CN115466191B - 一种连续流制备树状大分子的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种连续流制备树状大分子的方法。本发明提供了一种化合物D3‑OCH3的制备方法，其包含以下步骤：将化合物D2‑NH2的溶液和丙烯酸甲酯的溶液加入反应器中进行加成反应，得到化合物D3‑OCH3，其中，所述反应器为微通道反应器。该制备方法条件温和、工艺简单、时间短且产率高，拥有较为广泛的应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及一种连续流制备树状大分子的方法，具体的属于生物医药领域。
背景技术
树形分子(dendrimer)是上个世纪八十年代出现的具有高度的几何对称性，高枝化的具有三维结构的合成大分子。不同于传统聚合物高分子,树形分子具有精确的分子结构、很低的分散系数以及大量可修饰的表面官能团等，功能化的树形分子对于科学研究和工业应用上都意义重大，被广泛的应用于各种领域，如化学传感器、反应催化剂、导电大分子、光化学分子元件和生物医药等。
彭等人(Angew.Chem.Int.Ed.2012,51:8478-8484)设计并合成了一系列两亲性的PAMAM树形分子，其中疏水端为十八烷基链，亲水端为PAMAM树形分子，两者通过Click反应拼接，该类两亲性树形分子在核酸及药物传递方面均具有较好的效果，但是反应和后处理时间较长(单个反应时间为48-72h，总耗时需1-2个月)，总收率较低，后处理繁琐，不易于操作，且反应规模较小，不适用于商业化大生产。
Majoros等人(WIREs Nanomed.Nanobi.2009,1,502-510)将叶酸、荧光素和抗癌药物甲氨蝶呤偶联到G5 PAMAM树形分子表面，得到的复合物既能用于药物的靶向传递，又能用于分子成像。但是其偶联效率较低，合成较为困难，难以进行商业化推广并应用于临床治疗中。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是现有树状大分子制备方法少，后处理复杂，产物纯度低，反应操作复杂的缺陷，为此，本申请提供了一种连续流制备树状大分子的方法，所述制备方法步骤少、操作简单、所得树状大分子纯度高，便于工业化生产。
本发明提供了一种化合物D3-OCH3的制备方法，其包含以下步骤：将化合物D2-NH2的溶液和丙烯酸甲酯的溶液加入反应器中进行如下所示的加成反应，得到化合物D3-OCH3；
其中，所述反应器为微通道反应器。
所述加成反应中，所述微通道反应器可为板式微通道反应器，内径3～8mm。
所述加成反应中，所述化合物D2-NH2的溶液中的溶剂为本领域此类反应常规的溶剂，优选为醇类溶剂，例如甲醇和/或乙醇。
所述加成反应中，所述丙烯酸甲酯的溶液中的溶剂为本领域此类反应常规的溶剂，优选为醇类溶剂，例如甲醇和/或乙醇。
所述加成反应中，所述化合物D2-NH2的溶液中，所述化合物D2-NH2的含量可为0.01mol/L～1mol/L，优选为0.08mol/L～0.2mol/L，例如0.1mol/L。
所述加成反应中，所述丙烯酸甲酯的溶液中，所述丙烯酸甲酯的含量可为0.1mol/L～10.0mol/L，优选为0.8mol/L～4.0mol/L，例如1mol/L。
所述加成反应中，所述化合物D2-NH2与所述丙烯酸甲酯的摩尔比可为1:8.0～1：20.0，优选为1:9～1:15，例如1：10。
所述加成反应中，所述反应的温度可为10～30℃，优选为15～25℃，例如25℃。
所述加成反应中，所述反应在微通道反应器的停留时间可为50～200s，优选为60～150s，例如70s。
所述加成反应中，所述化合物D2-NH2的溶液的加入速度可为0.1mL/min至20mL/min，优选为0.8mL/min至2mL/min，例如1mL/min。
所述加成反应中，所述丙烯酸甲酯的溶液的加入速度可为0.1mL/min至20mL/min，优选为0.8mL/min至2mL/min，例如1mL/min。
所述加成反应中，所述化合物D2-NH2的溶液与所述丙烯酸甲酯的溶液的加入速度可相同或不同，例如所述化合物D2-NH2的溶液与所述丙烯酸甲酯的溶液以相同的速度加入。
所述加成反应中，所述微通道反应器为本领域此类反应常规的微通道反应器，例如微尺度(1～10mm)或介尺度(0.1～1mm)的管式反应器或板式微通道反应器，优选内径范围0.10～10.00mm的微通道反应器。
所述加成反应中，所述微通道反应器的材质为本领域常规，较佳地，所述微通道反应器的器材质为无机材料，例如碳化硅、石墨、石英、玻璃；或者，所述微通道反应器的器材质为金属材料，例如不锈钢、哈氏合金、钛合金、蒙乃尔合金。
某一方案中，所述加成反应的物料为所述化合物D2-NH2的溶液(D2-NH2的甲醇溶液)和所述丙烯酸甲酯的溶液(丙烯酸甲酯的甲醇溶液)。
某一方案中，所述化合物D3-OCH3的制备方法还包含如下后处理步骤：反应结束后，将所得反应液浓缩(例如旋蒸)，得所述化合物D3-OCH3。
某一方案中，所述化合物D3-OCH3的制备方法包含如下步骤：将所述化合物D2-NH2的甲醇溶液、所述丙烯酸甲酯的甲醇溶液加入(例如以1mL/min流速加入)所述微通道反应器中，温度为10～30℃，停留时间为50～200s进行加成反应；反应结束后，将所得反应液浓缩(例如旋蒸)，得所述化合物D3-OCH3。
某一方案中，所述化合物D3-OCH3的制备方法还进一步包含以下步骤：将化合物D2-OCH3的溶液和乙二胺的溶液加入反应器中进行如下所示的取代反应，得到化合物D2-NH2；
其中，所述反应器为微通道反应器。
所述取代反应中，所述微通道反应器可如本发明任一项所述。
所述取代反应中，所述化合物D2-OCH3的溶液与所述乙二胺的溶液的加入速度可相同或不同，例如所述化合物D2-OCH3的溶液与所述乙二胺的溶液以相同的速度加入。
所述取代反应中，所述化合物D2-NH2可不经后处理直接用于制备所述化合物D3-OCH3，或者，所述化合物D2-NH2可经后处理后用于制备所述化合物D3-OCH3，优选地，所述化合物D2-NH2不经后处理直接用于制备所述化合物D3-OCH3。
所述取代反应中，所述化合物D2-OCH3的溶液中的溶剂为本领域此类反应常规的溶剂，优选为醇类溶剂，例如甲醇和/或乙醇。
所述取代反应中，所述乙二胺的溶液中溶剂为本领域此类反应常规的溶剂，优选为醇类溶剂，例如甲醇和/或乙醇。
所述取代反应中，所述化合物D2-OCH3的溶液中，所述化合物D2-OCH3含量可为0.01mol/L～1mol/L，优选为0.08mol/L～0.2mol/L，例如0.1mol/L。
所述取代反应中，所述乙二胺的溶液中，所述乙二胺的含量可为0.1mol/L～10.0mol/L，优选为0.6mol/L～3.0mol/L，例如1mol/L。
所述取代反应中，所述化合物D2-OCH3与所述乙二胺的摩尔比可为1:6.0～1：20，优选为1:8～1:15，例如1：10。
所述取代反应中，所述反应温度可为10～30℃，优选为15～25℃，例如25℃。
所述取代反应中，所述反应在微通道反应器的停留时间可为20～150s，优选为40～100s，例如50s。
所述取代反应中，所述化合物D2-OCH3的溶液的加入速度可为0.1mL/min至20mL/min，优选为0.8mL/min至2mL/min，例如1mL/min。
所述取代反应中，所述乙二胺的溶液的加入速度可为0.1mL/min至20mL/min，优选为0.8mL/min至2mL/min，例如1mL/min。
某一方案中，所述化合物D2-NH2的制备方法包含如下后处理步骤：反应结束后，将所得反应液与醇类溶剂、乙醚混合，分液，浓缩(例如旋蒸)，得所述化合物D2-NH2；所述醇类溶剂为甲醇和/或乙醇。
某一方案中，所述取代反应的物料为所述化合物D2-OCH3的溶液(化合物D2-OCH3的甲醇溶液)和乙二胺的溶液(乙二胺的甲醇溶液)。
某一方案中，所述化合物D2-NH2的制备方法包含如下步骤：将所述化合物D2-OCH3的甲醇溶液与所述乙二胺的甲醇溶液加入(例如以1mL/min流速加入)所述微通道反应器中，温度10～30℃，停留时间为20～150s进行取代反应，反应结束后，将所得反应液与醇类溶剂、乙醚混合，分液，浓缩(例如旋蒸)，得所述化合物D2-NH2；所述醇类溶剂为甲醇和/或乙醇。
某一方案中，所述化合物D3-OCH3的制备方法还进一步包含以下步骤：将化合物D1-NH2的溶液和丙烯酸甲酯的溶液加入反应器中进行如下所示的加成反应，得到化合物D2-OCH3；
其中，所述反应器为微通道反应器。
所述D3-OCH3的制备方法中，在化合物D2-OCH3制备过程中，所述加成反应中，所述微通道反应器可如本发明任一项所述。
所述D3-OCH3的制备方法中，在化合物D2-OCH3制备过程中，所述加成反应中，所述化合物D1-NH2的溶液中溶剂为本领域此类反应常规的溶剂，优选为醇类溶剂，例如甲醇和/或乙醇。
所述D3-OCH3的制备方法中，在化合物D2-OCH3制备过程中，所述加成反应中，所述丙烯酸甲酯的溶液中溶剂为本领域此类反应常规的溶剂，优选为醇类溶剂，例如甲醇和/或乙醇。
所述D3-OCH3的制备方法中，在化合物D2-OCH3制备过程中，所述加成反应中，所述化合物D1-NH2的溶液与所述丙烯酸甲酯的溶液的加入速度可相同或不同，例如所述化合物D1-NH2的溶液与所述丙烯酸甲酯的溶液以相同的速度加入。
所述D3-OCH3的制备方法中，在化合物D2-OCH3制备过程中，所述加成反应中，所述化合物D1-NH2的溶液中，所述化合物D1-NH2的含量可为0.01mol/L～1mol/L，优选为0.08mol/L～0.2mol/L，例如0.1mol/L。
所述D3-OCH3的制备方法中，在化合物D2-OCH3制备过程中，所述加成反应中，所述丙烯酸甲酯的溶液中，所述丙烯酸甲酯的含量可为0.1mol/L～8.0mol/L，优选为0.5mol/L～2.0mol/L，例如0.6mol/L。
所述D3-OCH3的制备方法中，在化合物D2-OCH3制备过程中，所述加成反应中，所述化合物D1-NH2与所述丙烯酸甲酯的摩尔比可为1:5～1:10，优选为1:6～1:8，例如1：6。
所述D3-OCH3的制备方法中，在化合物D2-OCH3制备过程中，所述加成反应中，所述反应温度可为10～30℃，优选为15～25℃，例如25℃。
所述D3-OCH3的制备方法中，在化合物D2-OCH3制备过程中，所述加成反应中，所述反应在微通道反应器的停留时间可为20～100s，优选为30～80s，例如40s。
所述D3-OCH3的制备方法中，在化合物D2-OCH3制备过程中，所述加成反应中，所述化合物D1-NH2的溶液的加入速度可为0.1mL/min至20mL/min，优选为0.8mL/min至2mL/min，例如1mL/min。
所述D3-OCH3的制备方法中，在化合物D2-OCH3制备过程中，所述加成反应中，所述丙烯酸甲酯的溶液的加入速度可为0.1mL/min至20mL/min，优选为0.8mL/min至2mL/min，例如1mL/min。
所述D3-OCH3的制备方法中，在化合物D2-OCH3制备过程中，所述加成反应中，所述化合物D2-OCH3可不经后处理直接用于制备所述化合物D2-NH2，或者，所述化合物D2-OCH3可经后处理后用于制备所述化合物D2-NH2，优选地，所述化合物D2-OCH3不经后处理直接用于制备所述化合物D2-NH2。
某一方案中，所述化合物D2-OCH3的制备方法包含如下后处理步骤：反应结束后，将所得反应液浓缩(例如旋蒸)，得所述化合物D2-OCH3。
某一方案中，所述化合物D2-OCH3的制备方法包含如下步骤：将所述化合物D1-NH2的甲醇溶液与所述丙烯酸甲酯的甲醇溶液加入(例如采用1mL/min流速加入)所述微通道反应器中，温度10～30℃，停留时间为20～100s进行加成反应，反应结束后，将所得反应液浓缩(例如旋蒸)，得所述化合物D3-OCH3。
所述D3-OCH3的制备方法中，在化合物D2-OCH3制备过程中，所述加成反应的物料为所述化合物D1-NH2的溶液(化合物D1-NH2的甲醇溶液)和所述丙烯酸甲酯的溶液(丙烯酸甲酯的甲醇溶液)。
某一方案中，所述化合物D3-OCH3的制备方法还进一步包含以下步骤：将化合物D1-OCH3的溶液和乙二胺的溶液加入反应器中进行如下所示的取代反应，得到化合物D1-NH2；
其中，所述反应器为微通道反应器。
所述D3-OCH3的制备方法中，在化合物D1-NH2制备过程中，所述取代反应中，所述微通道反应器可如本发明任一项所述。
所述D3-OCH3的制备方法中，在化合物D1-NH2制备过程中，所述取代反应中，所述化合物D1-OCH3的溶液与所述乙二胺的溶液的加入速度可相同或不同，例如所述化合物D1-OCH3的溶液与所述乙二胺的溶液以相同的速度加入。
所述D3-OCH3的制备方法中，在化合物D1-NH2制备过程中，所述取代反应中，所述化合物D1-NH2可不经后处理直接用于制备所述化合物D2-OCH3，或者，所述化合物D1-NH2可经后处理后用于制备所述化合物D2-OCH3，优选地，所述化合物D1-NH2不经后处理直接用于制备所述化合物D2-OCH3。
所述D3-OCH3的制备方法中，在化合物D1-NH2制备过程中，所述取代反应中，所述化合物D1-OCH3的溶液中溶剂为本领域此类反应常规的溶剂，优选为醇类溶剂，例如甲醇和/或乙醇。
所述D3-OCH3的制备方法中，在化合物D1-NH2制备过程中，所述取代反应中，所述乙二胺的溶液中溶剂为本领域此类反应常规的溶剂，优选为醇类溶剂，例如甲醇和/或乙醇。
所述D3-OCH3的制备方法中，在化合物D1-NH2制备过程中，所述取代反应中，所述化合物D1-OCH3的溶液中，所述化合物D1-OCH3的含量可为0.01mol/L～1mol/L，优选为0.08mol/L～0.2mol/L，例如0.1mol/L。
所述D3-OCH3的制备方法中，在化合物D1-NH2制备过程中，所述取代反应中，所述乙二胺的溶液，所述乙二胺的含量可为0.1mol/L～8.0mol/L，优选为0.3mol/L～2.0mol/L，例如0.6mol/L。
所述D3-OCH3的制备方法中，在化合物D1-NH2制备过程中，所述取代反应中，所述化合物D1-OCH3与所述乙二胺的摩尔比可为1:3～1:10，优选为1:5～1:8，例如1：6。
所述D3-OCH3的制备方法中，在化合物D1-NH2制备过程中，所述取代反应中，所述反应温度可为10～30℃，优选为15～25℃，例如25℃。
所述D3-OCH3的制备方法中，在化合物D1-NH2制备过程中，所述取代反应中，所述反应在微通道反应器的停留时间可为10～50s，优选为15～40s，例如20s。
所述D3-OCH3的制备方法中，在化合物D1-NH2制备过程中，所述取代反应中，所述化合物D1-OCH3的溶液的加入速度可为0.1mL/min至20mL/min，优选为0.8mL/min至2mL/min，例如1mL/min。
所述D3-OCH3的制备方法中，在化合物D1-NH2制备过程中，所述取代反应中，所述乙二胺的溶液的加入速度可为0.1mL/min至20mL/min，优选为0.8mL/min至2mL/min，例如1mL/min。
某一方案中，所述化合物D1-NH2的制备方法包含如下后处理步骤：反应结束后，将所得反应液与醇类溶剂、乙醚混合，分液，浓缩(例如旋蒸)，得所述化合物D1-NH2；所述醇类溶剂为甲醇和/或乙醇。
某一方案中，所述化合物D1-NH2的制备方法包含如下步骤：将所述化合物D1-OCH3的甲醇溶液和所述乙二胺的甲醇溶液加入(例如采用1mL/min流速加入)所述微通道反应器中，温度10～30℃，停留时间为10～50s进行取代反应，反应结束后，将所得反应液与醇类溶剂、乙醚混合，分液，浓缩(例如旋蒸)，得所述化合物D1-NH2；所述醇类溶剂为甲醇和/或乙醇。
某一方案中，所述D3-OCH3的制备方法中，在化合物D1-NH2制备过程中，所述取代反应的物料为所述化合物D1-OCH3的溶液(化合物D1-OCH3的甲醇溶液)和所述乙二胺的溶液(乙二胺的甲醇溶液)。
某一方案中，所述化合物D3-OCH3的制备方法还进一步包含以下步骤：将丙炔胺的溶液和丙烯酸甲酯的溶液加入反应器中进行如下所示的加成反应，得到化合物D1-OCH3；
其中，所述反应器为微通道反应器。
所述化合物D3-OCH3的制备方法中，化合物D1-OCH3的制备过程中，所述加成反应中，所述微通道反应器可如本发明任一项所述。
所述化合物D3-OCH3的制备方法中，化合物D1-OCH3的制备过程中，所述加成反应中，所述丙炔胺的溶液与所述丙烯酸甲酯的溶液的加入速度可相同或不同，例如所述丙炔胺的溶液与所述丙烯酸甲酯的溶液以相同的速度加入。
所述化合物D3-OCH3的制备方法中，化合物D1-OCH3的制备过程中，所述加成反应中，所述丙炔胺的溶液中的溶剂为本领域此类反应常规的溶剂，优选为醇类溶剂，例如甲醇和/或乙醇。
所述化合物D3-OCH3的制备方法中，化合物D1-OCH3的制备过程中，所述加成反应中，所述丙烯酸甲酯的溶液中的溶剂为本领域此类反应常规的溶剂，优选为醇类溶剂，例如甲醇和/或乙醇。
所述化合物D3-OCH3的制备方法中，化合物D1-OCH3的制备过程中，所述加成反应中，所述丙炔胺的溶液中，所述丙炔胺的含量可为0.01mol/L～1mol/L，优选为0.08mol/L～0.2mol/L，例如0.1mol/L。
所述化合物D3-OCH3的制备方法中，化合物D1-OCH3的制备过程中，所述加成反应中，所述丙烯酸甲酯的溶液中，所述丙烯酸甲酯的含量可为0.1mol/L～5.0mol/L，优选为0.2mol/L～0.8mol/L，例如0.25mol/L。
所述化合物D3-OCH3的制备方法中，化合物D1-OCH3的制备过程中，所述加成反应中，所述丙炔胺与所述丙烯酸甲酯的摩尔比可为1:2～1:4，优选为1:2.2～1:2.8，例如1：2.5。
所述化合物D3-OCH3的制备方法中，化合物D1-OCH3的制备过程中，所述加成反应中，所述反应的温度可为10～30℃，优选为15～25℃，例如25℃。
所述化合物D3-OCH3的制备方法中，化合物D1-OCH3的制备过程中，所述加成反应中，所述反应在微通道反应器的停留时间可为10～50s，优选为20～40s，例如20s。
所述化合物D3-OCH3的制备方法中，化合物D1-OCH3的制备过程中，所述加成反应中，所述丙炔胺的溶液的加入速度可为0.1mL/min至20mL/min，优选为0.8mL/min至2mL/min，例如1mL/min。
所述化合物D3-OCH3的制备方法中，化合物D1-OCH3的制备过程中，所述加成反应中，所述丙烯酸甲酯的溶液的加入速度可为0.1mL/min至20mL/min，优选为0.8mL/min至2mL/min，例如1mL/min。
所述化合物D3-OCH3的制备方法中，化合物D1-OCH3的制备过程中，所述加成反应中，所述化合物D1-OCH3可不经后处理直接用于制备所述化合物D1-NH2，或者，所述化合物D1-OCH3可经后处理后用于制备所述化合物D1-NH2，优选地，所述化合物D1-OCH3不经后处理直接用于制备所述化合物D1-NH2。
某一方案中，所述化合物D1-OCH3的制备方法包含如下后处理步骤：反应结束后，将所得反应液浓缩(例如旋蒸)，得所述化合物D1-OCH3。
某一方案中，所述化合物D1-OCH3的制备方法包含如下步骤：将所述丙炔胺的甲醇溶液和所述丙烯酸甲酯的甲醇溶液加入(例如采用1mL/min流速加入)所述微通道反应器中，温度10～30℃，停留时间为20～40s进行加成反应，反应结束后，将所得反应液浓缩(例如旋蒸)，得所述化合物D1-OCH3。
某一方案中，所述D3-OCH3的制备方法中，化合物D1-OCH3的制备过程中，所述加成反应的物料为所述丙炔胺的溶液(丙炔胺的甲醇溶液)和丙烯酸甲酯的溶液(丙烯酸甲酯的甲醇溶液)。
本发明提供了一种化合物D1-OCH3的制备方法，其包含以下步骤：将丙炔胺的溶液和丙烯酸甲酯的溶液加入反应器中进行如下所示的加成反应，得到化合物D1-OCH3；
所述化合物D1-OCH3的制备方法中，所述加成反应的操作和条件可如上所述。
本发明提供了一种化合物D1-NH2的制备方法，其包含以下步骤：将化合物D1-OCH3的溶液和乙二胺的溶液加入反应器中进行如下所示的取代反应，得到化合物D1-NH2；
所述化合物D1-NH2的制备方法中，所述取代反应的操作和条件可如上所述。
本发明提供了一种化合物D2-OCH3的制备方法，其包含以下步骤：将化合物D1-NH2的溶液和丙烯酸甲酯的溶液加入反应器中进行如下所示的加成反应，得到化合物D2-OCH3；
所述化合物D2-OCH3的制备方法中，所述加成反应的操作和条件可如上所述。
本发明提供了一种化合物D2-NH2的制备方法，其包含以下步骤：将化合物D2-OCH3的溶液和乙二胺的溶液加入反应器中进行如下所示的取代反应，得到化合物D2-NH2；
所述化合物D2-NH2的制备方法中，所述取代反应的操作和条件可如上所述。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明提供的所述D3-OCH3的制备方法反应条件温和、操作工艺简单、时间短且产率高、·1产物纯度高、拥有较为广泛的应用前景。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
下述实施例中，纯度测试条件为：
色谱条件：
色谱柱：Sepelco C18柱(250mm*4.6mm)
柱温：35℃
流动相：甲醇：水＝80:20
波长：210nm。
下述实施例中，所使用的药品来源：
| 名称 | 来源 |
| 丙炔胺 | 上海阿拉丁生化科技股份有限公司 |
| 甲醇 | 上海阿拉丁生化科技股份有限公司 |
| 丙烯酸甲酯 | 上海阿拉丁生化科技股份有限公司 |
下述实施例中，所使用的仪器型号/厂家：
实施例1 D1-OCH3的合成与表征
配制0.1mol/L的丙炔胺的甲醇溶液，0.25mol/L的丙烯酸甲酯的甲醇溶液，将两种溶液经注射泵都以1ml/min的流速泵入微通道反应器(康宁微通道G1反应器)中，丙炔胺与丙烯酸甲酯的摩尔比为1:2.5，反应温度为25℃，反应停留时间为20s。反应流经旋蒸得到D1-OCH3，收率99.4％，纯度99.8％。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ3.68(s,6H,CH3),3.43(d,2H,J＝2.1Hz,CH2),2.84(t,4H,J＝6.9Hz,CH2),2.47(t,4H,J＝6.9Hz,CH2),2.21(t,1H,J＝2.6Hz,CH)；13C NMR(75MHz,CDCl3):δ172.9,78.2,73.5,51.8,49.1,42.1,33.1；MS-ESI:m/z 228[M+H]+。
实施例2 D1-NH2的合成与表征
配制0.1mol/L的D1-OCH3的甲醇溶液，0.6mol/L的乙二胺的甲醇溶液，将两种溶液经注射泵都以1ml/min的流速泵入微通道反应器中，D1-OCH3与乙二胺的摩尔比为1:6，反应温度为25℃，反应停留时间为20s。反应流通过萃取分离，萃取条件为反应液加甲醇，加入过量乙醚，分液，经旋蒸得到D1-NH2，收率99.5％，纯度99.7％。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.22(br,2H,NH),3.42(d,2H,J＝2.1Hz,CH2),3.26-3.32(m,4H,CH2),2.80-2.86(m,8H,CH2),2.38(t,4H,J＝6.0Hz,CH)；2.22(t,1H,CH),1.55(br,4H,NH2)；13C NMR(150MHz,CDCl3):δ172.7,77.9,74.0,49.7,42.3,41.8,41.7,34.2；IR(cm-1):υ2100.7,1645.4；MS-ESI:m/z 284.2[M+H]+。
实施例3 D2-OCH3的合成与表征
配制0.1mol/L的D1-NH2的甲醇溶液，0.6mol/L的丙烯酸甲酯的甲醇溶液，将两种溶液经注射泵都以1ml/min的流速泵入微通道反应器中，D1-NH2与丙烯酸甲酯的摩尔比为1:6，反应温度为25℃，反应停留时间为40s。反应流经旋蒸得到D2-OCH3，收率99.4％，纯度99.5％。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.10(br,2H,NH),3.65(s,12H,CH3),3.44(d,2H,J＝2.1Hz,CH2),3.24-3.30(m,4H,CH2),2.83(t,4H,J＝6.5Hz,CH2),2.73(t,8H,J＝6.6Hz,CH2),2.52(t,4H,J＝5.7Hz,CH2),2.34-2.43(m,12H,CH2),2.18(br,1H,CH)；13C NMR(150MHz,CDCl3):δ173.1,172.0,77.9,73.5,52.9,51.7,49.4,49.3,41.1,37.1,33.8,32.7；MS-ESI:m/z 628.2[M+H]+。
实施例4 D2-NH2的合成与表征
配制0.1mol/L的D2-OCH3的甲醇溶液，1.0mol/L的乙二胺的甲醇溶液，将两种溶液经注射泵都以1ml/min的流速泵入微通道反应器中，D2-OCH3与乙二胺的摩尔比为1:10，反应温度为25℃，反应停留时间为50s。反应流通过萃取分离，萃取条件为反应液加甲醇，加入乙醚，分液，经旋蒸得到D2-NH2，收率99.5％，纯度99.6％。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.20(br,6H,NH),3.87(d,2H,CH2),3.45-3.65(m,20H,CH2),3.04-3.14(m,4H,CH2),2.66-2.79(m,8H,CH2)；2.45(t,1H,CH),1.80-2.15(m,16H,CH2)；13C NMR(150MHz,CDCl3):δ175.6,78.0,73.2,55.7,51.8,40.6,39.8,33.4；MS-ESI:m/z 740.5[M+H]+。
实施例5 D3-OCH3的合成与表征
配制0.1mol/L的D2-NH2的甲醇溶液，1.0mol/L的丙烯酸甲酯的甲醇溶液，将两种溶液经注射泵都以1ml/min的流速泵入微通道反应器中，D2-NH2与丙烯酸甲酯的摩尔比为1:10，反应温度为25℃，反应停留时间为70s。反应流经旋蒸得到D3-OCH3，收率99.2％，纯度99.4％。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.74(br,2H,NH),7.09(br,4H,NH),3.67(s,24H,CH3),3.46(br,2H,CH2),3.29(br,12H,CH2),2.72-2.81(m,28H,CH2),2.53-2.57(m,12H,CH2),2.36-2.45(m,28H,CH2),2.21(br,1H,CH)；13C NMR(75MHz,CDCl3):δ173.3,172.6,172.3,78.2,73.7,53.1,52.7,51.9,50.1,49.6,49.4,41.2,37.6,37.4,34.0,32.9；IR(cm-1):υ2235.2,1725.9,1636.6；MS-ESI:m/z 1450.9[M+Na]+；MS-MALDI-TOF:m/z 1450.7[M+Na]+。
对比例6 D1-OCH3的合成(常规合成)
取丙炔胺(220mg,1eq)加入到25ml的单口瓶内，再加入10ml的甲醇，再缓慢滴加丙烯酸甲酯(1.3ml,3.5eq)后，氩气保护，室温避光搅拌反应2天。溶液为黄色，除去溶解后进行柱分离(展开剂:PE:EE＝2:1,淋洗剂:PE:EE＝2:1)，得到无色液体。产率85.6％，纯度96.2％。
对比例7 D1-NH2的合成(常规合成)
取D1-OCH3(917.8mg)加入到50ml的单口瓶内，再加入2ml的甲醇，再加入乙二胺(5ml,20eq)后，氩气保护，室温搅拌反应2天。停止反应后，溶液为黄色，先除去溶剂和过量的乙二胺，得到浅黄色液体，再加入适量得甲醇溶解粗产物，再用无水乙醚反复沉降几次，除去溶剂后，上油泵抽干后得到浅黄色液体。产率94.8％，纯度92.3％。
对比例8 D2-OCH3的合成(常规合成)
取D1-NH2(2.6982g)加入到50ml的单口瓶内，再加入10ml的甲醇，再缓慢滴加丙烯酸甲酯(5ml)后，氩气保护，室温搅拌反应3天。停止反应后，溶液为黄色，除去溶解后进行柱分离(展开剂:EE:MeOH＝2:1,淋洗剂:EE:MeOH＝4:1-2:1)，得到无色液体。产率80.2％，纯度93.5％。
对比例9 D2-NH2的合成(常规合成)
取D2-OCH3(1.35mg)加入到50ml的单口瓶内，再加入5ml的甲醇，再加入乙二胺(2.8ml,20eq)后，氩气保护，室温搅拌反应2天。停止反应后，溶液为黄色，先除去溶剂和过量的乙二胺后，得到浅黄色液体，加入适量得甲醇溶解粗产物，再用无水乙醚反复沉降几次，除去溶剂后，上油泵抽干后得到浅黄色液体1.49g。产率93.7％，纯度89.6％。
对比例10 D3-OCH3的合成(常规合成)
取D2-NH2(1.4875g)加入到50ml的单口瓶内，再加入10ml的甲醇，再缓慢滴加丙烯酸甲酯(2.5ml,14eq)后，氩气保护，室温搅拌反应3天。停止反应后，溶液为黄色，除去溶解后进行柱分离(展开剂:EE:MeOH＝2:1,淋洗剂:EE:MeOH＝4:1-2:1)，得到无色液体。产率77.2％，纯度90.6％。
对比例11两种合成方法的工时比较
反应条件参考上述实施例1～5，对比例6～10，反应结果如下表所示：
对比例12 D3-OCH3的合成
配制0.1mol/L的D2-NH2的甲醇溶液，1.0mol/L的丙烯酸甲酯的甲醇溶液，将两种溶液经注射泵都以0.1ml/min的流速泵入微通道反应器中，D2-NH2与丙烯酸甲酯的摩尔比为1:10，反应温度为25℃，反应停留时间为70s。反应流经旋蒸得到D3-OCH3，收率95.2％，纯度96.4％。
对比例13 D3-OCH3的合成
配制0.1mol/L的D2-NH2的甲醇溶液，1.0mol/L的丙烯酸甲酯的甲醇溶液，将两种溶液经注射泵都以30ml/min的流速泵入微通道反应器中，D2-NH2与丙烯酸甲酯的摩尔比为1:10，反应温度为25℃，反应停留时间为70s。反应流经旋蒸得到D3-OCH3，收率75.2％，纯度89.3％。
Claims (29)
1.一种化合物D3-OCH3的制备方法，其特征在于，其包含以下步骤：将化合物D2-NH2的溶液和丙烯酸甲酯的溶液加入反应器中进行如下所示的加成反应，得到化合物D3-OCH3；
其中，所述反应器为微通道反应器；
所述化合物D2-NH2的溶液中的溶剂为醇类溶剂；
所述丙烯酸甲酯的溶液中的溶剂为醇类溶剂；
所述化合物D2-NH2与所述丙烯酸甲酯的摩尔比为1:8.0～1：20.0；
所述化合物D2-NH2的溶液的加入速度为0.1mL/min至20mL/min；
所述丙烯酸甲酯的溶液的加入速度为0.1mL/min至20mL/min。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法满足如下一个或多个条件：
(1)所述加成反应中，所述化合物D2-NH2的溶液中的溶剂为醇类溶剂，所述醇类溶剂为甲醇和/或乙醇；
(2)所述加成反应中，所述丙烯酸甲酯的溶液中的溶剂为醇类溶剂，所述醇类溶剂为甲醇和/或乙醇；
(3)所述加成反应中，所述化合物D2-NH2的溶液中，所述化合物D2-NH2的含量为0.01mol/L～1mol/L；
(4)所述加成反应中，所述丙烯酸甲酯的溶液中，所述丙烯酸甲酯的含量为0.1mol/L～10.0mol/L；
(5)所述加成反应中，所述化合物D2-NH2与所述丙烯酸甲酯的摩尔比为1:9～1:15；
(6)所述加成反应中，所述反应的温度为10～30℃；
(7)所述加成反应中，所述反应在微通道反应器的停留时间为50～200s；
(8)所述加成反应中，所述化合物D2-NH2的溶液的加入速度为0.8mL/min至2mL/min；
(9)所述加成反应中，所述丙烯酸甲酯的溶液的加入速度为0.8mL/min至2mL/min；
(10)所述加成反应中，所述微通道反应器为微尺度或介尺度的管式反应器、板式微通道反应器；
(11)所述加成反应中，所述微通道反应器的器材质为无机材料；或者，所述微通道反应器的器材质为金属材料；
(12)所述化合物D3-OCH3的制备方法还包含如下后处理步骤：反应结束后，将所得反应液浓缩，得所述化合物D3-OCH3；
(13)所述加成反应的物料为所述化合物D2-NH2的溶液和所述丙烯酸甲酯的溶液。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法满足如下一个或多个条件：
(1)所述加成反应中，所述化合物D2-NH2的溶液中，所述化合物D2-NH2的含量为0.08mol/L～0.2mol/L；
(2)所述加成反应中，所述丙烯酸甲酯的溶液中，所述丙烯酸甲酯的含量为0.8mol/L～4.0mol/L；
(3)所述加成反应中，所述化合物D2-NH2与所述丙烯酸甲酯的摩尔比为1：10；
(4)所述加成反应中，所述反应的温度为15～25℃；
(5)所述加成反应中，所述反应在微通道反应器的停留时间为60～150s；
(6)所述加成反应中，所述化合物D2-NH2的溶液的加入速度为1mL/min；
(7)所述加成反应中，所述丙烯酸甲酯的溶液的加入速度为1mL/min；
(8)所述加成反应中，所述微通道反应器为内径范围0.10～10.00mm的微通道反应器；
(9)所述加成反应中，所述无机材料为碳化硅、石墨、石英、玻璃；或者，所述金属材料为不锈钢、哈氏合金、钛合金、蒙乃尔合金。
4.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法满足如下一个或多个条件：
(1)所述加成反应中，所述化合物D2-NH2的溶液中，所述化合物D2-NH2的含量为0.1mol/L；
(2)所述加成反应中，所述丙烯酸甲酯的溶液中，所述丙烯酸甲酯的含量为1mol/L；
(3)所述加成反应中，所述反应的温度为25℃；
(4)所述加成反应中，所述反应在微通道反应器的停留时间为70s。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法满足如下一个或多个条件：
(1)所述化合物D3-OCH3的制备方法包含如下步骤：将所述化合物D2-NH2的甲醇溶液、所述丙烯酸甲酯的甲醇溶液加入所述微通道反应器中，温度为10～30℃，停留时间为50～200s进行加成反应；反应结束后，将所得反应液浓缩得所述化合物D3-OCH3；
(2)所述加成反应中，所述微通道反应器为板式微通道反应器，内径3～8mm。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法还包含以下步骤：将化合物D2-OCH3的溶液和乙二胺的溶液加入反应器中进行如下所示的取代反应，得所述化合物D2-NH2；
其中，所述反应器如权利要求1所述。
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法满足如下一个或多个条件：
(1)所述取代反应中，所述化合物D2-NH2不经后处理直接用于制备所述化合物D3-OCH3，或者，所述化合物D2-NH2经后处理后用于制备所述化合物D3-OCH3，
(2)所述取代反应中，所述化合物D2-OCH3的溶液中的溶剂为醇类溶剂；
(3)所述取代反应中，所述乙二胺的溶液中溶剂为醇类溶剂；
(4)所述取代反应中，所述化合物D2-OCH3的溶液中，所述化合物D2-OCH3含量为0.01mol/L～1mol/L；
(5)所述取代反应中，所述乙二胺的溶液中，所述乙二胺的含量为0.1mol/L～10.0mol/L；
(6)所述取代反应中，所述化合物D2-OCH3与所述乙二胺的摩尔比为1:6.0～1：20；
(7)所述取代反应中，所述反应温度为10～30℃；
(8)所述取代反应中，所述反应在微通道反应器的停留时间为20～150s；
(9)所述取代反应中，所述化合物D2-OCH3的溶液的加入速度为0.1mL/min至20mL/min；
(10)所述取代反应中，所述乙二胺的溶液的加入速度为0.1mL/min至20mL/min；
(11)所述取代反应的物料为所述化合物D2-OCH3的溶液和所述乙二胺的溶液。
8.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法满足如下一个或多个条件：
(1)所述取代反应中，所述化合物D2-NH2经后处理直接用于制备所述化合物D3-OCH3；
(2)所述取代反应中，所述化合物D2-OCH3的溶液中的溶剂为醇类溶剂，所述醇类溶剂为甲醇和/或乙醇；
(3)所述取代反应中，所述乙二胺的溶液中溶剂为醇类溶剂，所述醇类溶剂为甲醇和/或乙醇；
(4)所述取代反应中，所述化合物D2-OCH3的溶液中，所述化合物D2-OCH3含量为0.08mol/L～0.2mol/L；
(5)所述取代反应中，所述乙二胺的溶液中，所述乙二胺的含量为0.6mol/L～3.0mol/L；
(6)所述取代反应中，所述化合物D2-OCH3与所述乙二胺的摩尔比为1:8～1:15；
(7)所述取代反应中，所述反应温度为15～25℃；
(8)所述取代反应中，所述反应在微通道反应器的停留时间为40～100s；
(9)所述取代反应中，所述化合物D2-OCH3的溶液的加入速度为0.8mL/min至2mL/min；
(10)所述取代反应中，所述乙二胺的溶液的加入速度为0.8mL/min至2mL/min。
9.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法满足如下一个或多个条件：
(1)所述取代反应中，所述化合物D2-OCH3的溶液中，所述化合物D2-OCH3含量为0.1mol/L；
(2)所述取代反应中，所述乙二胺的溶液中，所述乙二胺的含量为1mol/L；
(3)所述取代反应中，所述化合物D2-OCH3与所述乙二胺的摩尔比为1：10；
(4)所述取代反应中，所述反应温度为25℃；
(5)所述取代反应中，所述反应在微通道反应器的停留时间为50s；
(6)所述取代反应中，所述化合物D2-OCH3的溶液的加入速度为1mL/min；
(7)所述取代反应中，所述乙二胺的溶液的加入速度为1mL/min。
10.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述化合物D2-NH2的制备方法包含如下后处理步骤：反应结束后，将所得反应液与醇类溶剂、乙醚混合，分液，浓缩，得所述化合物D2-NH2；所述醇类溶剂为甲醇和/或乙醇。
11.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述化合物D2-NH2的制备方法包含如下步骤：将所述化合物D2-OCH3的甲醇溶液与所述乙二胺的甲醇溶液加入所述微通道反应器中，温度10～30℃，停留时间为20～150s进行取代反应，反应结束后，将所得反应液与醇类溶剂、乙醚混合，分液，浓缩，得所述化合物D2-NH2；所述醇类溶剂为甲醇和/或乙醇。
12.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法还包含以下步骤：将化合物D1-NH2的溶液和丙烯酸甲酯的溶液加入反应器中进行如下所示的加成反应，得所述化合物D2-OCH3；
其中，所述反应器如权利要求6所述。
13.如权利要求12所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法满足如下一个或多个条件：
(1)在化合物D2-OCH3制备过程中，所述加成反应中，所述化合物D1-NH2的溶液中溶剂为醇类溶剂；
(2)在化合物D2-OCH3制备过程中，所述加成反应中，所述丙烯酸甲酯的溶液中溶剂为醇类溶剂；
(3)在化合物D2-OCH3制备过程中，所述加成反应中，所述化合物D1-NH2的溶液中，所述化合物D1-NH2的含量为0.01mol/L～1mol/L；
(4)在化合物D2-OCH3制备过程中，所述加成反应中，所述丙烯酸甲酯的溶液中，所述丙烯酸甲酯的含量为0.1mol/L～8.0mol/L；
(5)在化合物D2-OCH3制备过程中，所述加成反应中，所述化合物D1-NH2与所述丙烯酸甲酯的摩尔比为1:5～1:10；
(6)在化合物D2-OCH3制备过程中，所述加成反应中，所述反应温度为10～30℃；
(7)在化合物D2-OCH3制备过程中，所述加成反应中，所述反应在微通道反应器的停留时间为20～100s；
(8)在化合物D2-OCH3制备过程中，所述加成反应中，所述化合物D1-NH2的溶液的加入速度为0.1mL/min至20mL/min；
(9)在化合物D2-OCH3制备过程中，所述加成反应中，所述丙烯酸甲酯的溶液的加入速度为0.1mL/min至20mL/min；
(10)在化合物D2-OCH3制备过程中，所述加成反应中，所述化合物D2-OCH3不经后处理直接用于制备所述化合物D2-NH2，或者，所述化合物D2-OCH3经后处理后用于制备所述化合物D2-NH2；
(11)在化合物D2-OCH3制备过程中，所述加成反应的物料为所述化合物D1-NH2的溶液和所述丙烯酸甲酯的溶液。
14.如权利要求12所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法满足如下一个或多个条件：
(1)在化合物D2-OCH3制备过程中，所述加成反应中，所述化合物D1-NH2的溶液中溶剂为醇类溶剂，所述醇类溶剂为甲醇和/或乙醇；
(2)在化合物D2-OCH3制备过程中，所述加成反应中，所述丙烯酸甲酯的溶液中溶剂为醇类溶剂，所述醇类溶剂为甲醇和/或乙醇；
(3)在化合物D2-OCH3制备过程中，所述加成反应中，所述化合物D1-NH2的溶液中，所述化合物D1-NH2的含量为0.08mol/L～0.2mol/L；
(4)在化合物D2-OCH3制备过程中，所述加成反应中，所述丙烯酸甲酯的溶液中，所述丙烯酸甲酯的含量为0.5mol/L～2.0mol/L；
(5)在化合物D2-OCH3制备过程中，所述加成反应中，所述化合物D1-NH2与所述丙烯酸甲酯的摩尔比为1:6～1:8；
(6)在化合物D2-OCH3制备过程中，所述加成反应中，所述反应温度为15～25℃；
(7)在化合物D2-OCH3制备过程中，所述加成反应中，所述反应在微通道反应器的停留时间为30～80s；
(8)在化合物D2-OCH3制备过程中，所述加成反应中，所述化合物D1-NH2的溶液的加入速度为0.8mL/min至2mL/min；
(9)在化合物D2-OCH3制备过程中，所述加成反应中，所述丙烯酸甲酯的溶液的加入速度为0.8mL/min至2mL/min；
(10)在化合物D2-OCH3制备过程中，所述加成反应中，所述化合物D2-OCH3不经后处理直接用于制备所述化合物D2-NH2。
15.如权利要求12所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法满足如下一个或多个条件：
(1)在化合物D2-OCH3制备过程中，所述加成反应中，所述化合物D1-NH2的溶液中，所述化合物D1-NH2的含量为0.1mol/L；
(2)在化合物D2-OCH3制备过程中，所述加成反应中，所述丙烯酸甲酯的溶液中，所述丙烯酸甲酯的含量为0.6mol/L；
(3)在化合物D2-OCH3制备过程中，所述加成反应中，所述化合物D1-NH2与所述丙烯酸甲酯的摩尔比为1：6；
(4)在化合物D2-OCH3制备过程中，所述加成反应中，所述反应温度为25℃；
(5)在化合物D2-OCH3制备过程中，所述加成反应中，所述反应在微通道反应器的停留时间为40s；
(6)在化合物D2-OCH3制备过程中，所述加成反应中，所述化合物D1-NH2的溶液的加入速度为1mL/min；
(7)在化合物D2-OCH3制备过程中，所述加成反应中，所述丙烯酸甲酯的溶液的加入速度为1mL/min。
16.如权利要求12所述的制备方法，其特征在于，所述化合物D2-OCH3的制备方法包含如下步骤：将所述化合物D1-NH2的甲醇溶液与所述丙烯酸甲酯的甲醇溶液加入所述微通道反应器中，温度10～30℃，停留时间为20～100s进行加成反应，反应结束后，将所得反应液浓缩得所述化合物D3-OCH3。
17.如权利要求12所述的制备方法，其特征在于，所述化合物D2-OCH3的制备方法包含如下后处理步骤：反应结束后，将所得反应液浓缩，得所述化合物D2-OCH3。
18.如权利要求12所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法还包含以下步骤：将化合物D1-OCH3的溶液和乙二胺的溶液加入反应器中进行如下所示的取代反应，得到所述化合物D1-NH2；
其中，所述反应器如权利要求12所述。
19.如权利要求18所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法满足如下一个或多个条件：
(1)在化合物D1-NH2制备过程中，所述取代反应中，所述化合物D1-NH2不经后处理直接用于制备所述化合物D2-OCH3，或者，所述化合物D1-NH2经后处理后用于制备所述化合物D2-OCH3；
(2)在化合物D1-NH2制备过程中，所述取代反应中，所述化合物D1-OCH3的溶液中溶剂为醇类溶剂；
(3)在化合物D1-NH2制备过程中，所述取代反应中，所述乙二胺的溶液中溶剂为醇类溶剂；
(4)在化合物D1-NH2制备过程中，所述取代反应中，所述化合物D1-OCH3的溶液中，所述化合物D1-OCH3的含量为0.01mol/L～1mol/L；
(5)在化合物D1-NH2制备过程中，所述取代反应中，所述乙二胺的溶液中，所述乙二胺的含量为0.1mol/L～8.0mol/L；
(6)在化合物D1-NH2制备过程中，所述取代反应中，所述化合物D1-OCH3与所述乙二胺的摩尔比为1:3～1:10；
(7)在化合物D1-NH2制备过程中，所述取代反应中，所述反应温度为10～30℃；
(8)在化合物D1-NH2制备过程中，所述取代反应中，所述反应在微通道反应器的停留时间为10～50s；
(9)在化合物D1-NH2制备过程中，所述取代反应中，所述化合物D1-OCH3的溶液的加入速度为0.1mL/min至20mL/min；
(10)在化合物D1-NH2制备过程中，所述取代反应中，所述乙二胺的溶液的加入速度为0.1mL/min至20mL/min；
(11)在化合物D1-NH2制备过程中，所述取代反应的物料为所述化合物D1-OCH3的溶液和所述乙二胺的溶液。
20.如权利要求18所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法满足如下一个或多个条件：
(1)在化合物D1-NH2制备过程中，所述取代反应中，所述化合物D1-NH2不经后处理直接用于制备所述化合物D2-OCH3；
(2)在化合物D1-NH2制备过程中，所述取代反应中，所述化合物D1-OCH3的溶液中溶剂为醇类溶剂，所述醇类溶剂为甲醇和/或乙醇；
(3)在化合物D1-NH2制备过程中，所述取代反应中，所述乙二胺的溶液中溶剂为醇类溶剂，所述醇类溶剂为甲醇和/或乙醇；
(4)在化合物D1-NH2制备过程中，所述取代反应中，所述化合物D1-OCH3的溶液中，所述化合物D1-OCH3的含量为0.08mol/L～0.2mol/L；
(5)在化合物D1-NH2制备过程中，所述取代反应中，所述乙二胺的溶液中，所述乙二胺的含量为0.3mol/L～2.0mol/L；
(6)在化合物D1-NH2制备过程中，所述取代反应中，所述化合物D1-OCH3与所述乙二胺的摩尔比为1:5～1:8；
(7)在化合物D1-NH2制备过程中，所述取代反应中，所述反应温度为15～25℃；
(8)在化合物D1-NH2制备过程中，所述取代反应中，所述反应在微通道反应器的停留时间为15～40s；
(9)在化合物D1-NH2制备过程中，所述取代反应中，所述化合物D1-OCH3的溶液的加入速度为0.8mL/min至2mL/min；
(10)在化合物D1-NH2制备过程中，所述取代反应中，所述乙二胺的溶液的加入速度为0.8mL/min至2mL/min。
21.如权利要求18所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法满足如下一个或多个条件：
(1)在化合物D1-NH2制备过程中，所述取代反应中，所述化合物D1-OCH3的溶液中，所述化合物D1-OCH3的含量为0.1mol/L；
(2)在化合物D1-NH2制备过程中，所述取代反应中，所述乙二胺的溶液中，所述乙二胺的含量为0.6mol/L；
(3)在化合物D1-NH2制备过程中，所述取代反应中，所述化合物D1-OCH3与所述乙二胺的摩尔比为1:6；
(4)在化合物D1-NH2制备过程中，所述取代反应中，所述反应温度为25℃；
(5)在化合物D1-NH2制备过程中，所述取代反应中，所述反应在微通道反应器的停留时间为20s；
(6)在化合物D1-NH2制备过程中，所述取代反应中，所述化合物D1-OCH3的溶液的加入速度为1mL/min；
(7)在化合物D1-NH2制备过程中，所述取代反应中，所述乙二胺的溶液的加入速度为1mL/min。
22.如权利要求18所述的制备方法，其特征在于，所述化合物D1-NH2的制备方法包含如下步骤：将所述化合物D1-OCH3的甲醇溶液和所述乙二胺的甲醇溶液加入所述微通道反应器中，温度10～30℃，停留时间为10～50s进行取代反应；反应结束后，将所得反应液与醇类溶剂、乙醚混合，分液，浓缩，得所述化合物D1-NH2，所述醇类溶剂为甲醇和/或乙醇。
23.如权利要求18所述的制备方法，其特征在于，所述化合物D1-NH2的制备方法包含如下后处理步骤：反应结束后，将所得反应液与醇类溶剂、乙醚混合，分液，浓缩，得所述化合物D1-NH2，所述醇类溶剂为甲醇和/或乙醇。
24.如权利要求18所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法还包含以下步骤：将丙炔胺的溶液和丙烯酸甲酯的溶液加入反应器中进行如下所示的加成反应，得到化合物D1-OCH3；
其中，所述反应器如权利要求18所述。
25.如权利要求24所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法满足如下一个或多个条件：
(1)化合物D1-OCH3的制备过程中，所述加成反应中，所述丙炔胺的溶液中的溶剂为醇类溶剂；
(2)化合物D1-OCH3的制备过程中，所述加成反应中，所述丙烯酸甲酯的溶液中的溶剂为醇类溶剂；
(3)化合物D1-OCH3的制备过程中，所述加成反应中，所述丙炔胺的溶液中，所述丙炔胺的含量为0.01mol/L～1mol/L；
(4)化合物D1-OCH3的制备过程中，所述加成反应中，所述丙烯酸甲酯的溶液中，所述丙烯酸甲酯的含量为0.1mol/L～5.0mol/L；
(5)化合物D1-OCH3的制备过程中，所述加成反应中，所述丙炔胺与所述丙烯酸甲酯的摩尔比为1:2～1:4；
(6)化合物D1-OCH3的制备过程中，所述加成反应中，所述反应的温度为10～30℃；
(7)化合物D1-OCH3的制备过程中，所述加成反应中，所述反应在微通道反应器的停留时间为10～50s；
(8)化合物D1-OCH3的制备过程中，所述加成反应中，所述丙炔胺的溶液的加入速度为0.1mL/min至20mL/min；
(9)化合物D1-OCH3的制备过程中，所述加成反应中，所述丙烯酸甲酯的溶液的加入速度为0.1mL/min至20mL/min；
(10)化合物D1-OCH3的制备过程中，所述加成反应中，所述化合物D1-OCH3不经后处理直接用于制备所述化合物D1-NH2，或者，所述化合物D1-OCH3经后处理后用于制备所述化合物D1-NH2；
(12)化合物D1-OCH3的制备过程中，所述加成反应的物料为所述丙炔胺的溶液和丙烯酸甲酯的溶液。
26.如权利要求24所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法满足如下一个或多个条件：
(1)化合物D1-OCH3的制备过程中，所述加成反应中，所述丙炔胺的溶液中的溶剂为醇类溶剂，所述醇类溶剂为甲醇和/或乙醇；
(2)化合物D1-OCH3的制备过程中，所述加成反应中，所述丙烯酸甲酯的溶液中的溶剂为醇类溶剂，所述醇类溶剂为甲醇和/或乙醇；
(3)化合物D1-OCH3的制备过程中，所述加成反应中，所述丙炔胺的溶液中，所述丙炔胺的含量为0.08mol/L～0.2mol/L；
(4)化合物D1-OCH3的制备过程中，所述加成反应中，所述丙烯酸甲酯的溶液中，所述丙烯酸甲酯的含量为0.2mol/L～0.8mol/L；
(5)化合物D1-OCH3的制备过程中，所述加成反应中，所述丙炔胺与所述丙烯酸甲酯的摩尔比为1:2.2～1:2.8；
(6)化合物D1-OCH3的制备过程中，所述加成反应中，所述反应的温度为15～25℃；
(7)化合物D1-OCH3的制备过程中，所述加成反应中，所述反应在微通道反应器的停留时间为20～40s；
(8)化合物D1-OCH3的制备过程中，所述加成反应中，所述丙炔胺的溶液的加入速度为0.8mL/min至2mL/min；
(9)化合物D1-OCH3的制备过程中，所述加成反应中，所述丙烯酸甲酯的溶液的加入速度为0.8mL/min至2mL/min；
(10)化合物D1-OCH3的制备过程中，所述加成反应中，所述化合物D1-OCH3不经后处理直接用于制备所述化合物D1-NH2。
27.如权利要求24所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法满足如下一个或多个条件：
(1)化合物D1-OCH3的制备过程中，所述加成反应中，所述丙炔胺的溶液中，所述丙炔胺的含量为0.1mol/L；
(2)化合物D1-OCH3的制备过程中，所述加成反应中，所述丙烯酸甲酯的溶液中，所述丙烯酸甲酯的含量为0.25mol/L；
(3)化合物D1-OCH3的制备过程中，所述加成反应中，所述丙炔胺与所述丙烯酸甲酯的摩尔比为1:2.5；
(4)化合物D1-OCH3的制备过程中，所述加成反应中，所述反应的温度为25℃；
(5)化合物D1-OCH3的制备过程中，所述加成反应中，所述反应在微通道反应器的停留时间为20s；
(6)化合物D1-OCH3的制备过程中，所述加成反应中，所述丙炔胺的溶液的加入速度为1mL/min；
(7)化合物D1-OCH3的制备过程中，所述加成反应中，所述丙烯酸甲酯的溶液的加入速度为1mL/min。
28.如权利要求24所述的制备方法，其特征在于，所述化合物D1-OCH3的制备方法包含如下步骤：将所述丙炔胺的甲醇溶液和所述丙烯酸甲酯的甲醇溶液加入所述微通道反应器中，温度10～30℃，停留时间为20～40s进行加成反应；反应结束后，将所得反应液浓缩得所述化合物D1-OCH3。
29.如权利要求24所述的制备方法，其特征在于，所述化合物D1-OCH3的制备方法包含如下后处理步骤：反应结束后，将所得反应液浓缩，得所述化合物D1-OCH3。
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| CN115466191A (zh) | 2022-12-13 |
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