CN115521246A - 一种制备三氟乙酰基乙烯基醚类化合物的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种制备三氟乙酰基乙烯基醚类化合物的方法，包括将三氟乙酸或其金属盐和酰氯化试剂经取代反应，生成酰氯产物；将所生成的酰氯产物与4‑二甲氨基吡啶经亲电取代反应，生成式(I)所示化合物；将式(I)所示化合物与乙烯基醚类化合物反应生成三氟乙酰基乙烯基醚类化合物。本制备方法能够高效且经济的制备三氟乙酰基乙烯基醚类化合物，并且更加安全和环保。
Description
技术领域
本发明属于精细化工领域，涉及一种制备三氟乙酰基乙烯基醚类化合物的方法。
背景技术
三氟乙酰基乙烯基乙醚是一种重要的含氟中间体，由于具有特殊的三氟甲基结构，常常作为氟源引进农药或者药物中；而且三氟乙酰基乙烯基乙醚具有很好的反应活性，可以参与多种有机合成反应，在不同化合物的反应位点上引入三氟甲基，从而使药物活性得到极大的提高，农药医药等领域需求量越来越大，已成为含氟精细化学品的重要的中间体之一。如用于农药啶磺草胺、氟啶虫酰胺、氟吡草酮等的合成；药物如Dompe S.P.A.开发了2-芳基丙酸衍生物，可用于治疗和预防由于多性核中性白细胞缺失自我修复功能而导致的组织损伤，应用前景非常广泛。但是在过去制备三氟乙酰基乙烯基乙醚的方法有限，且都有很大的限制条件；最有代表的一是以三氟乙酸酐作为原料，原料价格昂贵，不利于推广，如WO 9854187；二是以三氟乙酰氯作为原料，三氟乙酰氯沸点低，不利于工业化大规模生产，如EP 744400；三是以三氟乙酸作为原料，添加活化试剂，如甲磺酰氯，固废多，而且进一步提高了生成成本，如WO 2016071243；四是以三氯三氟乙烷为原料，添加自由基引发剂，如偶氮二异丁腈，自由基反应，反应条件剧烈，选择性差，如WO 2020139734等。
发明内容
本发明提供一种制备三氟乙酰基乙烯基醚类化合物的方法，解决了三氟乙酰氯沸点低不利于工业化的问题，能够高效且经济的制备三氟乙酰基乙烯基醚类化合物，并且本发明的方法更加安全和环保。
本发明首先提供一种式(I)所示的化合物，
式(I)。
式(I)所示化合物相比较三氟乙酰氯活性低、选择性高且转化率高，能够解决三氟乙酰氯沸点低不利于生产问题。采用式(I)所示化合物(中间体)进一步可制得如下式(II)所示三氟乙酰基乙烯基醚类化合物，产物收率和纯度高，并且制备方法简便、安全和环保，适合大规模工业化生产。
本发明还提供一种式(I)所示的化合物的制备方法，包括：
将三氟乙酸或其金属盐和酰氯化试剂经取代反应，生成酰氯产物；
将所生成的酰氯产物与4-二甲氨基吡啶经亲电取代反应，生成式(I)所示化合物；
式(I)。
根据本发明实施例，三氟乙酸的金属盐包括三氟乙酸钠、三氟乙酸锂、三氟乙酸钾、三氟乙酸镁、三氟乙酸铝。
根据本发明实施例，所述酰氯化试剂选自氯化亚砜、草酰氯、三氯化磷、五氯化磷或光气，优选为氯化亚砜。
根据本发明实施例，三氟乙酸或其金属盐与酰氯化试剂的摩尔比为1：(1-2)，可选为1：1.1。
根据本发明实施例，三氟乙酸或其金属盐与4-二甲氨基吡啶的摩尔比为1：(1-2)，可选为1：1.1。
根据本发明实施例，上述制备方法在溶剂中进行，所述溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、二氧六环、甲基叔丁基醚、四氢呋喃甲苯、乙酸乙酯、乙腈中的一种或多种，优选为二氯甲烷。研究发现，选用该溶剂可以使得酰氯更好更快转化为式(I)化合物。
根据本发明实施例，所述溶剂的重量为三氟乙酸或其金属盐重量的3-8倍，优选3-5倍。研究发现，这样可以使得有机相均匀且反应彻底。
根据本发明实施例，上述制备方法在碱存在的条件中进行，所述碱选自吡啶、哌啶、三乙胺、碳酸钠、碳酸钾中的一种或多种，优选吡啶。研究发现，在上述碱存在的条件中进行反应可以使得乙烯基类化合物高效转化为目标产物。
根据本发明实施例，三氟乙酸或其金属盐与所述碱的摩尔比为1：(1-2)，优选为1：1.1。研究发现，在该比例范围内可以使得乙烯基类化合物高效转化为目标产物，并且节约使用碱。
根据本发明实施例，生成式(I)所示化合物的反应过程在-45至0℃条件下进行，可选在-20至-5℃(例如或-10至-5℃)条件下进行。研究发现，在该温度范围内可以使得三氟乙酰氯充分转化为式(I)化合物。
本发明还提供一种如下式(II)所示三氟乙酰基乙烯基醚类化合物的制备方法，包括将上式(I)所示化合物与乙烯基醚类化合物进行反应；
式(II)
其中，R为C1-6的烷基。
根据本发明实施例，R为甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基。
根据本发明实施例，所述乙烯基醚类化合物为乙烯基甲醚、乙烯基乙醚，乙烯基丙醚、乙烯基丁醚、乙烯基戊醚或乙烯基己醚，可选为乙烯基乙醚。
根据本发明实施例，将式(I)所示化合物与乙烯基醚类化合物反应生成式(II)三氟乙酰基乙烯基醚类化合物的反应过程在0-40℃条件下进行，可选在20-25℃条件下进行。研究发现，在该温度范围内可以高效得到目标产物，也不至于得到过多副产物。
根据本发明实施例，还包括将所生成的三氟乙酰基乙烯基醚类化合物进行分离的步骤。通常可采用本领域常用方法进行分离。在一些实施例中，将所生成的三氟乙酰基乙烯基醚类化合物加入适量的水洗涤一次，再加入适量0.2wt％磷酸水溶液洗涤一次，有机相脱溶得到产品。
根据本发明实施例，可先按上述方法制备式(I)化合物，不必进行分离，再与所述乙烯基醚类化合物反应即可制得式(II)化合物。
根据本发明实施例，式(II)所示三氟乙酰基乙烯基醚类化合物的制备方法还包括如上制备式(I)所示的化合物的步骤。
根据本发明实施例，一种三氟乙酰基乙烯基醚类化合物的制备方法包括：在反应容器中加入所述溶剂和三氟乙酸或其金属盐，降温至-45至0℃，在搅拌条件下加入(缓慢)4-二甲氨基吡啶、所述碱，最后加入所述酰氯化试剂，保温反应完全；滴加(缓慢)所述乙烯基醚类化合物，滴加完毕升温至0-40℃，保温反应完全；洗涤，有机相脱溶剂得到三氟乙酰基乙烯基醚类化合物。
具体地，三氟乙酸或其金属盐、酰氯化试剂、4-二甲氨基吡啶、乙烯基乙醚的摩尔比为1：(1-2)：(1-2)：(1-2)，优选为1：1.1：1.1：1.1。研究发现，在该比例范围内可以使得三氟乙酸或其金属盐充分转化为三氟乙酰基乙烯基类化合物，经济高效。
在本发明的方法中，对反应的时间没有特别的限定，本领域技术人员可以通过采用常规方法例如GC、HPLC进行检测分析，优选在所示的化合物的转化率达到99.0％以上时停止反应。
本发明的方法能够有效提高化合物三氟乙酰基乙烯基醚类化合物的收率和纯度，并且本发明的方法更加经济、安全和环保。
进一步地，通过上述技术方案，本发明至少具有以下优势：
(1)所得式(II)化合物三氟乙酰基乙烯基醚类化合物的收率和纯度均较高；
(2)所用的原料对人体更加安全；
(3)整个工艺更加安全、经济且环保；
(4)部分反应物料能够回收套用，进一步降低成本，并且更加环保。
本发明方法先制备上述式(I)所示结构化合物，相比较三氟乙酰氯活性低、选择性高且转化率高，很好地解决了三氟乙酰氯沸点低不利于生产问题；再与乙烯基醚类化合物进行反应能够有效提高三氟乙酰基乙烯基醚类化合物的收率和纯度，并且该方法简便、安全和环保，适合大规模工业化生产。
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。实施例中未注明具体技术或条件者，按照本领域内的文献所描述的技术或条件，或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可通过正规渠道商购买得到的常规产品。
实施例1
在带有温度计和搅拌桨的反应瓶内，加入二氯甲烷500ml，三氟乙酸57.03g，降温至-5℃搅拌下依次缓慢滴加4-二甲氨基吡啶67.18g、吡啶43.51g、氯化亚砜65.41g，保温2小时后，缓慢滴加乙烯基乙醚39.64g，滴加完毕升温至25℃，保温反应24小时，取样中控反应完成后，加入适量的水洗涤一次，再加入适量0.2wt％磷酸水溶液洗涤一次，有机相脱溶得到产品，定量分析89.49g，纯度89.42％，收率95.24％。
经核磁共振谱图数据：1H NMR(CDCl3,25℃):δ1.30(t,3JHH＝7Hz,3H,H1),4.03(q,3JHH＝7Hz,2H,H2),5.78(d,3JHH＝13Hz,1H,H3),7.82(d,3JHH＝13Hz,1H,H4).19F NMR(CDCl3,25℃):δ-78.6分析确认得到化合物三氟乙酰基乙烯基乙醚。
实施例2
在带有温度计和搅拌桨的反应瓶内，加入二氯甲烷500ml，三氟乙酸钠68.04g，降温至-5℃搅拌下依次缓慢滴加4-二甲氨基吡啶67.19g、吡啶43.55g、氯化亚砜65.42g，保温2小时后，缓慢滴加乙烯基乙醚39.66g，滴加完毕升温至25℃，保温反应24小时，取样中控反应完成后，加入适量的水洗涤一次，再加入适量0.2wt％磷酸水溶液洗涤一次，有机相脱溶得到产品，定量分析90.38g，纯度88.43％，收率95.12％。
实施例3
在带有温度计和搅拌桨的反应瓶内，加入二氯甲烷500ml，三氟乙酸57.07g，25℃搅拌下依次缓慢滴加4-二甲氨基吡啶67.12g、吡啶43.56g、氯化亚砜65.42g，保温-5℃2小时后，缓慢滴加乙烯基丁醚55.04g，保温反应24小时，取样中控反应完成后，加入适量的水洗涤一次，再加入适量0.2wt％磷酸水溶液洗涤一次，有机相脱溶得到三氟乙酰基乙烯基丁醚，定量分析112.03g，纯度81.42％，收率93.04％。
对比例1
在带有温度计和搅拌桨的反应瓶内，加入二氯甲烷500ml，三氟乙酸57.00g，降温至-5℃搅拌下依次缓慢滴加吡啶43.54g、氯化亚砜65.41g，保温2小时后，缓慢滴加乙烯基乙醚39.66g，滴加完毕升温至25℃，保温反应24小时，取样中控反应完成后，加入适量的水洗涤一次，再加入适量0.2wt％磷酸水溶液洗涤一次，有机相脱溶得到产品，定量分析48.70g，纯度81.55％，收率47.27％。
对比例2
在带有温度计和搅拌桨的反应瓶内，加入甲苯500ml，三氟乙酸57.05g，降温至-5℃搅拌下依次缓慢滴加4-二甲氨基吡啶67.13g、吡啶43.55g、氯化亚砜65.48g，保温2小时后，缓慢滴加乙烯基乙醚39.64g，滴加完毕升温至25℃，保温反应24小时，取样中控反应完成后，加入适量的水洗涤一次，再加入适量0.2wt％磷酸水溶液洗涤一次，有机相脱溶得到产品，定量分析55.77g，纯度85.76％，收率56.92％。
对比例3
在带有温度计和搅拌桨的反应瓶内，加入二氯甲烷500ml，三氟乙酸57.05g，25℃搅拌下依次缓慢滴加4-二甲氨基吡啶67.16g、吡啶43.58g、氯化亚砜65.40g，25℃保温2小时后，缓慢滴加乙烯基乙醚39.68g，保温反应24小时，取样中控反应完成后，加入适量的水洗涤一次，再加入适量0.2wt％磷酸水溶液洗涤一次，有机相脱溶得到产品，定量分析75.17g，纯度87.62％，收率78.38％。
虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。
Claims (10)
1.一种式(I)所示的化合物，
2.一种式(I)所示的化合物的制备方法，包括：
将三氟乙酸或其金属盐和酰氯化试剂经取代反应，生成酰氯产物；
将所生成的酰氯产物与4-二甲氨基吡啶经亲电取代反应，生成式(I)所示化合物；
3.根据权利要求2所述的制备方法，其中，三氟乙酸的金属盐包括三氟乙酸钠、三氟乙酸锂、三氟乙酸钾、三氟乙酸镁、三氟乙酸铝；和/或，
所述酰氯化试剂选自氯化亚砜、草酰氯、三氯化磷、五氯化磷或光气，优选为氯化亚砜；和/或，
三氟乙酸或其金属盐与酰氯化试剂的摩尔比为1：(1-2)，可选为1：1.1；和/或，
三氟乙酸或其金属盐与4-二甲氨基吡啶的摩尔比为1：(1-2)，可选为1：1.1。
4.根据权利要求2或3所述的制备方法，其中，所述制备方法在溶剂中进行，所述溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、二氧六环、甲基叔丁基醚、四氢呋喃甲苯、乙酸乙酯、乙腈中的一种或多种，优选为二氯甲烷；
可选地，所述溶剂的重量为三氟乙酸或其金属盐重量的3-8倍，优选3-5倍。
5.根据权利要求2-4任一项所述的制备方法，其中，所述制备方法在碱存在的条件中进行，所述碱选自吡啶、哌啶、三乙胺、碳酸钠、碳酸钾中的一种或多种，优选吡啶；
可选地，三氟乙酸或其金属盐与所述碱的摩尔比为1：(1-2)，优选为1：1.1。
6.根据权利要求2-5任一项所述的制备方法，其中，生成式(I)所示化合物的反应过程在-45至0℃条件下进行，可选在-20至-5℃条件下进行。
7.一种制备如下式(II)所示三氟乙酰基乙烯基醚类化合物的方法，包括将式(I)所示化合物与乙烯基醚类化合物进行反应；
其中，R为C1-6的烷基；可选地，R为甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基；
可选地，所述乙烯基醚类化合物为乙烯基甲醚、乙烯基乙醚，乙烯基丙醚、乙烯基丁醚、乙烯基戊醚或乙烯基己醚。
8.根据权利要求7所述的方法，还包括按权利要求2-6任一项所述方法制备式(I)所示化合物的步骤。
9.根据权利要求7或8所述的方法，其中，将式(I)所示化合物与乙烯基醚类化合物反应生成三氟乙酰基乙烯基醚类化合物的反应过程在0-40℃条件下进行，可选在20-25℃条件下进行。
10.根据权利要求7或8所述的方法，包括：在反应容器中加入溶剂和三氟乙酸或其金属盐，降温至-45至0℃，在搅拌条件下加入4-二甲氨基吡啶、碱，最后加入酰氯化试剂，保温反应完全；滴加所述乙烯基醚类化合物，滴加完毕升温至0-40℃，保温反应完全；洗涤，有机相脱溶剂得到三氟乙酰基乙烯基醚类化合物。
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