CN115487165A - 一种药用辅料包衣膜及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种药用辅料包衣膜及其制备方法；所述包衣膜具有如下组成及配比：改性醋酸纤维素60～70质量份，聚乳酸6～15质量份，氨基酸5～10质量份，壳聚糖5～10质量份，增塑剂10～15质量份，交联剂1.5～3.0质量份；所述改性醋酸纤维素是由醋酸纤维素依次经过环氧大豆油和硅烷偶联剂接枝改性而得。含有本发明所述的高柔韧性醋酸纤维素膜相较于传统的醋酸纤维素膜，具有优异的外观，光滑、平整、高柔韧，制备工艺简单，具有良好的环保性能，可以使用在生物功能材料中。

Description

一种药用辅料包衣膜及其制备方法

技术领域

本发明属于药物包装技术领域，涉及一种药用辅料包衣膜及其制备方法。

背景技术

包衣是药物制剂包装领域的专业术语，指采用专门的设备将成膜材料喷涂在固体药物制剂的外表面形成薄膜的工艺。起源于英国，最初目的是对药剂上色。随着科技的进步与人类对于药物控释性能的需求，药物包衣已经是集齐多种功能于一身，多学科技术融合，高技术含量的一种药物包装技术。

包衣膜是指在包裹覆盖在药物表面以高分子材料作为片剂薄膜的保护层，是一种全新的药物片剂包装材料，具有很多的优点，例如是屏蔽一些药物的特殊气味，便于患者服用，或是赋予药物缓控释功能等。药物的包衣是现代制药行业最为核心的工艺技术之一。包衣膜常用材料有纤维素衍生物类、聚乙二醇类、丙烯酸树脂类等，这些材料在对人体无毒无害的同时也是良好的成膜材料，其中纤维素衍生物类使用最为广泛。

醋酸纤维素(celluloseacetate，CA)，是一种热塑性树脂，在催化剂作用下，天然纤维素通过乙酰化反应得到的一种纤维素衍生物。首次制备于1865年，是最早商业化应用的纤维素衍生物。醋酸纤维素的性能取决于其在生产过程中羟基的乙酰化程度，可分为二醋酸纤维和三醋酸纤维，具有良好的韧性、光泽性、透明性等优点。目前，醋酸纤维素被广泛应用于香烟过滤嘴、纺织纤维、医用材料、分离膜等领域。

醋酸纤维素的熔融温度与其热分解温度相近，直接熔融加工容易使醋酸纤维素发生氧化降解，导致产品发黄，力学性能差。目前制备醋酸纤维素的方法主要包括两种，接枝改性法和共混改性法，共混改性与接枝改性相比，不仅简单易行，无需引入新的化学反应或者其他过程，容易控制，而且可以发挥共混物中组分的各自优势，已成为醋酸纤维素膜改性的最有效的手段。

目前工业生产中常用的包衣工艺有喷雾包衣工艺，与干法包衣工艺等。干法包衣是目前比较新颖的包衣工艺，其优点是不使用溶剂，可节省成本，但对于设备要求较高。喷雾包衣工艺是最为常见的为固体药剂表面包衣的一种方式，绝大多数固体制剂的包衣通常是通过喷雾包衣技术来实现的。在喷雾之前要进行包衣液的配制，将配制好的包衣液用喷雾装置雾化成小液滴，然后喷涂在固体制剂的表面，在热空气或加热条件下，溶剂蒸发，聚合物包裹在固体制剂的表面上，如此反复喷雾、干燥，完成包衣过程。存在的问题是有机溶剂的挥发，会对环境造成污染。

聚乳酸使用可再生的植物资源如玉米淀粉，木薯淀粉等为原料制成一种新型的生物降解材料，对人体绝对无害，拥有良好的光泽性和透明度，机械性能及物理性能，相容性与可降解性良好，抗拉强度及延展度较高。

壳聚糖是一类天然分离膜材料，由甲壳素脱乙酰化制得，分子中存在的碱性氨基基团，经质子化后失去氢键能力，可溶于酸性溶液。由于壳聚糖分子内含有反应活性的羟基、氨基，易进行化学修饰(酰基化、硫酸酯化、羟乙基化、羧甲基化等)，成膜后具有良好的亲水性、透过性，适合分离水系物料。

发明内容

针对现有技术存在的上述问题，本发明的目的是提供一种药用辅料包衣膜及其制备方法。

为实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下：

第一方面，本发明提供一种药用辅料包衣膜，按重量份计，原料组成包括：

所述改性醋酸纤维素是由醋酸纤维素依次经过环氧大豆油和偶联剂接枝改性而得。

作为一种实施方案，所述改性醋酸纤维素的制备，是先将醋酸纤维素充分溶胀于丙酮中，经过开环聚合反应进行环氧大豆油预改性，得到环氧大豆油预改性醋酸纤维素；然后采用硅烷偶联剂对环氧大豆油预改性醋酸纤维素进行偶联剂接枝改性，所得产物进行洗涤、干燥，即得所述改性醋酸纤维素。

作为一种实施方案，所述醋酸纤维素为二醋酸纤维素和三醋酸纤维素中的一种，乙酰化度为40％左右，如38-42％。

作为一种实施方案，所述改性醋酸纤维素的制备，具体包括如下步骤：

a)将醋酸纤维素充分溶胀于丙酮中；然后加入环氧大豆油，搅拌使之混合均匀；接着调节pH＝8～12，在80～105℃下搅拌反应2～4小时；最后减压蒸馏，收集固体产物，洗涤、干燥，得到环氧大豆油预改性醋酸纤维素；

b)将步骤a)得到的环氧大豆油预改性醋酸纤维素分散于丙酮溶剂中，然后依次缓慢加入硅烷偶联剂、去离子水，调节pH＝8～9，室温搅拌反应4～12小时后，最后减压蒸馏，收集固体产物，洗涤、干燥，得到所述改性醋酸纤维素。

作为一种实施方案，改性醋酸纤维素的制备过程中，各原料的用量配比如下：

醋酸纤维素：25～45质量份，

丙酮：35～50质量份，

环氧大豆油：15～20质量份，

硅烷偶联剂：1～3质量份，

去离子水：3～20质量份。

作为一种实施方案，所述硅烷偶联剂选自γ-氨丙基三乙氧基硅烷(KH550)、γ-缩水甘油醚氧丙基三甲氧基硅烷、γ-(甲基丙烯酰氧)丙基三甲氧基硅烷(KH570)、N-(β一氨乙基)-γ-氨丙基三甲(乙)氧基硅烷(KH792)和N-β-(氨乙基)-γ-氨丙基甲基二甲氧基硅烷(DL602)的一种或多种，优选KH560。

作为一种优选方案，改性醋酸纤维素的制备过程中，采用碱性pH调节剂调节pH＝8～12和pH＝8～9，碱性pH调节剂包括但不限于氢氧化钠、氢氧化钾、三乙醇胺、氨水，优选三乙醇胺。

作为一种实施方案，所述聚乳酸数均分子量大小为：3×10⁵-6×10⁵。

作为一种实施方案，所述氨基酸，选自α氨基酸、谷氨酸、胱胺酸和D-蛋氨酸中的一种或多种，优选D-蛋氨酸。

作为一种实施方案，所述壳聚糖数均分子量大小为：3×10⁵-9×10⁵。

作为一种实施方案，所述增塑剂选自环氧大豆油、聚乙二醇和柠檬酸酯类中的一种或多种，优选聚乙二醇。

作为一种实施方案，所述交联剂选自异氰酸酯类、缩水甘油醚、二酸酐类、过氧化物类中的一种或多种。

作为一种实施方案，所述异氰酸酯类选自三烯丙基异氰脲酸酯、异氰尿酸三缩水甘油酯中的一种。

作为一种实施方案，所述二酸酐类选自丁二酸酐、戊二酸酐、己二酸酐、马来酸酐中的一种，优选马来酸酐。

第二方面，本发明还涉及一种药用辅料包衣膜的制备方法；将所有原料烘干除水共混均匀后，加热熔融挤出、造粒、干燥后得到所述的药用辅料包衣膜。

作为一种实施方案，熔融挤出温度控制在160～190℃，优选180℃。

与现有技术相比，本发明具有如下显著性有益效果：

1、本发明对醋酸纤维素的表面改性是先对醋酸纤维素进行环氧大豆油预改性，然后再进行偶联剂接枝改性，相较于传统的单纯接枝改性而言，本发明在环氧大豆油预改性的基础上，采用偶联剂进一步改性，可以提高醋酸纤维素的柔韧性能；同时，还可以提高改性醋酸纤维素与聚乳酸、氨基酸、壳聚糖之间的相容性能和交联性能；有效提高包衣膜的强度，透明性和柔韧性等各方面的综合性能。

2、本发明有效降低了醋酸纤维素熔融挤出温度，避免醋酸纤维素的降解，还可以降低加工温度，节约能源。

3、本发明有效扩大了醋酸纤维素的使用范围，提高了醋酸纤维素的经济附加值，有利于扩大药用辅料包衣膜的适用范围，降低生产成本，具有十分重要的环保意义。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明进行详细说明。以下实施例将有助于本领域的技术人员进一步理解本发明，但不以任何形式限制本发明。应当指出的是，对本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干调整和改进。这些都属于本发明的保护范围。

实施例1

一、改性醋酸纤维素的制备：

a)将45g二醋酸纤维素充分溶胀于30g丙酮中；然后加入20g环氧大豆油，搅拌使之混合均匀；接着使用三乙醇胺调节pH＝12，在105℃下搅拌反应4小时；最后减压蒸馏，收集固体产物，洗涤、干燥，得到环氧大豆油预改性醋酸纤维素；

b)将步骤a)得到的环氧大豆油预改性醋酸纤维素分散于20g丙酮溶剂中，然后依次缓慢加入3g KH560硅烷偶联剂、20g去离子水，使用氢氧化钠调节pH＝9，室温搅拌反应12小时后，最后减压蒸馏，收集固体产物，洗涤、干燥，得到所述改性醋酸纤维素。

二、药用辅料包衣膜的制备：

将70g改性醋酸纤维素、6g数均分子量为3×10⁵的聚乳酸、10g D-蛋氨酸、10g数均分子量为9×10⁵的壳聚糖、15g聚乙二醇、1.5g三烯丙基异氰脲酸酯和1.5g马来酸酐，烘干除水共混均匀后，180℃下加热熔融挤出、造粒、干燥后得到药用辅料包衣膜。

实施例2

一、改性醋酸纤维素的制备：

a)将25g二醋酸纤维素充分溶胀于20g丙酮中；然后加入15g环氧大豆油，搅拌使之混合均匀；接着使用三乙醇胺调节pH＝8，在80℃下搅拌反应2小时；最后减压蒸馏，收集固体产物，洗涤、干燥，得到环氧大豆油预改性醋酸纤维素；

b)将步骤a)得到的环氧大豆油预改性醋酸纤维素分散于15g丙酮溶剂中，然后依次缓慢加入1g KH550硅烷偶联剂、3g去离子水，使用氢氧化钠调节pH＝8，室温搅拌反应4小时后，最后减压蒸馏，收集固体产物，洗涤、干燥，得到所述改性醋酸纤维素。

二、药用辅料包衣膜的制备：

将60g改性醋酸纤维素、15g数均分子量为6×10⁵的聚乳酸、5g胱胺酸、10g数均分子量为3×10⁵的壳聚糖、10g柠檬酸酯、1.0g异氰尿酸三缩水甘油酯和0.5g己二酸酐，烘干除水共混均匀后，160℃下加热熔融挤出、造粒、干燥后得到药用辅料包衣膜。

实施例3

一、改性醋酸纤维素的制备：

a)将30g三醋酸纤维素充分溶胀于25g丙酮中；然后加入18g环氧大豆油，搅拌使之混合均匀；接着使用三乙醇胺调节pH＝10，在90℃下搅拌反应2.5小时；最后减压蒸馏，收集固体产物，洗涤、干燥，得到环氧大豆油预改性醋酸纤维素；

b)将步骤a)得到的环氧大豆油预改性醋酸纤维素分散于16g丙酮溶剂中，然后依次缓慢加入1.5g KH792硅烷偶联剂、10g去离子水，使用氢氧化钠调节pH＝8.5，室温搅拌反应2.5小时后，最后减压蒸馏，收集固体产物，洗涤、干燥，得到所述改性醋酸纤维素。

二、药用辅料包衣膜的制备：

将60g改性醋酸纤维素、15g数均分子量为6×10⁵的聚乳酸、5g胱胺酸、10g数均分子量为3×10⁵的壳聚糖、10g柠檬酸酯、1.0g缩水甘油醚和0.5g己二酸酐，烘干除水共混均匀后，160℃下加热熔融挤出、造粒、干燥后得到药用辅料包衣膜。

对比例1

将70g未改性的醋酸纤维素、6g数均分子量为3×10⁵的聚乳酸、10g D-蛋氨酸、10g数均分子量为9×10⁵的壳聚糖、15g聚乙二醇、1.5g三烯丙基异氰脲酸酯和1.5g马来酸酐，烘干除水共混均匀后，180℃下加热熔融挤出、造粒、干燥后得到药用辅料包衣膜。

对比例2

一、偶联剂改性醋酸纤维素的制备：

a)将25g二醋酸纤维素充分溶胀于15g丙酮溶剂中，然后依次缓慢加入1g KH550硅烷偶联剂、3g去离子水，使用氢氧化钠调节pH＝8，室温搅拌反应4小时后，最后减压蒸馏，收集固体产物，洗涤、干燥，得到偶联剂改性醋酸纤维素。

二、药用辅料包衣膜的制备：

将60g偶联剂改性醋酸纤维素、15g数均分子量为6×10⁵的聚乳酸、5g胱胺酸、10g数均分子量为3×10⁵的壳聚糖、10g柠檬酸酯、1.0g异氰尿酸三缩水甘油酯和0.5g己二酸酐，烘干除水共混均匀后，160℃下加热熔融挤出、造粒、干燥后得到药用辅料包衣膜。

对比例3

一、环氧大豆油改性醋酸纤维素的制备：

将30g三醋酸纤维素充分溶胀于25g丙酮中；然后加入18g环氧大豆油，搅拌使之混合均匀；接着使用三乙醇胺调节pH＝10，在90℃下搅拌反应2.5小时；最后减压蒸馏，收集固体产物，洗涤、干燥，得到环氧大豆油改性醋酸纤维素；

二、药用辅料包衣膜的制备：

将60g环氧大豆油改性醋酸纤维素、15g数均分子量为6×10⁵的聚乳酸、5g胱胺酸、10g数均分子量为3×10⁵的壳聚糖、10g柠檬酸酯、1.0g缩水甘油醚和0.5g己二酸酐，烘干除水共混均匀后，160℃下加热熔融挤出、造粒、干燥后得到药用辅料包衣膜。

以上实施例和对比例制得的药用辅料包衣膜性能对比如下表1所示。

表1

最后需要在此指出的是：以上仅是本发明的部分优选实施例，不能理解为对本发明保护范围的限制，本领域的技术人员根据本发明的上述内容做出的一些非本质的改进和调整均属于本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种药用辅料包衣膜，其特征在于，按重量份计，所述包衣膜原料组成包括：

所述改性醋酸纤维素是由醋酸纤维素依次经过环氧大豆油和偶联剂接枝改性而得。

2.根据权利要求1所述药用辅料包衣膜，其特征在于，所述改性醋酸纤维素的制备，是先将醋酸纤维素充分溶胀于丙酮中，经过开环聚合反应进行环氧大豆油预改性，得到环氧大豆油预改性醋酸纤维素；然后采用硅烷偶联剂对环氧大豆油预改性醋酸纤维素进行偶联剂接枝改性，所得产物进行洗涤、干燥，即得所述改性醋酸纤维素。

3.根据权利要求1或2所述药用辅料包衣膜，其特征在于，所述醋酸纤维素为二醋酸纤维素和三醋酸纤维素中的一种，乙酰化度为38-42％。

4.根据权利要求2所述药用辅料包衣膜，其特征在于，所述改性醋酸纤维素的制备，具体包括如下步骤：

a)将醋酸纤维素充分溶胀于丙酮中；然后加入环氧大豆油，搅拌使之混合均匀；接着调节pH＝8～12，在80～105℃下搅拌反应2～4小时；最后减压蒸馏，收集固体产物，洗涤、干燥，得到环氧大豆油预改性醋酸纤维素；

b)将步骤a)得到的环氧大豆油预改性醋酸纤维素分散于丙酮溶剂中，然后依次缓慢加入硅烷偶联剂、去离子水，调节pH＝8～9，室温搅拌反应4～12小时后，最后减压蒸馏，收集固体产物，洗涤、干燥，得到所述改性醋酸纤维素。

5.根据权利要求2或4所述药用辅料包衣膜，其特征在于，改性醋酸纤维素的制备过程中，各原料的用量配比如下：

醋酸纤维素：25～45质量份，

丙酮：35～50质量份，

环氧大豆油：15～20质量份，

硅烷偶联剂：1～3质量份，

去离子水：3～20质量份。

6.根据权利要求5所述药用辅料包衣膜，其特征在于，所述硅烷偶联剂选自γ-氨丙基三乙氧基硅烷、γ-缩水甘油醚氧丙基三甲氧基硅烷、γ-(甲基丙烯酰氧)丙基三甲氧基硅烷、N-(β一氨乙基)-γ-氨丙基三甲(乙)氧基硅烷和N-β-(氨乙基)-γ-氨丙基甲基二甲氧基硅烷的一种或多种。

7.根据权利要求1所述药用辅料包衣膜，其特征在于，所述聚乳酸数均分子量大小为：3×10⁵-6×10⁵；所述氨基酸，选自α氨基酸、谷氨酸、胱胺酸和D-蛋氨酸中的一种或多种；所述壳聚糖数均分子量大小为：3×10⁵-9×10⁵；所述增塑剂选自环氧大豆油、聚乙二醇和柠檬酸酯类等中的一种或多种；所述交联剂选自异氰酸酯类、缩水甘油醚、二酸酐类、过氧化物类中的一种或多种。

8.根据权利要求7所述药用辅料包衣膜，其特征在于，所述异氰酸酯类选自三烯丙基异氰脲酸酯、异氰尿酸三缩水甘油酯中的一种；所述二酸酐类选自丁二酸酐、戊二酸酐、己二酸酐、马来酸酐中的一种。

9.一种根据权利要求1-8中任一项所述药用辅料包衣膜的制备方法，其特征在于，将所有原料烘干除水共混均匀后，加热熔融挤出、造粒、干燥后得到所述药用辅料包衣膜。

10.根据权利要求9所述药用辅料包衣膜的制备方法，其特征在于，熔融挤出温度控制在160～190℃。