CN113621003B - 一种制备有机分子共价修饰的功能化核酸材料的方法及其应用 - Google Patents

一种制备有机分子共价修饰的功能化核酸材料的方法及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及生物技术领域，提供了一种制备共价修饰的功能化核酸材料的方法，通过球磨法将修饰有官能团的核酸分子粉末与带有功能基团的有机分子、催化剂和研磨助剂，在机械力的作用下高速碰撞，实现共价键的断裂与生成，从而制备出核酸双亲物。该合成方法解决了现在常用的固相合成仪价格昂贵与溶液偶联法合成效率低下的缺点，工艺简单、绿色环保，合成效率较高。

Description

一种制备有机分子共价修饰的功能化核酸材料的方法及其 应用
技术领域
本发明涉及生物技术领域，具体涉及一种制备有机分子共价修饰的功能化核酸材料的方法及其应用。
背景技术
自上世纪五十年代，James D.Watson、Francis Crick及其合作者发现脱氧核糖核苷酸(DNAs)结构以来，越来越多的研究者们被DNA这一特殊结构所吸引。尤其是20世纪60年代核酸化学合成技术问世后，核酸研究更得到了长远的发展。核酸分子早已不局限于“生命的秘密”，更由于其序列的可控性以及其精确的可识别性，在材料科学领域承担了可编程结构单元的作用，并在药物输送、分子识别、疾病诊断、医学治疗、化学催化等领域有着重要的潜在应用。
核酸纳米技术，通常是指人为设计并合成核酸结构的技术，其中核酸作为非生命结构材料，而非基因信息载体。目前，核酸纳米结构主要包括：核酸多面体、核酸折纸、球形核酸以及核酸双亲物的自组装等。其中，核酸双亲物由于分子结构明确、可修饰性强、分散性好等优势逐渐成为研究热点。然而，大部分核酸双亲物主要通过核酸固相合成仪合成法、溶液偶联法、阳离子表面活性剂助溶偶联法等进行合成。由于固相合成仪合成法成本较高、工艺复杂；溶液偶联法合成效率低以及阳离子表面活性剂助溶偶联法也仍需要引入表面活性剂以生成核酸-表面活性剂复合物，核酸双亲物的合成与发展仍受到了极大的局限性。
最近，机械力化学由于其环保高效、易于操作、以及能生成液相反应中难以获得的产物与中间体又重新受到了人们的关注。由于机械力化学中，溶剂使用量极少或不使用，大大地避免了溶剂对反应体系的干扰，已经成为冶金、化工、材料、矿物加工、环保等高新技术领域研究的热点，通常用于粉体材料的制备、粉体改性、锂离子电池电极材料的制备等方面。然而，目前并没有利用机械法合成核酸双亲物的相关记载。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于解决目前制备核酸双亲物中存在的仪器设备贵、合成效率低、操作复杂的问题，提供一种制备有机分子共价修饰的功能化核酸材料的方法，成本低廉、绿色环保、操作简单、可应用性强。
为解决以上技术问题，本发明提供了一种制备有机分子共价修饰的功能化核酸材料的方法，具体包括以下步骤：
将修饰有官能团的核酸分子粉末与带有功能基团的有机分子混合研磨反应制备得到所述的功能化核酸材料。
优选的，所述官能团为羟基、氨基、羧基、巯基、二硫键、叠氮基、炔基、烯基、卤素、硼酸基、硼酯基、N-羟基琥珀酰亚胺酯基、硫代磷酸基、亚磷酰胺基、4,4-二甲氧基三苯甲基中的一种或多种。
优选的，所述有机分子选自荧光分子、药物或碳链中的一种或多种。
优选的，所述荧光分子包括蒽衍生物、芘衍生物、香豆素衍生物、荧光素衍生物、四苯基乙烯衍生物；所述药物包括阿霉素、甲氨蝶呤、紫杉类药物、蒽环类药物、植物色素类药物、萜类药物、含甙药物；所述碳链包括烷基链。
优选的，所述功能基团为羟基、氨基、羧基、巯基、二硫键、叠氮基、炔基、烯基、卤素、硼酸基、硼酯基、N-羟基琥珀酰亚胺酯基、硫代磷酸基、亚磷酰胺基、4,4-二甲氧基三苯甲基中的一种或多种。
优选的，所述共价修饰的共价键为酯键、酰胺键、咪唑键、硫硫键、碳碳键、碳硫键、三氮唑的一种或多种。
优选的，所述研磨时还包括催化剂和研磨助剂。
更优选的，所述催化剂选自路易斯酸、路易斯碱、缩合剂、过渡金属催化剂、过氧化物催化剂、硫化物催化剂、分子筛催化剂、自由基引发剂、手性催化剂中的一种或多种。
更优选的，所述研磨助剂选自无机盐、聚合物、有机溶剂、水、离子液体中的一种或多种。
本发明还提供了上述所述的方法在制备核酸双亲物中的应用。
本发明提供了一种制备共价修饰的功能化核酸材料的方法，通过固态球磨法将核酸分子粉末与带有功能基团的有机分子、催化剂及研磨助剂，在机械力的作用下高速碰撞，实现共价键的断裂与生成，从而制备出核酸双亲物。本发明首次将机械力化学用于核酸材料的合成中，所述方法解决了现在常用的固相合成仪价格昂贵与溶液偶联法合成效率低下的缺点，工艺简单、绿色环保，合成效率较高。
附图说明
图1为根据本发明的方法得到的DNA-Py-NHS的电泳图谱；其中，4代表原料，即氨基修饰的DNA；5代表Py-NHS共价修饰的DNA。
图2为根据本发明的方法得到的DNA-Py-NHS的质谱图，其中，线1代表Py-NHS共价修饰的DNA；线2代表原料，即氨基修饰的DNA。
图3为根据本发明的方法得到的DNA-Py-NHS的吸收谱图，其中，线1代表Py-NHS共价修饰的DNA；线2代表原料，即氨基修饰的DNA。
图4为根据本发明的方法得到的DNA-Py-NHS的高效液相色谱图谱，其中A代表Py-NHS共价修饰的DNA；B代表原料，即氨基修饰的DNA。
图5为根据本发明的方法得到的DNA-Al-NHS的电泳图谱，其中，0代表原料，即氨基修饰的DNA；2代表Al-NHS共价修饰的DNA。
图6为根据本发明的方法得到的DNA-Al-NHS的质谱图，其中，线1代表代表Al-NHS共价修饰的DNA；线2代表原料，即氨基修饰的DNA。
图7为根据本发明的方法得到的DNA-Al-NHS的高效液相色谱图谱，A代表Al-NHS共价修饰的DNA；B代表NHS(N-羟基琥珀酰亚胺)；C代表原料，即氨基修饰的DNA。
图8为根据本发明的方法得到的DNA-Br-Ph-NHS的电泳图谱，其中，0代表原料，即氨基修饰的DNA；1代表Br-Ph-NHS共价修饰的DNA。
图9为根据本发明的方法得到的DNA-Br-Ph-NHS的质谱图，其中，线1代表代表Br-Ph-NHS共价修饰的DNA；线2代表原料，即氨基修饰的DNA。
图10为根据本发明的方法得到的DNA-Br-Ph-NHS的高效液相色谱图谱，其中左列为全谱，右列为左列局部放大图谱：A代表Br-Ph-NHS共价修饰的DNA；B代表Br-Ph-NHS共价修饰的DNA和氨基DNA原料混合点；C代表原料，即氨基修饰的DNA；D代表NHS(N-羟基琥珀酰亚胺)。
图11为根据本发明的方法得到的DNA-Indomethacin-NHS的电泳图谱，其中，0代表原料，即氨基修饰的DNA；1代表Indomethacin-NHS共价修饰的DNA。
图12为根据本发明的方法得到的DNA-Indomethacin-NHS的质谱图，其中，线1代表代表Indomethacin-NHS共价修饰的DNA；线2代表原料，即氨基修饰的DNA。
图13为根据本发明的方法得到的DNA-Indomethacin-NHS的高效液相色谱图谱，其中左列为全谱，右列为左列局部放大图谱：A代表Indomethacin-NHS水解产物；B代表Indomethacin-NHS共价修饰的DNA；C代表原料，即氨基修饰的DNA；D代表NHS(N-羟基琥珀酰亚胺)。
具体实施方式
本发明提供了一种制备有机分子共价修饰的功能化核酸材料的方法，具体包括以下步骤：
将修饰有官能团的核酸分子粉末与带有功能基团的有机分子混合研磨反应制备得到所述的功能化核酸材料。
本发明中，所述核酸分子的碱基序列长度优选为4bp-2000bp，更优选为10-1500bp，最优选为10-200bp。本发明中，所述核酸分子的5′端和/或3′端优选的修饰有以下官能团中的一种或多种：羟基、氨基、羧基、巯基、二硫键、叠氮基、炔基、烯基、卤素、硼酸基、硼酯基、N-羟基琥珀酰亚胺酯基、硫代磷酸基、亚磷酰胺基、4,4-二甲氧基三苯甲基。
本发明中，所述有机分子优选为荧光分子、药物或碳链中的一种或多种。本发明中，所述荧光分子优选为蒽衍生物、芘衍生物、香豆素衍生物、荧光素衍生物、四苯基乙烯衍生物；所述药物优选为阿霉素、甲氨蝶呤、紫杉类药物、蒽环类药物、植物色素类药物、萜类药物、含甙药物；所述碳链优选为烷基链。本发明中，所述有机分子优选的具有以下官能团中的一种或多种：羟基、氨基、羧基、巯基、二硫键、叠氮基、炔基、烯基、卤素、硼酸基、硼酯基、N-羟基琥珀酰亚胺酯基、硫代磷酸基、亚磷酰胺基、4,4-二甲氧基三苯甲基。
本发明中，所述有机分子与核酸分子的质量比优选为1:1-100:1更优选为10:1-20:1。本发明中，所述共价修饰的共价键优选为酯键、酰胺键、咪唑键、硫硫键、碳碳键、碳硫键、三氮唑的一种或多种。
本发明对所述研磨的方式并没有特殊要求，在本发明的具体实施例中，所述研磨优选为固态球磨法。本发明中，利用所述固态球磨法研磨时产生的撞击力，促进化学键的断裂与生产，从而合成所述的有机分子共价修饰的功能化核酸材料。本发明对所述研磨的具体设备并没有特殊要求，在本发明的具体实施例中，所述研磨优选于研磨罐或研磨管中进行。本发明对所述研磨的环境条件并没有特殊要求，根据具体的反应进行常规选择即可。
本发明中，所述研磨时还可以包括催化剂和研磨助剂。本发明中，所述催化剂优选为路易斯酸、路易斯碱、缩合剂、过渡金属催化剂、过氧化物催化剂、硫化物催化剂、分子筛催化剂、自由基引发剂、手性催化剂中的一种或多种；所述研磨助剂优选为无机盐、聚合物、有机溶剂、水、离子液体中的一种或多种。本发明对不同化学反应所采用的具体催化剂和研磨助剂根据有机分子与核酸分子的反应种类进行常规选择即可。作为另一种实施方式，所述研磨时根据具体的反应也可选择不添加研磨助剂和催化剂。
本发明中，所述研磨后还包括除杂。所述除杂优选的包括如下步骤：将研磨后的混合物分散于溶剂中，可通过离心、超滤、渗析或凝胶电泳的方法，除去未反应的核酸分子和有机分子，即得到本发明所述有机分子共价修饰的功能化核酸材料。本发明中，所述溶剂优选为水、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙醇、甲醇、乙腈、四氢呋喃、异丙醇、乙二醇、甘油、二氯甲烷、氯仿、甲苯、二氧六环中的一种。本发明对所述离心、超滤、渗析或凝胶电泳的方法没有特殊要求，采用本领域常规的离心、超滤、渗析或凝胶电泳的方法即可。
本发明将修饰有官能团的核酸分子粉末、带有功能基团的有机分子、催化剂、研磨助剂及研磨球置于研磨罐或研磨管中，通过球磨使其充分反应，得到功能化的核酸纳米结构，避免了反应过程中溶剂的使用，克服了亲水性核酸分子与亲油性有机分子在同一溶剂中溶解度差异的问题，绿色环保、合成工艺简单、高效快捷，可适用于大规模制备，具有显著优势。
下面结合部分实施例对本发明进行进一步的详细描述。下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。
下述实施例中所用的材料、试剂、仪器等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
实施例1
(1)将0.5mg的5′端修饰氨基的DNA、5mg的Py-NHS、2uL的三乙胺、一颗4mm不锈钢研磨球置于2mL艾本德样品管中进行反应，反应方程式如下：
Figure BDA0003256354350000061
其中，
Figure BDA0003256354350000071
代表氨基修饰的从5′端到3′端序列为CCTCGCTCTGCTAATCCTGTTA的DNA；
(2)将步骤(1)艾本德样品管中的混合物置于球磨机上，25Hz频率研磨7h；
(3)将步骤(2)得到的研磨后的混合物依次用去离子水分散、超声波清洗机超声5min，0.45μm滤头过滤、纯水渗析得澄清溶液；
(4)将步骤(3)所得的澄清溶液进行聚丙烯酰胺凝胶电泳得到附图1；
(5)将所述澄清溶液进行Maldi-TOF质谱得到附图2；将所述澄清溶液进行紫外可见吸收光谱得到附图3；将所述澄清溶液进行高效液相色谱得到附图4，其中高效液相色谱的流动相为：0.1M TEAA缓冲液，乙腈。
由附图3中300nm-400nm之间的新峰，可以看出Py-NHS与DNA共价结合。通过附图4中氨基修饰的DNA原料与DNA双亲物(DNA-Py-NHS)的峰面积可知，本发明所述制备核酸双亲物的方法合成效率高，产率达到62.15％。可见，由附图1-4可证明本发明氨基修饰的DNA和Py-NHS连接效率较高。
实施例2
(1)将0.5mg的5′端修饰氨基的DNA、5mg的Al-NHS、2uL的三乙胺、一颗4mm不锈钢研磨球置于2ml艾本德样品管中进行反应，反应方程式如下：
Figure BDA0003256354350000072
其中，
Figure BDA0003256354350000073
代表氨基修饰的从5′端到3′端序列为CCTCGCTCTGCTAATCCTGTTA的DNA；
(2)将步骤(1)艾本德样品管中的混合物置于球磨机上，25Hz频率研磨7h；
(3)将步骤(2)得到的研磨后的混合物依次用去离子水分散、超声波清洗机超声5min，0.45μm滤头过滤得澄清溶液；
(4)将步骤(3)所得的澄清溶液进行聚丙烯酰胺凝胶电泳得到附图5；
(5)将所述澄清溶液进行Maldi-TOF质谱得到附图6；将所述澄清溶液进行高效液相色谱得到附图7，其中高效液相色谱的流动相为：0.1M TEAA缓冲液，乙腈。
由附图5-7可知，本发明氨基修饰的DNA和Al-NHS连接效率较高，根据附图7中峰积分面积可知，本发明所述制备核酸双亲物的方法合成效率高，产率达到78.49％。
实施例3
(1)将0.5mg的5′端修饰氨基的DNA、6.5mg的Br-Ph-NHS、2uL的三乙胺、两颗4mm不锈钢研磨球置于2ml艾本德样品管中进行反应，反应方程式如下：
Figure BDA0003256354350000081
其中，
Figure BDA0003256354350000082
代表氨基修饰的从5′端到3′端序列为CCTCGCTCTGCTAATCCTGTTA的DNA；
(2)将步骤(1)艾本德样品管中的混合物置于球磨机上，30Hz频率研磨7h；
(3)将步骤(2)得到的研磨后的混合物依次用去离子水分散、超声波清洗机超声5min，0.45μm滤头过滤得澄清溶液；
(4)将步骤(3)所得的澄清溶液进行聚丙烯酰胺凝胶电泳得到附图8；
(5)将所述澄清溶液进行Maldi-TOF质谱得到附图9；将所述澄清溶液进行高效液相色谱得到附图10，其中高效液相色谱的流动相为：0.1M TEAA缓冲液，乙腈。
由附图8-10可知，本发明氨基修饰的DNA和Br-Ph-NHS连接效率较高。根据附图10中氨基DNA原料出峰位置、氨基DNA原料与反应液混合点出峰位置、以及反应液(产物DNA)出峰位置可知，反应液中氨基DNA原料几乎完全耗尽，产率达到99.99％。
实施例4
(1)将0.5mg的5′端修饰氨基的DNA、10.2mg的Indomethacin-NHS、2uL的三乙胺、四颗4mm氧化锆研磨球置于2mL艾本德样品管中进行反应，反应方程式如下：
Figure BDA0003256354350000091
其中，
Figure BDA0003256354350000092
代表氨基修饰的从5′端到3′端序列为ACCACCTACATCAC的DNA；
(2)将步骤(1)艾本德样品管中的混合物置于球磨机上，25Hz频率研磨7h；
(3)将步骤(2)得到的研磨后的混合物依次用去离子水分散、超声波清洗机超声5min，0.45μm滤头过滤得澄清溶液；
(4)将步骤(3)所得的澄清溶液进行聚丙烯酰胺凝胶电泳得到附图11；
(5)将所述澄清溶液进行Maldi-TOF质谱得到附图12；将所述澄清溶液进行高效液相色谱得到附图13，其中高效液相色谱的流动相为：0.1M TEAA缓冲液，乙腈。
由附图11-13可知，本发明氨基修饰的DNA和Indomethacin-NHS连接效率较高，根据附图13中各组分出峰位置，排除杂峰干扰后，通过峰积分面积可知，本发明所述制备该核酸双亲物的产率为50.46％。
由上述实施例可知，本发明所述的制备共价修饰的功能化核酸材料的方法，通过固态球磨法将修饰有官能团的核酸分子粉末与带有功能基团的有机分子、催化剂和研磨助剂，在机械力的作用下高速碰撞，实现共价键的断裂与生成，制备得到核酸双亲物，解决了传统合成方法中固相合成仪价格昂贵以及溶液偶联法合成效率低下的缺点，工艺简单、绿色环保，合成效率较高。
以上所述仅为本发明的实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是利用本发明说明书内容所作的等效结构或等效流程变换，或直接或间接运用在其他相关的技术领域，均同理包括在本发明的专利保护范围内。

Claims (5)

1.一种制备有机分子共价修饰的功能化核酸材料的方法，其特征在于，具体包括以下步骤：
将修饰有官能团的核酸分子粉末与带有功能基团的有机分子混合研磨反应制备得到所述的功能化核酸材料；所述核酸分子的碱基序列长度为10-200bp，所述核酸分子的5′端和/或3′端修饰有官能团；所述官能团为氨基；所述共价修饰的共价键为酰胺键；所述带有功能基团的有机分子为
Figure FDA0004028420730000011
Figure FDA0004028420730000012
中的任意一种。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述研磨时还包括催化剂和研磨助剂。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述催化剂为路易斯碱。
4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述研磨助剂选自无机盐、聚合物、有机溶剂、水、离子液体中的一种或多种。
5.权利要求1-4任意一项所述的方法在制备权利要求1所述功能化核酸材料中的应用。
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