苷、20％-50％藁本内酯、10％-30％牡丹酚和5％-20％西红花苷I。

3.根据权利要求1或权利要求2所述的药物组合物，其特征在于：以重量百分比计，所述药物组合物包含以下活性成分：30％-40％桃叶珊瑚苷、30％-40％藁本内酯、10％-20％牡丹酚和5％-15％西红花苷I。

4.根据权利要求1至3中任一项所述的药物组合物，其特征在于：所述银屑病是寻常型银屑病、红皮型银屑病、关节型银屑病或脓疱型银屑病，所述银屑病处于进行期、静止期或消退期。

5.一种治疗银屑病的药物制剂，其特征在于：所述药物制剂包含权利要求1至4中任一项所述的药物组合物，以及药学上可接受的载体或赋形剂。

6.根据权利要求5所述的药物制剂，其特征在于：所述药物制剂为口服剂型或外用剂型。

7.根据权利要求6所述的药物制剂，其特征在于：所述口服剂型为胶囊剂、片剂、颗粒剂或口服液，所述外用剂型为软膏剂、乳膏剂、凝胶剂、气雾剂、喷雾剂或洗剂。

8.权利要求1至4中任一项所述的药物组合物或者权利要求5至7中任一项所述的药物制剂在制备治疗银屑病的药物中的用途。

9.根据权利要求8所述的用途，其特征在于：所述银屑病是寻常型银屑病、红皮型银屑病、关节型银屑病或脓疱型银屑病。

10.根据权利要求8所述的用途，其特征在于：所述银屑病处于进行期、静止期或消退期。