CN115524839A - 一种用于数字elisa的大视野、高分辨成像系统和检测方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种用于数字ELISA的大视野、高分辨成像系统和检测方法，本发明采用了大视场高分辨率扫描成像的方法，提高了图像分辨率，完成微弱荧光信号检测，克服了目前技术中存在的的分辨率不够，扫描成像模糊的问题。扫描过程中自动完成对焦，解决了扫描过程中虚焦的问题。采用科勒照明光路，使得照明光场的均匀度得到了极大改善。此外，系统结构也得以简化。

Description

一种用于数字ELISA的大视野、高分辨成像系统和检测方法
技术领域
本发明涉及生物检测领域，尤其涉及用于数字ELISA的大视野、高分辨成像系统和检测方法。
背景技术
数字ELISA(enzyme linked immunosorbent assay,酶联免疫吸附测定)是一种对低丰度蛋白精准检测的方法。相较于传统的ELISA，其在灵敏度和低浓度样本的准确性方面有很大的优势。相较于常规免疫检测技术(如传统ELISA，化学发光免疫分析(CLIA)等)，数字ELISA技术可将灵敏度提高1000倍，可应用于肿瘤、神经性疾病、感染性疾病、免疫炎症等重大疾病的早期检测、伴随诊断、药物研发等领域。其中代表性的产品有Quanterix公司的SIMOATM(Single-molecule Array)。
Quanterix的SIMOA系统采用低倍率的物镜来完成成像，虽然一次成像即可完成一张完整芯片的图像，但该低分辨的成像系统难以满足几微米微坑芯片中反应信号的采集需求，一方面会导致较暗的荧光信号丢失，另一方面抗背景干扰的能力低，需要使用低荧光背景的材料如二氧化硅、COC等作为芯片的基材，对芯片成本和加工工艺提出了较高的要求。
而如果直接在SIMOA系统中换装高分辨镜头，由于SIMOA系统不存在扫描机构，因此视场过小，会导致无法看到整个芯片。如果通过扫描成像，由于视场有限，需要通过图像拼接技术采集整个芯片的数据，图像移动拍摄过程中由于芯片的平整度问题，会出现严重的图片虚焦，如果每次拍摄都需要进行重新对焦，则十分繁琐，工作效率较低。
此外，现有的显微成像设备采用线光源扫描的方式照明，光源像直接成像在样品观察面上，观察样品时会受光源形状的影响产生照明光场不均匀问题，会增加后续图像处理的难度和信号检测的准确性。
发明内容
针对现有技术的缺陷，本发明提出一种用于数字ELISA的大视野、高分辨成像系统和检测方法，提高了图像分辨率，完成微弱荧光信号检测，克服了目前技术中存在的分辨率不够，扫描成像模糊的问题。同时，采用了实时自动对焦的方法，扫描过程中自动完成对焦，并且采用了科勒照明光路，使得照明光场的均匀度得到了极大改善，同时简化了系统结构。
按照本发明的一个方面，提供一种用于数字ELISA的大视野、高分辨成像系统，包括照明模块，成像模块，自动对焦模块、自动对焦精密位移台和隔振平台。
照明模块，成像模块，自动对焦模块和自动对焦精密位移台安装在隔振平台上；
微流体芯片被固定在自动对焦精密位移台上；
照明模块构成科勒照明系统，实现均匀照明；
自动对焦模块与自动对焦精密位移台相互配合，通过自动对焦算法精确地自动调整显微物镜的镜头与微流体芯片的微坑间的距离，完成自动对焦；
成像模块用于捕获图像，完成高分辨率成像。
按照本发明的另一个方面，提供一种数字ELISA检测设备的检测方法，所述数字ELISA检测设备中采用本发明的用于数字ELISA的大视野、高分辨成像系统，所述方法包括以下步骤：
S1.打开明场光源；
S2.自动对焦模块完成自动对焦；
S3.拍摄明场图像，曝光第一时间长度；
S4.关闭照明光源，打开荧光激发光源；
S5.拍摄荧光场图像，曝光第二时间长度；
S6.将自动对焦精密位移台移动到下一位置；
S7.重复步骤S1-S6；
S8.拍摄完对应于预设数量视野的多幅图像后，完成整个芯片的拍摄；
S9.执行明场图像的拼接处理和荧光场图像的拼接处理；
S10.计数明场图像中的含有磁珠的微反应腔室的个数N以及荧光场图像中检测到含有磁珠的微反应腔室内的荧光信号的个数M；
S11.进行泊松统计学分析，计算出原始待测样本中的蛋白靶分子数目。
本发明的有益效果是：
高分辨、大视野成像，能够采集清晰的荧光场图像和明场图像，保证数字ELISA检测结果的准确性。
均匀光场照明，保证光场的均匀性。
自动对焦扫描成像，快速自动对焦，保证扫描过程中成像清晰。
照明模块、成像模块、自动对焦模块共用多个光学器件，提高了系统集成度，简化了装置结构，降低了成本。
通过参照以下附图及对本发明的具体实施方式的详细描述，本发明的特征及优点将会变得清楚。
附图说明
图1显示了本发明的用于数字ELISA的大视野、高分辨成像系统的装置结构图。
图2显示了成像系统的原理图。
图3显示了照明模块的示意图。
图4显示了成像模块的示意图。
图5显示了自动对焦模块的示意图。
图6显示了本发明的数字ELISA检测设备的检测方法的流程图。
具体实施方式
为了使本发明的技术方案更加清楚、明了，下面将结合附图作进一步详述，应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
图1显示了本发明的用于数字ELISA的大视野、高分辨成像系统的装置结构图，图2显示了本发明的成像系统的原理图。如图1-2所示，成像系统包括照明模块，成像模块，自动对焦模块、自动对焦精密位移台和隔振平台。
照明模块，成像模块，自动对焦模块和自动对焦精密位移台安装在隔振平台上。隔振平台可以减轻外界振动对成像系统的影响。
微流体芯片被固定在自动对焦精密位移台上。
照明模块构成科勒照明系统，实现均匀照明。
自动对焦模块与自动对焦精密位移台相互配合，通过自动对焦算法精确地自动调整显微物镜的镜头与微流体芯片的微坑间的距离，完成自动对焦，实现扫描过程中的清晰成像。
成像模块用于捕获图像，完成高分辨率成像。移动自动对焦精密位移台，使镜头对准微流体芯片的不同位置，扫描拍摄多个区域的图像，每张微流体芯片拍摄多个视野的图片(例如35个视野)。每个视野分别获取荧光图像(530nm激发，605nm发射，曝光时间600ms)和明场图像(LED光源，曝光时间10ms)，得到的荧光图像和明场图像十分清晰，能够保证数字ELISA检测结果的准确性。
参照图3，图3显示了照明模块的示意图。照明模块包括明场光源、荧光激发光源、分光片1、分光片2、分光片3、集光镜1、集光镜2、激发滤光片、第一光阑、聚光镜、显微物镜。
荧光激发光源发射的激发光经过集光镜1后形成准直光束，再通过激发滤光片滤除杂散光谱，沿水平方向从分光片1的第一表面射入，并从分光片1的第二表面射出。
明场光源发射的照明光经过集光镜2后形成准直照明光束，沿竖直方向射到分光片1的第二表面，分光片1的第二表面对照明光束进行反射。
照明光束和荧光光束通过分光片1实现合束，形成准直混合光束，然后沿水平方向射入第一光阑。第一光阑设置在准直混合光束的准直位置，第一光阑的中心与准直混合光束的光轴重合，对射入的准直混合光束进行限制。
准直混合光束经过第一光阑后通过聚光镜对准直混合光束进行消色差聚合，形成聚合光束。聚合光束射到分光片2的第一表面，分光片2的第一表面对聚合光束进行反射，使聚合光束沿竖直方向从分光片3的第二表面射入，并从分光片3的第一表面射出，进入显微物镜。
聚光镜的聚焦参数设置为使光束成像在显微物镜的后焦面上，构成科勒照明系统，从而在样品面上形成第一光阑位置的准直光源像，样品面上的光源为均匀光源，不会受光源形状的影响产生不均匀现象，实现均匀照明的目的。
照明光源采用610nm的红光LED光源，荧光激发光源采用了530nm的LED激发光源。
参照图4，图4显示了成像模块的示意图。成像模块包括高灵敏度CMOS相机、筒镜、荧光滤光片、分光片2、分光片3和显微物镜。高灵敏度CMOS相机、筒镜、荧光滤光片、分光片2、分光片3和显微物镜沿着光轴在竖直方向上依次排列，使得20倍放大成像在相机的焦面上。显微物镜和筒镜的光学性能均接近衍射极限，从而实现高分辨成像。
成像模块采用20倍0.45NA孔径无限远共轭距显微物镜和200mm焦距的筒镜，显微物镜的分辨率约为1μm，荧光滤光片采用chroma的荧光成像专用滤光片，减小杂光干扰，成像相机采用高灵敏度，大动态范围相机，完成微弱荧光信号检测。
参照图5，图5显示了自动对焦模块的示意图。自动对焦模块包括自动对焦相机、半透半反片、线光源、准直镜组、第二光阑、反光镜、分光片3、显微物镜和自动对焦精密位移台。
线光源经准直镜组准直后形成水平的准直光束，在准直光束的光轴下方设置第二光阑，第二光阑挡去下侧的准直光束，剩余的准直光束射到半透半反片的第一表面，半透半反片的第一表面对光束进行反射，反射光束沿竖直方向射到反光镜，反光镜改变反射光束的方向，使光束沿水平方向射到分光片3的第一表面，分光片3的第一表面对光束进行反射，经显微物镜成像在样品面上。样品面上的光斑经显微物镜、分光片3、反光镜、半透半反片形成的光路成像在自动对焦相机上。自动对焦模块采用线光源成像的方法检测光斑成像的质心位置，通过质心位置判断精密位移台移动方向，通过自动对焦算法调整显微物镜的镜头与微流体芯片的微坑间的距离，完成快速自动对焦，实现扫描过程中的清晰成像。
本发明的照明模块、成像模块、自动对焦模块共用多个光学器件，提高了系统集成度，简化了装置结构，降低了成本。
本发明的用于数字ELISA的大视野、高分辨成像系统应用于数字ELISA检测设备中，从而执行数字ELISA检测设备的检测方法。图6显示了本发明的数字ELISA检测设备的检测方法的流程图。所述方法包括以下步骤：
S1.打开明场光源。
S2.自动对焦模块完成自动对焦。
自动对焦模块采用线光源成像的方法检测光斑成像的质心位置，通过质心位置判断精密位移台的移动方向，通过自动对焦算法调整显微物镜的镜头与微流体芯片的微坑间的距离，完成快速自动对焦，实现扫描过程中的清晰成像。
S3.拍摄明场图像，曝光时间10ms。
S4.关闭照明光源，打开荧光激发光源。
S5.拍摄荧光场图像，曝光时间600ms。
S6.将自动对焦精密位移台移动到下一位置。
S7.重复步骤S1-S6。
S8.拍摄完对应于预设数量视野的多幅图像后，完成整个芯片的拍摄。
S9.执行明场图像的拼接处理和荧光场图像的拼接处理。
其中明场图像用于识别含有磁珠的微反应腔室的明场信号，统计反应检测单元的数量(N)；荧光场图像用于识别含有磁珠的微反应腔室内的荧光信号，统计阳性反应检测单元的数量(M)。
S10.计数明场图像中的含有磁珠的微反应腔室的个数N以及荧光场图像中检测到含有磁珠的微反应腔室内的荧光信号的个数M。
S11.进行泊松统计学分析，计算出原始待测样本中的蛋白靶分子数目。
理论上讲，每个磁珠捕获蛋白靶分子存在三种可能性：零分子、单分子或者多分子。当磁珠的数目足够大，大部分磁珠只捕获一个分子或者零个分子；最终，大部分反应检测单元的内部只含有一个分子或者零个分子，最终只含有一个固相发光分子区域或者零个固相发光分子区域，从而实现单分子光学信号放大。即使单个反应检测单元含有两个以上固相发光分子区域，可以通过统计阳性和阴性两种信号类型的反应检测单元比例和数目，并进行泊松统计学分析，最终计算出原始待测样本中的蛋白靶分子数目。
例如：所测蛋白分子白介素-6(IL-6)，其分子量为21Kda。初始样本体积100μL，样品分配单元(磁珠)的数量(N0)总数为75.36万，样本检测单元(微坑)的总数为18.8万，阳性反应检测单元的数量(M)为5000，反应检测单元的数量(N)为12.1万，待测样品蛋白分子被捕获并进一步与信号分子连接的几率p为80％，
阳性分子的绝对数目由以下公式计算：
Figure BDA0003878070090000061
计算可得，阳性分子的绝对数目为39753，样品蛋白分子浓度为13.9fg/ml。
此外，作为准备动作，在步骤S1之前将芯片架旋转到初始位置。
综上所述，本发明采用了大视场高分辨率扫描成像的方法，提高了图像分辨率，完成微弱荧光信号检测，克服了目前技术中存在的的分辨率不够，扫描成像模糊的问题。扫描过程中自动完成对焦，解决了扫描过程中虚焦的问题。采用科勒照明光路，使得照明光场的均匀度得到了极大改善。此外，照明模块、成像模块、自动对焦模块共用多个光学器件，提高了系统集成度，简化了装置结构，降低了成本。
以上所述仅为本发明的优选实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是在本发明的构思下，利用本发明说明书及附图内容所作的等效结构变换，或直接/间接运用在其他相关的技术领域均包括在本发明的专利保护范围内。

Claims (13)

1.一种用于数字ELISA的大视野、高分辨成像系统，其特征在于，包括照明模块，成像模块，自动对焦模块、自动对焦精密位移台和隔振平台，
照明模块，成像模块，自动对焦模块和自动对焦精密位移台安装在隔振平台上；
微流体芯片被固定在自动对焦精密位移台上；
照明模块构成科勒照明系统，实现均匀照明；
自动对焦模块与自动对焦精密位移台相互配合，通过自动对焦算法精确地自动调整显微物镜的镜头与微流体芯片的微坑间的距离，完成自动对焦；
成像模块用于捕获图像，完成高分辨率成像。
2.如权利要求1所述的成像系统，所述照明模块包括明场光源、荧光激发光源、分光片1、分光片2、分光片3、集光镜1、集光镜2、激发滤光片、第一光阑、聚光镜、显微物镜。
3.如权利要求2所述的成像系统，其中，
荧光激发光源发射的散射性荧光经过集光镜1后形成准直荧光光束，再通过激发滤光片滤除杂散光谱，沿水平方向从分光片1的第一表面射入，并从分光片1的第二表面射出；
明场光源发射的散射性照明光经过集光镜2后形成准直照明光束，沿竖直方向射到分光片1的第二表面，分光片1的第二表面对照明光束进行反射；
照明光束和荧光光束通过分光片1实现合束，形成准直混合光束，然后沿水平方向射入第一光阑，第一光阑对射入的准直混合光束进行限制。
准直混合光束经过第一光阑后通过聚光镜对准直混合光束进行聚合，形成聚合光束，聚合光束射到分光片2的第一表面，分光片2的第一表面对聚合光束进行反射，使聚合光束沿竖直方向从分光片3的第二表面射入，并从分光片3的第一表面射出，进入显微物镜。
4.如权利要求3所述的成像系统，其中，第一光阑设置在准直混合光束的准直位置，第一光阑的中心与准直混合光束的光轴重合。
5.如权利要求3或4所述的成像系统，聚光镜的聚焦参数设置为使聚合光束成像在显微物镜的后焦面上，构成科勒照明系统。
6.如权利要求5所述的成像系统，照明光源采用红光LED光源，荧光激发光源采用了LED激发光源。
7.如权利要求1所述的成像系统，所述成像模块包括高灵敏度CMOS相机、筒镜、荧光滤光片、分光片2、分光片3和显微物镜，高灵敏度CMOS相机、筒镜、荧光滤光片、分光片2、分光片3和显微物镜沿着光轴在竖直方向上依次排列，使得成像在相机的焦面上。
8.如权利要求1所述的成像系统，所述自动对焦模块包括自动对焦相机、半透半反片、线光源、准直镜组、第二光阑、反光镜、分光片3、显微物镜和自动对焦精密位移台。
9.如权利要求8所述的成像系统，其中，
线光源经准直镜组准直后形成水平的准直光束，在准直光束的光轴下方设置第二光阑，第二光阑挡去下侧的准直光束，剩余的准直光束射到半透半反片的第一表面，半透半反片的第一表面对光束进行反射，反射光束沿竖直方向射到反光镜，反光镜改变反射光束的方向，使光束沿水平方向射到分光片3的第一表面，分光片3的第一表面对光束进行反射，经显微物镜成像在样品面上，
样品面上的光斑经显微物镜、分光片3、反光镜、半透半反片形成的光路成像在自动对焦相机上。
10.如权利要求9所述的成像系统，其中，自动对焦模块采用线光源成像的方法检测光斑成像的质心位置，通过质心位置判断精密位移台移动方向，通过自动对焦算法调整显微物镜的镜头与微流体芯片的微坑间的距离，完成快速自动对焦。
11.一种数字ELISA检测设备的检测方法，所述数字ELISA检测设备中采用权利要求1-10中任一项所述的用于数字ELISA的大视野、高分辨成像系统，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
S1.打开明场光源；
S2.自动对焦模块完成自动对焦；
S3.拍摄明场图像，曝光第一时间长度；
S4.关闭照明光源，打开荧光激发光源；
S5.拍摄荧光场图像，曝光第二时间长度；
S6.将自动对焦精密位移台移动到下一位置；
S7.重复步骤S2-S6；
S8.拍摄完对应于预设数量视野的多幅图像后，完成整个芯片的拍摄；
S9.执行明场图像的拼接处理和荧光场图像的拼接处理；
S10.计数明场图像中的含有磁珠的微反应腔室的个数N以及荧光场图像中检测到含有磁珠的微反应腔室内的荧光信号的个数M；
S11.进行泊松统计学分析，计算出原始待测样本中的蛋白靶分子数目。
12.如权利要求11所述的检测方法，其中，步骤S2包括：
自动对焦模块采用线光源成像的方法检测光斑成像的质心位置，通过质心位置判断精密位移台的移动方向，通过自动对焦算法调整显微物镜的镜头与微流体芯片的微坑间的距离，完成快速自动对焦。
13.如权利要求11所述的检测方法，其中，阳性分子的绝对数目由以下公式计算：
Figure FDA0003878070080000031
N0为磁珠的总数量，M为阳性微坑的数量，N为有效微坑的数量，待测样品的蛋白分子被捕获并进一步与信号分子连接的几率为p。
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